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진건 천
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1 대한소화기학회지 2010;55: DOI: /kjg 비당뇨병환자에서인슐린정주로치료한고중성지방혈증에의한급성췌장염 1 예 전남대학교의과대학내과학교실 박선영ㆍ정진욱ㆍ조동근ㆍ이완식ㆍ김현수ㆍ최성규ㆍ류종선ㆍ정민영 Hypertriglyceridemia-Induced Pancreatitis Treated with Insulin in a Nondiabetic Patient Seon Young Park, M.D., Jin Ook Chung, M.D., Dong Keun Cho, M.D., Wan Sik Lee, M.D., Hyun Soo Kim, M.D., Sung-Kyu Choi, M.D., Jong-Sun Rew, M.D., and Min Young Chung, M.D. Department of Internal Medicine, Chonnam National University Medical School, Gwangju, Korea Heparin and/or insulin stimulate lipoprotein lipase and are known to decrease serum triglyceride level. However, their efficacy in hypertriglyceridemia-induced acute pancreatitis in nondiabetic patients is not well documented. We report a case of hypertriglyceridemia-induced pancreatitis in 43-year-old nondiabetic woman in whom treatment with insulin was accompanied by reduction in serum triglyceride level and the resolution of pancreatitis. She presented to the emergency department with abdominal pain and biochemical evidence of acute pancreatitis. Her medical history was unremarkable. There was no history of alcohol consumption, and biliary imaging was not remarkable. Subsequent laboratory investigation revealed marked hypertriglyceridemia (1,951 mg/dl), impaired fasting glucose, and normal HbAlc level. The Ranson s score and APATCH II score were 1 and 4. Abdominal CT showed diffuse enlargement of pancreas, peripancreatic fat infiltration, and multiple fluid collections around the pancreas. We treated the patient with the infusion of 5% dextrose and 1.5 unit/hr regular insulin to reduce serum triglyceride level. The level of serum triglyceride was decreased to 305 mg/dl on day 5. During the remainder of hospitalization, her clinical symptoms and laboratory values gradually improved. (Korean J Gastroenterol 2010;55: ) Key Words: Hypertriglyceridemia; Pancreatitis; Insulin 서론고중성지방혈증은급성췌장염의드문원인으로 1-4% 를차지하며, 그정도가심할경우생명을위협하는합병증을유발할수있다. 1 혈청중성지방수치가 1,000 mg/dl 이상 증가할경우고중성지방혈증에의한급성췌장염의위험요소가된다. 1,2 치료는저지방식이와지질강하제이나, 급성기에는고중성지방혈증의교정을위해혈장분리반출술이나지단백성분채집술등을초치료로사용하기도하며, 보고된몇몇증례들에서헤파린정주나인슐린투여가도움이 접수 : 2009 년 6 월 9 일, 승인 : 2010 년 1 월 16 일연락처 : 류종선, , 광주시동구학 1 동 8 전남대학교의과대학내과학교실 Tel: (062) , Fax: (062) jsrew@chonnam.ac.kr Correspondence to: Jong-Sun Rew, M.D. Department of Internal Medicine, Chonnam National University Medical School, 8, Hak 1-dong, Dong-gu, Gwangju , Korea Tel: , Fax: jsrew@chonnam.ac.kr

400 대한소화기학회지 : 제 55 권제 6 호, 2010 된다고한다. 3 저자들은비당뇨병환자에서고중성지방혈증에의한급성췌장염을인슐린정주로치료한 1예를경험하였기에보고한다. 증례 43세여자환자가입원 1일전부터시작된지속적인심와부와좌상복부통증을주소로내원하였다. 환자는 1주일에맥주 1병을마시는음주력을가지고있었으며, 흡연은하지않았다.

의식은명료하였으며, 피부와혀는매우건조하였고, 피부에황색종이나황색판종및발진황색종은관찰되지않았다. 갑상선은만져지지않았다. 복부는전반적으로팽창되어있었으며, Turner 징후나 Cullen 징후는없었다. 장음은감소되었고심와부와좌상복부에압통과반발통이있었다. 입원당시말초혈액검사에서백혈구 12,600/mm 3, 혈색소 13.

2 400 대한소화기학회지 : 제 55 권제 6 호, 2010 된다고한다. 3 저자들은비당뇨병환자에서고중성지방혈증에의한급성췌장염을인슐린정주로치료한 1예를경험하였기에보고한다. 증례 43세여자환자가입원 1일전부터시작된지속적인심와부와좌상복부통증을주소로내원하였다. 환자는 1주일에맥주 1병을마시는음주력을가지고있었으며, 흡연은하지않았다. 최근약물복용력은없었으며, 가족력은특이소견없었다. 입원당시혈압은 100/60 mmhg, 맥박수 110회 / 분, 호흡수 20회 / 분, 체온은 38.4 o C였다. 신체질량지수는 kg/m 2 ( 키 156 cm, 몸무게 52 kg) 이었으며, 급성병색을보이고있었다. 의식은명료하였으며, 피부와혀는매우건조하였고, 피부에황색종이나황색판종및발진황색종은관찰되지않았다. 갑상선은만져지지않았다. 복부는전반적으로팽창되어있었으며, Turner 징후나 Cullen 징후는없었다. 장음은감소되었고심와부와좌상복부에압통과반발통이있었다. 입원당시말초혈액검사에서백혈구 12,600/mm 3, 혈색소 13.4 g/dl, 혈소판 302,000/mm 3 이었고, 생화학검사에서총빌리루빈 1.6 mg/dl, Alkaline phosphatase 72 U/L, AST 38 U/L, ALT 10 U/L, r-gt 31 U/L, LDH 749 U/L, 총단백 6.6 g/dl, 알부민 3.6 g/dl, BUN 11.6 mg/dl, 크레아티닌 0.6 mg/dl, 혈청아밀라아제 280 U/L, 리파아제 542 U/L이었으며, 급성반응기물질인 CRP는 33.8 mg/dl이었고, 소변검사에서요당및케톤뇨증은없었으며, 동맥혈검사에서 ph 7.398, pco mmhg, po mmhg, HCO mmol/l, SaO % 였다. 당화혈색소는 5.8% 였고, 혈당은 156 mg/dl, 총콜레스테롤 527 mg/dl, 중성지방 1,951 mg/dl, LDL 42 mg/dl, HDL 45 mg/dl이었다. 채취한혈액을원심분리하여관찰하였을때, 혼탁한혈청을관찰하였으며, 입원 2일째시행한전기영동검사에서총콜레스테롤과중성지방이함께상승하는제 III형에가까운고지혈증을확인하였다 (Fig. 1). 자가면역항체인 ANA (antinuclear antibody) 와류마티스인자는음성이었으며 IgG 878 mg/dl, IgG g/l ( g/l) 이었다. 내원당시 Ranson s score는 1이었고, APACH II score는 4였다. 복부 CT에서 Balthazar CT grade E에해당하는췌장의부종과췌장주변 Fig. 1. Lipoprotein electrophoresis. It showed type III hyperlipoproteinemia pattern during acute phase. Fig. 2. Abdominal computed tomography (CT). (A) Initial abdominal CT showed diffuse enlargement of pancreas and peripancreatic fat infiltration. (B) It showed multiple fluid collections in the peripancreatic, perisplenic, and pararenal space.

3 박선영외 7 인. 인슐린정주로치료한고중성지방혈증에의한급성췌장염 1 예 401 조직으로의지방음영침범및주변의복수를확인하였으며, 총담관및췌관의충만결손, 확장및협착등은없었다 (Fig. 2). 고중성지방혈증으로인한급성췌장염으로진단하였고, 금식과충분한수액공급의보전치료와함께고중성지방혈증의빠른교정을위해 regular insulin을 1.5 U/hr의속도로정주를시작하였으며, 이에따른저혈당예방을위해포도당주입속도를조절하였다. 환자는입원 3일째복통이호전되어저지방식이를시작하였으며, 지질강하제투약을시작하였다. 입원 5일째중성지방이 305 mg/dl까지감소하여인슐린정주를중단하였으며, 지속적인보존치료후호전되었다. 환자는지질강하제를유지하며퇴원하였고, 치료 75일째시행한공복혈당은 108 mg/dl, 공복인슐린 7.3μU/ ml로계산한 homeostasis model assessment of insulin resistance (HOMA-IR) 은 1.94였고, 중성지방은 208 mg/dl, 지질단백지방분해효소 (lipoprotein lipase) 는 362 ng/ml ( ng/ml) 이었다. 환자는현재까지합병증없이외래추적관찰중이다. 고찰급성췌장염은췌장의염증성질환으로흔한원인에는담석, 알코올, 고중성지방혈증, 역행성담췌관조영술, 외상, 수술, 약물, 오디조임근기능장애등이있다. 이번환자의경우알코올과약물의복용력및외상및수술의과거력이없었고, 복부 CT에서췌장염외에는이상소견이없었으며, 자가면역항체와 IgG와 IgG4의상승이없어다른원인을배제하여고중성지방혈증이췌장염을일으켰을것으로생각하였다. 고중성지방혈증의원인에는지질단백대사에장애를일으키는유전적원인인일차원인과이차원인이있다. 지질단백질은전기영동형태에따라 5가지로분류하며이중제 I, IV, V형이췌장염과관련될수있고, 제I형과제V형은악화요인없이급성췌장염을일으킬수있으며, 제IV형의경우대부분혈중중성지방을상승시키는이차원인이있다. 총콜레스테롤과중성지방이함께상승되어있는제III형의경우주로관상동맥질환이나말초혈관의동맥경화를일으킨다고알려져있으며, 드물지만 apolipoprotein E2/E2 homozygote형을가지고있는임산부에서췌장염을동반한다고몇몇증례에서보고되어있다. 4,5 이번증례의경우전기영동검사에서 III형에가까운형태를나타내었으나, 특이할만한가족력이없었으며, 임신당시큰이상이없어 apolipotrotein 유전자다형성검사는시행하지않았다. 하지만지속적인지질단백의양상변화를확인할필요가있으리라생각한다. 고중성지방혈증의이차원인에는당뇨병, 과량의알코올섭취, 갑상선기능저하증, 신증후군, 담관폐쇄, 피임 약복용및임신, 에스트로젠유도체, 타목시펜, 레티노이드, thiazide 등의약물복용등이있다. 3 대개당뇨병과췌장염의관계는명확하지는않지만, 당뇨병환자의 1/3에서중성지방농도가증가되어있으며잘조절되지않는당뇨병환자에서초저밀도지질단백이증가되는제IV형고지혈증에의해췌장염이발생될수있다. 제1형당뇨병경우지질단백질리파아제의정상적인합성에인슐린이필요하기때문에지질단백지방분해효소의현저한활성도감소로인하여고중성지방혈증이발생할수있으며, 제2형당뇨병의경우는고인슐린혈증과인슐린저항성에의해중성지방의생성이증가하고제거는감소하여고중성지방혈증이발생한다. 6 이번환자의경우체질량지수가정상이었고, 밝혀진이차원인은없었다. 하지만, 회복후여러차례확인한공복혈당의상승이있어공복혈당부전 (impaired fasting glucose) 으로진단할수있었다. 인슐린저항성은제2형당뇨병의발생에주된역할을할뿐만아니라이와관련된고혈압, 비만, 관상동맥질환, 이상지질혈증등의주요보건문제와더불어이들대사질환과심장혈관질환들의집합체로정의되는대사증후군의핵심적인원인요소로잘알려져있다. 인슐린저항성을측정하는직접적인방법으로고인슐린혈증정상혈당글루코스클램프법과인슐린억제검사법이있으며, 대리지표로 HOMA-IR 과 QUICKI (quantitative insulin sensitivity check index) 등이있다. HOMA는글루코스와인슐린의역동학사이의상관관계에대한모델로 1985년개발되었으며, 7 인슐린저항성이없는정상기준치에대해서는각보고마다차이가있다. 신체질량지수에따라분류한 HOMA-IR에대한보고에따르면, 이번환자의경우와같이신체질량지수가 25 kg/m 2 미만인경우각각의중앙값이정상대조군에서 0.9 (25-75% ), 공복혈당부전이나내당능장애를동반한군에서 1.4 (25-75% ), 당뇨병환자군에서 2.1 ( ) 을나타냈다. 8 이번환자의경우 HOMA-IR 이 1.94로같은신체질량지수를갖는정상대조군보다높은값을보이고있었고, 공복혈당부전을동반하고있었으므로인슐린저항성이고중성지방혈증의발생에관여하였으리라생각한다. 고중성지방혈증이급성췌장염을일으키는기전은아직명확히밝혀지지않았으나, 한가지가설은유미미립 (chylomicrons) 과초저밀도지질단백에의해운반된중성지방이췌장에서만들어진리파아제에의해가수분해되고유리지방산 (free fatty acid) 이생성되어모세혈관에미세혈전을형성하여췌장의샘꽈리세포와췌장의모세혈관막을파괴하고, 국소허혈을일으킬수있으며, 이때생성되는염증매개체와유리기 (free radicals) 들이췌장의허혈과산혈증을악화시켜발생하는것으로알려져있다. 또하나의가설로는고농도의유미미립으로췌장모세혈관내의점성이높아져췌장모세혈관내의혈류장애를일으켜췌장염의발생을초래한

4 402 The Korean Journal of Gastroenterology: Vol. 55, No. 6, 2010 다고알려져있다. 9 고지혈증이동반된췌장염의경과및예후는일반적인췌장염과큰차이가없다고알려져있다. 9,10 고중성지방혈증에의한췌장염에관한한연구에서혈중중성지방의중앙값은 3,300 mg/dl (600-17,700 mg/dl) 였으며, 아밀라제의중앙값은 309 U/L (17-3,250 U/L), 리파아제의중앙값은 100 U/L (12-4,980 U/L) 였다. CT에서췌장주위의액체저류가 84%, 가성낭종이 37%, 괴사가 15% 에서있었다. 1 심한고중성지방혈증이췌장조직의손상을계속야기시켜췌장염을악화시킬수있고, 급성췌장염에서의호흡부전을가져올수있다는보고가있다. 10,11 또한동물실험모델에서췌장의부종과궤사를일으켜악화시킨다는보고가있다. 10,11 이처럼보고마다다소차이가있으나, 여러증례보고들에서빠른임상경과의호전을위해중성지방을 500 mg/dl 미만으로유지하는것이도움이된다고알려져있다. 2,3 고중성지방혈증의빠른교정을위해사용되는방법으로혈장분리반출술이나지질단백성분채집술등이도움이될수있으나, 경험이부족하고보고된증례마다상이한결과들을보여 2007년개정된미국 Apheresis 협회 (American Society of apheresis) 의치료적성분채집술분류 (Guidelines for Therapeutic Apheresis Clinical Privileges) 에서는고중성지방혈증에의한췌장염을카테고리 3의권고로분류하고있으며, 12 Tsuang 등 3 은고중성지방혈증에의한췌장염에서고혈당이없을때성분채집술먼저고려할수있다고하였다. 하지만, 고가의장비와기술이필요하여모든병원에서할수없다는제한점등이있겠다. 고중성지방혈증의교정을위한또하나의방법으로지질단백지방분해효소활성도를높이기위해인슐린과헤파린을투여하는것이다. 인슐린은지질단백지방분해효소의활성도를높여유미미립의분해를촉진시키며, 동물지방세포에서지질단백지방분해효소의 mrna를증가시키는것으로알려져있다 헤파린은내피세포에서지질단백지방분해효소의분비를촉진시키는것으로알려져있다. 16 이제까지보고된문헌고찰에의하면당뇨병이없는환자에서고중성지방혈증에의한췌장염의치료로고중성지방혈증의교정을위해인슐린단독치료를한경우는 4예, 인슐린과헤파린병합치료를한경우가 4예정도있다 인슐린단독치료를한 4예의증례를살펴보면대상환자의나이는 13-55세이며, 남자가 2명이었다. 내원당시중성지방은 1,808-10,560 mg/dl이었으며, 인슐린투여는 2명에서정맥내투여를, 2명에서피하투여를하였다. 사용된인슐린용량은정맥투여를한경우는 3-9 unit/hr, 피하투여를한경우는 0.1 unit/kg 또는 4 unit/4 hr으로주기적혈당검사와저혈당증세를관찰하면서혈당이 200 mg/dl 미만으로유지되도록 5-10% dextrose 주입속도를조절하였다. 이번증례에서는기 존에사용하였던용량보다는적은 1.5 unit/hr의인슐린을정맥투여하였다. 모든증례에서중대한합병증은없었으며, 보존치료로호전되었다. 이번증례는국내에서비당뇨병환자에서고중성지방혈증으로인한췌장염치료로인슐린을사용한첫증례보고이다. 아직까지보고된증례수가적어서앞으로지질단백지방분해효소의활성도를높이기위해어떤투여방법이효율적이며, 어느정도의투여용량이필요한지결정하기위해서는보다많은증례수를가진연구가필요하겠다. 참고문헌 1. Fortson MR, Freedman SN, Webster PD 3rd. Clinical assessment of hyperlipidemic pancreatitis. Am J Gastroenterol 1995;90: Toskes PP. Hyperlipidemic pancreatitis. Gastroenterol Clin North Am 1990;19: Tsuang W, Navaneethan U, Ruiz L, Palascak JB, Gelrud A. Hypertriglyceridemic pancreatitis: presentation and management. Am J Gastroenterol 2009;104: Chuang TY, Chao CL, Lin BJ, Lu SC. Gestational hyperlipidemic pancreatitis caused by type III hyperlipoproteinemia with apolipoprotein E2/E2 homozygote. Pancreas 2009;38: Muller DP, Pavlou C, Whitelaw AG, McLintock D. The effect of pregnancy and two different contraceptive pills on serum lipids and lipoproteins in a woman with a type III hyperlipoproteinaemia pattern. Br J Obstet Gynaecol 1978;85: Yoon YK, Ji JH, Mun BS. Hypertriglyceridemia-induced pancreatitis. Korean J Gastroenterol 2008;51: Matthews DR, Hosker JP, Rudenski AS, Naylor BA, Treacher DF, Turner RC. Homeostasis model assessment: insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man. Diabetologia 1985;28: Radikova Z, Koska J, Huckova M, et al. Insulin sensitivity indices: a proposal of cut-off points for simple identification of insulin-resistant subjects. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2006;114: Yadav D, Pitchumoni CS. Issues in hyperlipidemic pancreatitis. J Clin Gastroenterol 2003;36: Kim YJ, Kim HJ, Kim HC, Kim SJ, Park SH. A case of acute hyperlipidemic pancreatitis in a patient suspected of familial combined hyperlipidemia. Korean J Med 2005;69: Kimura T, Toung JK, Margolis S, Permutt S, Cameron JL. Respiratory failure in acute pancreatitis: a possible role for

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Jksvs019(8-15).hwp Grade I Grade II Grade III 12 대한혈관외과학회지 : 제 20 권 제 1 호 2004 Control Group A Group B Fig. 4. Microscopic findings of vein wall in control, group A and group B on the day of 7 after venous occlusion. The