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초희 만
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1 ORIGINAL ARTICLE pissn: eissn: Int J Thyroidol 2016 May 9(1): 하시모토 갑상선염을 동반한 갑상선유두암에서 BRAF V600E 돌연변이의 임상병리학적 의미 울산대학교 의과대학 서울아산병원 내과 박수연, 김원구, 김미진, 권혜미, 최윤미, 전민지, 김태용, 송영기, 김원배 Clinicopathological Implications of the BRAF V600E PTC with Concurrent Hashimoto Thyroiditis Mutation in Suyeon Park, Won Gu Kim, Mijin Kim, Hyemi Kwon, Yun Mi Choi, Min Ji Jeon, Tae Yong Kim, Young Kee Shong and Won Bae Kim Department of Internal Medicine, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, Seoul, Korea Background and Objectives: The relationship between Hashimoto thyroiditis (HT) and papillary thyroid cancer (PTC) is still controversial. Some studies suggested that molecular basis of the association between HT and PTC. BRAF V600E mutation is the most common genetic alteration founded in PTC. This study was to determine a role of BRAF V600E mutation in PTC with concurrent HT and their association with other clinicopathological factors. Materials and Methods: We enrolled 452 patients who underwent thyroid surgery between 2009 and 2012 for classical PTC. The status of BRAF V600E mutation was evaluated by direct sequencing. HT was defined as presence of lymphocytic thyroiditis in pathology or positive serum anti-thyroid peroxidase antibody. Results: Total 139 patients (30%) with PTC had coexistence HT. HT was significantly associated female (p=0.006), and younger age (p=0.045). BRAF V600E mutation was confirmed in 264 patients (58%). The frequency of BRAF V600E mutation was significantly lower in PTC with coexistence HT (48.2%) compared by PTC without HT (62.9%, p=0.004). However, there was no significant difference in clinicopathological feature of PTC according to the presence of HT in patients with BRAF V600E mutated PTC. BRAF V600E mutation was less frequent in PTC with coexistence HT. Conclusion: These findings suggested that HT and BRAF V600E mutation might be independent factors in development and progression of PTC. Key Words: Hashimoto thyroiditis, Papillary thyroid carcinoma, BRAF V600E mutation 서 론 갑상선유두암은 전체 갑상선암 중 가장 흔하고 전 세계적으로도 발병률이 급증하고 있다. 1) 특히 한국에 서는 다른 나라에 비해 갑상선유두암의 빈도가 전체 갑상선암 중 95% 이상으로 높게 나타난다. 2) 대부분의 갑상선유두암은 그 예후가 매우 양호한 편이며 그 예 후 인자로는 조직학적 소견, 종양 크기, 국소침윤범위, 원격전이 여부 등이 있다. 3) 하시모토 갑상선염은 갑상선질환 중 가장 흔하게 나 타나는 염증성 갑상선질환으로 일반 인구에서의 그 발 Received August 4, 2015 / Revised January 22, 2016 / Accepted May 11, 2016 Correspondence: Won Gu Kim, MD, PhD, Division of Endocrinology and Metabolism, Department of Internal Medicine, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, 88 Olympic-ro 43-gil, Songpa-gu, Seoul 05505, Korea Tel: , Fax: , wongukim@gmail.com This study was supported by Ilsung Academic Award from Korean Thyroid Association. Copyright c 2016, the Korean Thyroid Association. All rights reserved. This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License ( which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. 29

2 Suyeon Park, et al 병률은 1-2%로, 여성에서 5-10배 호발한다고 알려져 있 다. 4,5) 갑상선유두암 환자에서 하시모토 갑상선염이 동 반되는 경우가 흔히 보고되고 있는데, 이전의 한 메타 분석에 따르면 그 빈도가 약 23% 정도였으며, 보고에 따라 5-85%로 다양하게 나타났다. 6) 하시모토 갑상선염 과 갑상선유두암의 연관성에 대한 기전은 아직 논란의 여지가 있으며 몇 가지 가설이 제시되고 있다. 갑상선 유두암에서 하시모토 갑상선염에서와 같이 림프구 침 윤이 빈번하게 관찰됨으로써 종양 발생에 있어서 면역 학적 요소가 관여할 것이라는 가능성이 제시되었고, 7) 그 외 RET/PTC 유전자 재배열, TP63 유전자와 같은 비정상적인 유전자 변화와 관련 있다는 보고도 있다. 8,9) BRAF는 세포의 성장 증식, 분화에 관여 하는 세포 내 신호 전달 과정인 mitogen-activated protein kinase (MAPK) 신호 전달 체계에서 중요한 역할을 하는 serine/threonine kinase이며, 이 유전자의 변이는 갑상 선암을 포함하여 악성 흑색종, 폐암, 대장암, 난소암 등 에서 발견된다. 10) BRAF V600E 돌연변이는 갑상선유두암 의 진단에 민감도가 좋은 대표적인 분자 표지자로, 많 은 연구에서 갑상선유두암의 독립적인 예후 인자로 대 두되고 있다 ) 최근 한 연구에서는 BRAF V600E 돌연 변이가 종양 세포 자체에서뿐 아니라 종양 주변의 하 시모토 갑상선염이 공존하는 세포에서도 확인됨으로 써, 14) 하시모토 갑상선염 환자에서 BRAF V600E 돌연변이 가 갑상선유두암 발생에 어떠한 역할을 할 수 있을 것 이라는 가능성을 제시하였다. 본 연구에서는 하시모토 갑상선염을 동반한 갑상선 유두암과 그렇지 않은 갑상선유두암 사이의 BRAF V600E 돌연변이의 빈도를 확인하고, 그에 따른 임상 병리학 적 특징에 대해 알아보고자 한다. 대상 및 방법 대상환자 본 연구는 2009년 1월부터 2012년 12월까지 서울 아 산병원에서 갑상선전절제술이나 엽절제술을 받은 중 에서 종양의 최대 직경이 0.5 cm 이상의 갑상선유두암 을 진단받은 452명의 환자를 대상으로 하였다. 하시모 토 갑상선염은 수술 후 병리 조직 검체에서 림프구성 갑상선염의 병리학적 소견으로 진단되거나 15) 혈중 갑 상선과산화효소에 대한 항체가 양성으로 확인된 경우 로 정의하였다. 16,17) 림프구성 갑상선염의 병리학적 진 단은 정상 갑상선 조직 내에 전반적으로 림프구나 형 질세포의 침윤이 있거나, 호산 세포 및 림프 여포 형성 이나 반응성 배중심이 확인된 경우로 정의하였다. 종 양 세포 주변의 염증성 반응은 포함하지 않았다. 15) 하시모토 갑상선염의 동반 유무 및 BRAF V600E 돌연 변이의 유무에 따른 갑상선유두암의 임상 병리학적 차 이를 확인하기 위해 환자의 나이, 성별, 악성 종양의 크기와 다발성 유두암 여부, 갑상선 외 침윤 여부, 경부 림프절전이, TNM 병기(AJCC 6판)에 대해 분석하였다. DNA 분리 및 BRAF V600E 돌연변이 검사 BRAF V600E 돌연변이의 유무는 수술 후 병리 조직 검 체에서 확인하였다. 이전에 보고한 바와 같이 수술 후 검체의 파라핀 조직에서 DNA를 추출하였으며, BRAF V600E 돌연변이를 확인하기 위해서 중합 효소 연 쇄 반응을 이용하여 유전자를 증폭하고, 염기 서열을 분석하였다. 17) 혈중 갑상선과산화효소에 대한 항체 검사 혈중 갑상선과산화효소에 대한 항체 검사는 BRAHMS anti-tpo Radioimmunoassay (RAI) kit (Thermo Scientific, Germany)를 이용하였다. 기능적인 민감도는 30 U/mL이며, 항체 검사 결과 60 U/mL보다 높은 경우는 양성으로 정의하였다. 16) 통계 분석 연속 변수는 평균±표준 편차로 표현하였으며, 하시 모토 갑상선염 혹은 BRAF V600E 돌연변이의 유무에 따 른 연속 변수의 비교를 위해서 Student s t-test를 사용 하였고, 범주형 변수의 비교를 위해서는 Pearson chi square test가 사용되었다. 로지스틱 회귀분석을 통하여 하시모토 갑상선염을 동반한 갑상선유두암 환자군과 동반하지 않은 환자군 간의 차이 여부에 대하여 다변 량 분석을 시행하였다. 통계적인 유의성은 p값으로 표 현하였고 0.05 미만인 경우 유의한 차이가 있는 것으로 표현하였다. 통계분석은 R version (R Development Core Team, Vienna, Austria, URL ( org)을 이용하였다. 18) 결 과 갑상선유두암에서 하시모토 갑상선염 유무에 따른 임 상 병리학적 인자들 갑상선유두암 환자 452명(남자 92명, 여자 360명)의 Vol. 9, No. 1,

3 Clinicopathological Implications of the BRAF V600E Mutation in PTC with Concurrent Hashimoto Thyroiditis 평균 연령은 48.3±10.92세였으며, 평균 종양의 크기는 1.03±0.88 cm이었다. 중앙경부 림프절전이(N1a)는 154 명(34.1%)이었고, 측경부 림프절전이(N1b)는 48명(10.6%) 이었다. BRAF V600E 돌연변이는 총 264명(58.4%)의 갑상 선유두암 환자에서 확인되었다. 갑상선유두암 환자 452명 중 139명(30.8%)은 하시모 토 갑상선염을 동반한 환자였고 나머지 313명(69.2%) 은 하시모토 갑상선염을 동반하지 않은 환자였다. 하 시모토 갑상선염을 동반한 환자가 그렇지 않은 환자보 다 연령이 낮았고(p=0.045), 여성의 비율이 통계적으 로 유의하게 높았다(p=0.006, Table 1). 갑상선유두암 의 크기, 다발성 유두암 여부, 갑상선 외 침윤 및 경부 림프절전이의 빈도에서는 통계적인 차이가 없었다. 두 군 간 BRAF V600E 돌연변이 유무에 대해 분석하였을 때, 하시모토 갑상선염을 동반한 환자군(48.2%)에 비해서 하시모토 갑상선염을 동반하지 않은 군(62.9%)에서 BRAF V600E 돌연변이가 통계적으로 유의하게 많이 관찰 되었다(p=0.004, Fig. 1). BRAF V600E 돌연변이가 있는 갑상선유두암에서 하시 모토 갑상선염 유무에 따른 비교 BRAF V600E 돌연변이가 확인된 264명의 갑상선유두 암 환자 중에서 하시모토 갑상선염을 동반한 환자와 그렇지 않은 환자는 각각 67명(25.4%), 197명(74.6%)이 었다. 두 군 사이에 평균 연령에는 차이가 없었으며, 하시 모토 갑상선염이 있는 환자에서 여성의 비율이 통계적 으로 유의하게 높았다(p=0.03). 하지만, 종양의 크기, 다발성 유두암의 여부, 갑상선외 침윤, 경부 림프절전 이 및 TNM 병기에는 두 군 간에 유의한 차이가 없었 다(Table 3). 하시모토 갑상선염과 BRAF V600E 에 대한 다변량 분석 돌연변이의 연관성 갑상선유두암에서 하시모토 갑상선염의 동반과 관 련된 임상 병리학적 요인에 대한 다변량 분석 결과에서 여성, 젊은 연령에서 하시모토 갑상선염을 동반하는 경 우가 통계적으로 유의하였다(각각 p=0.005, p=0.013). BRAF V600E 돌연변이의 경우에는 다변량 분석에서 하시 모토 갑상선염을 동반하지 않는 경우와 유의한 연관성 을 보였다(OR=0.86, CI , p=0.012, Table 2). Fig. 1. Frequency of BRAF V600E mutation in classical PTC according to the coexistence of HT. Table 1. Clinical and pathological characteristics of patients with PTC according to the co-existence of HT Total (n=452) HT (n=139) Without HT (n=313) p value Age (years) 48.3± ± ± * Gender (male) 92 (20.4%) 17 (12.2%) 75 (24.0%) 0.006* Tumor size (cm) 1.03± ± ± Multifocality 137 (30.3%) 50 (36.0%) 87 (27.8%) 0.08 Extrathyroidal invasion 248 (54.9%) 75 (54.0%) 173 (55.3%) 0.91 Cervical LN metastasis 0.36 N1a 154 (34.1%) 41 (29.5%) 113 (36.1%) N1b 48 (10.6%) 15 (10.8%) 33 (10.5%) ptnm staging 0.29 I & II 252 (55.8%) 83 (59.7%) 169 (54.0%) III & IV 197 (43.6%) 55 (39.6%) 142 (45.4%) BRAF V600E mutation 264 (58.4%) 67 (48.2%) 197 (62.9%) 0.004* HT: Hashimoto thyroiditis, LN: lymph node, PTC: papillary thyroid cancer, ptnm: pathological tumor-node-metastasis 31 Int J Thyroidol

4 Suyeon Park, et al Table 2. Univariate and multivariate analysis of the clinical and pathological factors associated with co-existence of HT in patients with classical PTC Univariate analysis Multivariate analysis OR (95% CI) p value OR (95% CI) p value Gender (female) 1.16 ( ) ( ) 0.005* Age (years) 0.99 ( ) ( ) BRAF V600E mutation 0.87 ( ) ( ) 0.012* CI: confidence interval, HT: Hashimoto thyroiditis, OR: odds ratio, PTC: papillary thyroid cancer Table 3. Clinical and pathological characteristics of patients with BRAF V600E mutated PTC according to the co-existence of HT HT (n=67) Without HT (n=197) p value Age (years) 45.68± ± Gender (male) 7 (10.4%) 46 (23.4%) 0.03* Tumor size (cm) 1.00± ± Multifocality 57 (85.0%) 27 (13.7%) 0.09 Extrathyroidal invasion 38 (56.7%) 121 (61.4%) 0.68 Cervical LN metastasis 0.12 N1a 17 (25.4%) 77 (39.1%) N1b 10 (14.9%) 23 (11.7%) ptnm staging 0.15 I & II 43 (64.2%) 105 (53.3%) III & IV 24 (35.8%) 92 (46.7%) HT: Hashimoto thyroiditis, LN: lymph node, PTC: papillary thyroid cancer, ptnm: pathological tumor-node-metastasis 고 찰 갑상선유두암의 발병률은 점차 증가하는 추세이고, 또한 갑상선유두암에서 하시모토 갑상선염을 동반하 는 빈도가 높은 것으로 알려져 있다. 다른 양성 갑상선 질환과 비교 하였을 때, 갑상선유두암 환자에서의 하 시모토 갑상선염의 발생률이 2.8배가 높았고 다른 타입 의 갑상선암에 비해서도 갑상선유두암 환자에서 하시 모토 갑상선염의 발생률이 2.4배 높은 것으로 나타났 다. 6,19) 이와 같이 갑상선유두암에서의 하시모토 갑상 선염의 빈도가 높게 관찰되고, 갑상선유두암에서 빈번 하게 림프구성 침윤이 관찰되는 것으로 볼 때 종양 발 생에 있어 면역학적 요소가 관련될 것이라는 연구가 있었다. 20) 또한, 한 연구에서는 암 진행의 초기 단계에 발생하는 염증 반응의 중요성을 강조하며, 염증 반응 이 초기의 종양성 병변을 악성 종양으로 발전시키는 역할을 할 수 있다는 가능성을 제시하기도 하였다. 21) 두 질환 간의 연관성에 대한 또 다른 연구에서는 하시 모토 갑상선염에서 나타나는 높은 TSH가 갑상선 세포 의 상피 증식을 유도하여 종양 발생을 조장한다는 주 장도 있다. 22) 일부 연구에서는 하시모토 갑상선염에 RET/PTC 재배열을 보이는 경우가 많다는 특성을 보 고하기도 하였으며, 6,23) 그 외에도 TP63 유전자 발현, PAX8-PPARr 유전자 재배열 등을 원인 중 하나라고 제 시하였지만, 하시모토 갑상선염 환자에서 갑상선유두 암의 발생 기전은 아직 명확히 밝혀지지 않았다. 5) BRAF V600E 돌연변이는 갑상선유두암에서 가장 흔히 발견되는 유전자 이상으로 종양 초기 단계에 종양 세 포의 과도한 증식과 분화를 유도하며 종양 생성뿐만 아니라 점차 공격적인 성향을 가진 미분화 악성 신생 물로의 전환에 관여한다는 것이 보고되었다. 24,25) 갑상 선유두암에서 BRAF V600E 돌연변이의 빈도는 29-83% 정 도로 연구마다 다양하게 보고되며, 한국에서는 BRAF V600E 돌연변이가 52-83% 정도로 다른 나라에 비 하여 높게 나타난다. 26) BRAF V600E 돌연변이는 비종양성 갑상선 여포세포에서는 발견되지 않았으나 종양 주변 의 하시모토 갑상선염이 공존하는 세포에서는 확인된 다는 보고가 있다. 14) 따라서, BRAF V600E 돌연변이가 하 시모토 갑상선염을 동반한 갑상선유두암 발생에 있어 서 어떠한 역할을 하고 있지 않을까에 대한 연구들이 진행되었다. 한 연구에서는 하시모토 갑상선염을 동반 한 갑상선유두암 그룹에서 BRAF V600E 돌연변이의 빈도 가 더 높았고, BRAF V600E 돌연변이 양성인 그룹에서의 하시모토 갑상선염이 독립적으로 좋은 예후 인자를 보 고하기도 하였다. 27) 하지만, 한국인을 대상으로 한 두 연구에서는 하시모토 갑상선염을 동반한 갑상선유두 암 그룹에서 BRAF V600E 돌연변이의 빈도가 오히려 낮 게 나타남을 보고하기도 하였다. 14,28) 본 연구에서도, 하 시모토 갑상선염을 동반한 경우의 갑상선유두암이 그 렇지 않은 갑상선유두암에 비해서 BRAF V600E 돌연변이 의 빈도가 유의하게 낮게 나타났고 이러한 연관성이 성별과 나이를 보정한 다변량 분석에서도 독립적이라 는 것을 확인할 수 있었다. 이러한 결과는 하시모토 갑 Vol. 9, No. 1,

5 Clinicopathological Implications of the BRAF V600E Mutation in PTC with Concurrent Hashimoto Thyroiditis 상선염과 동반된 갑상선유두암은 BRAF V600E 돌연변이 의 분자 유전학적 배경과는 무관한 다른 기전으로 발 생할 것이라는 가설을 뒷받침할 수 있다. 하시모토 갑 상선염 환자를 림프구성 갑상선염과 갑상선과산화효 소 항체 모두 양성인 그룹과 림프구성 갑상선염만 양 성인 그룹, 갑상선과산화효소 항체만 양성인 그룹으로 나누어 임상 병리학적 양상의 차이를 분석하였으나, 이 역시 하시모토 갑상선염 환자군에서 BRAF V600E 돌 연변이의 빈도가 낮게 나타나는 결과(각각 p value= 0.02, 0.01, 0.001)를 확인하였고 상기 분석 결과와 차이 를 보이지 않았다. 갑상선유두암의 예후적인 측면에서 보면, 하시모토 갑상선염을 동반한 갑상선유두암은 여성에서 더 흔하 고, 갑상선 외 침윤이나 림프절전이의 빈도가 낮고, 재 발이 좀 더 적다는 보고가 있다. 6,29) 한편, BRAF V600E 돌 연변이는 갑상선유두암에 있어서 좋지 않은 예후 인자 로서 알려져 있는데 본 연구에서는 BRAF V600E 돌연변 이를 동반한 갑상선유두암에서의 하시모토 갑상선염 의 동반 여부에 따른 임상 병리학적 인자들의 특성을 분석하였으나, 통계적으로 의미 있는 차이를 보이지 않았다. 따라서 하시모토 갑상선염 및 BRAF V600E 돌연 변이가 갑상선유두암의 발생 및 진행에 미치는 영향은 서로 독립적일 가능성이 높을 것이라고 생각할 수 있 다. 본 연구는 단일 병원 환자를 대상으로 한 후향적 연 구로서의 제한점이 있으며, 추적 관찰 기간이 짧아서 재발이나 생존에 미치는 영향을 확인할 수 없었다. 또 한, 본 연구에서는 BRAF V600E 돌연변이의 빈도가 약 58% 정도로 확인되었는데, 이는 이전에 한국인의 갑상 선유두암에서 보고되었던 결과에 비해서는 낮은 빈도 에 속한다고 볼 수 있다. 이는 BRAF V600E 돌연변이를 확인하는 방법에 있어서 예민도가 높은 pyrosequencing 이 아니라 전통적인 염기 서열 분석 방법을 이용하였 기 때문에 BRAF V600E 돌연변이를 과소평가하였을 가능 성도 배제할 수 없다. 30) 본 연구에서는 갑상선유두암 환자에서 하시모토 갑 상선염과 BRAF V600E 돌연변이의 연관성을 분석하였고, 그 결과 하시모토 갑상선염이 동반된 갑상선유두암에 서 BRAF V600E 돌연변이의 빈도가 낮은 것을 확인하였 다. 이러한 결과는 하시모토 갑상선염과 BRAF V600E 돌 연변이가 갑상선유두암의 발생과 진행에 미치는 영향 이 서로 독립적일 가능성을 제시하고 있으며, 이에 대 한 추가적인 대규모 임상 연구나 기전에 대한 연구가 더 필요할 것으로 보인다. 중심 단어: 하시모토 갑상선염, 갑상선유두암, BRAF V600E 돌연변이. References 1) Kilfoy BA, Zheng T, Holford TR, Han X, Ward MH, Sjodin A, et al. International patterns and trends in thyroid cancer incidence, Cancer Causes Control 2009;20(5): ) Ahn HY, Park YJ. Incidence and clinical characteristics of thyroid cancer in Korea. Korean J Med 2009;77(5): ) DeGroot LJ, Kaplan EL, McCormick M, Straus FH. Natural history, treatment, and course of papillary thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab 1990;71(2): ) Staii A, Mirocha S, Todorova-Koteva K, Glinberg S, Jaume JC. Hashimoto thyroiditis is more frequent than expected when diagnosed by cytology which uncovers a pre-clinical state. Thyroid Res 2010;3(1):11. 5) Jankovic B, Le KT, Hershman JM. Clinical review: Hashimoto's thyroiditis and papillary thyroid carcinoma: is there a correlation? J Clin Endocrinol Metab 2013;98(2): ) Lee JH, Kim Y, Choi JW, Kim YS. The association between papillary thyroid carcinoma and histologically proven Hashimoto's thyroiditis: a meta-analysis. Eur J Endocrinol 2013;168(3): ) Prasad ML, Huang Y, Pellegata NS, de la Chapelle A, Kloos RT. Hashimoto's thyroiditis with papillary thyroid carcinoma (PTC)-like nuclear alterations express molecular markers of PTC. Histopathology 2004;45(1): ) Di Pasquale M, Rothstein JL, Palazzo JP. Pathologic features of Hashimoto's-associated papillary thyroid carcinomas. Hum Pathol 2001;32(1): ) Unger P, Ewart M, Wang BY, Gan L, Kohtz DS, Burstein DE. Expression of p63 in papillary thyroid carcinoma and in Hashimoto's thyroiditis: a pathobiologic link? Hum Pathol 2003;34(8): ) Davies H, Bignell GR, Cox C, Stephens P, Edkins S, Clegg S, et al. Mutations of the BRAF gene in human cancer. Nature 2002;417(6892): ) Xing M, Alzahrani AS, Carson KA, Shong YK, Kim TY, Viola D, et al. Association between BRAF V600E mutation and recurrence of papillary thyroid cancer. J Clin Oncol 2015; 33(1): ) Nucera C. Targeting thyroid cancer microenvironment: basic research and clinical applications. Front Endocrinol (Lausanne) 2013;4: ) Kim TY, Kim WB, Rhee YS, Song JY, Kim JM, Gong G, et al. The BRAF mutation is useful for prediction of clinical recurrence in low-risk patients with conventional papillary thyroid carcinoma. Clin Endocrinol (Oxf) 2006;65(3): ) Kim KH, Suh KS, Kang DW, Kang DY. Mutations of the BRAF gene in papillary thyroid carcinoma and in Hashimoto's thyroiditis. Pathol Int 2005;55(9): ) Kim EY, Kim WG, Kim WB, Kim TY, Kim JM, Ryu JS, et al. Coexistence of chronic lymphocytic thyroiditis is associated 33 Int J Thyroidol

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김범수

김범수 Analysis of Outcomes after Resection of Sarcomatous Hepatocellular Carcinoma Purpose: Sarcomatous hepatocellular carcinoma (HCC) is rare. Therefore, the clinicopathologic characteristics and prognosis