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창석 삼
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1 Clinical Symposium 3 B 형간염치료의실제 연세대학교의과대학내과학교실 박준용 서론현재사용되고있는항바이러스제는크게 nucleoside 유사체인 cyclopentane 계통 ( 엔테카비어 ), L-nucleoside 유사체계통 ( 라미부딘, 텔비부딘, 클레부딘 ) 과 nucleotide 유사체인 acyclic phosphonate 계통 ( 아데포비어, 테노포비어 ) 으로분류된다. 항바이러스내성발생여부는치료의실패를유발하는가장중요한이유중의하나이다. 치료도중에항바이러스내성이유발되면 HBV의증식이활발해짐과동시에간효소수치상승과조직소견악화가동반된다. 1 그러므로, 항바이러스제의내성발생을조기에진단하는것은만성 B형간염환자의치료에따른장기적인예후를결정하는데있어서중요한사안이다. HBV 바이러스는 개의뉴클레오타이드로구성된 3.2kb 크기의병원체이다. HBV 유전자는 4개의전사틀을가지고있으며이들은부분적으로교차되어있다. 네개의전사틀은바이러스의표변단백질에관여하는 pre-s/s 유전자, e 항원과중심단백질을관여하는 pre-c/c 유전자, DNA 합성과역전사를담당하는 P 유전자와아직그역할이불분명한 X 유전자로구성되어있다. 그중에서도 P 유전자의자연생태계내에서돌연변이발생은극히드물고항바이러스제를사용하는환자에게서주로발생하게된다. 바이러스의돌연변이는인체의면역기능이나항바이러스제의작용과같은특정한선택압력 (selection pressure) 에의해몇가지의변이종이선택된후여기에보상변이 (compensatory mutation) 가추가로발생하면서야생종수준의증식능을가진돌연변이바이러스가출현하게된다. 2 하지만, 추가로투여되고있는약제에대한겹저항성 (fold resistance = 변이종을 50% 수준으로억제할수있는약물농도 / 야생종을 50% 수준으로억제할수있는약물농도 ) 이높을경우해당약제에대한변이종바이러스의증식은복제에있어서오히려최적의상태에이르게되며항바이러스제의치료효과를감소시킨다. 항바이러스제의억제능은항바이러스제내성발생에영향을끼치는중요한인자이며항바이러스제에의하여바이러스복제가완전히억제되지않으면선택압력을극복하여내고저항성을획득한바이러스가출현하게된다. 약제별내성변이 1998 년에라미부딘이항바이러스제로최초로소개된이후 2003 년에아데포비어, 2005 년에엔테카

2 2013 년대한간학회추계학술대회 Table 1. Patterns and pathways of antiviral drug resistance in chronic hepatitis B in the contest of cross-resistance Pathway Mutation LMV LdT ETV ADV TFD Wild S S S S S LMV M204I/V R R I S S ADV N236T S S S R I LMV,LdT,ADV A181T/V R R S R I ADV, TDF A181T/V+N236T R R S R R ETV L180M+M204V/I±I169±T184±S202±M250 R R R S S Zoulim F et al. Hepatitis B virus resistance to nucleos(t)ide analogues. Gastroenterology 2009;137: 비어, 2007년에텔비부딘이소개되었고이로인해간조직의염증과섬유화가개선되었으나내성이라는문제에봉착하게되었다. 라미부딘, 텔비부딘, 클레부딘은모두 L-nucleoside 계통의약제로 rtm204에일차내성변이가발생하는데, 라미부딘투여시에는 rtm204i와 rtm204v 변이가모두발생하고텔비부딘이나클레부딘투여중에는주로 rtm204i가발생한다. 3,4 텔비부딘내성과연관이있는돌연변이는 rtm204i와 rta181v/t가있으며 rtm204v가관찰되지않는다는점을제외하고는라미부딘과비슷하다. 1. 라미부딘내성의치료라미부딘으로치료시 e항원양성환자의경우 1년치료후 14-32% 저항성있는바이러스가출현하게되고 5년뒤에는 60-70% 까지이르게된다. 5-7 반면 e항원음성환자의경우 2년치료후에 10-56% 의환자가저항성을획득하게된다 라미부딘내성의치료로아데포비어와는안정성면에서는유사하며야생형 HBV와라미부딘내성 HBV에서모두아데포비어보다더강력한바이러스억제력을보이는테노포비어의추가병용또는단독치료가현재로서는가장효과적인치료선택일수있겠다. 라미부딘내성을지닌환자중에 15개월이상아데포비어를투약하였음에도불구하고 Suboptimal response를보이는환자를대상으로테노포비어투여후치료반응을평가하였을때 3.5개월내에 95% 의환자에서 HBV DNA가 PCR로검출되지않았고, 11 평균 23개월까지추적관찰한연구에서도라미부딘내성환자는테노포비어단독치료로도 100% 에서 PCR 불검출상태가유지됨을보고하였다. 12 라미부딘내성을보이는환자 109명을대상으로테노포비어단독치료, 테노포비어와라미부딘병합치료, 아데포비어단독치료또는아데포비어와라미부딘병합치료의효과를비교한연구에서테노포비어와라미부딘을병합하는경우에가장효과적인 virus reduction rate를보였다. 13 최근의미국간학회에서보고된바에따르면테노포비어단독요법으로도라미부딘내성환자를치료시에우수한치료효과를소개하였다. 라미부딘내성환자를대상으로테노포비어단독치료군과테노포비어 / 엠트리시타빈병합요법의비교한무작위배정, 삼상연구로서 2년후바이러스억제가테노포비어단독군에서 89.4% 와테노포비어 / 엠트리시타빈병합요법에서 86.3% 의성적을보고하여라미부딘내성환자에서테노포비어단독요법만으로도충분한항바이러스효과를보일수있

3 박준용 Table 2. 항바이러스내성치료에관한고려사항 (KASL Clinical Practice Guidelines 2012) 예방 1. 정상수준의 ALT와조직학적소견을가진환자의치료를피한다. 2. 항바이러스효과가강하고높은유전적장벽을가진약제로치료를시작한다. 3. 초치료반응에따라적절한항바이러스제치료의변형을고려해볼수도있다. 추적관찰 1. 가장민감도가좋은방법으로추적관찰한다. 2. 바이러스돌파현상이발생하면환자의약물순응도를제일먼저확인한다. 3. 항바이러스내성검사에따라서구제요법을결정되어져야한다. 치료 1. 바이러스돌파현상과내성유전자유형이확인이되면내성이발생되면가급적빨리구제요법을시작해야한다. 2. 다약제내성을예방하기위하여연속적인단독요법은피한다. 3. Nucleosie analogue와 Nucleotide analogue는교차내성이없으므로이들의병합요법이강력히권고된다. 음을증명하였다. 14,15 아데포비어를선택하고자한다면라미부딘치료후아데포비어로의치료이행기동안간염의급성악화위험을줄이고순차치료중에발생할수있는아데포비어내성발생의위험을감소시키기위해라미부딘을중단하지않고아데포비어를추가하여 (add on) 지속적으로함께투여하는방법이필요하다. HBeAg 음성인라미부딘내성환자의연구에서라미부딘과아데포비어의병합치료군과아데포비어단독치료군의비교는바이러스돌파의발생률 (2% vs. 9%) 과아데포비어내성률 (0.8% vs. 5%) 이의미있는차이를보임으로써라미부딘내성시에는아데포비어단독치료보다는병합요법이효과적임이이미보고된바이다. 16 그러나병합치료시에도 rta181t와같은라미부딘내성변이바이러스는사라지지않고지속적으로검출되므로다약제내성바이러스발생에대한주의가강조되었다. 17 그외라미부딘내성에서병합요법으로아데포비어를기본으로엔테카비어, 텔비부딘, 클레부딘등의 nucleoside 유사체한가지를추가하여치료하는방법에대한연구가있었다 만약엔테카비어를사용할경우에는초치료환자에서의용량 0.5 mg보다높은 1 mg이권고되며단독치료보다는병용요법이권고된다. 21 엔테카비어 1 mg 투여시유전자형내성은 7% 에서, 바이러스돌파를동반한경우는 1.4% 에서관찰되어기존의초치료환자를대상으로한연구에서보다높은내성률을보였으며, 2년간라미부딘내성환자를대상으로엔테카비어 1 mg을투여하였을때 HBV DNA는 34% 에서 PCR로검출되지않았으나바이러스돌파를동반한엔테카비어내성변이는 9% 에서관찰되었다. 22 Tenney 등에의한보고에의하면 5년누적유전자형내성발생률은 51% 였고바이러스돌파를동반한경우는 43% 로초치료로엔테카비어를사용하였을때 5년누적유전자내성발생률이 1.2%, 바이러스돌파가 0.8% 인것을고려하면라미부딘내성이있는경우엔테카비어의내성장벽이낮아짐을알수가있다. 23 페그인터페론은대상성간기능을가진경구항바이러스제내성만성 B형간염환자의경우고려하여볼수있는데특히핵산유사체의연속치료로인한다약제내성의발생을피한다는측면에서이점이있을것으로판단된다

4 2013 년대한간학회추계학술대회 2. 텔비부딘내성과클레부딘내성텔비부딘은높은비율의내성을보인다. 삼상연구에서 2년간의텔비부딘사용후 HBeAg 양성환자에게서는 25%, HBeAg 음성환자에게서는 11% 환자에게서내성이발생하였다. 25 텔비부딘내성시테노포비어와아데포비어병합치료는혈청 HBV DNA를효과적으로감소시키고생화학적인반응을빠르게유도하는것으로보고되었고, 26 클레부딘내성에관한치료로서아데포비어와테노포비어가약감수성이가장우수함을보고한바는있으나, 27 장기간관찰이더필요하며아직근거자료가충분하지않아현재대한간학회에서는라미부딘내성발생시치료방법에준하여치료토록권고하고있다. 3. 아데포비어내성아데포비어내성은 N236T와 A181V/T가보고되어왔다. 아데포비어도장기간의투약시내성의장벽의높지가않아 67명의 HBeAg 음성환자들을대상으로한삼상실험에서 1년후에는내성발생율이 0% 였으나 5년뒤에는 29% 가발생하였다. 28 라미부딘에대한내성발생후아데포비어를사용한환자에서적절한항바이러스반응을얻지못하거나아데포비어에대한동시내성이있었던경우테노포비어를사용하여효과적으로바이러스증식을억제할수있다. 29 테노포비어는아데포비어내성변이에약간의감수성저하가있어교차내성을보일가능성이있으므로, 12 아데포비어내성변이가발생한환자에서는테노포비어단독보다는엔테카비어 1 mg 혹은라미부딘과의병용투여를현재대한간학회에서는권고하고있다. 30 아데포비어에불충분한치료반응이나바이러스돌파현상을보이는환자에게서테노포비어단독치료는충분한치료효과를갖지만아데포비어내성환자에서테노포비어단독치료는불충분한바이러스감소를보여엠트리시타빈병합치료후에야바이러스수준의감소가있었음이보고되었다. 31 하지만, Figure 1. 치료반응에따른경구용항바이러스제의권고사항 (KASL Clinical Practice Guidelines 2012)

5 박준용 Berg 등은아데포비어 (± 라미부딘 ) 에불충분반응을보이는 105명의환자를대항으로한연구에서테노포비어단독사용그룹과테노포비어 / 엠트리시타빈복합사용그룹모두 81% 로동등한효과의바이러스억제효과를보고하였으며초치료로단독사용을하다가복합요법으로변경하였을때와초기에복합요법을사용하였을때두군간의차이가없음을보고하였다. 32 아데포비어내성변이에대하여엔테카비어는교차내성이없으며, 아데포비어내성환자에서엔테카비어를투여하면효과적인바이러스억제를기대할수있다. 국내의한보고에서는라미부딘내성환자에순차적으로아데포비어사용후치료실패한 72명의 HBe Ag 양성환자를한연구에서라미부딘과아데포비어의병용요법과엔테키비어 1mg 단독요법의연구에서두방법모두충분한바이러스반응을유도하지못하였다고보고하였다. 그러므로, 기존의라미부딘에내성이있었던환자에서이차적으로아데포비어내성이발생하였을때다시라미부딘을병합하는것보다엔테카비어로변경하는것이좀더 HBV DNA의감소가크나, 엔테카비어투여중다시라미부딘내성변이가선택되면서추후엔테카비어내성이발생할위험성이있으므로엔테카비어단독요법으로교체하는것보다는아데포비어와엔테카비어를병합하여치료하는것을우선고려하는것이좋겠다 테노포비어내성테노포비어내성은 HIV 환자치료중에발견이되었는데 HBV genome과는연관성이없는부위의돌연변이었다. 환자는라미부딘내성을지닌 HIV/HBV 동시감염자였으며바이러스돌파현상과함께 rta194t 돌연변이가발생되었고, rta194t는 rtl180m+rtm204v와같이발생할경우 10배이상테노포비어에대한감수성감소가있는것으로보고되었다. 33 여태까지시행된삼상연구에서 1년테노포비어사용후 2.3% 의환자에게서바이러스돌파현상은발견되었으나테노포비어내성은발견되지않았다. 34 이후지속된 3년간의추적관찰에서도테노포비어내성은발견되지않았다. 그러나이연구에서는 72주후에 HBV DNA가관찰되어엠트리시타빈이추가되었기때문에 72주이상테노포비어단독치료에서안정성은아직언급하기가힘들다. 또, 과거테노포비어내성이라미부딘내성이있던환자에서발생하였음을고려할때테노포비어단독치료는주의를요할것으로생각된다. 33 In vitro 연구에서 rta194t 변이는엔테카비어에의해바이러스증식이억제되었으며텔비부딘에도반응을보인다고는하나추가적인연구결과가필요하다 엔테카비어내성엔테카비어내성은두단계과정을거치어발생하는데, 처음단계는 rtl180m+rtm204v 돌연변이가발생하고뒤를이어아미노산치환에의해 rtt184l/f/a/m/s/i/c/g,rts202g/i/c, rtm250v/i/l 등추가적인변이가나타나게되고이로인하여엔테카비어에대한감수성이현저히감소한다. 22,36 엔테카비어를항바이러스초치료제로사용한 108명의환자를대상으로보고에서 5년사용뒤에 1.2% 의항바이러스내성이발생하여엔테카비어내성은항바이러스초치료제로사용시드물게발생한다고여겨진다. 23 하지만, 라미부딘치료에실패한 33명의환자에게서는 5년뒤에 51% 의엔테카비어내성이발생하여내성이있는환자에게서는높은내성발병을보이고있는데이러한이유는 M204V/I가

6 2013 년대한간학회추계학술대회 엔테카비어내성의장벽을낮추기때문이다. 23 엔테카비어내성치료에관한자료는아직제한적이다. 단, 치료방법선택에있어초치료환자혹은라미부딘내성의기왕력이있는환자모두라미부딘내성변이를가지고있으므로치료방법은같은맥락에서생각할수있겠다. 엔테카비어내성변이는아데포비어에감수성을가지고있어서아데포비어를엔테카비어에추가하는것은추후아데포비어내성을줄이고바이러스억제효과를향상시킬수있을것으로보인다. 18 테노포비어역시엔테카비어내성시사용경험은충분하지않으나교차내성이적고바이러스증식억제능이뛰어나매우유용한약제가될것으로판단된다 다약제내성다약제내성의정의는다른계열의두가지이상약제에대한내성변이를동시에나타내는것이다. 다약제내성에있어서가장큰원인인핵산유사체의순차적사용이다 예를들어, 과거라미부딘에대한내성이발생한환자에서아데포비어를투여하던중다시내성이발생한경우, 라미부딘에내성이발생한환자에서엔테카비어를투여하던중다시내성이발생한경우, 아데포비어를초치료로투여받던중내성이발생하여라미부딘을추가적으로투여받던중다시내성이발생한경우등이빈번한예가될수있겠으며, 기존약제에대한내성변이가사라지지않고있거나다시출현하여각각의약제에대한내성변이가따로존재하지않고한바이러스게놈내에나란히존재하게된다. 37,39 Shim 등은라미부딘과아데포비어의다약제내성인군에서라미부딘단독내성군보다엔테카비어단독의항바이러스효과가더적었다고보고하여다약제내성의경우단독요법만으로는충분한치료효과를기대할수없음을시사하였다. 40 그리하여, 라미부딘과아데포비어에대한내성변이가동시에존재할경우테노포비어와엔테카비어의병합치료를고려할수있으며, 41,42 또한아데포비어와엔테카비어를병합하는것도고려할수있겠다. 18 라미부딘, 엔테카비어, 아데포비어에대한동시내성과같이여러약제에의한다양한내성변이가존재하는경우테노포비어와엔테카비어병합치료를고려할수있다. 42 하지만, 라미부딘치료실패후에아데포비어의추가또는변경으로치료받은 60명의환자에대한보고에서 4년간의테노포비어의지속적인사용으로효과적인바이러스억제를이룰수있었다한다. 63% 의환자에서아데포비어단독요법에서테노포비어단독요법으로변경되었고 37% 의환자는아데포비어와라미부딘의복합요법에서테노포비어와라미부딘의복합요법으로변경하였다. 이연구에서는테노포비어단독요법의환자에게서 24주후에도바이러스가검출된다면테노포비어단독요법을라미부딘과의병합요법으로변경하였다. 4년경과후에 63% 의환자에서바이러스가억제되었지만 15% 의환자에게서는여전히낮은농도이지만바이러스검출되었고바이러스돌파현상은발생하지않았다. 29 Peterson에의한보고에서도다약제내성발생시엔테카비어와테노포비어의병합치료로우수한항바이러스성적과안정성을보고하였다. 42 국내한보고에의하면테노포비어단독사용으로도다약제내성환자에게서 3개월뒤우수한바이러스억제효과를보인다고하였고, 43 다른보고에서도다약제내성을가진환자에게서테노포비어단독사용이테노포비어와라미부딘내지는엔테카비어의병합요법보다바이러스억제효과가

7 박준용 뒤지지않음을보고하였다. 44 하지만, 이연구에서는대상환자수가 29명으로적었고국내에서는아직테노포비어의사용경험기간이짧아향후장기간추적관찰을필요로한다. 요약및결론 항바이러스제의치료도중에내성바이러스가선택압력에아래서출현하게되면바이러스돌파현상이발생하고이어서생화화적돌파현상이나타나게되는데이에대한적절한치료가없으면라미부딘내성이있는환자의경우간염의 flare up의빈도가 1년이내에 43% 에서많게는 3년뒤에 80% 이상까지다다르며어떤경우에는간염으로인한간부전현상까지나타나기도한다. 그러므로, 내성치료에있어서우선고려해야될사항은적절한교체시기와추가적인내성발생의가능성이적은약제의선택일것이다. 라미부딘복용중약제순응도가좋음에도바이러스돌파가관찰되고내성바이러스의존재가확인되면 ALT 상승전에다른항바이러스제를추가또는변경하는것이바람직하다. 내성환자치료시약제선택에있어서유의하여야또다른한가지는한번아미노산변이가생긴바이러스의염기서열은추가적인변이가생기기가용이해지며교차내성을유발하므로이어서사용하게되는항바이러스제의선택범위및치료결과를크게제한하게된다는점이다. 그러나교차내성이없는약제로대체한다고해도후속약제의내성발생률은초치료에서보다대개높은수준으로증가하므로최초항바이러스치료시내성발생의가능성이적은약제를선택하는것이중요하다. 대한간학회에서제시하는항바이러스내성치료의기본원칙은첫째, 환자의약제순응도를우선확인후규칙적인약제복용에도불구하고바이러스돌파가발생한경우에는항바이러스내성검사를실시토록하는것이다. 둘째, 바이러스돌파가관찰되고유전자형내성이확인되면가급적빨리시작한다. 셋째, 추가적인내성발생을막기위해연속적인단일약제처방을피해야하고교차내성을고려하여 nucleoside 약제 ( 라미부딘, 텔비부딘, 클레부딘, 엔테카비어 ) 한가지와 nucleotide 약제 ( 아데포비어, 테노포비어 ) 한가지를병합치료할것을권장한다. 하지만, 테노포비어의출시이후다약제내성에관한치료에있어단독요법으로하는것과병합요법으로하는것에는아직논란이있으며충분한검증끝에선택되어져야할것이다. 참고문헌 1. Nowak MA, Bonhoeffer S, Hill AM, Boehme R, Thomas HC, McDade H. Viral dynamics in hepatitis B virus infection. Proc Natl Acad Sci U S A 1996;93: Melegari M, Scaglioni PP, Wands JR. Hepatitis B virus mutants associated with 3TC and famciclovir administration are replication defective. Hepatology 1998;27: Liaw YF, Gane E, Leung N, Zeuzem S, Wang Y, Lai CL, et al. 2-Year GLOBE trial results: telbivudine Is superior to lamivudine in patients with chronic hepatitis B. Gastroenterology 2009;136: Koh KH, Kang CJ, Kim DH, Choi YW, Kim MJ, Cheong JY, et al. [Development of clevudine resistance after switching from lamivudine in a patient with chronic hepatitis B]. Korean J Gastroenterol 2008;52:

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KOL Slidekit (Sep 2005)

KOL Slidekit (Sep 2005) 만성 B 형간염의치료 - 증례토의 2013.5.20 성균관의대내과학교실삼성서울병원소화기내과곽금연 치료대상 2004 2007 2011 HBeAg 양성 / 음성 HBV DNA 10 5 copies/ml ALT 2 ULN HBeAg 양성 HBV DNA 20,000 IU/mL AST/ALT 2 ULN 간생검이상 HBeAg 양성 HBV DNA 20,000 IU/mL