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민희 현
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1 대한수혈학회지 : 제 28 권제 2 호, 2017 The Korean Journal of Blood Transfusion Vol. 28, No. 2, , August pissn eissn Case Report Rh 표현형에대한동종면역반응으로인한지연성용혈수혈반응의 2 예 유동원 1 ㆍ이현지 1 ㆍ이선민 1 ㆍ김인숙 1 ㆍ송두열 1 ㆍ장철훈 1 ㆍ신경화 2 ㆍ김형회 2 양산부산대학교병원진단검사의학과 1, 부산대학교병원진단검사의학과 2 Delayed Hemolytic Transfusion Reaction with Alloimmunization of Rh Phenotype: A Two-Case Study Dong-Won Yoo 1, Hyun-Ji Lee 1, Sun-Min Lee 1, In-Suk Kim 1, Duyeal Song 1, Chulhun L. Chang 1, Kyung-Hwa Shin 2, Hyung-Hoi Kim 2 Department of Laboratory Medicine, Pusan National University Yangsan Hospital 1, Yangsan, Department of Laboratory Medicine, Pusan National University Hospital 2, Busan, Korea Delayed hemolytic transfusion reaction is difficult to prevent using an unexpected antibody test performed prior to transfusion, and unlike acute hemolytic transfusion reaction, it occurs a few days after blood transfusion. Hence, determining the reason for delayed hemolytic transfusion reaction may be a tim-consuming task for clinicians Here, we report our experience of two cases of delayed hemolytic transfusion reaction as a result of the unexpected antibody production to Rh blood group antigens after transfusion. The first patient with a history of transfusion during admission was identified as having anti-e and anti-c antibodies according to the antibody identification test at the time of re-admission. The second patient who had chronic blood transfusion due to cancer treatment was found to have anti-c antibody. Both patients received transfusion of Rh antigen-compatible RBC units only after unexpected antibody development. However, like both cases, patients receiving continuous blood transfusion should be considered for a routine Rh phenotype test. (Korean J Blood Transfus 2017;28: ) Key words: Alloimmunization, Delayed hemolytic transfusion reactions, Rh subgroup, Unexpected antibody 서론수혈은환자의생명유지및치료에있어서중요한방법이지만, 타인의적혈구항원에노출됨으로인해생기는동종면역 (alloimmunization) 을 막을수없다. 그리고동종면역의결과지연성용혈수혈반응 (Delayed hemolytic transfusion reaction, DHTR) 이발생할수있다. 지연성용혈수혈반응은두단계로나누어진다 [1]. 먼저동종면역단계로이때는용혈반응이나타나지않는다. 다음단 Received on July 12, Revised on August 10, Accepted on August 10, 2017 Correspondence to: Hyun-Ji Lee Department of Laboratory Medicine, Pusan National University Yangsan Hospital, 20 Geumo-ro, Mulgeum-eup, Yangsan 50612, Korea Tel: , Fax: , hilhj1120@gmail.com, ORCID: This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License ( which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Copyright C 2017 The Korean Society of Blood Transfusion

2 Korean J Blood Transfus Vol. 28, No. 2, , Aug 계로, 동종면역이후수혈시동일항원에노출되면기억반응으로인하여비예기항체가급속히증가하여수혈된적혈구의용혈을일으키게한다 [2]. 지연성용혈수혈반응은수혈후 3 13일정도에설명되지않은비예기항체가생성되어용혈반응이발생하게되며, 환자가사망에이를수도있다. 이러한이상반응을초래하는비예기항체로는 Rh항체및 kidd, Duffy, kell 항체등이현재알려져있다 [3]. 지연성용혈수혈반응은수혈시행후환자에게나타나는비정상소견이수혈로인한것이라고의심하지않으면, 진단을빠르게할수없다. 이로인해환자가불필요한검사를시행하기도하고, 빠른처치를하지못해생명이위험할수도있다. 본저자들은수혈로인한동종면역의결과로지연성용혈수혈반응이발생한증례 2례를보고하는바이다. 증례 1. Case1 64세여성환자가췌장의신경내분비암종으로진단받고항암치료를권유받았지만, 이를거부하여퇴원하였다. 이후타병원에서담관스텐트삽입술을 2회시행하였던것외에는특별한치료를받지않았다. 환자는내원 1주일전부터혈뇨가보여응급실통해소화기내과입원하였으며, 응급실내원당시혈액형은 AB형, 비예기항체선별검사 (Diacell I, II, Dia; DiaMed, Murten, Switzerland) 에서는음성소견보였다. 환자는응급실내원당시적혈구제제두단위를수혈받았고입원후에도추가적으로 4 단위를수혈받아총 6 단위수혈을받았다. 입원 19일째, 항체선별검사에서처음으로양성결과를보였다. 항체동 정검사 (DiaMed-ID system, Murten, Switzerland) 의효소단계에서환자혈청과자가적혈구와의응집반응을보이고 11개의항체동정용적혈구에서는모두 2+ 이상의혼합시야소견을보였다. 항글로불린단계에서도자가적혈구와의응집반응을보이고, 5개의항체동정용적혈구에서 1+ 이상양성소견을보였다. 자가적혈구와의응집반응때문에 ZZAP 시약을사용한뒤다시시행한비예기항체동정검사에서는자가적혈구와는반응하지않았으며, 11개의항체동정용적혈구중에효소처리동정용세포에서만양성결과보였고항체는 anti-c로동정되었다. 환자의혈뇨는지연성용혈수혈이상반응의결과라고생각하여추가검사를시행하였다. Hb 6.9 g/dl, LDH 1370 IU/L, 직접빌리루빈 3.20 mg/dl, 직접항글로불린검사에서 2+ 양성이었고 haptoglobin 114 mg/dl ( mg/dl), 혈장혈색소는 mg/dl (0 11 mg/dl) 이었다. 수혈이후항체선별검사에서양성이나온일자에시행한환자의 Rh아형검사결과는 CcDEe였다. 환자에게수혈된혈액제제의 Rh 표현형과항체동정검사결과는각각 Table 1, 2에표시하였다. 위의환자는 Rh 표현형검사에서 CcDEe가나왔었지만, E항원에대해서만 4+가나왔을뿐 C, c, e에서모두 4+ 미만의항원양성혈구와음성혈구가공존하는결과 (double cell population) 를보였다. 환자는당시 Hb 6.9 g/dl로즉시수혈을필요로하는적응증에해당되었다. 혈액원에서는 19개의혈액제제에대한겔카드교차시험을통해서 2개의 prbc 적합혈액제제를찾아서출고하였다. 혈액은행에서검사를진행하는데소요된시간은약 2시간이며, 출고전에 4개의겔카드를사용하여검사를완료하였다. 환자는췌장암으로이미간및다른장기로전이가있었으며혈변도관찰되어지속적으로수혈이예상되었다. Rh phenotype이불확실한경우항체가동정되더

3 유동원외 : Rh 표현형에대한동종면역반응으로인한지연성용혈수혈반응의 2 예 Table 1. Rh subtypes of packed red blood cells transfused prbc to patients Patient prbc No. Transfusion Date Case 1 (CcDEe in Adm 19th) Case 2 (CDe in POD 22nd) Rh subgroup C c E e 1 Adm Adm Adm Adm Adm Adm POD POD POD POD POD Abbreviations: Adm, postadmission day; POD, postoperativeday. 라도겔카드교차시험을통해서적합혈액제제를찾을수밖에없었으므로혈액원에서검사상소요되는시간은계속해서증가하였다. 2. Case2 75세여자환자가상행대동맥동맥류로흉부외과에서수술을받고수술 15일뒤에퇴원하였다. 퇴원후 6일째외래검사에서 Hb 8.5 g/dl, LDH 924 IU/L, 총빌리루빈 2.06 mg/dl, 직접빌리루빈 1.2 mg/dl이결과로나왔다. 수술중적혈구제제 5단위를수혈받았으며수술후 1 단위를추가로수혈받았다. 검사결과를고려했을때, 지연성용혈수혈이상반응이의심되어추가검사를시행하였으며, 직접항글로불린검사에서음성이었고간접항글로불린검사에서 2+ 양성이었다. 수혈전환자의비예기항체선별검사에서는음성이었지만, 첫수혈후 22일이지난뒤에채취한검체에서시행한항체선별검사 (Diacell I, II, Dia; DiaMed, Murten, Switzerland) 에서는양성결과를보였으며, 비예기항체동정검사 (DiaMed-ID system, Murten, Switzerland) 에서 Anti-E, c가발견되었다. 환자의 Rh 표현형은 CDe로확인되었다. 환자에게수혈되었던, 적혈구제제 6 단위에대하여 Rh 표현형검사를시행한결과수술당시수혈되었던 2개적혈구제제와이후추가수혈된 1개의적혈구제제에서 E와 c의 Rh항원이확인되었다. 따라서환자에게추가수혈의필요가있을경우 E와 c 항원음성제제를출고하도록지시하였다. 환자에게수혈된혈액제제의 Rh 표현형과항체동정검사결과를각각 Table 1, 3에표시하였다. 고찰과거에는수혈부작용중에잘못된 ABO 및 RhD형수혈로인한급성용혈수혈반응이주로발생하였지만, 최근검사기법의발달과환자확인등행정부분에서의오류발생이감소하여이상반응이꾸준히감소하고있다. 하지만대조적으로지연성용혈수혈반응은현재까지발생에대한예상이어려우며통계적으로지연성용혈수혈반응

4 Korean J Blood Transfus Vol. 28, No. 2, , Aug Table 2. Serologic results of antibody identification tests (ID-Diapanel) in Case 1 Cell No Rh-hr Kell Duffy Kidd Lewis P MNS Luth Xg D C E c e Cw K k KPa Kpb Jsa Jsb Fya Fyb Jka JKb Lea Leb P1 M N S s Lua Lub Xga Result (before ZZAP) Result (after ZZAP) nt nt / 3+w w nt nt w w nt nt nt nt w nt nt / 3+w nt nt w nt nt w nt nt w nt nt w nt nt w nt nt w Auto 2+ 3+w LISS/ Commbs NACL/ Enzyme LISS/ Commbs NACL/ Enzyme Abbreviations: Auto, autocontrol; w+, weekly positive; nt, not tested. Table 3. Serologic results of antibody identification tests (ID-Diapanel) in Case 2 Cell No Rh-hr Kell Duffy Kidd Lewis P MNS Luth Xg Result D C E c e Cw K k KPa Kpb Jsa Jsb Fya Fyb Jka JKb Lea Leb P1 M N S s Lua Lub Xga LISS/ Commbs nt nt nt nt nt nt nt nt nt nt nt nt nt nt nt nt nt nt nt nt nt nt Auto NACL/ Enzyme Abbreviations: Auto, autocontrol; nt, not tested

5 유동원외 : Rh 표현형에대한동종면역반응으로인한지연성용혈수혈반응의 2 예 의발생이증가하고있으므로그중요성역시증가하고있다. 지연성용혈수혈반응은수혈후 24 시간부터 28일사이에직접항글로불린검사가양성으로나타나면서용출된항체가수혈된적혈구에존재하는항원과반응하는항체임을확인하거나환자혈액의항체선별및동정검사에서새로운항체를발견하는것으로알수있다 [1]. 이러한이상반응은임신이나수혈을통해이미어떤적혈구항원에노출되어감작된사람에게나타나게된다. 또한감작된사람이수혈로인해같은적혈구항원에재노출되면기왕반응을통해항체의역가가급격히증가하기때문에환자에게큰위험을초래할수있다. 이러한이상반응을초래하는항체로는 Rh항체및 Kidd, Duffy, Kell 항체등이현재까지알려져있으며이로인해수혈을받은환자가사망에이른보고가있다 [2]. 동종면역반응은지연성용혈수혈반응을일으킬뿐만아니라더위험한결과를초래하기도한다. 영국병원의 90% 가참여한한연구에서 6년간보고된수혈로인한오류와사고 1,630건을분석한결과, 이중 188건 (11.5%) 이지연성용혈수혈이상반응이었으며, 8건 (4.25%) 의사망사고가있었는데직접사망원인이수혈이거나수혈가능성이높을것이라고분석되었다 [4]. 외국에서이루어진 Heddle 등의보고에서도수혈후 2.6% 에서동종면역반응이발생하였고, 전체수혈자중지연성용혈수혈반응은 0.048% 라고하였다 [4,5] 년한국에서입원환자 1,903명을대상으로한연구에서도수혈대상자 1903명중 17명 (0.89%) 에서동종면역반응이생겼으며, 1명 (0.053%) 에게지연성용혈수혈반응이발생하였다고보고하였다 [6]. 수혈로인한동종면역반응은주로지속적으로수혈을받는환자에게발생한다. 국내한연구에서전체수혈을받은환자중적혈구제제동종면 역의빈도는 0.63% 였지만, 고형및혈액종양질환등으로인하여지속적으로수혈을받은경우동종면역의빈도는 24.5% 로상대적으로높았다 [7]. 이러한결과를보았을때, 장기수혈환자의동종면역반응을줄이는것이지속적수혈을하는데도움이될것이며, 환자역시부작용을경험하는확률이줄어들게되어질적으로좋은수혈을받게된다. 한국인의흔한 Rh표현형은 CDe가약 40% 정도를차지하고두번째로 CcDEe 표현형이 34 38% 차지한다고알려져있다 [7]. 헌혈제제의 Rh표현형도이와비슷할것이므로특히 CcDEe형의혈액이 CDe환자에게수혈할경우동종면역으로인한 Anti-E의생성이나 Anti-E와 c 등이동시에발생할수있으며, 이후에 Rh 항원 E 또는 c가있는적혈구제제수혈을다시받으면이차성지연성용혈수혈이상반응이발생할가능성이커지게된다. 따라서, 사전에 Rh C, c, D, E, e형에대한면역표현형검사를통해서환자에게적합한적혈구제제를찾아서수혈할경우, 동종면역반응을감소시킬수있으며, 더나아가서위와같은경우에발생할수있는지연성용혈수혈이상반응도감소시킬수가있다. 이는미리면역표현형검사를할경우기억반응을야기할수있는해당항원이없는혈액제제를사용할수있기때문이다. 하지만만약환자의 Rh 표현형과일치하지않은혈액제제를수혈할경우다음과같은 2가지문제가발생할수있다. 첫번째로, 동종면역으로인해항체를획득한경우, 응급또는지속적으로수혈받는사람에게는수혈제제를적절한시간에공급하기가어려워진다. 적합한혈액제제를찾기위해많은수의제제에대해교차시험을해야하므로시간과비용역시많이소모된다. 현재동종면역반응에서가장많은빈도를보이는 Rh 계열항체가확인되거나의심되는환자의경우다음과

6 Korean J Blood Transfus Vol. 28, No. 2, , Aug 같은절차를통해서적합혈액을찾는다. 먼저혈액은행에서보관된혈액중에서 Rh 표현형을검색하고해당항원이없는혈액을선별한다. 그리고선별된혈액제제를겔카드교차시험을실시하고교차시험에서이상이없는경우적합혈액제제의 Rh 항원검사를실시하기도한다. 최종적으로항원이음성인경우해당혈액제제를출고할수있으며여기에소모되는시간은약 40 60분정도가소모된다. 하지만환자에게미리 Rh 표현형을확인하여동종면역반응을예방한다면, 혈액출고시일반적인방법의생리식염수법으로하는교차시험으로 5분만에혈액을출고할수있다. 두번째는수혈후에지연성용혈수혈반응이발생하고나서환자의 Rh 표현형검사를시행할경우, 수혈된혈액으로인해 Rh 표현형결과판독이어려울수있어적합한수혈제제를찾기가힘들어진다는것이다. 첫번째 case의환자의경우 Rh 표현형검사에서 CcDEe가나왔었지만, 실제로는 C, c, e 항원양성혈구와음성혈구가공존하는결과 (double cell population) 를보였다. 이런이유때문에혈액원에서는겔카드교차시험을통해서적합혈액제제를출고하였으며, 검사를진행하는데걸리는시간은약 2시간으로많은시간이소요되었다. 이렇듯이 Rh phenotype이불확실한경우항체가동정되더라도겔카드교차시험을통해서적합혈액제제를찾을수밖에없으므로혈액원에서는혈액제제를출고하기전에검사에소요되는시간은증가할수밖에없다. 우리나라의 Rh-Hr 혈액형검사급여인정기준은첫번째, Rh음성인환자, 두번째, 신생아용혈성빈혈, 마지막으로 Rh-Hr 계열의비예기항체가동정되었거나의심되는환자이다. 즉마지막세번째의경우는이미동종면역반응으로감작된군에대해서만 Rh표현형검사를할수있다. 하지만캐나다에서 387명의골수형성이상증후군 (Myelodysplastic syndromes) 환자들을대상으로수행한연구를보면, Rh와 kell 항원의표현형검사를수혈전에예방적으로하는것이이득이있다고보고하였다 [8]. 그들은 MDS환자와같이지속적으로수혈하는환자들에게미리 Rh 표현형검사를하는것이경제적효과가있다고주장하였다. 동종면역반응이발생하기이전에 Rh 와 Kell 항원을일치시켜수혈을하는경우드는비용이 20달러미만인경우가동종면역반응이발생한후에 Rh, Kell 항원을일치시켜수혈하는것보다비용이절감된다는것이다. 이는수혈이후동종면역반응이나타난환자에게추가검사에드는비용보다손실이적기때문이었다. 국내에서도혈액제제를공급하는적십자에서는 Rh 음성항원을표시하여주기때문에입고된혈액제제의 Rh 표현형검사를새로할필요가없고, 항체가명확히확인된경우출고시생리식염수법만으로검사를진행하기때문에검사비용은 20달러보다낮은가격으로가능하다. 또한전체수혈환자들에게동종면역반응이확인되는경우보다지속적으로수혈받는환자에게서동종면역반응의빈도가높았다 [3,8]. 따라서국내수혈공급에대한환경적요인으로인해지속적으로수혈받는환자들에게예방적으로 Rh 표현형검사를하는것은비용감소효과가더크다고볼수있다 [9]. 또한첫번째증례를통해서혈액은행에서불필요하게소모된비용을계산해볼수있다. Rh 표현형검사에서 double cell population이나와서추가수혈시 19개의 RBC 혈액제제를겔카드교차시험후적합제제를출고하였다. Liss/coombs 겔카드개당가격은대략 5,217원이며 4개를사용하여서 20,860원의추가비용이발생하였다. 또한검사에필요한인력자원의소모도발생했다. 출고전혈액제제 1개의검사당 5분정도소요되는식염수교차시험과는달리 19개의혈액제재에

7 유동원외 : Rh 표현형에대한동종면역반응으로인한지연성용혈수혈반응의 2 예 대한겔카드교차시험은약 2시간이상소요되었다. 만약 Rh 표현형검사를사전에검사하였다면위에서언급한 6개의농축적혈구제제는약 30분만에출고가능하고 4개의겔카드에대한비용도지불되지않았을것이므로시간적경제적비용을모두절감할수있었을것이다. 두증례에서보듯이수술이후나종양환자의치료후지속적으로수혈이필요할때가있다. 이러한경우동종면역반응으로감작된경우에대해서만 Rh 표현형검사를하는것이아니라예방적으로 Rh 표현형검사를하는것이경제적으로효과적이고적합혈액제제를찾는데시간적으로도효율적이라고볼수있다. 요약지연성용혈수혈이상반응은수혈전시행하는비예기항체검사로예방하기어려우며급성용혈수혈반응과달리수혈수일후에발생하므로임상의사가그원인을찾기에는시간이많이소용될수있다. 본저자들은수혈전비예기항체검사는음성으로교차시험상적합한혈액을수혈하였으나수혈후 Rh 계열에대한비예기항체생성으로지연성용혈수혈반응을 2 예를경험하였다. 입원중수혈경력이있던첫번째환자는퇴원후재입원시항체동정검사에서항-E 및 c 항체가동정되었다. 암치료때문에만성적인수혈을받았던두번째환자는수혈전검사에서항체동정검사에서항-C가확인되었다. 두환자모두비예기항체발생이후에야 Rh 항원적합적혈구제제를수혈하였다. 그러나위의증례들을통하여지속적으로수혈받을가능성이있는환자들은수혈전통상적인 Rh 표현형검사의필요성을고려할수있다. References 1. Han KS, Park KU, Song EY. Transfusion medicine. 4th ed. Korea Medical Book Publisher, 2014: Kim S, Hur M, Lee KM, Chun W. A case of delayed hemolytic transfusion reaction in a patient with anti-c, anti-e, and anti-jk(b). Korean J Blood Transfus 2009;20: Kim SM, Kim SH. Analysis of current status of chronic red blood cell transfusion. Korean J Blood Transfus 2016;27: Stainsby D, Williamson L, Jones H, Cohen H. 6 years of shot reporting--its influence on UK blood safety. Transfus Apher Sci 2004;31: Heddle NM, Soutar RL, O'Hoski PL, Singer J, McBride JA, Ali MA, et al. A prospective study to determine the frequency and clinical significance of alloimmunization post-transfusion. Br J Haematol 1995;91: Park TS, Chang CL, Chung JS, Cho H, Lee EY, Son HC, et al. The frequency and clinical significance of delayed serological transfusion reactions in Korean population. Korean J Blood Transfus 2005;16: Kim JW, Kim WJ. Studies on the RBC alloimmunization after blood transfusions. J Exp Biomed Sci 2006;12: Lin Y, Saskin A, Wells RA, Lenis M, Mamedov A, Callum J, et al. Prophylactic RhCE and Kell antigen matching: impact on alloimmunization in transfusion-dependent patients with myelodysplastic syndromes. Vox Sang 2017;112: Kacker S, Ness PM, Savage WJ, Frick KD, Shirey RS, King KE, et al. Cost-effectiveness of prospective red blood cell antigen matching to prevent alloimmunization among sickle cell patients. Transfusion 2014;54:

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untitled 대한수혈학회지 : 제 19 권제 1 호, 2008 항 -E, 항 -M, 항 -Jk b, 항 -Le a 복합항체가검출된환자에서의용혈성수혈부작용경험 1 예 이종한ㆍ이상국ㆍ배인철ㆍ백은정ㆍ김신영ㆍ김현옥 = Abstract = 연세대학교의과대학진단검사의학교실 A Case of Hemolytic Transfusion Reaction in a Patient with Anti-E,