Transcription

1 다목적백신생산시설 장비 세척사례정보집 식품의약품안전처식품의약품안전평가원 의료제품연구부생물의약품연구과

2

3 본정보집에서기술한내용은정보제공울위한목적으로법적인구속력을갖지않으며, 기존의규정을대체하지않습니다. 또한제시된정보등은최신의과학적근거를바탕으로기술된것으로추후규정개정및과학의발전으로수정될수있습니다.

4

5 머리말 최근세계여러지역에서조류인플루엔자, 중동호흡기증후군 (MERS), 에볼라등신종감염병이동시다발적으로출현하고있다. 우리나라는특히 2015년 MERS 유입으로인해 132명의환자가발생, 총 32명사망과 16,752 명의격리자가발생하여사회경제적으로큰손실을겪었다. 백신은질병예방을위해가장효과적인방어수단으로이러한신종감염병유행증가를대비하기위해백신자급화가필수적이다. 감염병위협에대한대응은국민안전을지키는공공차원이며, 국내백신제조를위한국가차원의지원이필수적이다. 이에, 식약처는국내사용중인주요백신의자급화를지원하기위해지난 2012년부터범부처합동 백신산업글로벌진출방안 을마련하고이를지원하기위해 2014년부터국내백신자급화지원을평가기술개발연구를진행하고있다. 본정보집은 15년수행된연구사업인 [CMO 세척밸리데이션평가기술및사례연구 ] 에서도출된결과를국내관련제조사등에서활용하도록정보집으로제공하기위해작성되었다. 이번에발간되는 다목적백신생산시설 장비세척사례 2015 에서는다품목의생물의약품을생산해야하는계약생산대행업체 (Contract Manufacturing Organization) 의세척밸리데이션의문제점을극복하기위하여, 선진생물의약품회사의사례연구, 생물의약품중특히백신제조공정에사용되는공정, 장비, 원재료, 원액, 공정중간물질, 작업소등에관한일반적특성에대한조사와분류및위험도분석을하였다. 이를통하여백신을포함한생물의약품 CMO에적용할수있는효과적인세척밸리데이션방법, 최적의불활화및세척, 멸균방법과잔류물질평가방법및기준에대한정보를제공하고자한다. 또한, 제조지원시설, 공정장비의관리방법및환경모니터링평가방법을제시하고, 원액제조공정에서의세척밸리데이션사례와장비의세척방법, 환경모니터링및잔류뮬질시험법의선진사례제시를통해국내 CMO

6

7 C O N T E N T S 다목적백신생산시설 장비세척사례정보집 2015 Ⅰ. 작업소분리에관한국내 외규정 3 1. 시설레이아웃과디자인 4 2. 국내외규정 5 Ⅱ. 다목적생산시설및공정장비의디자인및관리방법 단위공정별다양한분야에서의원칙과위험도관리 다목적생산시설및공정장비의디자인및관리방법 20 Ⅲ. 바이오의약품생산시사용물질의성분별세척및불활화적용기준 물질분류의기준 물질의분류별제거및시험방법 장비의세척방법 일반적인시설소독방법 34 Ⅳ. 다목적백신생산시설운영사례 다목적백신생산시설운영사례 백신제제등원액제조공정에서의세척밸리데이션사례 51 Ⅴ. 장비의세척방법, 환경모니터링및잔류물질시험법 67 Ⅵ. 결론및요약 77

8

9 Ⅰ 작업소분리에관한국내 외규정 1. 시설레이아웃과디자인 2. 국내외규정 5

10

11 Ⅰ. 작업소분리에관한국내 외규정 Ⅰ. 작업소분리에관한국내 외규정 미국, 유럽, WHO 등많은규제기관에서는의약품생산시설에대한광범위한지침을제공하고있지만다목적시설에대해서는적극적이고분명한입장표명을하지않고있다. 그러나포자형성균, 생바이러스및미생물백신등에대한전용시설사용에대해서는많은변화가있어이전처럼강제적의무화를요구하고있지는않다. 다만생물학적중간체또는생물학적원료의약품, 장비나원료저장을포함하는제조공간은공정기간에는다른목적으로사용될수없다. 포자를형성하거나캠페인생산을위한설비는오염의차단및제거공정절차가검증되어있어야한다. 절차에는오염을차단할수있도록포자형성균등에대한특정한환경모니터링, 청소, 소독, 재료의이동과배출경로에대한구체적인내용이제공되어야한다. 제조자가효과적으로살아있는미생물이나포자형성균, 바이러스를차단하고제거하는것을검증할수있고, 품질위험관리 (Quality Risk Management; QRM) 를통해잠재적인위험요소를제거할수있는경우에한하여복수의제품생산설비를사용할수있다. 살아있는미생물이나바이러스, 포자형성균을사용하는다목적설비를사용하기전에, 이전에사용된살아있는미생물이나포자형성균이효과적으로제거되었는지보여주고검증해야한다. QRM 에근거하여캠페인생산, 폐쇄시스템, 일회용시스템등을이용할수있고, 미생물및바이러스불활화, 독성감소등제조공정중에잘관리되어야하는안전성에중요한공정은높은허용기준에서수행되어야한다. 그리고해당제품의생산후제품전환공정에이용되는해당바이러스의정량, 바이오버든, 미생물유래독소제거, 바이러스제거 ( 예 : 제거나불활성화 ), 잔류물질 ( 예 : 항생제, 살균물질 ) 등과같은특별한시험의허용한계는명확하게정의되어있어야한다. >>> 3

12 다목적백신생산시설 장비세척사례정보집 시설의 Layout 과디자인 (1) 작업소분리철학 Ÿ 예방절차에의해처리할수없는위험이존재하는경우에는전용시설을필요로한다. Ÿ 시설에서인원의출입을위해물리학적이나절차상으로구분되어있는공간을갖추어야한다. Ÿ 배양과정제공간은구분되어있어야한다. Ÿ 각공정별작업소의공기조화 (heating ventilation air conditon, HVAC) 시스템과기타청정유틸리티는구분되어있어야한다. HVAC 시스템은이러한요구에기초하여설계되어있어야한다. Ÿ 생균지역에서나오는모든것에대해오염이제거될수있어야한다. Ÿ 제형및충진공간은살아있는미생물이나바이러스가처리되는공간으로부터분리되어있어야한다. Ÿ 살아있는미생물이나바이러스가처리되는공간은폐쇄시스템을사용하여야한다. Ÿ 일회용시스템이나일회용커넥터제품을사용할수있다. Ÿ 시설은훈증이나세척에견딜수있도록설계되어야한다. Ÿ 정제공정의레진이나필터매트릭스와같이제품이직접닿고, 세척밸리데이션이어려운부품은제품전용으로사용하여야한다. Ÿ 인원, 공정, 물품들은단일방향흐름으로이동되어야한다. Ÿ 품질관리공간은생산공간과독립되어야한다. Ÿ 생산시설에서는부화되는계란을제외하고는동물유래물질은허용되지않아야한다. 4 <<<

13 Ⅰ. 작업소분리에관한국내 외규정 2 국내외기준 가. 포자형성균생산시설에대한미국규정 (1) 개정전 [ 미국 FDA 21CFR (1990년 3월 26일 ) ] 3) Work with spore-bearing organisms. Except as provided in the previous paragraph, all work with spore-bearing microorganisms shall be done in an entirely separate building: Provided, All vessels, apparatus and equipment used for spore-bearing microorganisms shall be permanently identified and reserved exclusively for use with those organisms. Materials destined for further manufacturing may be removed from such an area only under conditions which will pre- vent the introduction of spores into other manufacturing areas. 포자형성균을이용한공정은분리된지역에서이루어져야하며, 장비는전용으로사용되어야함 1)(2) 개정후 [ 미국 FDA 21CFR (2003년 12월 30일 ) ] 3) (i) Manufacturing processes using spore-forming microorganisms conducted in a multiproduct manufacturing site must be performed under appropriate controls to prevent contamination of other products and areas within the site. Prevention 다용도생산시설에서포자형성균을이용한제조는교차오염방지를위해적절한조절하에서진행되어야함 1) campaign 생산 : 정기적으로생산시설을다른제품생산라인으로전환하는방식 >>> 5

14 다목적백신생산시설 장비세척사례정보집 2015 (ii) If procedures must be in place to demonstrate adequate removal of the spore-forming microorganism(s) from the manufacturing area for subsequent manufacture of other products. These procedures must provide for adequate removal or decontamination of the spore-forming microorganisms on and within manufacturing equipment, facilities, and ancillary room items as well as the removal of disposable or product dedicated items from the manufacturing area (Change-over). Environmental monitoring specific for the spore-forming microorganism(s) must be conducted in adjacent areas during manufacturing operations and in the manufacturing area after completion of cleaning and decontamination. 다용도시설에서다음제품을생산하기전에포자형성균의제거를설명하는절차가있어야하며, 이절차는장비, 시설등내에서올바른포자형성균의제거, 제조구역내에서일회용소모품및전용장비의제거등을포함하는생산변경절차 (Change-over Process) 한다. 또한포장형성균에국한된환경모니터링도시행되어야한다. 포자생성균제조관련미국규정및가이드라인에서 공정폐쇄 (Process containment) 의의미 6 <<<

15 Ⅰ. 작업소분리에관한국내 외규정 Ÿ Ÿ Ÿ Ÿ >>> 7

16 다목적백신생산시설 장비세척사례정보집 2015 Ÿ 8 <<<

17 Ⅰ. 작업소분리에관한국내 외규정 나. 생백신생산시설에관한미국규정 (1) 개정전미국 FDA 21CFR (e) (3) (1990년 3월 26일 ) (4) Live vaccine processing. Space used for processing a live vaccine shall not be used for any other purpose during the processing period for that vaccine and such space shall be decontaminated prior to initiation of the processing. Live vaccine processing areas shall be isolated from and independent of any space used for any other purpose Live vaccine 이생산되는공간은공정기간동안다른목적으로사용될수없으며, 그지역은다른공정지역과독립적이어야하며완전분리되어야한다. (2) 개정사유 Revision of the Requirements for Live Vaccine Processing, Jun. 30, 2007 We recognize that advances in facility, utility, system, and equipment design, as well as in sterilization, decontamination, and disinfection technologies have increased the ability of manufacturers to control the manufacture of biological products and the equipment used in their manufacture. 멸균, 소독및제균기술과시설, 유틸리티와장비의디자인등의기술발전이생물의약품제조를 Control 할수있는능력을향상시킨 the existing requirement regarding for live vaccine processing is too prescriptive and is no longer necessary as part of our continuing effort to reduce the burden of unnecessary regulations on industry and he revisions provide that live vaccine processing steps may be performed in multiproduct manufacturing buildings and areas when appropriate controls exist to prevent cross contamination 본재정은교차오염을방지하는적당한 Control 이존재할때다용도시설에서 Live vaccine process를진행할수있게 >>> 9

18 다목적백신생산시설 장비세척사례정보집 2015 (3) 개정후미국 FDA 21CFR600.11(2007년 10월 18일 ) (4) Live vaccine processing. Live vaccine processing must be performed under appropriate controls to prevent cross contamination of other products and other manufacturing areas within the building. Appropriate controls must include, at a minimum: Live vaccine 공정은교차오염을방지하는적절한 Control 하에서진행되어야한다. (ii) If manufacturing is conducted in a multiproduct manufacturing building or area, using procedural controls, and where necessary, process containment. Process containment is deemed to be necessary unless procedural controls are sufficient to prevent cross contamination of other products must be conducted under conditions that will prevent cross contamination of other products and manufacturing areas within the building, including the introduction of live vaccine organisms into other areas. In addition, written procedures and effective processes must be in place to adequately remove or decontaminate live vaccine organisms from the manufacturing area and equipment for subsequent manufacture of other products. Written procedures must be in place for verification that processes to remove or decontaminate live vaccine organisms have been followed. Live vaccin 을 MPF 에서생산할경우교차오염방지를위한절차적 Control 이나공정 Containment 가필요하며, 해당지역에서타제품생산에앞서 Live vaccine organism 의적절한제거또는소독을위한효과적인공정 (Cleaning, 또는 Change-over 공정 ) 과절차가있어야한다. 10 <<<

19 Ⅰ. 작업소분리에관한국내 외규정 다. 유럽규정 (1) EudraLex Volume 4. Part 1. Chapter 3. ( 개정전 ) (2005년 3월 8일 ) 3.6 In order to minimise cross-contamination, dedicated and self contained facilities must be available for the production such as highly sensitising materials (e.g. penicillins) or biological preparations (e.g. from live micro-organisms). For those products, in exceptional cases, the principle of campaign working in the same facilities can be accepted provided that specific precautions are taken and the necessary validations are made. Biological Preparation (from live microorganisms) 의경우 Dedicated Facility에서생산하라고명시 Campaign 생산의경우 Validation(Cleaning validation) 이행하여지고주의만제공된다면같은 Facility 이용가능명시 ( 개정후 ) (2015년 3월 1일 ) 3.6 The measures to prevent cross-contamination should be commensurate with the risks. Quality Risk Management principles should be used to assess and control the risks. Depending of the level of risk, it may be necessary to dedicate premises and equipment for Dedicated facilities are required for manufacturing when a medicinal product presents a risk because: the risk cannot be adequately controlled by operational and/ or technical measures, scientific data from the toxicological evaluation does not support a controllable risk (e.g. allergenic potential from highly sensitising materials such as beta lactams) or relevant residue limits, derived from the toxicological evaluation, cannot be satisfactorily determined by a validated analytical method. >>> 11

20 다목적백신생산시설 장비세척사례정보집 2015 Dedicated facility 를이용해야하는구체적인예삭제하고 QRM 에따른위험도분석에의한 Risk 에따라 Process Containment 결정하도록권고 Dedicated facility 를이용해야하는 Risk 항목명기, Beta lactam 계항생제만명기, Biological Preparation 삭제 (2) EudraLex Volume 4. Part 1. Chapter 5 ( 개정전 ) (2010년 11월 19일 ) 5.18 most hazardous contaminants are highly sensitising materials, biological preparations containing living organisms, certain hormones, cytotoxics, and other highly active materials. Products 5.19 Cross-contamination should be avoided by appropriate technical or organisational measures, for example: production in segregated areas (required for products such as penicillins, live vaccines, live bacterial preparations and some other biologicals), or by campaign (separation in time) followed by appropriate cleaning; Dedicated facility 를이용해야하는항목에 Live vaccine, live bacterial proportion 등명기, 적절한 Cleaning 후의 Campaign 생산도 Segregation 으로인정 ( 개정후 ) (2015년 3월 1일 ) 5.20 A Quality Risk Management process, which includes a potency and toxicological evaluation, should be used to assess and control the cross-contamination risks presented by the products manufactured. Factors including; facility/equipment design, cleaning processes and analytical capabilities relative to the relevant limits established from the evaluation 5.21 Organisational Measures on a campaign basis (dedicated by separation in time) followed by a cleaning process of validated effectiveness; Cleaning verification after each product campaign should be considered as a detectability tool to 12 <<<

21 Ⅰ. 작업소분리에관한국내 외규정 support effectiveness of the Quality Risk Management approach for products deemed to present higher risk; Dedicated facility 이용해야하는항목에서 Live vaccine, live bacterial preparation 등삭제하고 QRM 에따른 Risk 정도에대해결정하도록명기 Cleaning Validation 이되는상황이라면 Campaign Production 도 Dedicated Line으로인정 (3) 유럽생물의약품규정에서살아있는세포와병원성미생물취급시작업소시설기준앞절에서도언급한바와같이기존 Live Virus 과 Live Bacterial 에대한유럽생물의약품규정을살펴보면, 기존에는교차오염의위험으로인하여, 전용의시설사용을요구하였으나 2015 년개정된규정에서는 QRM 원칙에기초하여시설분리정도등이평가되고교차오염의위험이관리가능할경우전용의시설을의무화하지않으며, 그위험도에따라아래와같은사항의적용을권고하고있다. 또한 Biosafety Level 3, 4 등급의병원성미생물을사용하는경우에는이를별도로고려하여야한다. Ÿ 절차적방법 - 전용의생산시설또는그효과가검증된세척공정후 Campaign 기반의자가격리 (Self-contained) 되는생산지역의사용 - 교차오염의위험이높은제품의생산지역내에서는특별히고안된작업복착용 - 각제품의 Campaign 생산후 Cleaning Verification 이실시되어야함 - 오염위험도에따라공기중, 혹은기계적전달에의한오염의제어효과를설명하기위해제품이직접닿지않은표면의세척 Verification, 생산지역과근처지역의환경모니터링이실시될수있음. - 폐기물처리, 오염된세척액과오염된작업복에대한특별한처리수단필요 - 공정액의외부유출, 공정사고및 Deviation에대한기록 >>> 13

22 다목적백신생산시설 장비세척사례정보집 세척공정자체가교차오염을일으키지않도록하는등의설비와장비의세척절차의디자인 - 승인된절차에따라세척이완료되었다는것을보증하기위한세척공정에대한구체적인기록서의디자인과세척상태표시서의적용 - 공용의세척지역도 Campaign 방식으로운영 - 관련된절차의준수및교육의효과를보증하기위한감독 Ÿ 기술적방법 - 전용의생산시설운영 - 분리된공정장비와 HVAC 시스템을갖춘자가격리생산지역운영 - 공정, 유지및세척중교차오염의기회를최소화할수있도록제조공정, 설비및장비의디자인 - 공정중이나장비간물질의이동시폐쇄시스템 (Closed System) 이용 - 격리의수단으로서 Isolator와같은물리적 Barrier 시스템이용 - 오염원근처 Dust의제거 - 장비의전용화, 제품이닿는부위의전용화, 또는 Filter 와같이세척이어려운구성물의전용화, 유지도구의전용화 - 일회용 Disposable 기술의이용 - 세척하기쉽게디자인된장비의사용 - 일정지역내에서의공기를통한오염을예방할수있는적절한 Airlock 과차압의디자인과유지 - 적절히처리되지않은공기의순환에의한오염의위험최소화 - 검증된세척효과를가지는자동화세척시스템의이용 14 <<<

23 Ⅰ. 작업소분리에관한국내 외규정 라. WHO 규정 (1) WHO/BS/ (proposed replacement of TRS 822) 9. Premises and equipment In general, preparations containing live microorganisms and viruses should not be manufactured, and containers should not be filled in areas used for the processing of other pharmaceutical products However, if the manufacturer can demonstrate and validate effective containment and decontamination of the live microorganisms and viruses, the use of multi-product facilities may be justifiable. When multi-product facilities involve live microorganisms and viruses, the manufacturer should demonstrate and validate effective decontamination of the previously-used live microorganisms and viruses. In addition, measures such as campaign production, closed systems and/or disposable systems should be considered and should be based on QRM. 일반적으로 Live M/O 나 Virus 공정은전용의시설에서이루어져야하나, 효과적인 Containment 와 Decontamination 이 Validation 된경우에는 MPF 를사용할수있다. QRM 에근거하여 Campaign/ Closed/ Disposable Sytem의사용을고려할수있다. 10. Conatainment For Bacillus anthracis, Clostridium tetani and Clostridium botulinum, strictly dedicated facilities Where campaign manufacture of spore-forming organisms occurs in a facility or suite of facilities, only one product should be processed at any one time. 포자형성균들을이용하여하나의제조시설에서제조하는경우한번에하나의제품만생산가능하다. >>> 15

24 다목적백신생산시설 장비세척사례정보집 2015 바. ICH ICH Q7 4.4 Containment Dedicated production areas...should be employed in the production of highly sensitizing materials, such as penicillins or cephalosporins. Dedicated production areas should also be considered when material of an infectious nature or high pharmacological activity or toxicity is involved... unless validated inactivation and/or cleaning procedures are established and maintained. 감염성이있거나 Validated 된 Inactivation 방법이없거나확립된 Cleaning procedure 가없는경우에 Dedicated Production 지역에서생산되어야함. Validated 된 Inactivation 방법이있거나 Cleaning 절차가있는경우감염성또는 Potent 물질도 Multi Product Facility를이용할수있음 사. PIC/S (1) Part I The production of certain additional products, such as certain antibiotics, certain hormones, certain cytotoxic, certain highly active drugs and non-medicinal products should not be conducted in the same facilities. For those products, in exceptional cases, the principle of campaign working in the same facilities can be accepted provided that specific precautions are taken and the necessary validations are made. The manufacture of technical poisons, such as pesticides and herbicides, should not be allowed in premises used for the manufacture of medicinal products. 16 <<<

25 Ⅱ 다목적생산시설및공정장비의디자인및관리방법 1. 단위공정별다양한분야에서의원칙과위험도관리 다목적생산시설및공정장비의디자인및관리방법 20

26

27 Ⅱ. 다목적생산시설및공정장비의디자인및관리방법 Ⅱ. 다목적생산시설및공정장비의디자인및 관리방법 1 단위공정별다양한분야에서의원칙과위험도관리 가. 배양 (Live 지역 ) Ÿ 배양공정공간에서살아있는생물에대한차단 Ÿ 생산중침투되었거나캠페인생산후오염제거공정에서살아남아서유래한생물에대한완벽한오염제거 Ÿ 이전캠페인생산의오염제거허용수준 Ÿ 후속생물의생산실행을위한이전생물오염에대한위험도계산 Ÿ 오염제거를위해사용된제제의잔류물세척 Ÿ 불활화되었거나제거된생물과그대사물질에대한잔류물세척 Ÿ 모든물질에대한세척허용기준 Ÿ 후속제품에대해죽거나오염제거된생물과그대사물질잔류물에대한위험 Ÿ 후속제품에대해세척제제잔류물에대한위험 Ÿ 다양한관련되거나고려되어야할물질에대한독성정보 나. 정제공정공간 ( 불활화지역 ) Ÿ 이전공정에서유래하는마크로, 마이크로분자에대한오염제거및세척 Ÿ 이전공정에서유래하는잔류물질에대한독성 Ÿ 이전공정에서유래하는잔류물질에의한후속공정오염위험 Ÿ 세척액잔류물에의한후속공정오염위험 >>> 19

28 다목적백신생산시설 장비세척사례정보집 다목적생산시설및공정장비의디자인및관리방법 Ÿ 장비는적절한규격이요구되는 Stainless Steel( 또는 STS) 로구성되어있으며비반응성 (Non-reactive), 비첨가성 (Non-additive), 비흡착성 (Non-adsorptive) 의재질로제작되어야한다. Ÿ 불활화이전공정에사용되는주요장비 ( 발효기, 세포배양기등 ) 는폐쇄식시스템또는일회용시스템으로이루어져있어야한다. 무균공정은생물안전케비넷 (Bio Safety Cabinet, BSC) 에서진행되어야한다. Ÿ 모든장비는청소및살균 / 소독제 ( 예 : 과산화수소, 염소및포름알데히드 ) 를사용하여이전제품이나미생물을침투, 청소하고중성화할수있도록설계되어야한다. 특히전기부품과장비의가스켓은소독액과반응하지않도록특별히고려되어야한다. Ÿ 세척이어렵고물질에직접접촉하는장비 ( 예 : 한외여과기카세트및크로마트그래피레진등 ) 의경우제품전용의장비를사용해야한다. Ÿ 미생물, 바이러스, 또는세포배양을진행하는장비는가동중이나저장중에오염되지않도록설계, 작동, 유지가보장되어야한다. Ÿ 발효기 / 배양기, 회수탱크, 연속원심분리기와같은장비에있는밸브는위생적으로디자인되고스팀멸균이가능해야한다. Ÿ Air Vent 필터는소수성미디어로제작되어야하며사용전 ( 필요에따라사용후 ) 필터완전성테스트를실시하고과학적인근거에따라서사용수명에대한계획을가지고있어야한다. Ÿ 용액및배지의조제에사용되는필터는일회용을사용해야한다. Ÿ 공정액이송에사용되는모든호스와가스켓은 1회사용하고적절하게폐기되어야한다. 20 <<<

29 Ⅱ. 다목적생산시설및공정장비의디자인및관리방법 Ÿ 장비및도구는오염및교차오염을방지하기위하여세척되고소독및멸균되고보관되어야한다. Ÿ 배양기발효기탱크와같은 closed systems 은 CIP(Cleaning in Place), SIP (Sterilization in Place) 시스템을이용하여세척하고소독해야한다. Ÿ 장비나기기, 또는시험과검교정에사용되는기기들에대한기록서가유지되고있어야하며기록서는아래의사항을포함해야한다. - 장비, 기기의식별 - 적격성평가, 검증, 교정 - 생산기간중이동장비의위치 - 유지보수실시날짜와계획 - 손상, 오작동, 변경및수리에대한기록 >>> 21

30

31 Ⅲ 바이오의약품생산시사용물질의성분별세척및불활화적용기준 1. 물질분류의기준 물질의분류별제거및시험방법 장비의세척방법 3 4. 일반적인시설소독방법 43

32

33 Ⅲ. 바이오의약품생산시사용물질의성분별세척및불활화적용기준 Ⅲ. 바이오의약품생산시사용물질의성분별세척및불활화적용기준 1 물질분류의기준 세척밸리데이션을목적으로바이오의약품생산에사용되는사용물질은다음과 같은범주로구분할수있다. 가. 생물학적물질생물학적물질은미생물 ( 세균, 바이러스 ), 세포주, 세포은행, 혈청과같은생물학적소스로부터유래되는물질들을포함하고있다. 이들의생물학적특성은 ( 포자형성균, 세균또는바이러스 ) 물질분류에대한주요기준중하나이다. 이들의생물학적특성은제품전환시오염제거및세척에대한반응을정의한다. 또한이러한특성들은교차오염이다음생산에미치는위험의정도를정의한다. 생물학적물질의특성과오염제거에대한반응과세척공정또는밸리데이션을기반으로다음과같은사항을고려하여다음과같이분류하였다. 고위험물질 Ÿ Ÿ >>> 25

34 다목적백신생산시설 장비세척사례정보집 2015 중간위험물질 Ÿ 저위험또는위험성이없는물질 Ÿ 나. 화학적물질 ( 버퍼, 용액 ) 고위험물질 중간위험물질 저위험또는위험이없는물질 26 <<<

35 Ⅲ. 바이오의약품생산시사용물질의성분별세척및불활화적용기준 다. 균주및바이러스주 고위험균주및바이러스주 중간위험균주및바이러스주 저위험균주및바이러스주 특히균주와바이러스주의저장공간에대한세척및오염제거에특별한주의를기울여야한다. 만약여러종류의뱅크나시드를단일공간내에보관한다면, 혼합위험에대해적절하게평가하고관리해야한다. 이보관지역들내에서의이동및전환전에행해지는오염제거와세척은캠페인변경절차의일부분이어야한다. >>> 27

36 다목적백신생산시설 장비세척사례정보집 물질의분류별제거및시험방법 가. 포자형성균 위험도 세척방법 Ÿ Ÿ Ÿ 검출또는정량시험법 Ÿ Ÿ Ÿ 나. RNA virus 위험도 세척방법 Ÿ Ÿ Ÿ Ÿ Ÿ Ÿ Ÿ 28 <<<

37 Ⅲ. 바이오의약품생산시사용물질의성분별세척및불활화적용기준 검출또는정량시험법 Ÿ Ÿ Ÿ Ÿ Ÿ Ÿ Ÿ 다. DNA virus 위험도 세척방법 Ÿ Ÿ Ÿ Ÿ Ÿ Ÿ 검출또는정량시험법 Ÿ Ÿ Ÿ Ÿ Ÿ Ÿ >>> 29

38 다목적백신생산시설 장비세척사례정보집 2015 라. 동물유래물질 위험도 세척방법 Ÿ Ÿ Ÿ Ÿ 검출또는정량시험법 Ÿ Ÿ Ÿ Ÿ Ÿ Ÿ Ÿ 마. 단백질 위험도 세척방법 Ÿ Ÿ Ÿ 검출또는정량시험법 Ÿ Ÿ 30 <<<

39 Ⅲ. 바이오의약품생산시사용물질의성분별세척및불활화적용기준 Ÿ Ÿ Ÿ 바. 다당류 위험도 세척방법 Ÿ Ÿ Ÿ 검출또는정량시험법 Ÿ Ÿ 사. 일반미생물 위험도 세척방법 Ÿ Ÿ Ÿ 검출또는정량시험법 Ÿ Ÿ Ÿ >>> 31

40 다목적백신생산시설 장비세척사례정보집 2015 아. 미생물유래물질 위험도 세척방법 Ÿ 검출또는정량시험법 Ÿ Ÿ Ÿ 자. 염류 위험도 세척방법 Ÿ 검출또는정량시험법 Ÿ Ÿ Ÿ 32 <<<

41 Ⅲ. 바이오의약품생산시사용물질의성분별세척및불활화적용기준 3 장비의세척방법 아래는거의대부분의회사에서사용되는 CIP방법이며알칼리제의농도와접촉되는시간에대한검증을실시한후실시한다. CIP 사이클의단계는다음과같다. Ÿ 사전헹굼 : 정제수를사용하여장비표면의대량의물질을제거하기위해실시한다. ( 뜨거운물은단백질잔류물을잠재적으로변성시켜용해도를감소시킬수있으므로바람직하지않다.) Ÿ 알칼리성세제세척 : 알칼리성세제세척은세척사이클에서주요한세척절차이다. 세제는용해도, 세척성및헹굼성, 세제자체뿐만아니라의약품의세척특성에따라선택한다. Ÿ 헹굼 : 이단계에서정제수로알칼리성세제대부분을제거한다. Ÿ 산성세제세척 : 이단계는알칼리성세제를중화시키고, 이전세척에서높은 ph용액에서용해되지않았던잔류물을제거한다. Ÿ 헹굼 : 이단계에서보통정제수로대부분의산성세제와잔류물을다시제거한다. Ÿ 마지막헹굼 : 이마지막헹굼단계는일반적으로뜨거운주사용수로실시하고, 이전세척으로부터남아있을수도있는잔류물과미량의세제를제거한다. 이단계는배양기를멸균하거나공정탱크를뜨거운공기로건조시키기바로전에실시한다. 공정장비가세척되는최종헹굼단계후에육안검사를실시하고그결과를문서화한다. 이과정에서장비가다른제품제조에사용될경우 Swab 샘플링을실시한다. Ÿ 참고 : 화학물질이나버퍼용액또한 CIP 로제거하며 ph나전도도같은정성분석을통해검사한다. >>> 33

42 다목적백신생산시설 장비세척사례정보집 일반적인시설소독방법 AHU( 공조 ) 지역을포함하여잠재적으로감염지역으로분류된모든방은높은수준으로오염제거를실시하게된다. 오염제거방법은보통, 과산화수소증기 (Vaporized Hydrogen Peroxide, VHP), 염소나포르말린등을이용한훈증으로실시한다. 기타지역은사고등에의해세균이나바이러스가누출된경우에만오염제거를실시하게되는데이러한목적으로이동용 VHP장비나훈증기를사용한다. 작업소는주기적으로, 또는필요시 ( 예 : 터미널 HEPA 의교환등의유지보수전등 ) 오염제거를실시한다. 이러한목적으로반자동이나수동훈증기, VHP 소독시스템을준비해야한다. 몇몇시설은파이프나노즐을통해방으로공급하는중앙시설화 VHP 발생기이용하기도한다. 한 VHP 공급노즐은대략 15m 2 의면적에사용된다. 실내 VHP 나훈증의퍼짐은 HVAC 시스템이나선풍기등에의해이루어질수있다. 훈증공기의배출은오염된공기가방에남아있지않음을보증하기위해, 그리고 HEPA 필터의소독을위해 Terminal HEPA 를통하여배출된다. 모든BSL2+ 등급의방에공급되는공기는 400 에서 800 m 3 /h의속도로설정된다. 공급되는공기는대략 21 C, 20 ~ 60% 의조건으로공급된다. 오염제거사이클시작시작업장조건은훈증공정의재현성에중요한전제조건이다. 평균적인훈증시간은 6 ~ 10시간사이이나훈증사이클개발과정중설정된다. 오염제거사이클은관련이있는바이러스나세균포자를바이오인디케이터사용하여검증한다. 오염제거지역의중요지점은위험도평가나케미칼인디케이터등을이용한 VHP나훈증의퍼짐관찰로설정된다. 훈증후 1ppm 이하의과산화수소농도를맞추기위해대략 100 회의공기교환이필요하다. 이농도이하가되어야작업장은다시사용이가능하게된다. 만약파라포름알데히드를이용한훈증의경우, 동일양의암모니아로중화시킨후공기를배출시킨다. 34 <<<

43 Ⅲ. 바이오의약품생산시사용물질의성분별세척및불활화적용기준 요즈음 VHP 또는훈증외에도고출력 UVC-light ( 짧은파장의자외선 ) 공기의 소독에사용된다. UVC장치는 10, 120m/min 유속의공기를 1미터떨어진곳에서 9 µw/cm2의출력값을보일때가장효과적이다. 아래는 UVC가살균할수있는바이러스, 세균및곰팡이류의예이다. >>> 35

44 다목적백신생산시설 장비세척사례정보집 2015 참고문헌 Ÿ WHO Technical Report Series, No. 937, Annex 4. Appendix 3 Ÿ WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations (especially Annex 3 Cleaning Validation), TRS937, Ÿ WHO GMP for Biological Products Proposed replacement of :TRS 822, Annex 1 Ÿ ICH.Q5A (R1),Viral Safety Evaluation of Biotechnology Products Derived From Cell Lines of Human or Animal Origin Ÿ ICH Q7A Good Manufacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical Ingredients, Ÿ ICH.Q8 (R2), Pharmaceutical Development. International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use; Current Step 4 version, August Ÿ ICH.Q8 (R2), Pharmaceutical Development. International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use; Current Step 4 version, August Ÿ International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use. Text on Validation of Analytical Procedures (ICH Q2A). ichq2a.pdf. Ÿ CDER, Office of Pharmaceutical Science. Process Analytical Technology (PAT) Initiative; Ÿ FDA guides to Inspections validation of cleaning processes Ÿ ASME BPE Guide,2001 part SD, Design for sterility and clean ability, p.9 Ÿ Active Pharmaceutical Ingredients Committee, Sept <<<

45 Ⅲ. 바이오의약품생산시사용물질의성분별세척및불활화적용기준 Ÿ Health Canada Guidance Document, Cleaning Validation Guidelines, GUIDE-0028, January 2008, Ÿ PICS Recommendations on Validation Master Plan Installation and Operational Qualification non-sterile Process Validation, Cleaning Validation PI 006-3, Sept Ÿ PDA Points to Consider for Cleaning Validation, TR29 (revised 2012) Ÿ PDA Process Validation of Protein Manufacturing, TR42, Oct 2006 Ÿ PDA Points to Consider for Biotechnology Cleaning Validation, TR49, 2010 Ÿ PDA Biotechnology Cleaning Validation Subcommittee. Cleaning and Cleaning Validation: A Biotechnology Perspective. PDA: Bethesda MD, 1996; Ÿ PDA Survey on Analytical Methods for Cleaning Validation, PDA Letter, Nov/Dec 2007, Ÿ APIC CEFIC Guidance on Aspects of Cleaning Validation in Active Pharmaceutical Ingredient Plants, Dec. 2000, Ÿ United States Food and Drug Administration. Equipment Cleaning and Maintenance. Code of Federal Regulations Part , Title 21, Rev. 25 May 2004; Ÿ United States Food and Drug Administration. Questions and Answers on Current Good Manufacturing Practices, Good Guidance Practices, Level 2 Guidance; Ÿ EU Annex 15 (Paragraph 36) (2006) & GMP Part II (formerly Appendix 18) (2005) Ÿ Hall, William, Validation and Verification of Cleaning Processes Chapter 14: in Pharmaceutical Process Validation (An International Third Edition, Edited by Alfred H. Wachter and Robert A. Nash.) >>> 37

46 다목적백신생산시설 장비세척사례정보집 2015 Ÿ 40 CFR Part 180 [EPA-HQ-OPP ; FRL ] Sodium Lauryl Sulfate; Exemption From the Requirement of a Tolerance (cited 29 June 2013), available from World Wide Web: /August/Day-12/p19314.pdf. Ÿ Institute for Health and Consumer Protection Toxicology and Chemical Substance (TCS) European Chemicals Bureau: Sodium Hydroxide - Summary Risk Assessment Ÿ Report [cited 12 July 2013], available from World Wide Web: echa.europa.eu/ documents/10162/917becd0-b0a4-4b68-8e5e-c2e466d8641a. Ÿ Dourson M.L., Stara J.F., Regulatory Uncertainty (Safety) Factors, Regulatory Toxicology and Pharmacology, September 1983, 3 (3): pp Ÿ Sofer, G., Virus Inactivation in the 1990s - and into the 21st Century, Part 1: Skin, Bone, and Cells, BioPharm 15(7), (July 2002). Ÿ Lehman, A. J., and Fitzhugh, O. G. 100-fold Margin of Safety, Assoc. Food Drug Off. U.S.Q. Bull,. 18, pp , 1954 Ÿ LeBlanc, D.A. Applicability of the Threshold of Toxicological Concern Concept to Residue Limits for Cleaning Validation, American Pharmaceutical Review, 5:1, pp (Jan-Feb 2008). Ÿ Van Engelenburg, F. et al., Evaluation and Development of Sanitization Conditions for Chromatography and Filtration Steps, paper presented at the PDA/FDA Viral Clearance Forum in Bethesda, MD, 1 3 October Ÿ Willkommen, H. et al., Serum and Serum Substitutes: Virus Safety by Inactivation or Removal, Dev. Biol. Stand. 99, (1999). Ÿ Kurth, J. et al., Efficient Inactivation of Viruses and Mycoplasma in Animal Sera Using UVC Irradiation, Dev. Biol. Stand. 99, (1999). 38 <<<

47 Ⅲ. 바이오의약품생산시사용물질의성분별세척및불활화적용기준 Ÿ Skrine, J.,A biotech production facility contamination case study - mouse minute virus. Paper presented at: PDA/FDA Adventitious Viruses in Biologics Detection and Mitigation Strategies Workshop; Dec.1 3; Rockville, MD., Ÿ Pierard, P., Presence of porcine circovirus (PCV1): findings, investigations and learning. Paper presented at: PDA/FDA Adventitious Viruses in Biologics Detection and Mitigation Strategies Workshop; Dec.1 3; Rockville, MD., >>> 39

48

49 Ⅳ 다목적백신생산시설운영사례 1. 다목적백신생산시설운영사례 백신제제등원액제조공정에서의세척 밸리데이션사례 51

50

51 Ⅳ. 다목적백신생산시설운영사례 Ⅳ. 다목적백신생산시설운영사례 1 다목적백신생산시설운영사례 가. 제조사 A (Live 바이러스백신 ) (1) 회사소개제조사 A는환자가필요로하는치료법의연구, 개발, 제조, 및마케팅에중점을둔세계적인회사로서제약사업부내에서의가장중요한제품은당뇨병치료, 희귀병, 다발성경화증, 종양, 혈전증, 심혈관질병의방지, 신장, 생물치료의그룹으로분류할수있다. 덧붙여, 제조사 A는 UNICEF, PAHO(the Pan American Health Organization), GAVI(Global Alliance and Immunization) 와같은국제기관에중요한백신공급회사이다. (2) Facility Design 본제조시설은 WHO, GAVI, BMGF 의지원을받아최신의가이드라인에따라바이러스백신공장으로설립되었다. 제조시설은서로다른종류의바이러스를생산할수있도록다목적생산시설로디자인되고지어졌다. 시설은생산장비가동부터오염제거시스템이포함된 HAVC system 까지모두자동화시스템으로건설되었다. 제조시설은외부환경으로부터독립적 ( 외부로의바이러스노출없음 ) 이며. 병원체가작업자와외부환경에노출되지않도록생산작업장내에서관리되고있다. 관리방법은아래와같다. Ÿ 1차격리 : 1차적으로 GMP 와생물안전규칙의준수, 그리고폐쇄식시스템, BSC 등의적절한 1차격리도구 ( 시스템 ) 를사용함으로써작업자와작업환경을보호한다. >>> 43

52 다목적백신생산시설 장비세척사례정보집 2015 Ÿ 2차격리 : 2차격리는접근제한, 공기조화및폐기물처리등의운영절차와디자인의조합으로시설외부의사람과환경을보호한다. 위에서언급했듯이, 활성바이러스를취급하는제조시설은 WHO 가이드라인에따라 bio-safety level enhanced (BSL+) 지역으로설계되고 BSL+ 로설계된장비가이지역에설치된다. 이러한장비를이용한생산작업은장비본연의목적과더불어사람과환경을보호하는목적에부합된다는것이보증되어야한다. BSL 관련시스템은 GMP 관련시스템과유사하게취급되고적격성평가가진행된다. 다목적시설로운영할수있도록, 시설은공정흐름도에기초하여설계되었고적격성평가가실시되었다. 작업자의입출입구는분리되어있고, 감염지역의경우음압으로유지되며, 제품전환시중앙식 VHP 에의해훈증이이루어지게된다. 장비운영의경우스테인레스스틸탱크와함께일회용시스템을이용하기때문에배지조제탱크와바이오리엑터는세척밸리데이션에서제외되었다. 제품이닿았던일회용백은멸균후방출된후 800 이상에서소각된다. (3) 공조시스템 (HVAC system) 공조시스템은공정중에주변을오염시키지않으면서공기를불활화시킬수있도록적격성평가가진행되었다. Bag in bag out 컨셉 (HEPA 필터교체시감염된 HEPA 필터를폐쇄적으로교체하기위해공기가주입되는부분이 Bag형태로구성된 HEPA 필터 ) 과함께공기를멸균할수있도록열불활화시스템이설치되었으며, AHU 에 UVC 시스템도추가적으로설치되어운영되고있다. 배양공정지역, 정제공정지역과지원지역은전용의 AHU 가설치되어있고, 배양공정지역의 AHU 는전배기방식으로운영되고모든공기는 HEPA 필터를통하여배출된다. 외부로배출되는공기는스팀과히터, 그리고 UVC에의해공기중미생물이나바이러스를불활화시킨후배출된다. 44 <<<

53 Ⅳ. 다목적백신생산시설운영사례 또한음압으로설계된감염지역이배기팬의고장등으로양압으로변경되는것을막기위하여공급팬과배기팬에 Interlock이설치되어있으며, 2개의배기팬이설치되어있다. 일상적으로하나의공급팬과하나의배기팬만작동되다가작동되던배기팬이고장이났을경우, 음압손실을막기위해서두번째배기팬이자동적으로가동되기시작한다. 추가적으로비상용발전기도설치되어있다. 또한배기덕트는모두 VHP 시스템에집중적으로연결되어있어서제품전환훈증시작업장뿐아니라 HEPA 필터와덕트내의미생물과바이러스도효과적으로불활화된다. 그리고 Bag in bag out 시스템운영으로오염없이효과적으로 HEPA 필터를안전하게교체할수있다. (4) 세척절차장비의세척은높은고농도의알칼리 (ph 10이상 ) 처리후고농도의산 (ph 4 이항 ) 을이용하여중화시킨다. 극한의조건까지 ph를높였다가낮추게되면모든종류의바이러스 (DNA 바이러스, RNA 바이러스, Enveloped 바이러스, Non-enveloped 바이러스 ) 가불활화된다. 80 알칼리는바이러스를불활화시킬뿐만아니라배지성분을제거하는데사용된다. 알칼리세척후에 ph 3~4 사이의질산으로중화가이루어지게된다. 이경우높은 ph에서중화되지않았던물질도낮은 ph에서불활화되게된다. 세척단계는다음과같다. Ÿ 상온의정제수로예비세척. Ÿ 80 알칼리성세척제로순환. Ÿ 정제수로헹굼. Ÿ 80 Acid 용액으로중성화및부동태화 (passivation) Ÿ 전도도와 ph가정제수기준에만족할때까지정제수헹굼. Ÿ 고온의주사용수로최종헹굼. Ÿ Vessel과 line 멸균. 샘플은 ph, 전도도, TOC, 특정미생물을최종헹굼액샘플로시험한다. 특정바이러스 (DNA 또는RNA, 활성물질 ) 의검출은 RT-PCR, Multiplex PCR 또는미량정량법 (microassay), Florescent probes, ELISA, Liquid Particle detection instruments와같은밸리데이션된분석법으로실시한다. >>> 45

54 다목적백신생산시설 장비세척사례정보집 2015 (5) Facility Decontamination 시설의소독은특정바이러스를이용하여미리밸리데이션된중앙 VHP 시스템을 8 ~ 10시간동안진행된다. 훈증후부유균포집과 Swab 샘플을실시하며, 특정바이러스나미생물의잔존여부는공기를특정배지에통과시킨후배지를배양하여확인하고, 바이러스의정량은 TCID 50으로수행한다. 특정미생물이나바이러스의확인및잔류는공기배지통과와 Swab 샘플로교차확인한다. 나. 제조사 B 2) ( 포자형성균을이용한백신 ) (1) 회사소개제조사 B는인도의민간부문생물의약품회사로현재 UNICEF, PAHO, 글로벌시장, 인도내중앙정부및주정부의병원등에백신과의약품을공급하고있다. 특히인도내에서는인도정부의면역프로그램의핵심회사로서인도정부에서필요로하는소아백신을 60% 이상공급하고있는회사이다. (2) 시설디자인파상풍백신제품생산시설은다른종류의미생물백신도생산가능하도록다목적생산시설로설계, 건설및적격성평가가이루어졌다. 논리적인공정설계및최근의 GMP 가이드라인에따라설계되었다. 원자재 ( 세척전, 후 ) 가혼재되지않고, 시설내원자재의교차이동이없도록설계되었다. 원자재는보관소로부터전용의통로를통해인입되고, 분배되며, 폐기물의이동경로와중복되지않도록설계되었다. 미생물또는독소등생물학적으로오염된폐기물은불활화후시설밖으로배출된다. 작업자는별도로분리된전용출구를이용하며, 출입은출입관리절차를통해엄격히제한된다. 모든정제수, 주사용수, 청정증기의제조및분배시스템등모든유틸리티는본시설전용으로사용된다. 모든액체폐기물은 Bio Kill 시스템 ( 액체폐기물을 150 이상으로가열하여불활화하는시스템 ) 을통하여불활화후배출된다. 2) 다목적생산시설로설계, 건설및적격성평가가되었으나실제파상풍백신외다른제품의생산사례는확인되지못했음 46 <<<

55 Ⅳ. 다목적백신생산시설운영사례 (3) 공조배양공정지역, 정제공정지역, 및지원지역은해당지역전용 AHU로분리된다. 배양공정지역의 AHU 들은전배기로운영되며, 특히감염지역 ( 배양및회수지역 ) 의모든공기는 HEPA 필터를통해배출된다. 또한이배기관은훈증전용의 AHU 에연결되어불활화되게된다. 따라서 HEPA 필터 Housing 이나덕트를포함하여모든생산지역내모든포자나미생물은효과적으로불활화되고제거되도록설계되었다. (4) 세척절차모든장비는밸리데이션된절차에의해세척되며세척절차는아래와같다. Ÿ 정제수예비세척 Ÿ 80, 0.2N의알칼리용액순환세척 (30분이상 ) Ÿ 정제수헹굼 Ÿ 산성용액으로중화또는부동태화 (passivation) Ÿ 전도도와 ph가정제수기준에만족할때까지정제수헹굼 Ÿ 멸균우선정제수를이용한예비세척단계에서배양액과배지의대부분이 vessel 벽면으로부터닦여진다. 이후배양기내부에정제수를 1/3 채우고 0.2M 농도가되도록수산화나트룸을녹인후스프레이볼을이용하여 30분간순환시킨다. 이후정제수를순환시켜알칼리용액을헹구어내고, 다시산성용액으로순환시킨후정제수로최종헹굼을진행한다. 최종헹굼액에서시료를채취하여 ph, 전도도, TOC를측정하게된다. 제품전환시에는추가적인시료채취와장비의세척이수행된다. 이때해당제품전용장비또는공용장비에따라 FMEA(Failure Mode and Effects Analysis) 와 HACCP(Hazard Analysis and Critical Control Point) 등과같은위험도분석을통하여파상풍세균및독소를중점적으로고려한위험도분석결과에따라설계된서로다른세척방법을적용하여세척및잔류물분석을진행한다. >>> 47

56 다목적백신생산시설 장비세척사례정보집 2015 (5) Facility Decontamination 시설의소독은 QC로부터승인받은소독액을이용하여밸리데이션된절차에따라정기적으로진행된다. 벽면과천장의소독주기와다르게장비의표면과바닥은매일소독을진행한다. 훈증은파라포름알데히드와과산화수소를이용하여밸리데이션방법으로진행된다. 훈증완료후부유균 Sampling 과함께 1,000L 의공기를특별하게설계된장비를이용하여파상풍균 (Clostridium tetani) 선택배지로확인된 Thioglycolate 배지에통과시킨후배양하여공기중에파상풍균의유무를확인한다. 표면에남아있는세균및잔류물잔류여부는 Swab sampling 을통해확인하다. 훈증절차는 Bacillus geothermophilus 와불활화하기가장힘든균으로알려진 Bacillus subtilis의포자를이용하여밸리데이션되었다. 다. 제조사 C ( 유전자재조합백신및일반세균백신 ) (1) 회사소개이회사는백신제조및진단관련사업을하는회사로서고혈압, 대사관련및감염성질환, 신경질환, 종양, 안과질환, 호흡기, 류마티스질환및자가면역, 이식등의치료분야에의약품을제공하고있다. 또한안과질환 ( 백내장, 망막, 녹내장, 굴절수술기술등 ) 관련수술자료및치료장비를보유하고있으며, 심혈관계질환및중추신경계, 통증완화, 위장보호, 호르몬치료방법에대한일반의약품도제공한다. (2) 시설디자인백신생산시설은박테리아와재조합미생물또는유전자변형미생물을다룰수있는다목적생산이가능하도록설계되고적격성평가가되었다. 시설의디자인은논리적인공정흐름에따라 GMP 가이드라인에따라설계되었다. 작업원의 48 <<<

57 Ⅳ. 다목적백신생산시설운영사례 입구와출구는분리되어있으며물질의이동흐름은물질의입고통로를통한입고과정과부적합물질을보관하여반납하는통로가서로겹치지않게하였다. 모든물질은오직공급통로를통해사용지역으로공급된다. 생물학적오염물은 ( 미생물, 다당류, 단백질 ) 이시설에서배출전에불활화된다. 작업원들은시설의입구와출구를구분해서사용하며출입절차는절차가마련되어있고출입제한을두고관리된다. (3) 공조모든지역, 즉배양공정지역, 정제공정지역과지원지역은별도의공조시스템을갖추고있다. 배양공정지역의공조기는전배기로운영되며, 발효시생성되는모든공기는 HEPA 필터를통해배출된다. HEPA 필터는매년두번의점검을통해이상유무를확인한다. 살아있는미생물을다루는구역의차압은그지역을둘러싼구역과비교하여음압으로관리한다. (4) 세척절차발효기의세척공정에서는보통세균의소독에사용되는 0.2M 의수산화나트륨대신 0.5M 의수산화나트륨을사용한다. 예비세척단계에서는발효조에있는미생물과배지를세척한다. 살균과정은 80, 0.5M 수산화나트륨용액으로 30분간수행된다. 발효조의헹굼은정제수를사용하며, 발효조의중화는 0.03% 의질산용액을이용하여수행한다. 세척수는산첨가라인, 알칼리첨가라인, 소포제첨가라인등모든라인에서순환되는구조이다. CIP 과정중특별히고려하고있는사항은많은거품발생으로인해오염상태가심한공기 Vent 라인이다. 이에따라 CIP 용액이 15분동안순환되는다른라인에비해 Vent 라인은 30분간순환시킨다. CIP 가종료되기전에 ph, TOC, 전도도를측정하여한다. 제품전환시에는추가로 Swab sampling 하여미생물, TOC에대한분석을진행한다. >>> 49

58 다목적백신생산시설 장비세척사례정보집 2015 (5) Facility Decontamination 시설의오염제거를위해서파라포름알데히드, 과산화수소가사용되며바닥과장비표면의세척을위해서는검증된살균제를사용한다. 훈증또는 VHP 밸리데이션은포자형성균인 Bacillus subtilis 의포자및제품생산에사용되는미생물 Plate를훈증에노출시키는과정통해수행한다. 50 <<<

59 Ⅳ. 다목적백신생산시설운영사례 2 백신제제등의원액제조공정에서세척밸리데이션사례 미국에본사를두고있는글로벌회사의공장중 10종류의단백질의약품을캠페인방식으로생산하고있는시설에서의각제품별세척후최대잔류허용량을계산하는기술문서를사례로하여생물의약품의세척밸리데이션의허용기준을알아보고자한다. 가. 목적본기술문서의목적은한공장에서공통의제품생산흐름을가지는 10가지제품의세척후 Swab 시료와헹굼시료의잔류허용량을계산하여문서화하는데그목적이있다. 나. 용어설명 Ÿ ADE: Acceptable Daily Exposure, 허용가능한일일노출량 Ÿ ADI: Acceptable Daily Intake, 허용가능일일섭취량 Ÿ PDE: Permitted Daily Exposure, 허락된일일노출량 Ÿ ARL: Acceptable Residue Level, 허용가능잔류수준 Ÿ EMA: European Medicines Agency Ÿ LDD: Largest Daily Dose, 최대일일투여량 Ÿ RAL: Residual Acceptance Limit, 잔류허용양 Ÿ LTUD: Lowest Therapeutic Unit Dose, 최저치료단위투여량 Ÿ SAL: Surface Area Limit, 표면면적한계 Ÿ MAC: Maximum Allowable Carryover, 최대허용전이량 Ÿ SF: Safety Factor, 안전인자 Ÿ MAR: Maximum Allowable Residue, 최대허용잔류량 Ÿ SSA: Shared Surface Area, 공용장비의표면면적 Ÿ MBS: Minimum Batch Size, 최소 Batch 생산량 Ÿ MDD: Minimum Daily Dose, 최소일일투여랑 Ÿ MTUD: Maximum Therapeutic Unit, 최대치료단위투여랑 >>> 51

60 다목적백신생산시설 장비세척사례정보집 2015 다. 배경 라. TOC 분석 Swab 샘플을이용한제품잔류량분석은 HPLC 를사용하는제품 B 와제품 I 를 제외하고 TOC 를사용한다. 헹굼액샘플내제품잔류량은모두 TOC 분석을 이용하며아래는 TOC 분석에이용되는제품별탄소인자를나타낸다. 52 <<<

61 Ⅳ. 다목적백신생산시설운영사례 마. Swab 샘플의허용한계 PDA Technical Report No. 29 에따라 ADI( 허용간응일일섭취량 ) 의자료가 있는경우 ADI 를사용하여계산하였고, 그렇지않은경우에는 MDD( 최소일일 투여량 ) 을기초로계산하였다. 전제품 후제품 전제품 후제품 Ÿ Ÿ Ÿ Ÿ Ÿ Ÿ 전제품 Ÿ Ÿ Ÿ 전제품 Ÿ Ÿ 세척한계 >>> 53

62 다목적백신생산시설 장비세척사례정보집 2015 세척한계 허용한계 Ÿ Ÿ (6) 실제세척허용한계의계산제품B 와제품G, 제품I 의경우 (1) 항부터 (3) 의절차대로최소일일투여량 (MDD) 을기준으로세척허용한계를계산하였고나머지제품은허용가능일일노출량 (ADD) 를기준으로계산되었다. 아래표에서그계산값을표시하였으며, 제품별가장낮은값이세척밸리데이션에사용된다. 54 <<<

63 Ⅳ. 다목적백신생산시설운영사례 >>> 55

64 56 <<< 다목적백신생산시설 장비세척사례정보집 2015

65 Ⅳ. 다목적백신생산시설운영사례 바. 헹굼액의허용한계 (1) 전도도허용한계전도도는 CIP 진행중에 CIP Skid 에장착된온라인전도도미터를이용하여측정한다. 그허용한계는미국약전의주사용수의기준과같다. (2) 엔도톡신허용한계엔도톡신의허용한계는 0.25EU/mL 로미국약전의주사용수기준과같다. (3) Bioburden 허용한계 Bioburden 의허용한계는 10CFU/100mL 로미국약전의주사용수기준과같다. (4) TOC 허용한계 TOC의허용한계는최대허용전이량 (MAC) 과헹굼액부피, 공용장비의표면적및개개장비의표면적을기준으로계산한다. 최대허용전이량 (MAC, ug전제품 / 후제품 Batch) 값은앞의 마 항에서구한값과동일하다. 이최대허용전이량을이용하여아래의수식에따라헹굼액의허용한계를계산한다. 전제품 전제품 또는 Ÿ Ÿ Ÿ Ÿ Ÿ >>> 57

66 다목적백신생산시설 장비세척사례정보집 2015 각제품별헹굼액의 TOC 허용한계는아래표와같이계산된다 58 <<<

67 Ⅳ. 다목적백신생산시설운영사례 >>> 59

68 60 <<< 다목적백신생산시설 장비세척사례정보집 2015

69 Ⅳ. 다목적백신생산시설운영사례 >>> 61

70 62 <<< 다목적백신생산시설 장비세척사례정보집 2015

71 Ⅳ. 다목적백신생산시설운영사례 사. 결론 결론적으로각장비에적용될세척밸리데이션의허용한계는다음과같다. >>> 63

72

73 Ⅴ 장비의세척방법, 환경모니터링및잔류물질시험법

74

75 Ⅴ. 장비의세척방법, 환경모니터링및잔류물질시험법 Ⅴ. 장비의세척방법, 환경모니터링및잔류물질시험법 앞장에서설명된일반적인소독절차와더불어각회사들은회사환경에맞추어개발한세척, 소독및환경모니터링절차를가지고있다. 또한앞선제품의생산에이용된미생물및바이러스와외래물질이설비, 공조시스템과장비에서완전히제거되었다는것을보증하기위한해당제품공정에특이하고감도가좋은모니터링방법을개발해적용하고있다. 이러한업체들은높은품질의검증된세척SOP 를개발했으며, 이러한 SOP 는견고하고재현성있는세척공정이이루어질수있도록자세하게기술되어있다. 이러한세척 SOP에포함되어야할내용은다음과같다. Ÿ 세척제제조방법, 제조번호및유효기한 Ÿ 세척공정이복잡성에충분하게자세한세척절차기술 Ÿ 생산종료시점과세척시작시점간최대시간 (DHT, Dirty Holding Time) Ÿ 밸리데이션마스터플랜에서정의한모든중요운전조건이 Ÿ 계속사용하지않는장비들의경우다음교대조에게장비상태를알려줄수있는상태표식관리 ( 깨끗함 / 더러움 ) Ÿ 세척전후장비의혼란 (Mix-up) 을방지하기위해절차적인분리 Ÿ 실리콘튜브, 벤트필터, 가스켓등한가지제품전용으로사용되는것들에대한명확한정의 Ÿ 제품별 Batch Size Ÿ 일반생산활동내세척작업과밸리데이션중취해지는시료의시험에사용되는기기분석절차는시료에서전형적으로발견되는잔류물의최저농도까지시험할수있을만큼의충분한민감도를가지고있어야하고잔류물에특이적이어야함 >>> 67

76 다목적백신생산시설 장비세척사례정보집 2015 서로다른제품에공통적으로사용되는장비의세척후취해진시료의시험에사용되는시험방법은밸리데이션되어야한다. 시험방법은잔류물의특성에따라선택되며, 그이유는정당화되어야한다. 보통사용되는분석방법은아래와같다. Ÿ Total Organic Carbon (TOC) Ÿ ph Ÿ 전도도 Ÿ 특정제품확인시험 Ÿ Chromatograph기술 (HPLC, HPTLC, Gas chromatography) Ÿ UV Spectrophtometer Ÿ 미생물또는바이러스검출을위해서는특정미생물또는바이러스의성장을촉진할수있는선택배지시험 Ÿ CCID 50 Assay ( 바이러스시험 ) Ÿ qpcr Ÿ ELISA Ÿ Atomic absorption spectroscopy Ÿ Charged aerosol detection(cad) Ÿ Optically simulated electron emission(osee) Ÿ Portable mass spectrophotometer Ÿ Bioluminescence 68 <<<

77 Ⅴ. 장비의세척방법, 환경모니터링및잔류물질시험법 미국 FDA에서발간된 Pharmaceutical cgmps for the 21st Century - A Risk-Based Approach, 중제조업체가위험도기반의세척및세척밸리데이션에적용하고있는 4가지원칙은다음과같다. Ÿ 제약산업에새로발전된기술조기적용. Ÿ 제약과품질보증의모든분야에걸친품질시스템의적용을포함하는현대품질관리기술의적용을용이하게한다. Ÿ 산업계와규제기관모두중요분야에만집중하는위험도기반의접근방식의적용 Ÿ 규제기관의검토, 컴플라이언스및 Inspection 정책이최신의과학적인사실에바탕을두도록한다. 세척공정은환자의안전과연관되는과학적지식과제품의품질에기초하여그위험도를평가한다. 세척공정에따르는위험도의수준은세척공정에연관된여러가지요소들을고려하여평가하게된다. 세척공정에대한위험도평가는아래와같은질문으로시작할수있다. Ÿ 공정잔류물과관련된위험에는무엇이있는가? Ÿ 세척공정과관련된위험이있는가? Ÿ 공정잔류물의세척이얼마만큼어려운가? Ÿ 세척공정이얼마만큼효과가있는가? Ÿ 공정잔류물을감지하는것이어려운가? Ÿ 허용기준이하의잔류물을확인할수있는가? Ÿ 장비표면전체를육안으로확인할수있는가? >>> 69

78 다목적백신생산시설 장비세척사례정보집 2015 위험도는위험경감조치가포함된위의질문들을근거로확인되고평가된다. 다음은 FMEA 모델을이용하여위험도계산에사용되는위험도등급이다 70 <<<

79 Ⅴ. 장비의세척방법, 환경모니터링및잔류물질시험법 아래의표는배양기의세척절차에대하여 FMEA(Failure Mode and Effects Analysis) model 을어떻게사용할수있는지에대한사례연구를예시하였다. >>> 71

80 다목적백신생산시설 장비세척사례정보집 2015 제조공정, 각단계별로확인해야하는사항을정리하면다음과같다. 72 <<<

81 Ⅴ. 장비의세척방법, 환경모니터링및잔류물질시험법 제품전환시오염제거및세척 >>> 73

82

83 Ⅵ 결론및요약

84

85 Ⅵ. 결론및요약 Ⅵ. 결론및요약 가. 다용도시설의주요위험도분석과위험도의경감및제거품질기반위험도관리 (Quality Risk Management, QRM) 은국제적으로널리알려진 WHO, ICH, EU GMP Guide, Annex 20등에서추천되는현대 GMP의필요요소이다. 잠재적오염원이나교차오염위험의발견을위해 QRM을적용시킬수있는데, QRM의적용범위는다음과같다. Ÿ 제조공정단계에서의위험도분석을통하여공정단계의이해도를증진시킴. Ÿ 오염원들에관련된 critical point의분석 Ÿ 중요공정단계에서의위험도감소요령에관한분석 Ÿ 작업의효율성평가제조사는다목적생산설비에서다뤄지는모든제품을평가하고교차오염의위험을방지하기위해사례별로필요한조치를취하거나특정장소를설계해야하며, 과학적이고위험도에근거한개별적인접근법은과학적근거에기초한허용기준을포함하여진행되어야한다. 제품생산또는의약품원료에대한동시또는캠페인변경, 다중생산방법에대한 QMS 를실시하기전에, 설비의설계와수행방법이정의될필요가있다.0 각제품카테고리에대한공정설명, 제품들과관련된위험요소들 ( 오염, 교차오염, 용해도, 독성등 ) 이러한모든것들은새로운제품이기존시설에도입될때마다반복하여정의되어야한다.. 개별제품의공정순서, 시간, 중간홀딩단계등을포함한공정흐름은위험도평가를수행해야하며위험도를완화하기위해서교차오염의방지에대한제어가정의되어야한다. 제품제조단계에관한환경관리역시알려져있어야한다. 제품과중간공정단계는교차오염의부작용, 위험도에대해이해할수있도록결정되어야한다. >>> 77

86 다목적백신생산시설 장비세척사례정보집 <<<

87 Ⅵ. 결론및요약 나. 다용도시설에서교차오염방지를위한주요관리방법다목적시설의설계, 작동그리고관리는교차오염을방지하기위해적절한방법으로진행되어야한다. 이것은시설내에서오염또는유해물질의방출을예방하기위한예방절차에관한고려사항들을포함한다. 다목적시설내에서교차오염을방지하기위해실시되어야하는관리방법은아래와같다. Ÿ 시설디자인 Ÿ 위험도평가 Ÿ 세척절차와세척절차밸리데이션과캠페인생산전환절차 (1) 설비와공조의디자인다목적시설의가장중요한요소중한가지는 cleanroom 설계와이와관련된난방, 환기그리고공기조화시스템 (HVAC) 이다. 잘디자인된 HVAC 시스템은지역을분리또는격리하고오염, 작업원, 환경그리고제품에안전성을제공하게된다. >>> 79

88 다목적백신생산시설 장비세척사례정보집 2015 시설의디자인은 cgmp, Good Engineering Practice, 국내및국제규제, 법규를준수해야하며, 제품과공정의오염관리요구사항과오염방지를명심해야한다. 시설디자인은교차오염이없다는것을보증하는다목적생산설비의핵심요소이다. 시설과장비의 Containment 능력이설계기준및의도한목적과일치하는것을확인해야한다. 공정, 작업원, 원자재, 재사용원료, 폐기물등의이동동선은공정의어느단계에서든어떠한잠재적인혼동또는교차오염을방지할수있도록디자인되어야한다. 로버스트한생산공정, SOP 와작업원재교육 / 훈련은교차오염을예방하기위한필수요소이다. (2) 공조시스템디자인 HVAC 시스템은오염관리뿐만아니라그어떤물질의원하지않은전이도방지할수있도록디자인되어야한다. 각각의단위공정들은교차오염을방지할수있도록디자인되고모니터링되어야하고공조시스템은서로다른생산구역간교차오염의위험을최소화하기위해디자인되며설치되고유지되어야한다. 전용 AHU 또는전배기 AHU 의필요성은 QRM 원칙에기초하여야하며, 관련유기체들의 biohazard 분류, 방지요구사항, 공정과장비의위험성을고려하여야한다. Biosafety Risk Group 3과포자형성균의경우, 공기는시설내다른어떤지역에서도재순환되어서는안되며, 주기적으로성능이점검되는 HEPA 필터를통하여배기되어야한다. Biosafety Risk Group 4 유기체를다루는경우에는전용의전배기환기시스템과배기공기는 HEPA 를거쳐배기되어야한다. 두가지이상의제품을동시생산하거나캠페인생산할경우 HVAC 시스템은전체적인통합시스템으로서설계되고적격성평가가이루어져야한다. (3) 분리 (Segregation) 와방지 (Containment) Cleanroom 의필요사항은두부분으로나눠질수있다. 첫번째는 non-viable 입자의부재이고두번째는미생물운반입자의부재이다. 80 <<<

89 Ⅵ. 결론및요약 교차오염을최소화하는효과적인방법은공정을위한공간을분리하거나, 공조시스템을이용하는것이다. 공조시스템을이용하여공간을분리하는것은각지역의공정작업 ( 배양공정구역, 정제공정구역, 보조작업구역, 충전구역등 ) 전용의공조기를설치하는것을통해이루어질수있다. 독성물질의에어로졸들그리고 / 또는작업장내에공정에이용되는미생물이노출될위험이있는경우에는리턴덕트에 HEPA필터가설치된전배기공조시스템을사용하여야한다. 이것으로다목적생산시설내의 AHU 시스템을보호하고, 환기시스템에의한제품간교차오염을방지할수있다. 다른공정이진행되고있는작업장으로오염된공기가이동하는것을효과적으로관리하기위한차압의관리또한교차오염을방지하기위해적용되어야한다. 또한 interlocked door와원료와작업원의단방향이동경로도필요하다. 다음은다목적시설에서의최소차압이다. Ÿ GMP: 청정도가다른지역간의차압 : Pa Ÿ 독성물질이다루어지는지역 : 비위험지역대비위험지역의실압 : 15Pa 음압 Ÿ Biosafety: 비위험지역대비위험지역의실압 : 30Pa 음압 (4) 작업원공정작업중부유균과부유입자의관리, 작업장의분리뿐만아니라품질절차와품질관련훈련을받은작업원또한다목적시설에서교차오염을예방하는데중요하다. 작업원은자주교체되어서는안되며, 이는반드시지속적인 GMP- 훈련프로그램이뒷받침되어야한다. 추가적으로다른생산지역 ( 예를들어, 배양, 정제와다른지역들 ) 에서는다른색또는쉽게알아볼수있도록구분이되는작업복착용하는것이필요하다. >>> 81

90 다목적백신생산시설 장비세척사례정보집 2015 약어해설 Ÿ ADE: Acceptable Daily Exposure, 허용가능한일일노출량 Ÿ ADI: Acceptable Daily Intake, 허용가능일일섭취량 Ÿ ARL: Acceptable Residue Level, 허용가능잔류수준 Ÿ CFU: Colony Forming Unit, 미생물의수를세는단위 Ÿ CIP : Cleaning In Place, 이동이불가능한장비를이동하지않고세척하는방법 Ÿ DHT: Dirty Holding Time: 세척밸리데이션으로증명된공정종료후세척시작까지방치해도되는최대시간 Ÿ ELISA: Enzyme Linked ImmunoSorbent Assay, 효소결합면역흡착분석법, 항원 / 항체특이적결합반응과효소를이용한발생반응으로물질을정성, 정량분석하는방법 Ÿ EMA: European Medicines Agency Ÿ EU: Endotoxin Unit, 엔도톡신정량법에따라정량된엔도톡신단위 Ÿ FMEA: Failure Mode and Effects Analysis, 위험도분석방법의하나 Ÿ HACCP: Hazard Analysis and Critical Control Point, 위해요소중점관리, 위험도분석방법의하나 Ÿ HEPA:High Efficiency Particulate Arrestor, 필터자체의정화효율은 0.3 마이크론보다크거나같은 ( 먼지, 박테리아, 바이러스...) 입자를 99.97% 제거하는 Air filter Ÿ LDD: Largest Daily Dose, 최대일일투여량 Ÿ LDD: Largest Daily Dose, 최대일일투여량 Ÿ LTUD: Lowest Therapeutic Unit Dose, 최저치료단위투여량 Ÿ LTUD: Lowest Therapeutic Unit Dose, 최저치료단위투여량 Ÿ MAC: Maximum Allowable Carryover, 최대허용전이량 Ÿ MAC: Maximum Allowable Carryover, 최대허용전이량 82 <<<

91 Ⅵ. 결론및요약 Ÿ MAR: Maximum Allowable Residue, 최대허용잔류량 Ÿ MAR: Maximum Allowable Residue, 최대허용잔류량 Ÿ MBS: Minimum Batch Size, 최소 Batch 생산량 Ÿ MBS: Minimum Batch Size, 최소 Batch 생산량 Ÿ MDD: Minimum Daily Dose, 최소일일투여랑 Ÿ MDD: Minimum Daily Dose, 최소일일투여랑 Ÿ MTUD: Maximum Therapeutic Unit, 최대치료단위투여랑 Ÿ MTUD: Maximum Therapeutic Unit, 최대치료단위투여랑 Ÿ PDE: Permitted Daily Exposure, 허락된일일노출량 Ÿ PDE: Permitted Daily Exposure, 허락된일일노출량 Ÿ QRM: Quality Risk Management, 품질기반위험도관리 Ÿ RAL: Residual Acceptance Limit, 잔류허용양 Ÿ SAL: Surface Area Limit, 표면면적한계 Ÿ SF: Safety Factor, 안전인자 Ÿ SIP: Sterilization In Place, 이동할수없는장비를설치된장소에서클린스팀을이용하여멸균하는방법 Ÿ SSA: Shared Surface Area, 공용장비의표면면적 Ÿ SSA: Shared Surface Area, 공용장비의표면면적 Ÿ TDS: Total Dissolved Solids, 용액내에녹아있는모든유기물및무기물의양을측정하는측정법 Ÿ TOC: Total Organic Carbon, 해당물질의유기탄소량 Ÿ VHP: Vaporized Hydrogen Peroxide, 과산화수소증기 >>> 83

92

93 다목적백신생산시설 장비세척사례정보집 2015 발행일 : 2015 년 12 월 발행인 : 식품의약품안전평가원장손여원 편집위원장 : 의료제품연구부장서경원 편집위원 : 생물의약품연구과반상자, 김재옥, 김병국, 강현경, 최찬웅, 박상진, 김소영 유바이오로직스민경호 발행부서 : 식품의약품안전평가원생물의약품연구과 연락처 : 식품의약품안전평가원생물의약품연구과 전화번호 : 043) ~8 팩스번호 : 043)