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건주 신
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1 대한내과학회지 : 제 85 권제 3 호 의학강좌 - 개원의를위한모범처방 (Current Clinical Practice) 바이러스간염의진단적검사 서울대학교의과대학분당서울대학교병원내과 장은선 Diagnostic Tests for Viral Hepatitis Eun Sun Jang Department of Internal Medicine, Seoul National University College of Medicine, Seoul National University Bundang Hospital, Korea 서 론 B 형간염 바이러스간염은급성혹은만성간염의경과를보일수있는질환으로, A, B, C, D, E형간염바이러스및엡스타인바바이러스 (Epstein-Barr virus), 단순헤르페스바이러스 (herpes simplex virus), 거대세포바이러스 (cytomegalovirus) 등에의해발생할수있다. 급성간염의임상상은무증상에서전격간염 (fulminant hepatitis) 까지다양한데, 일반적으로발병후 6개월이내에회복되지않고지속되는간염을보일때만성간염으로정의한다 [1-3]. 급성기치료는안정과보존치료로동일하지만이후의경과를예측하여각환자에게알맞은치료를선택하고만성기이후추적계획을세우기위하여간염의원인진단이필요하다. 실제로바이러스간염의임상양상은그다양한원인에관계없이비슷하기때문에발병지역의원인바이러스분포및숙주의면역상태등을고려하여원인바이러스특이적인검사를시행함으로써확진에이르게된다. 본고에서는각원인별간염을진단하기위한검사와그해석에대하여요약하고자한다. B형간염바이러스 (hepatitis B virus, HBV) 는 DNA바이러스로비경구로혈액을통해전염된다. HBV 는성인에서급성간염을일으킬수있으나우리나라에서는출생전후기 (perinatal) 감염으로만성 B형간염을일으키는경우가많다. 혈청학적진단 HBV에감염된환자의혈청에서검출되는항원은 B형간염표면항원 (hepatitis B surface antigen, HBsAg) 및 B형간염핵심항원 (hepatitis B core antigen, HBcAg) 의분비형인 B형간염 e항원 (hepatitis B e antigen, HBeAg) 이다. HBsAg 및 anti-hbs HBsAg 은 HBV 감염을시사하는가장중요한단백질이다. 급성감염시 1-10주이내에나타나며회복되는경우 4-6개월후사라진다. 6개월이후에도사라지지않고양성으로지속되면만성 B형간염으로진단한다. HBsAg 은방사면역측정법 (radioimmunoassay, RIA) 또는효소결합면역흡착측정 Correspondence to Eun Sun Jang, M.D., Ph.D. Department of Internal Medicine, Seoul National University Bungdang Hospital, Seoul National University College of Medicine, 82 Gumi-ro 173 beon-gil, Bundang-gu, Seongnam , Korea Tel: , Fax: , janges@snubh.org Copyright c 2012 The Korean Association of Internal Medicine This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License ( which permits unrestricted noncommercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

2 - The Korean Journal of Medicine: Vol. 85, No. 3, 법 (enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA) 으로측정할수있다. HBsAg 이소실되면 B형간염표면항체 (anti-hbs) 가생성되며대부분의환자에서는평생지속되어방어항체로서의기능을담당한다. 그러나 5-10% 의환자에서는 B형간염에서회복된후에도 anti-hbs가생성되지않으므로 anti-hbs 음성인사람에서예방접종을권유하기이전에 B형간염핵심항체 (IgG anti-hbc) 의유무를검사하여과거감염여부를확인하는것이좋다. 만성 B형간염환자의일부에서는 HBsAg과 anti-hbs 를모두가지고있는경우도있다. 대부분이경우에발견되는 anti-hbs 는혈중바이러스를중화시키는능력이없는 HBsAg 의다른아형에대한항체인경우이다. 드물게는 HBsAg 의혈청전환 ( 연간약 1% 미만 ) 과정에서나타나는소견일수도있다. 따라서 HBsAg 과 anti-hbs 를모두가지고있는경우라도 HBV 바이러스보유자와동일하게추적을받아야한다. HBeAg 및 anti-hbe HBeAg 은 HBV DNA 복제정도와관련있으며 HBeAg 양성이면전염력도높다고볼수있다. 급성 B형간염에서는 HBsAg 혈청전환이전에 HBeAg 혈청전환이일어나 B형간염 e항체 (anti-hbe) 가생성되나만성 B형간염의경우수년에서수십년동안 HBeAg 혈청전환이일어나지않는경우도있다. 일반적으로 HBeAg 이혈청에서사라지고 anti-hbe 가나타나면 HBV DNA가감소하고심한간기능이상도호전되어비증식기로이행한다. 그러나일부환자에서는 HBeAg이소실되어도 HBeAg 음성만성 B형간염으로간질환이지속되기도하는데, HBV 의 precore 또는 core promoter region에변이가일어나 HBeAg 을생성하지않을뿐 HBV DNA는여전히높게지속되기때문이다. Anti-HBc HBcAg 은감염된간세포내에서발현되며혈중에서는검출되지않는다. Anti-HBc는 HBV 감염의전과정에서나타나며급성기 IgM anti-hbc는 HBsAg이소실되고 anti-hbs가나타나기이전인항체미형성기 (window period) 에도양성으로나타나므로이시기에 HBV 감염을진단할수있는유일한혈청학적검사이다. 그러나 IgM anti-hbc 는급성기이후에도검출가능한것 으로알려져있다. 급성감염에서회복된후 2년이지나서도 IgM anti-hbc 가양성으로지속되기도하며특히만성 B형간염의급성악화기에 IgM anti-hbc 역가가증가할수있으므로우리나라와같이 B형간염유병률이높은지역에서는 IgM anti-hbc 만으로급성 B형간염과만성 B형간염의급성악화를구분하는것이쉽지않다. IgG anti-hbc는급성 B형간염회복이후에도 anti-hbs 또는 HBsAg와함께지속적으로검출된다. 그러나 HBV 만연지역의경우 HBsAg이나 anti-hbs가모두음성이어도약 10-15% 에서 IgG anti-hbc 가양성으로나타날수있다고알려져있다. 이러한단독 IgG anti-hbc 양성은급성 B형간염회복이후 anti-hbs 가검출한계미만으로소량존재하는경우나만성 B형간염의자연경과로 HBsAg 이검출한계미만으로감소하는경우에나타난다. 특히단독 IgG anti-hbc 양성자가장기기증또는헌혈을하였을때수혜자에게서 B형간염을일으킬수있다는보고가있어잠복 HBV 감염에대한관심이필요하다. 이렇게 IgG anti-hbc 양성이발견될경우 IgM anti- HBc, HBsAg, anti-hbe, anti-hbs 등 HBV 감염과관련된검사들을다시시행하여확인할것을권한다 (Table 1). 분자유전학적진단혈중 HBV DNA 정량검사는최근만성 B형간염의진단뿐만아니라치료반응평가에도중요한역할을하고있다. 현재중합효소연쇄반응 (polymerase chain reaction, PCR) 방법을이용한여러종류의검사법들이개발되어있으며검사법에따라약간차이가있지만대략 IU/mL (250-1,000 copies/ml) 이상에서검출가능하다. 최근에사용하고있는실시간중합효소연쇄반응법 (real-time PCR) 은보다예민한검사법으로검출범위는 IU/mL 부터 8-9 log IU/mL 정도이다. HBeAg 양성 HBV 보유자에서는 HBV DNA가높게나타지만 HBeAg 혈청전환이일어나면서 HBV DNA는점차감소하게된다. 대부분은 DNA가감소하면서비활성보유기로이행하지만일부에서는 HBeAg 음성간염이지속되기도하는데, 이런경우 HBV DNA의양은특징적으로자주변동 (fluctuation) 을보이는것으로알려져있다. 이처럼 HBeAg 음성일때비활성보유자와 HBeAg 음성만성 B형간염을뚜렷하게구분할수있는 cutoff 값은아직확립되지않았다. 따라서혈청알라닌아미노전이효소 (alanine aminotransferase,

3 - Eun Sun Jang. Diagnostic tests for viral hepatitis - Table 1. Interpretation of serologic tests for HBV infection HBsAg Anti-HBs Anti-HBc HBeAg Anti-HBe Interpretation + - IgM + - Acute hepatitis B, high infectivity + - IgG + - Chronic hepatitis B, high infectivity + - IgG Late acute or chronic hepatitis B, low infectivity 2. HBeAg-negative ( precore-mutant ) hepatitis B /- +/- 1. HBsAg of one subtype and heterotypic anti-hbs (common) 2. Process of seroconversion from HBsAg to anti-hbs (rare) - - IgM +/- +/- 1. Acute hepatitis B 2. Anti-HBc window - - IgG - +/- 1. Low-level hepatitis B carrier 2. Hepatitis B in remote past - + IgG - +/- Recovery from hepatitis B Immunization with HBsAg (after vaccination) 2. Hepatitis B in the remote past 3. False-positive Table 304-5, Harrison s principals of internal medicine. 18th ed. [4]. ALT) 와같은다른검사결과를참조하여병기를판정하고치료여부를결정해야한다. C형간염 C형간염바이러스 (hepatitis C virus, HCV) 는 RNA 바이러스로비경구로혈액을통해전염된다. HBV에비해만성화율이높아약 85% 의급성감염자가만성간염으로이행한다. 혈청학적검사 HCV는혈액내에극히미량으로존재하기때문에아직 HCV의존재여부를확인할수있는항원검출법이없어 C형간염이의심될경우에는 C형간염바이러스항체 (anti-hcv) 를검사한다. 현재 anti-hcv 검사는 1) HBsAg 음성인급ㆍ만성간질환, 2) 급성및만성 C형간염이의심되는경우, 3) 혈액종양환자와혈액투석을받는만성신부전증환자등잦은수혈로인해 C형간염감염의위험이있다고판단되는경우, 4) 장기공여자에서보험급여인정을받을수있다 ( 고시 호, 시행 ). Anti-HCV 검사법에는 ELISA 와재조합면역탁본법 (recombinant immunoblot assay, RIBA) 가있다. 초기 HCV의 c100-3 항원만을이용하여검사했던 1세대 ELISA는민감도가낮아위양성이잦았으나최근사용하고있는 3세대 ELISA는 core, NS3 및 NS5 항원을사용하여민감도가거의 97% 이상으로향상되었다. RIBA 법은 3세대 ELISA에비해민감도는다소낮지만특이도가비교적높다. 따라서 ELISA 법으로측정한 anti-hcv 결과가양성인데 HCV RNA는검출되지않을때위양성또는과거감염을구분하기위하여 RIBA법을이용할수있다 (Table 2). Anti-HCV 는감염후최소 2-3주경과후에검출가능하므로급성 C형간염이의심될때에는 anti-hcv 결과가음성이더라도 RNA 검사또는 2주이상경과후재검을시행해야한다. 또한면역저하자나혈액투석환자등에서는 HCV 감염이있더라도항체역가가매우낮아음성으로나타나는경우도있으므로이런환자에서 anti-hcv 음성이지만간기능검사이상이지속되는경우에는 HCV RNA 검사가필요하다. 급성 C형간염에서 IgM anti-hcv 의진단적가치는거의없어사용되지않는다. 분자유전학적검사선별검사로시행한 anti-hcv 가양성으로나타날경우, 현재 HCV 감염이있는지확진하기위해서는 HCV RNA 검사를시행한다. HCV 감염시 RNA는노출수일이내에혈액

4 - 대한내과학회지 : 제 85 권제 3 호통권제 637 호 Table 2. Interpretation of HCV assays Anti-HCV (ELISA) HCV Ab (RIBA) HCV RNA Interpretation Acute or chronic HCV infection depending on the clinical context Resolution of HCV 2. Acute HCV infection during period of low-level viremia False positive anti-hcv (ELISA) Early acute HCV infection 2. Chronic HCV infection in setting of immunosupporessed status 3. False positive HCV RNA test Absence of HCV infection Ghany MG et al. Hepatology. 2009;49: [5]. 내에서검출되기시작하여감염이지속되는동안계속양성으로나타나는데, 특히급성 C형간염의경우 anti-hcv 생성이전에검출되기시작한다. Anti-HCV 양성이지만 HCV RNA는음성인경우는대부분과거감염이지만 (Table 2), HCV 바이러스양이적은초기급성 C형간염일수도있으므로 3-6개월이후에 anti-hcv 와 HCV RNA를재검할필요가있다. 한편만성 C형간염을가진일부환자에서는 HCV RNA가간헐적으로만혈중에나타나기도한다는보고가있으므로만성간질환이의심되면 HCV RNA가음성이더라도추적검사를고려한다. HCV RNA 검사는정성검사와정량검사로구분할수있다. 일반적으로정성검사가정량검사보다예민하여 PCR 법을이용하는경우검출하한치는 50 IU/mL, 전사매개증폭법 (transcription-mediated amplification assay, TMA assay) 의경우 5-10 IU/mL 이다. 정량검사는크게 PCR 등의대상증폭 (target amplification) 과분지 DNA 검사법 (branched DNA assay) 등의신호증폭 (signal amplification) 으로구분되는데, real-time PCR 법이가장많이이용되고있다. Real-time PCR 법을이용하는경우검출하한치는 IU/mL, 상한치는 7-8 log IU/mL 에이르기때문에최근에는정성검사를따로시행하지않고정량검사로대체하기도하나항바이러스치료를시행할경우가아니라면비용적측면을고려해서결정해야한다. A형간염 A형간염바이러스 (hepatitis A virus, HAV) 는 RNA바이러스로분변- 경구 (fecal to oral) 경로를통해전염된다. A형간 염은급성간염을주로일으키나드물게 6개월이후까지지속성담즙정체간염으로합병되는경우도있다. 혈청학적진단급성 A형간염은 IgM anti-hav 양성으로확진한다. 감염초기에는 window period가있을수있으므로첫번째검사에서음성으로나오더라도임상적으로의심되면 3-7일후 IgM anti-hav 를재검해야한다. 발병후 4-12개월이내에 IgM anti-hav 역가는점차감소하고, anti-hav 역가가상승하여평생방어항체로지속된다. 따라서 IgM은음성이고 IgG만양성이면과거감염을의미한다. 최근 A형간염예방접종의중요성이강조되면서접종후 IgG anti-hav가양성으로나타나는경우도있는데, 예방접종에의해생기는 IgG anti-hav의역가는자연감염후획득되는항체역가에비해 1/10-1/100으로현재여러검출법의한계미만으로낮으며건강한사람에서는예방접종이후항체생성이되지않는경우가거의없으므로일반적으로 A형간염예방접종후항체형성여부를확인하여재접종을권유할필요는없다. 분자유전학적진단임상적으로 A형간염에서 RNA를측정해야하는경우는많지않다. 초기급성 A형간염에서 window period에 RNA 검사를사용할수있다는보고들이있으나황달등의증상이시작되면바이러스의혈중농도와분변배출이급격히감소하므로이미병원에내원한환자에서는 RNA보다주로 IgM anti-hav 로진단하게되는경우가많다. HAV RNA는혈청이

5 - 장은선. 바이러스간염의진단적검사 - 나대변에서역전사효소중합효소연쇄반응 (reverse transcriptase polymerase chain reaction, RT-PCR) 또는 real-time PCR 으로확인할수있다. E형간염 E형간염바이러스 (hepatitis E virus, HEV) 는 RNA 바이러스로, 분변-경구경로를통해전염된다. 주로 HEV에오염된식수나음식을통해전염되며우리나라에서도인수공통감염으로돼지나멧돼지, 사슴등의고기를섭취하고감염되었다는보고가있다. IgM anti-hev 는급성간염시기에 2-12주정도나타날수있고뒤이어 IgG anti-hev가나타나며회복기에점차역가가감소하여몇년후에양성을보이는환자들은절반이하이다. 효소면역분석법 (enzyme immunoassay, EIA) 으로검사하며 IgM anti-hev 의급성간염에대한예민도는 72-91%, 특이도는 % 로보고되고있으나위양성률이높아아직까지표준화된진단방법이확립되지는않았다. HEV RNA는혈청또는분변에서 RT-PCR이나 real-time PCR로검출가능하지만아직상업화된진단방법은없다. D형간염 D형간염바이러스 (hepatitis D virus, HDV) 는결함바이러스로 HBV의외피단백을사용해야만감염및증식할수있으므로항상 HBV와중복감염된다. 우리나라만성 B형간염환자에서 HDV 감염은약 3% 미만으로흔하지는않은것으로알려져있다. HDV 감염은총 (total) anti-hdv 검사로진단하는데, IgM anti-hdv 와 IgG anti-hdv 검사를한번에시행한다. IgM anti-hdv 는급성기뿐아니라만성기에도나타나는것으로알려져있어진단에제한적이며면역억제상태의환자들에서위음성이, 건강한사람에서급성 D형간염회복후에도 anti-hdv 가남아위양성이가능하다. HDV RNA는바이러스유전자구조상쉽게검출하기가어려워아직상업적으로이용되는 HDV RNA 검사는없다. 중심단어 : A형간염바이러스 ; B형간염바이러스 ; C형간염바이러스 ; 혈청학적검사 ; 분자유전학적검사 REFERENCES 1. Jeong SH. Hepatitis virus infection status and laboratory tests. In: Song IS, Jung HC, Kim JS, Suh DJ, Lee HS, Yun JH, Yoon YB, Kim YT, Ryu JK, eds. Digestive System Disease by Kim Chung Yong. 3rd ed. Seoul: ILCHOKAK, 2011: Shouval D, Chan HL, Wong VW, et al. Liver diseases due to infectious agents. In: Boyer TD, Manns MP, Sanyal AJ, eds. Zakim and Boyer s Hepatology. 6th ed. Philadelphia: Elsevier Saunders, 2012: Schiff ER. Viral hepatitis. In: Schiff ER, Sorrell MF, Maddrey WC, eds. Schiff's Disease of the Liver. 10th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2007: Dienstag JL. Acute viral hepatitis. In: Longo DL, Fauci AS, Kasper DL, Hauser SL, Jameson JL, Loscalzo J, eds. Harrison s Principals of Internal Medicine. 18th ed. New York: McGraw-Hill, 2012: Ghany MG, Strader DB, Thomas DL, Seeff LB; American Association for the Study of Liver Diseases. Diagnosis, management, and treatment of hepatitis C: an update. Hepatology 2009;49:

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<30382EC0C7C7D0B0ADC1C22E687770> 대한내과학회지: 제 76 권 제 2 호 2009 의학강좌-개원의를 위한 모범처방(Current Clinical Practice) 간기능검사의 이해와 적용 인제대학교 의과대학 일산백병원 내과학교실 김 경 아 Understanding and application of liver function tests Kyung-Ah Kim, M.D. Department of