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1 Korean J Gastroenterol Vol. 58 No. 6, REVIEW ARTICLE 염증성장질환과 Inflammasome 김정목 한양대학교의과대학미생물학교실 Inflammatory Bowel Diseases and Inflammasome Jung Mogg Kim Department of Microbiology, Hanyang University College of Medicine, Seoul, Korea Inflammatory bowel disease (IBD), the most important entities being ulcerative colitis and Crohn's disease, are chronic, relapsing and remitting inflammatory conditions that result from chronic dysregulation of the mucosal immune system in the intestinal tract. Although the precise pathogenesis of IBD is still incompletely understood, increased levels of proinflammatory cytokines, including interleukin (IL)-1β, IL-18 and tumor necrosis factor-α, are detected in active IBD and correlate with the severity of inflammation, indicating that these cytokines may play a key role in the development of IBD. Recently, the intracellular nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor (NLR) family members, including NLRP1, NLRP3, NLRC4 and NLRP6, are emerging as important regulators of intestinal homeostasis. Together, one of those aforementioned molecules or the DNA sensor absent in melanoma 2 (AIM2), apoptosis-associated speck-like protein containing a caspase recruitment domain (CARD) (ASC) and caspase-1 form a large (>700 kda) multi-protein complex called the inflammasome. Stimulation with specific microbial and endogenous molecules triggers inflammasome assembly and caspase-1 activation. Activated caspase-1 leads to the secretion of proinflammatory cytokines, including IL-1β and IL-18, and the promotion of pyroptosis, a form of phagocyte cell death induced by bacterial pathogens, in an inflamed tissue. Therefore, inflammasomes are assumed to mediate host defense against microbial pathogens and gut homeostasis, so that their dysregulation might contribute to IBD pathogenesis. This review focuses on recent advances of the role of NLRP3 inflammasome signaling in IBD pathogenesis. Improving knowledge of the inflammasome could provide insights into potential therapeutic targets for patients with IBD. (Korean J Gastroenterol 2011;58: ) Key Words: Inflammasomes; Inflammatory bowel diseases; Intestinal epithelial cells 서론 병원균이인체에감염되면 1차방어기전으로선천면역반응 (innate immune response) 이작동한다. 이때제일처음반응하는것은침입한병원균의 pathogen-associated molecular pattern (PAMP) 을숙주세포에있는 pattern recognition receptors (PRRs) 로인지하는것이다. PRRs을통한시그널은다양한염증경로, 즉 mitogen-activated protein kinase (MAPK), caspase-1, nuclear factor (NF)-κB, activator protein-1 (AP-1) 등을활성화시켜염증반응을유도한다. PRRs의대표적인예로, 세포막표면에위치하는 toll-like receptor (TLR) 와세포질내부에존재하는 nucleotide-binding oligomerization domain (Nod)-like receptor (NLR) 를들수있다. 1-3 이 PRRs은인체조직또는세포가파괴되면서유출되는 damage-associated molecular patterns (DAMPs) 도인지할수있다. 4 즉, TLRs은세포질막과 endosome의바깥표면에위치하는반면, NLRs은세포질내부에위치하면서 CC This is an open access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License ( by-nc/3.0) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. 교신저자 : 김정목, , 서울시성동구행당동 17번지, 한양대학교의과대학미생물학교실 Correspondence to: Jung Mogg Kim, Department of Microbiology, Hanyang University College of Medicine, 17 Haengdang-dong, Sungdong-gu, Seoul , Korea. Tel: , Fax: , jungmogg@hanyang.ac.kr Financial support: This work was supported by Basic Science Research Program through the National Research Foundation of Korea funded by the Ministry of Education, Science, and Technology (MEST) ( ) and a grant from the National Research Foundation of Korea funded by the Korean Government (MEST) (MRC Program ). Conflict of interest: None. Korean J Gastroenterol, Vol. 58 No. 6, December

2 Kim JM. Inflammatory Bowel Diseases and Inflammasome 301 세포내부로들어온 PAMPs와 DAMPs을인지한다. 따라서이들 PRRs은장내미생물무리 (enteric microbiota) 와장조직 / 세포유출물질을감지하여장내항상성 (gut homeostasis) 유지에기여한다. 5,6 예를들어 PRRs은장관의병원균정착 (colonization) 과감염을조절하고, 장벽기능의유지, 손상된상피세포의회복, 그리고장점막내부의면역반응의균형유지등을수행할수있는시그널을촉발하는역할을한다. 6-9 그러므로 PRRs 기능이왜곡될경우장관기능손상으로질환이초래될가능성이대단히높다. 염증성장질환 (inflammatory bowel disease, IBD) 의병인은아직까지명확하게밝혀지지않고있으나, 다양한환경요인들이장점막의면역반응을왜곡시킴으로써초래되는데, 이때유전적감수성이있는개체에서질병발현이높아진다는것이일반적으로정립된개념이다. 10,11 환경요인의대표적인예로장내미생물무리의조성변화를들수있다. 12,13 즉, IBD 에서는장내미생물무리의조성이변화되어있고장점막에부착된균수가증가되어있다. 14,15 따라서장내미생물무리에대한잘못된면역반응이 IBD 발생에기본을이룰것이라는이론이제시되고있다. 12,13,16,17 장상피세포 (intestinal epithelial cells, IECs) 로구성된장벽 (IEC barrier) 은장관내부에존재하는장내미생물무리로부터점막조직을보호한다. 건강한개체에서는비병원성공생균 (commensal) 이해로운면역반응없이장관안에서살게허락하는, 즉면역관용 (immune tolerance) 의상태로존재한다. 그러나유전적감수성이있는개체에서는장벽기능이제대로발휘되지못하기때문에, 공생균이점막내부로침입하게된다. 침입한미생물은 TLR과 NLR 같은 PRRs을통하여대식세포 (macrophage), 수지상세포 (dendritic cell), 호중구 (neutrophil) 등의면역세포와반응한다. 이와같은 PRRs의활성은친염증성매개체 (proinflammatory mediator; cytokine, chemokine, prostaglandin 등 ) 의발현을촉진함으로써면역반응을가속화시키고, 그결과 IBD 발생으로이어진다. 10, 년 Martinon 등 19 은 NLR의 subset 중 NLRP1 ( 또는 NALP1, CARD7) 을포함한다수의분자들이결합되어 caspase-1 신호전달경로를활성화시키고, 그결과친염증성 cytokine인 interleukin-1β (IL-1β) 와 IL-18이분비된다는결과를발표하였다. 이후통상적으로 NLRP1이포함된 multi-molecular complex를 NLRP1 inflammasome 이라고부르고있다. 한편 NLRP3 ( 또는 NALP3, cryopyrin, CIAS1, PYPAF1, CLR1.1) 와 NLRC4 ( 또는 IL-1β converting enzyme [ICE]- protease activating factor [IPAF]) 도 inflammasome의구성분자로발견되었다. 최근에는비-NLR type인 absent in melanoma 2 (AIM2) 라고명명된 pyrin and HIN (PYHIN) domain을포함하는 protein family가포함된 inflammasome (AIM2 inflammasome) 과 NLRP6가포함된 inflammasome (NLRP6 inflammasome) 도보고되고있다. 20,21 이중에서 NLRP3가장관의항상성을조절하는대표적인인자로떠오르고있다. 예를들어, NLR family member인 NLRP3 유전자의 single nucleotide polymorphism (SNP) 연구를통해 NLRP3가크론병과연관되어있다는보고는 NLRP3 inflammasome의중요성을보고한사례라고할수있다. 22 앞서소개한바와같이 NLRP3는 inflammasome을구성하는세포내단백이다 따라서 NLRP3가포함된 inflammasome (NLRP3 inflammasome) 은 IL-1β와 IL-18의생성을유도한다. 이 cytokine들은염증을유발할뿐아니라상처가난 IECs 회복에도관여한다는점에서, 26 NLRP3 inflammasome은 IBD의질병조절에관여할가능성이대단히높다. 그러나이와는반대로 NLRP3 inflammasome이 IBD 발병및진행을촉진한다는보고들도있다. 27,28 한편 NLRP6 inflammasome도장관내부의정상균무리와장염조절에관여한다는최근의보고로미루어, 28 다른형태의 inflammasome도 IBD 병인론에관여할가능성이높다. 이종설에서는현재까지보고된 inflammasome 중에서주로 NLRP3 inflammasome과 IBD 병인론과의관련성에대하여고찰해보고자한다. 본론 1. IBD에서의 NLR 시그널의중요성 NLRP3와관련된 NLR 단백인 Nod1과 Nod2는장내미생물무리에대한염증반응을조절하는중요한인자이다. Nod1 과 Nod2는장점막에있는 IECs, Paneth cell, 항원제시세포 (antigen-presenting cells, APCs) 에서핵전사인자 (nuclear transcription factor) 인 NF-κB와 AP-1을활성화시킨다. 17 그런데 IBD 환자의약 15-20% 에서 Nod1과 Nod2를 coding하고있는유전자의돌연변이가관찰되고있다 또한 Nod1 과 Nod2는 autophagy ( 또는 autophagocytosis) 결정기 (determinant) 인 Atg16L1을세포막 (plasma membrane) 으로보충함으로써, autophagy의기능조절에관여한다. 33 Autophagy라함은 lysosome을이용하여세포자신의구성성분을파괴하는작용을말한다. 따라서 autophagy가작동되어세포가파괴되면, 세포내부에있는각종인자들이밖으로유출된다. 이렇게유출된 DAMPs 자체가염증반응을촉발시킬수도있고, NLRs이인지하여염증반응을촉발시키게된다. 34 이 autophagy 결정기 Atg16L1을 coding하고있는유전자의 polymorphisms이크론병발현에관여하는위험인자임이밝혀지고있어서 autophagy가 IBD 발병에관여될가능성이높 Vol. 58 No. 6, December 2011

3 302 김정목. 염증성장질환과 Inflammasome 다 최근 IBD와연관된또다른 NLR family member로 NLRP3에대한연구가갑작스럽게떠오르고있다. 그러나 Nod1과 Nod2와는달리, NLRP3의활성은 inflammasome 이라는세포질내의 caspase-1-활성복합체의조립을유도함으로써시작된다. 2. NLRP3 inflammasome 의구성 NLRP3는 chromosome 1q44에위치한 NLRP3 유전자에서전사된 1,016개의아미노산으로되어있는단백이다. 이 NLRP3는면역세포와 IECs 모두에서발현된다. 39,40 NLRP3 와더불어 apoptosis-associated speck-like protein containing a caspase recruitment domain (CARD) (ASC) 과 caspase-1이 inflammasome 이라고하는 multi-protein complex ( 분자량 700 kda 이상 ) 를형성하고, 이 complex는특정조건이되면 caspase-1의활성을촉발한다. Caspase-1 은 IL-1β ICE으로알려진 protease로, 미성숙 cytokine인 pro-il-1β와 pro-il-18 등을성숙한형태로만드는역할을한다. 20,41 즉, caspase-1이활성화되면전구물질 (precursor) 형태의 pro-il-1β와 pro-il-18 등이활성화된형태의친염증성 cytokine으로성숙되어세포질밖으로분비됨으로써, 비로소 Fig. 1. Inflammasome signaling pathways. Nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor (NLRP) within the cytosol of intestinal epithelial cells recognizes pathogen-associated molecular patterns (PAMPs) of the enteric microbiota and forms a multiprotein complex with apoptosis-associated speck-like protein containing a caspase recruitment domain (CARD) and caspase-1 called the inflammasome. NLRP3 is capable of sensing both PAMPs and endogenous damage-associated molecular patterns (DAMPs). The inflammasome plays a central role in the inflammatory process by activating caspase-1 and mediating production of proinflammatory cytokine interleukin (IL)-1β and IL-18. In addition, caspase-1 activation mediates pyroptosis, a specific form of early cell death induced by intracellular pathogens that promotes cellular lysis and the release of intracellular inflammatory contents to stimulate additional inflammatory signaling pathways. 생물학적활성을나타내게된다 (Fig. 1). 또한편으로는 caspase-1의활성화가 pyroptosis라는특이한형태의세포사멸을유도하기도한다. 42 이 pyroptosis는병원균 (intracellular pathogen) 이세포질내부로침입한초기에나타나는반응으로, 세포를분해시켜세포질내부에있는각종물질을유출시킴으로써염증반응을촉발시키는특이한세포반응이다. 43,44 한편지금까지알려진 inflammasome 중에서 PAMPs와 DAMPs를모두인지할수있는것은 NLRP3 inflammasome 이다. 따라서 pyroptosis에의해유출된물질 DAMPs는 inflammasome의활성을더욱촉진시킬수있다. 또한유출된물질중에는염증반응을조절하는물질 ( 예, prostaglandin 등 ) 도포함되어있다는점에서, NLRP3 inflammasome의실질적인작동인자 (effector) 는 cytokine IL-1β와 IL18, 그리고 pyroptosis에의해유출되는세포내염증조절인자라고할수있다. 그러나최근 pro-il-1β와 pro-il-18 등을성숙한형태로만드는과정이 inflammasome과는별개로진행된다는보고 45,46 가있음을고려해볼때, 오늘날 inflammasome을통해나타날것으로여겨지는생체반응들이 inflammasome과는무관한현상일가능성도있음을밝히고자한다. 3. NLRP3 inflammasome이 IBD 발병에관여되어있을가능성 IBD의병인론을규명하기위해서는이를증명하기위한동물모델이필요하다. 그러나현재까지사람의 IBD에서관찰되는임상적특징을모두반영할수있는완벽한대리모델은개발되어있지않다. 따라서실험적으로중요한몇가지특징만을나타내는장염마우스모델을이용하고있다. 47 대표적으로 dextran sodium sulfate (DSS) 모델은대장염의면역병리기전을연구하는데광범위하게사용되고있다. DSS를구강투여하면 IECs에독성을나타낼뿐만아니라, 장관내부에만존재해야할장내균무리의위치가파괴됨으로써염증반응을유발시킨다. 6 DSS 모델의임상적특징은체중감소, 설사, 직장출혈을유도하고사망에까지이르게한다. 또한조직병리분석결과 crypt와 IECs의광범위한손상, 호중구와대식세포의현저한침윤, 궤양등과같은병리기전이관찰된다. 48 그러나 IBD 질환의중증도는 IECs 뿐만아니라 T 세포도관여하는데, 이모두를반영할수없다는점이이모델의단점이라고할수있다. 즉, DSS 모델이 T 세포보다는주로급성 IECs 손상을반영한다는점이다. 그렇지만 T 세포가결핍된동물에서도 DSS에의해장염이유발된다는점, 그리고다른모델에비해 DSS 모델이손상된 IECs와장벽기능회복및악화를쉽게확인할수있을뿐만아니라 IBD 발현과질병조절에관여하는면역반응을측정하는데용이하다는점에서오늘날가장흔하게사용되는모델이다. The Korean Journal of Gastroenterology

4 Kim JM. Inflammatory Bowel Diseases and Inflammasome 303 DSS 실험모델을이용한여러연구들은 NLRP3 inflammasome에서유도되는 IL-1β와 IL-18의생산이장염의원인이될수있음을보여주고있다. 즉, NF-κB에의해발현이조절되는 IL-1은염증반응을유발하는대표적인 cytokine이다. 또한 IL-1 자체가 NF-κB를활성화시킬수있는강력한인자이기도하다. 따라서 IL-1은결국 NF-κB의활성을증폭시켜, 이에의해조절되는각종친염증성매개체의발현이증가하여과도한염증반응을유도하게된다. 52,53 이를뒷받침하는근거로서 IBD 질환의중증도가 IL-1의발현정도와비례할뿐만아니라, 54 IL-1을억제할경우증상이완화된다는보고를 55 들수있다. 그런데 IL-1 수용체가결핍된마우스 (IL1r -/- mice) 에 DSS로장염을유발시키면정상마우스보다병리조직변화가더심하게나타난다는실험결과가발표되었다. 56 이결과는 IL-1이단순히 IBD의염증반응증폭에만관여할것이라는기존의이론에논란을불러일으키게되었다. 한편 IL-18은 IBD 환자의장점막조직과혈액에서의농도가정상인보다증가되어있다 또한 IL-18이 IBD 발현의중요한인자임을제시한논문들도많이발표되고있다 특히동물실험모델에서 IL-8에대한항체또는이의억제물질을투여할경우질병이완화됨이관찰된다. 61,62,64-66 따라서 IL-18 과이의억제물질사이의균형파괴가 IBD 발현에관여할가능성이제시되고있다. 57 이와같은이유때문에이들 cytokine에대한억제물질을 IBD 치료제로개발하려는움직임이활발하다. 52 흥미롭게도 NLRP3 -/- 마우스에서 DSS로장염을유도할경우, 정상마우스에비해증상이완화되었다는최근보고는 28,64 NLRP3 inflammasome이 IBD 발병및진행에관여하는인자라는점을제시해주고있다. 이와같이 NLRP3 inflammasome 신호전달경로하부에위치하는 IL-1β와 IL-18이 IBD 증상발현과밀접한관련이있다는보고들이있는반면, 오히려 IBD에대한방어인자로작용할것이라는가설을제기하는논문들도발표되고있다. 이런최근의관찰을기본으로, 이번종설의다음단계에서는 IL-18에초점을맞추어방어인자로서의역할에대해기술하고자한다. 4. NLRP3 Inflammasome이 IBD 발병의억제인자로작용할가능성 1) Inflammasome 실행유전자가 IBD의위험대립유전자 (risk allele) 일가능성크론병환자의골수세포 (myeloid cell) 를세균세포벽의 peptidoglycan 구성성분인 muramyl dipeptide (MDP) 로자극하면 inflammasome의작동인자인 IL-1β의분비가감소된다 또한 IL-18과 IL-18 수용체보조단백 (receptor accessory protein) 을 coding하고있는유전자의 polymorphism은 크론병에대한민감성의증가와관련이있다. 70,71 이런보고들은 IBD에서 inflammasomes이중요한역할을수행할가능성을제시해준다. 또한 NLRP3 regulatory elements의 SNP가크론병발현에대한감수성증가와관련되어있다는최근보고는이런가설을지지해줄수있는연구결과라고할수있다. 22 그러나 IBD 병리기전이 IL-1β와 IL-18 분비감소와직접적으로연관되어있을거라는가설은분자생물학적으로아직까지분명하게밝혀지지않았다. 또한 NLRP3과크론병과의유전적관련성을부정하는보고도 72 있음에비추어 IBD 병인론에있어서 inflammasome 실행유전자가 IBD의위험대립유전자일가능성에대해서는아직까지논란이많다고할수있다. 2) 장벽유지를위한 NLRP3 inflammasome의역할점막면역계 (mucosal immune system) 는병원균의감염을방어함과동시에장내균무리가숙주와평화롭게공존할수있도록다양한면역 / 생리반응을조절하고있다. 그런데상당수의 IBD 환자에서장벽의파괴가관찰되는데, 이장벽파괴는점막면역계의기능손상과연관되어있다. 한편피부상처의회복에 IL-18이관여한다는보고를 73 고려해볼때, NLRP3 inflammasome의실행인자인 IL-18이 IBD에의한점막손상을회복시킬가능성이있다. 이에대한연구결과를소개한다. NLRP3 inflammasome이결여된마우스 (NLRP3 -/- 마우스 ) 는장벽기능이손상되어대장염에잘걸린다. 74 또한 NLRP3 inflammasome이결여된장벽에서는대장조직내부로장내미생물무리의자리옮김 (translocation) 이증가하고, 그주위의림프조직뿐만아니라비장과간으로의균전파가증가된다. 74,75 한편 IECs가손상되면이들을대체하기위해장점막 crypt의기저부에있는 stem cell의분열이증가하여손상된 IECs를복구하려는회복반응 (repair response) 이관찰된다. 76 그런데 NLRP3 -/- 마우스에 DSS로대장염을유발할경우 IECs 의증식이감소된다. 74,75 이와같은관찰들은 NLRP3 inflammasome이 IECs로분화되는 stem cell의증식을촉진함으로써장벽유지에중요한역할을할것이라는점을시사해준다. NLRP3 inflammasome은 IL-1β와 IL-18을생성해내는인자인데, 이중 IL-18이장벽방어에더중요할것으로추정하고있다. 74,75,77 그이유는 DSS로장염을유발시키면 IL-18 의생성은상당히많은양의증가를보인반면, IL-1β의증가는미약하기때문이었다. 또한크론병환자의대장 IECs에서 IL-18의발현증가가확인되고있다. 59,78 무엇보다위의가설을지지하는증거로 IL-18은 IECs의증식과손상된상피세포의회복반응에관여한다는보고를들수있다. 78,79 따라서 IECs의 NLRP3 inflammasome를매개로생성되는 IL-18은장점막을회복시키고 DSS에의한장염을방어할수있는매 Vol. 58 No. 6, December 2011

5 304 김정목. 염증성장질환과 Inflammasome 개체라고할수있다. 그러나 IL-18이 IECs의증식과회복을어떻게촉진시키는지에대한기전은아직까지확실하게밝혀지지않고있다. 3) 장관의항상성 (gut homeostasis) 유지를위한 NLRP3 inflammasome의역할정상적인면역반응이라함은비병원성장내미생물무리에대해서는면역관용을유지하고병원균에대해서는효과적인방어면역이작동되는것을의미한다. 이런면역반응의균형은장관의항상성을유지하는데대단히중요하다. 그런데 IBD 환자에서는이런항상성이파괴되어있는경우가흔하다. 그렇지만 IBD 진행과정중급성염증반응이나타나더라도이를극복할수있는, 즉항상성을회복시킬수있는반응이나타난다. 이와관련된최근의연구결과들을소개한다. 앞서기술한바와같이 NLRP3 -/- 마우스는 DSS에의한장염에더민감하게반응한다. 74,77,80 또한이마우스에 2,4,6-trinitrobenzene sulfonate (TNBS) 를투여해급성대장염을유발시킬경우, 체중감소, 설사, 결장출혈과사망률이일반마우스에비해더심하게나타난다. 74,80 NLRP3 -/- 마우스와유사하게, inflammasome 구성단백인 ASC와 caspase-1이결핍이된모델에서도 DSS에의한장염의병리조직변화와사망률이더높게관찰된다. 74,75,77 또한 NLRP3 -/- casp1 -/- 마우스에급성장염을유발할경우 IECs의증식이감소한다. 74 그리고이마우스에 DSS를투여하여장염을유발할경우, 장벽투과성의증가와더불어장내미생물무리가전신으로확산되는것을관찰할수있다. 74,75 이런결과들은 DSS가 IECs에독성인자로작동함에도불구하고, NLRP3 inflammasome이정상적으로작동할경우에는 DSS에의한반응을회복시키는데필요한각종시그널을촉발할수있을것이라는가설을가능하게해준다 (Fig. 2). 따라서 NLRP3 inflammasome 신호전달하부에위치한 IL-1β와 IL-18이 IECs의항상성회복에관여할것으로보인다. 그런데 NLRP3 -/- casp1 -/- 마우스에 DSS로장염을유발시킬경우정상마우스보다더심한증상이나타나는데, 이때비-조혈세포 (non-hematopoietic cell) 에서 NLRP3 74 또는 caspase-1 75 의기능을회복시키면그증상이상당히완화된다. 그리고 IBD 환자에서의 IL-18 생성은고유층 (lamina propia) 에분포하는세포에서도관찰된다. 59 따라서 IBD 질환경과에있어서 IL-18의근원은 IECs이유일한것은아니라고할수있다. 장벽의투과성유지와더불어, IECs의항상성을유지시키는요소중의하나로항-미생물펩타이드 (anti-microbial peptide) 를들수있다. 즉, 인체에서는장관내감염을낮추고미생물무리의숫자를일정하게유지하기위해, 장관에분포하는 IECs와수지상세포등이장내미생물무리와접촉하여각 Fig. 2. Hypothesis of nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor (NLRP) 3 inflammasome-mediated protection against dextran sodium sulfate (DSS)-induced colitis and colitis-associated colon cancer (CAC) in mice model. DSS causes direct intestinal epithelial cell (IEC) injury, increasing permeability and translocation of bacteria into the mucosa, leading to inflammatory responses that include the recruitment of immune cells such as neutrophils and macrophages. In the stage of acute colitis, the production of interleukin (IL)-18 by the NLRP3 inflammasome may be involved in IEC repair. Chronic inflammation can lead to carcinogenesis via production of DNA-damaging oxygen radical species, proinflammatory mediators that promote cellular survival, and increases of epithelial proliferation and angiogenesis. In a murine model, the carcinogen azoxymethane is used to introduce genomic mutations by methylation. Although the mechanism still remains unclear, the downstream signaling of IL-18 and interferon-γ may play a role in inhibiting epithelial proliferation. 종항-미생물펩타이드를발현시킨다. 81 미생물증식억제기능을나타내는물질로 defensin, cathelicidin LL-37, lysozyme, phospholipase A, 세균살해기능을갖는각종단백 ( 예, ubiquicidin, ribosomal protein, eosinophilic protein) 이알려져있다. 82 이들중에서대표적인항-미생물펩타이드로 18-45개의아미노산 ( 분자량약 kda) 으로구성된펩타이드 defensin The Korean Journal of Gastroenterology

6 Kim JM. Inflammatory Bowel Diseases and Inflammasome 305 이잘알려져있다. Defensin은세균세포막과결합하여, 세포막에구멍을냄으로써세균세포를파괴한다. 이 defensin 은크게 α-defensin과 β-defensin으로나눌수있다. 사람에서의 α-defensin은호중구에서분비되는 4종류의 α-defensin (human neutrophil protein [HNP]-1, HNP-2, HNP-3 및 HNP-4) 과 Paneth cell에서분비되는 2종류의 α-defensin (human α-defensins [HD]-5 및 HD-6) 이보고되어있다. 83 그리고 β-defensin은장관에서기본적으로 (constitutive) 발현되는 human β-defensin (hbd)-1과병원균등의자극에의해유도되는 hbd-2로나눌수있다. 82 NLRP3 -/- 마우스의대장 crypt는항-미생물활성이감소된양상을보이는데, 이현상은대장의 defensin 발현변화와연관되어있다. 80 이런동물실험결과는크론병환자에서 defensin의발현이감소되어있다는점에서 84,85 인체에서도동일한현상으로나타날가능성이높다. 그러나 defensin 발현이 NLRP3 inflammasome에의해직접적으로조절되는지혹은 IL-1β 또는 IL-18에의해나타나는생물학적신호전달하부에해당되는현상인지는아직까지확실하지않다. 그럼에도불구하고 NLRP3 -/- 마우스에서의대장 defensin 발현감소는 IBD 방어에참여하는 NLRP3 inflammasome의역할을시사해준다고할수있다. 4) NLRP3 Inflammasome 작동인자 IL-1β와 IL-18이 IBD 병인에미치는영향앞에서 NLRP3 inflammasome이정상적인장벽유지에중요한역할을한다는이론을제시한바있다. 즉, IECs가손상을받더라도이를회복시키기위해 inflammasome 작동인자인 IL-1β와 IL-18가관여할가능성이있다. 78 Inflammasome을매개로이들 cytokine이분비되면, IECs와점막내부의면역세포표면에존재하는수용체와결합하여생물학적기능을발휘한다. 그런데 IL-1 수용체결핍마우스 (IL1r -/- mice) 에 DSS로장염을유발시킬경우정상마우스보다병리조직변화가더심하게관찰된다. 56 또한 IL18 -/- IL18r1 -/- 마우스에 DSS로장염을유발시키면, 정상마우스보다더심한병리조직변화와더높은사망률이관찰된다. 79 한편 DSS에의한장염은 IL-1β와 IL-18의분비에필수적으로요구되는 adaptor protein MyD88이결여된마우스에서더심하게나타난다. 6,86,87 따라서앞서기술한 NLRP3 -/- casp1 -/- 마우스에서 DSS-유도장염이더심하게관찰되는이유가 IL-1β와 IL-18 의분비장애로인해초래될것이라는가능성이제시된다. 이이론은 DSS로장염을유발시킨 casp1 -/- 마우스에재조합 IL-18를외부에서투여할경우그증상이완화된다는보고에의해그가능성이더욱높아진다고할수있다. 74,75 따라서 IBD 발생 / 진행과정에있어서 NLRP3 inflammasome이방어기전으로작동한다는이론은이의작동인자인 IL-1β와 IL-18 에의해수행된다고할수있다. 5) NLRP3 inflammasome 역할규명을위해사용한특정유전자제거모델과생화학적접근모델간의결과의불일치앞서기술한특정유전자를제거한마우스모델에서의결과들을 caspase-1과 IL-18을중화시킨생화학적접근모델의결과들과비교해보면, 그결과들이서로일치하지않는경우가많다. 즉, 앞서 IL18 -/- IL18r1 -/- 마우스또는 casp1 -/- 마우스모델을이용하여 IL-18이 IBD 병인에방어적으로작용할가능성을제시한연구결과들을소개하였다. 74,75,77,79,80 그런데재조합 IL-18 결합단백또는 IL-18 항체를이용한연구에서 IL-18이장염발생을촉진한다는보고들이있다. 65,66 또한 DSS-유발장염모델에 caspase-1의화학적억제제인 pralnacasan을투여하면장염이완화된다는결과로미루어 caspase-1은 IBD 발생을촉진하는인자일가능성이제시된다. 64,88,89 따라서 NLRP3 inflammasome 작동인자들이 IBD 의병인론에서방어인자로작용할가능성이있다는이론은논란의여지가있다고할수있다. 일반적으로표적유전자제거 (gene-targeted deletion) 를이용한동물모델은특정단백의활성을차단하는확실한방법이라고알려져있기때문에생화학적방법보다우월한접근법이라고생각하는경향이있다. 그러나 IBD 환자에대한치료적접근은유전자조작방법보다는화학적방법이더현실적이라는점에서생화학적접근모델의결과를무시할수없다는점을강조하고자한다. 6) 장염과연관된대장암 (colitis-associated colon cancer, CAC) 에있어서의 NLRP3 inflammasome의역할일반적으로염증반응은상처와감염에대한방어를목표로하는숙주반응으로생각하고있다. 그렇지만만성염증은 DNA 에손상을줄수있는 oxygen radical species 뿐만아니라상피세포의생존과증식, 그리고혈관형성 (angiogenesis) 을촉진시킬수있는다양한친염증성매개체의분비를통해종양발생을촉진시킨다. 42,90 따라서 IBD에서는장점막염증반응이오래지속되면결국장암으로발전할수있는위험인자로간주되고있다. 91 IBD와관련된종양발생모델로 DSS와 azoxymethane (AOM) 을투여한마우스가주로사용되고있다. 즉, DSS로 IBD와유사한장염을발생시킴과동시에, 발암물질 (carcinogen) 인 AOM은상피세포의메틸화를통해유전자변이를유도하여종양을발생시킨다. 92,93 이모델은단점이있음에도불구하고장염과연관된종양발생시그널들을확인하는데가장흔하게이용되고있다. 42 AOM/DSS 모델을이용한연구들을종합해보면, NLR 활성결여는장점막세포증식및종양발생가능성의증가와일치하는경향을보여주고있다. 예를들어, Nod1 활성화경로 Vol. 58 No. 6, December 2011

7 306 김정목. 염증성장질환과 Inflammasome 를제거한상태에서장염을유발시킬경우, IEC 층의투과성을더욱악화시키고 CAC 발생을촉진하였다. 94 또한 Nod2 polymorphism은장관종양의발생증가와연관되어있다는연구결과도있다. 95 현재까지 CAC 발생에 NLRP3가직접적으로관여한다는연구결과는없다. 그러나 NLRP3 -/- 마우스를 AOM/DSS로처리했을때염증반응이증가하고장벽붕괴의결과로 dysplasia와 CAC 발생이증가했다. 77,96 또한 NLRP3 inflammasome의구성인자인 ASC와 caspase-1을선택적으로제거한마우스에서도비슷한결과들이관찰된다. 77,96 이와같은결과들은 NLRP3 inflammasome이 IBD 진행과정에있어서의 CAC 발생에억제인자로작용할가능성을시사해준다. NLRP3 inflammasome이 CAC 발생을억제할수있는기전으로 IL-18이거론되고있다. 즉, IL-18은실험종양모델에서의육종 (sarcoma) 과흑색종 (melanoma) 에대해항-종양효과를나타낸다. 95,97,98 또한 IL-18은종양성장과혈관형성을억제하고, 손상된상피세포층의회복을촉진시킨다. 75,78,96 그리고 DSS를투여한 NLRP3 -/- casp1 -/- 마우스의대장과 74,75 AOM/DSS를처리한 NLRP3 -/- casp1 -/- 마우스의대장에서 77,96 IL-18의발현이유의하게감소하였다. 한편 AOM/DSS를처리한 casp1 -/- 마우스에재조합 IL-18을투여하면, 질병진행이현저하게억제되었다. 96 또한 AOM/DSS를처리한 IL18 -/- IL18r1 -/- 마우스는정상마우스보다장폴립 (intestinal polyp) 의숫자가증가되었다. 102 이와같은결과들은 CAC 발생을억제할수있는기전으로써, NLRP3 inflammasome 신호전달계하부에위치한 IL-18이중요하다는점을제시해준다. 그러나장점막의 NLRC4 inflammasome도장염과연관된종양발생을억제할수있다는보고가있음에비추어, 103 CAC 발생억제에 NLRP3 inflammasome 뿐만아니라다른인자도관여할가능성이있다. 그러므로 NLRP3 또는 NLRC4 를 coding하는유전자에결함이있는개체는 IBD와 CAC 발생에대한감수성이높아질것으로추정된다. 7) IBD 진행단계에따른 NLRP3 inflammasome 실행인자 IL-18의이중적역할앞서 IL-18은손상된 IECs을회복할수있도록장세포증식 (enterocyte proliferation) 을촉진함으로써 IBD의방어인자로작용할것이라는이론을제시한바있다. 따라서 CAC 병인론에있어서 IL-18이종양세포의증식을억제한다는가설은앞서기술한이론과모순된다고할수있다. 즉, IBD 급성기와만성기에서의 IL-18 역할이서로일치하지않는다는점이이가설의단점이라고할수있다. 이모순을해결하기위하여, 염증진행시기에따라 IL-18의기능이달라진다는가설을제시하고있다. 104 마지막으로이가설의타당성을기술하고자한다. 장염의급성기에 IL-18은 crypt 기저부에서 stem cell의증식을통해손상된 IECs의교체를유도함으로써장벽의기능을회복할수있도록작용할것으로보인다. 이렇게함으로써장내미생물무리의전신적확산과과도한염증반응을방지하게된다. 그러나이시기에서회복되거나만성화과정에도달하면 IL-18은장벽의종양부위에서 IECs 증식을억제할것으로보인다 (Fig. 2). 이와같은추정은 IL-18이 interferon (IFN)-γ 발현을촉진시키는 Th1 세포반응을유도할뿐만아니라자연살해세포 (natural killer cell) 의숫자를증가시킨다는이론에근거한다. 105 또한 AOM/DSS를처리한 NLRP3 -/- casp1 -/- 마우스의대장에서 INF-γ의발현이현저하게감소되었다는보고는 IL-18과 IFN-γ가 CAC 발생과정중방어역할을할것이라는가설을가능하게해준다. 96 IFN-γ는 IFN-γ 수용체 (IFN-γR) 를매개로전사인자인 STAT1을핵내부로이동 (nuclear translocation) 시켜생물학적활성을나타낸다. 106 이생물학적활성중의하나로종양세포증식억제가잘알려져있다. 107 그런데 AOM/DSS를처리한 casp1 -/- 마우스의대장에서는활성화된 STAT1 level이현저하게감소하는데, 이때외부에서 IFN-γ 또는 IL-18을추가해주면이런현상이완화된다. 104 IL-18의이중적역할을뒷받침할수있는또다른증거로, DSS로유도한장염모델에서 IFN-γ는질병초기단계에서 IECs의증식을촉진하지만, 후기단계에서는증식억제로작용할수있을것이라는보고를들수있다. 108 그러나 IFN-γ가 IEC 층의 tight junction을파괴하고장세포이동 (IEC migration) 을억제함으로써 IBD 발병에기여한다는논문들도보고되고있다는점에서, 이가설에대한논란은불가피한것으로보인다. 앞으로이가설에대한검증과정이활발해질것으로예상되며, 이를통해 IBD 병인론에대한지식이한층발전될것으로보인다. 결론 최근궤양성대장염과크론병을대상으로 NLR 단백인 Nod1과 Nod2의역할이규명됨에따라 IBD 발병기전이보다구체적으로정립되고있다. 이와더불어 NLRP3 inflammasome이 IBD 발현에방어적으로작용할것이라는연구결과는 IBD 병인론에관한지식을한단계더끌어올렸다고할수있다. 즉, inflammasome 신호전달경로하부에위치하는각종생물학적효과들이 IBD 발병에기여할것이라는학설이아직까지대세를이루고있음에도불구하고, IL-18에의한반대이론이갑작스럽게부상하고있다. 이번종설은 NLRP3 inflammasome이 IBD 병인론에있어서질병발현을촉진하는역할을먼저기술한뒤, 이에대한반론으로방어역할을 The Korean Journal of Gastroenterology

8 Kim JM. Inflammatory Bowel Diseases and Inflammasome 307 할수있음을증명한결과들을가능한객관적으로기술하였다. 그러나최근 pro-il-1β와 pro-il-18 등을성숙한형태로만드는과정이 inflammasome과는별개로진행된다는연구결과들도발표되고있어서, inflammasome을통해나타날것으로여겨지는생체반응들이이와는무관한현상일가능성도있다. 또한동일한실험모델에서반대의결과들을보고한논문들도있음에비추어, IBD에서의 NLRP3 inflammasome의정확한역할은아직까지논쟁의여지가있다는점을지적하고자한다. 앞으로 IBD 발생과진행과정에관여하는 NLR과 inflammasome의복잡한역할들이점차밝혀질것으로보인다. 이러한지식의발전이 IBD와이와연관된종양에대해새로운치료전략을제시해줄것으로기대한다. REFERENCES 1. Cario E. Toll-like receptors in inflammatory bowel diseases: a decade later. Inflamm Bowel Dis 2010;16: Wells JM, Rossi O, Meijerink M, van Baarlen P. Epithelial crosstalk at the microbiota-mucosal interface. Proc Natl Acad Sci U S A 2011;108(Suppl 1): Koh YS. Nucleic acid recognition and signaling by Toll-like receptor 9: compartment-dependent regulation. J Bacteriol Virol 2011;41: Chen GY, Nuñez G. Sterile inflammation: sensing and reacting to damage. Nat Rev Immunol 2010;10: Abreu MT. Toll-like receptor signalling in the intestinal epithelium: how bacterial recognition shapes intestinal function. Nat Rev Immunol 2010;10: Rakoff-Nahoum S, Paglino J, Eslami-Varzaneh F, Edberg S, Medzhitov R. Recognition of commensal microflora by toll-like receptors is required for intestinal homeostasis. Cell 2004;118: Bouskra D, Brézillon C, Bérard M, et al. Lymphoid tissue genesis induced by commensals through NOD1 regulates intestinal homeostasis. Nature 2008;456: Saleh M, Trinchieri G. Innate immune mechanisms of colitis and colitis-associated colorectal cancer. Nat Rev Immunol 2011;11: Kang JS. Journal walk regarding the expanding role of microbiota in our gut. J Bacteriol Virol 2011;41: Kaser A, Zeissig S, Blumberg RS. Inflammatory bowel disease. Annu Rev Immunol 2010;28: Sartor RB. Microbial influences in inflammatory bowel diseases. Gastroenterology 2008;134: Kim JM. Inflammatory bowel diseases and enteric microbiota. Korean J Gastroenterol 2010;55: Abraham C, Medzhitov R. Interactions between the host innate immune system and microbes in inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2011;140: Manichanh C, Rigottier-Gois L, Bonnaud E, et al. Reduced diversity of faecal microbiota in Crohn's disease revealed by a metagenomic approach. Gut 2006;55: Kleessen B, Kroesen AJ, Buhr HJ, Blaut M. Mucosal and invading bacteria in patients with inflammatory bowel disease compared with controls. Scand J Gastroenterol 2002;37: Goyette P, Labbé C, Trinh TT, Xavier RJ, Rioux JD. Molecular pathogenesis of inflammatory bowel disease: genotypes, phenotypes and personalized medicine. Ann Med 2007;39: Kanneganti TD, Lamkanfi M, Núñez G. Intracellular NOD-like receptors in host defense and disease. Immunity 2007;27: Werts C, Rubino S, Ling A, Girardin SE, Philpott DJ. Nod-like receptors in intestinal homeostasis, inflammation, and cancer. J Leukoc Biol 2011;90: Martinon F, Burns K, Tschopp J. The inflammasome: a molecular platform triggering activation of inflammatory caspases and processing of proil-beta. Mol Cell 2002;10: Hong S, Park S, Yu JW. Pyrin domain (PYD)-containing inflammasome in innate immunity. J Bacteriol Virol 2011;41: Hornung V, Ablasser A, Charrel-Dennis M, et al. AIM2 recognizes cytosolic dsdna and forms a caspase-1-activating inflammasome with ASC. Nature 2009;458: Villani AC, Lemire M, Fortin G, et al. Common variants in the NLRP3 region contribute to Crohn's disease susceptibility. Nat Genet 2009;41: Kanneganti TD, Ozören N, Body-Malapel M, et al. Bacterial RNA and small antiviral compounds activate caspase-1 through cryopyrin/nalp3. Nature 2006;440: Mariathasan S, Weiss DS, Newton K, et al. Cryopyrin activates the inflammasome in response to toxins and ATP. Nature 2006;440: Sutterwala FS, Ogura Y, Szczepanik M, et al. Critical role for NALP3/CIAS1/Cryopyrin in innate and adaptive immunity through its regulation of caspase-1. Immunity 2006;24: Dinarello CA. Immunological and inflammatory functions of the interleukin-1 family. Annu Rev Immunol 2009;27: Bauer C, Duewell P, Mayer C, et al. Colitis induced in mice with dextran sulfate sodium (DSS) is mediated by the NLRP3 inflammasome. Gut 2010;59: Elinav E, Strowig T, Kau AL, et al. NLRP6 inflammasome regulates colonic microbial ecology and risk for colitis. Cell 2011; 145: Hugot JP, Chamaillard M, Zouali H, et al. Association of NOD2 leucine-rich repeat variants with susceptibility to Crohn's disease. Nature 2001;411: McGovern DP, Hysi P, Ahmad T, et al. Association between a complex insertion/deletion polymorphism in NOD1 (CARD4) and susceptibility to inflammatory bowel disease. Hum Mol Genet 2005;14: Ng SC, Tsoi KK, Kamm MA, et al. Genetics of inflammatory bowel disease in Asia: Systematic review and meta-analysis. Inflamm Bowel Dis Rioux JD, Abbas AK. Paths to understanding the genetic basis Vol. 58 No. 6, December 2011

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