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1 양측성흉막삼출과재발성기흉으로발현된과호산구증후군 1 예 연세대학교의과대학내과학교실 1, 병리학교실 2, 폐질환연구소 3, BK21 의과학사업단 4, 관동대학교의과대학내과학교실 5 심재민 1, 문진욱 1, 황상연 1, 도미영 1, 박무석 1, 정재호 5, 김영삼 1,3, 장준 1,3, 김성규 1,3, 조상호 2, 김세규 1,3,4 A Case of Hypereosinophilic Syndrome Presenting with Bilateral Pleural Effusions & Recurrent Bilateral Pneumothoraces Jae Min Shim, M.D. 1, Jin Wook Moon, M.D. 1, Sang Yun Hwang, M.D. 1, Mi Young Do, M.D. 1, Moo Suk Park, M.D. 1, Jae Ho Chung, M.D. 5, Young Sam Kim, M.D. 1,3, Joon Chang M.D. 1,3, Sung Kyu Kim, M.D. 1,3, Sang Ho Cho, M.D. 2, Se Kyu Kim, M.D. 1,3,4 1 Department of Internal Medicine, 2 Pathology, 3 The Institute of Chest Diseases, and 4 Brain Korea 21 Project for Medical Sciences Yonsei University College of Medicine, Seoul, Korea, 5 Department of Internal Medicine, Myongji Hospital, Kwandong University College of Medicine, Goyang, Korea Idiopathic hypereosinophilic syndrome (HES) is a disorder characterized by prolonged eosinophilia without an identifiable cause and eosinophil related tissue damage in multiple organs including heart, lung, skin, gastrointestinal tract, liver, and the nervous systems. Pulmonary involvement occurs in about 40% of HES cases, but pleural effusion due to pleuritis and bilateral pneumothoraces are very rare manifestations. We report a case of hypereosinophilic syndrome presented with bilateral pleural effusions and recurrent bilateral pneumothoraces in a 44 year-old male with brief review of the literature. (Tuberc Respir Dis 2004; 57: ) Key words : Hypereosinophilic syndrome, Pleural effusion, Pneumothorax. 서론 말초혈액내에서호산구의증가를보이는경우는매우다양하다. 특히기생충감염이나알레르기질환, 약물에의한것이가장흔하며자가면역성질환이나종양, 혈액질환등에서도호산구증가증이나타날수있다. 그러나광범위한조사에도불구하고뚜렷한원인질환을발견할수없으면서말초혈액에서호산구의증가가 6개월이상지속되고호산구의침윤에따른여러장기의손상을나타내는경우과호산구증후군이라고한다. 주로침범되는장기는골수, 심장, 피부, 폐, 중추및말초신경계, 간, 위장관등이지만모든장기를침범할수있는것으로알려져있고 1968년 Hardy 와 Anderson 1 이처음으로과호산구증후군에대하여보고한이래국내에서는조등 2 과유등 3 이폐침범에대한증례보고를한바있다. Address for correspondence : Se Kyu Kim, M.D. Department of Internal Medicine, Yonsei University College of Medicine, 134 Shinchon-Dong, Seodaemun-Ku, Seoul, Korea Phone : Fax : sekyukim@yumc.yonsei.ac.kr Received : May Accepted : Aug 저자들은마른기침과호흡곤란을주소로내원한 44 세남자에서양측성흉막삼출과양측성재발성기흉으로발현된과호산구증후군을진단하고부신피질호르몬치료후호전을보인특발성과호산구증후군 1예를경험하였기에문헌고찰과함께보고하는바이다. 증례환자 : 김O주, 44세, 남자주소 : 마른기침, 운동시호흡곤란현병력 : 내원 4주전부터의마른기침, 운동시호흡곤란을주소로개인의원에서대증요법을시행하였으나증상이호전되지않아내원 1주일전시행한단순흉부 X-선촬영상양측성흉막삼출소견보여내원하였다. 사회력 : 정유회사사무직직원으로 6갑년의흡연력이있었으며소주 1병씩주당 3회 20년간의음주력이있었고약물남용이나민물고기섭취력은없었다. 과거력 : 특이사항없었다. 가족력 : 특이사항없었다. 이학적소견 : 내원당시신장 175 cm, 체중 61 kg이었고, 혈압은 130/80 mmhg, 맥박수분당 96회, 호흡수분당 18회, 체온은 36.2 이었다. 환자는뚜렷한병색을보이지는않았으며피부에비정상적인발진은없 470

2 Tuberculosis and Respiratory Diseases Vol. 57. No. 5, Nov, 2004 었고결막은창백하지않았으며공막에황달은없었다. 청진상양측폐하부에서호흡음이감소되어있었고천명음및심잡음은들리지않았다. 복부는부드럽고편평하였으며간, 비장, 신장및종물은만져지지않았고압통은없었다. 하지의부종및신경학적검사상의이상은없었다. 검사실소견 : 내원당시시행한말초혈액검사상혈색소 15.9 g/dl, 헤마토크릿 46.2%, 백혈구 18,980/ mm 3 ( 호중구 18.6%, 림프구 12.5%, 단핵구 1.6%, 호산구 66.4%), 총호산구수 12610/mm 3 이었으며혈소판수는 197,000/mm 3, 적혈구침전속도 7 mm/hr 이었다. 말초혈액도말검사상현저한호산구증가가보였으나아세포나미숙한과립구는관찰되지않았다. 혈청생화학검사상 Glucose 92 mg/dl, Calcium 9.8 mg/dl, Phosphate 4.0 mg/dl, Total protein 7.7 g/dl, Albumin 4.3 g/dl, AST 22 IU/L, ALT 17 IU/L, Total bilirubin 0.5 mg/dl, Alkaline phosphatase 79 IU/L, Uric acid 3.3 mg/dl, Cholesterol 127 mg/dl, BUN 8.8 mg/dl, Creatinine 1.0 mg/dl, Na 138 meq/ L, K 4.5 meq/l, Cl 100 meq/l 이었다. Prothrombin time은 100%, aptt는 33.0초이었다. 소변검사는정 상이었고객담검사상충란및항산균은관찰할수없었으며폐흡충및간흡충에대한피부반응검사는음성이었다. 혈청 CRP mg/dl, IgE 958 IU/L이었으며 ANA, anti-dsdna 항체는음성이었고간흡충, 폐흡충, 낭미충, 스파르가눔에대한 ELISA 를이용한특이 IgG 항체검사는모두음성이었다. 폐기능검사상 FVC 3.05 L( 예측치의 66.4%), FEV L( 예측치의 64%), FEV 1 /FVC 78.8% 이었고기관지확장제에반응은없었으며 DL co 는예측치의 74.3% 로중등도의제한성폐질환의소견을보였다. 내원당일시행한흉수검사상 ph 7.0, 백혈구 9600/mm 3 ( 호산구 88%, 호중구 3%, 단핵구 9%), 적혈구 1170/mm 3, Protein 6.2 g/dl, LDH 1265 IU/L이었다. 심전도및심초음파소견 : 내원 5개월전개인의원에서시행한심전도는정상소견을보였으나내원후시행한심전도상우각차단및우심실비대소견을보였고심초음파상에서는이완기장애를보이는것외에특이소견없었다. 방사선소견 : 단순흉부 X-선상양측폐에흉막삼출소견이관찰되었고 (Fig. 1A), 흉부전산화단층촬영상양측성흉막삼출과좌하엽, 설상엽, 우중엽, 우하엽에 Figure 1A. Initial chest PA showed bilateral pleural effusions. Figure 1B. Chest PA on second admission showed newly developed pneumothorax on right lung. 471

3 JM Shim, et al.: Hypereosinophilic syndrome Figure 2A. Chest computed tomography on first admission showed bilateral pleural effusions, passive collapse of base of right lower lobe, and ground glass opacities in left lower lobe with patent segmental bronchi. Figure 2B. Chest computed tomography on second admission showed recurrent bilateral pneumothor aces. However, parenchymal lesions were almost negligible, except a couple of lobular consolidations or patchy ground glass opacities. Figure 3A. & 3B. Pleural biopsy showed extensive eosinophil infiltration of the pleura with pleural thickening and reactive mesothelial hyperplasia, consistent with eosinophilic pleuritis. (H&E stain, 200, 400) 간유리음영을보였다 (Fig. 2A). 복부초음파검사상이상소견없었다. 재입원당시시행한단순흉부 X- 선상우측폐에 30% 의기흉소견이관찰되었고 (Fig. 1B), 재입원 16일째시행한흉부전산화단층촬영상에서는양측성기흉과우중엽과우하엽의소엽성경화와간유리음영소견을보였다 (Fig. 2B). 병리소견 : 양측흉수의세포병리검사상악성세포는보이지않았으며다량의호산구가관찰되었고, 흉 막조직검사상흉막이비후되어있고전체흉막조직에과도한호산구의침윤과중피세포의반응성증식이관찰되었다 (Fig. 3A & 3B). 골수조직검사상 60-70% 의세포충실도를보이고골수성세포와적혈구성세포의비 (M/E ratio) 의증가를보였으며골수성세포는완전한성숙도를보였고거대세포의수는적절하였으며호산구전구세포들의증가가관찰되었다 (Fig. 4). 472

4 Tuberculosis and Respiratory Diseases Vol. 57. No. 5, Nov, 2004 Figure 4. Bone marrow biopsy showed 60-70% cellularity with increased M/E ratio, full maturation of myeloids and increased number of eosinophilic precursors. (H&E stain, 400) 경과및치료 : 입원 7일째 10% 의우측기흉이발생하였으나고농도산소흡입하면서호전되었고말초혈액검사와골수검사상호산구증가소견을보이고흉막조직검사상심한호산구침윤소견을보이나호산구증가를유발할만한특이원인을발견할수없어서특발성과호산구증후군진단하에입원 10일째부터 prednisolone 1 mg/kg(60 mg/ 일 ) 을투여하였다. 2일후말초혈액검사상백혈구 10,290/mm 3 ( 호중구 36.3%, 림프구 22.7%, 단핵구 3.1%, 호산구 36.4%), 총호산구수 3750/mm 3 로감소하였으며운동시호흡곤란과마른기침도호전되어입원 13일째퇴원하였다. 퇴원 10일후외래에서시행한단순흉부 X-선상 30% 의우측기흉이발견되어흉관삽입하고재입원하여치료중재입원 3일째좌측에도 30% 의기흉발생하여흉관삽입하였다. 재입원 5일째우측흉관은제거하였으나좌측흉관에서공기유출이지속되어 taurolidine 1 g사용하여흉막유착술시행하였고재입원 25일째우측기흉이다시재발하여좌측흉관은제거하고우측에다시흉관삽입후우측에도 taurolidine 1 g으로흉막유착술시행한뒤퇴원하여현재부신피질호르몬투여하면서외래추적관찰중이다. 고찰 특발성과호산구증후군은 1) 말초혈액검사상호산 구가 1500/mm 3 이상으로 6개월이상지속되고 2) 기생충질환이나알레르기질환같은다른호산구증가증을일으킬수있는원인이배제되면서 3) 호산구침윤에의한장기손상의증거가있는경우를말한다 4. 과호산구증후군은 20에서 50세사이의남자에서흔하고 ( 남 : 여 =9:1), 여러장기를광범위하게침범할수있으나심장, 피부, 신경, 폐가가장흔히침범되는장기이고심장과신경계의침범이가장치명적인것으로알려져있다 5. 혈액학적으로말초혈액에서지속적인호산구증가를보이며골수검사상 30-60% 로호산구의증가를보이고염색체검사는대부분의환자에서정상소견을보인다 6. 급성으로나타나는과호산구증후군은호산구성백혈병과감별이어려울수있는데호산구성백혈병의경우미성숙한호산구가골수와말초혈액에서증가되어있고 ( 골수에서골수모세포가 10% 이상 ) 다른백혈병에서와같이빈혈, 혈소판감소증, 감염등이흔히동반되는점으로구별할수있다. 과호산구증후군의병인에대하여여러가지가설이제시되고있는데호산구의생성을자극하는사이토카인의과다생성과관련된것들이대부분으로 IL-5, IL-3, GM-CSF 가이에해당한다. 이중 IL-5 는호산구에만국한된작용을하는데 IL-5 를생산하는 T 림프구클론의생성에의해 IL-5 가과도하게생산되어호산구의증식을자극하게된다 7. 호산구에는호산구과산화효소 (eosinophil peroxidase), 주기저단백 (major basic protein), 호산구양이온단백 (eosinophil cationic pro tein), 호산구유래신경독소 (eosinophil derived neuro toxin) 의 4가지단백질이포함되어있고호산구가여러조직에침착하여이러한물질들이분비되고여기에 transforming growth factor-α(tgf-α), IL-1α, IL-6, IL-8 등과같은여러가지사이토카인이같이작용하여염증, 괴사, 섬유화등의반응을통해장기의손상을가져오게된다 8. 심장침범은과호산구증후군에서사망의주요원인이되며급성괴사기, 혈전기, 섬유화기의 3단계를거쳐진행하는데급성괴사기에는대부분증상이없고섬유화기로진행하면서점진적인심내막의섬유화로판막질환이나제한성심근병증을유발하게된다 5. 본환자에서는 5개월전의심전도와비교해보았을때심 473

5 JM Shim, et al.: Hypereosinophilic syndrome 전도의변화가있었고심초음파상이완기의장애를보여심장침범도의심할수있으나확진을위한심근조직검사는시행하지못하였다. 신경계의침범은크게심장과말초혈관에서의혈전색전증에의한국소신경학적장애, 중추신경병증, 말초신경병증의 3가지형태로나타날수있으며 9 피부도흔한침범부위의하나로 50% 이상의환자에서두드러기, 홍반성구진과결절등의피부병변이나타나고두드러기성병변이나타나는경우에심장과신경등의침범이적고임상경과가양호한것으로알려져있으나 10 본증례에서는신경계와피부의이상소견은관찰되지않았다. 이외에도안구침범에의한시력감소, 관절염, 레이노드현상등다양한증상을일으킬수있으며소화기계에침범할경우만성활동성간염, 호산구성위장염, 췌장염등을일으킬수있다 5. 호흡기계의침범은약 40% 정도의환자에서나타나며가장흔한증상은만성적인마른기침이다. 폐의침범은호산구의직접적침윤에의하거나울혈성심부전이나폐색전증에의한이차적인현상일수있으며과호산구증후군에의한급성호흡곤란증후군도보고된적이있다 11. 예전의보고들에서는울혈성심부전에의한흉수가가장흔한이상소견이었으며흉수는여출액소견을보이나호산구를포함한흉막삼출은드물게나타난다고알려져있다 12. 본증례에서는심부전의증거는없이흉수가다수의호산구를포함한삼출액의소견을보이고흉막조직검사상호산구의침윤에의한흉막염소견을보여흉막의직접적인침윤에의한흉막삼출이나타난경우로서아직까지국내에서이러한증례가보고된적은없었다. 폐의침윤은 14-28% 에서나타나며만성호산구성폐렴이주로말초부위에침윤이오는것에반하여과호산구증후군에서는미만성또는국소적으로폐의어느부위에나나타날수있고조직검사상폐실질의호산구성침윤을관찰할수있다. 방사선학적으로는흉부전산화단층촬영상작은결절로나타나거나간유리음영을보이는국소병변을양폐야에서관찰할수있고 13,14, 기관지폐포세척검사상다수의호산구세포를관찰할수있으나다른호산구성질환과감별에는도움이되지않는다. 과호산구증후군과기흉의연관성에대한보고는아직없는실정이며본환자에서는기흉을일으킬만한기저폐질환이나기포 (bullae) 가없이반복적으로양측성기흉이발생하여과호산구증후군의폐침범에따른현상으로추정된다. 장기손상의증거가없이호산구만증가되어있을 경우에는특별한치료가필요하지않으나장기손상의증거가있을경우에는 prednisone 1 mg/kg 로치료를시작하고호산구의수가정상또는정상이하로감소하면서서히감량해나간다. 반응이없을경우 hydroxyurea(1-2 g/day) 를사용해볼수있으며 vin cristine, alkylating agent 등을시도해볼수도있으나이와같은약제는골수이형성증후군이나이차성백혈병을유발할수있으므로사용에신중을기해야한다. 본환자에서는 prednisolone 1 mg/kg 로사용하면서말초혈액의호산구수가 1,300/mm 3 (9.6%) 까지감소하였고퇴원 1개월후시행한흉부 X-선사진상흉막삼출이현저히감소하고기흉의재발없이호전된상태이다. 장기간호산구억제가있는경우, 혈청 IgE가상승된경우, 골수증식성질환의가능성이없는경우에예후가좋은것으로알려져있다 15. 요약 저자들은특별한원인질환없이말초혈액내의호산구증가와골수의호산구증식소견을보이면서양측성흉막삼출과양측성재발성기흉으로발현된과호산구증후군을진단하고부신피질호르몬경구치료로호전을보인환자 1예를경험하였기에문헌고찰과함께보고하는바이다. 참고문헌 1. Hardy WR, Anderson RE. The hypereosinophilic syndromes. Ann Intern Med 1968;68: Cho YD, Oh JW, Kim NJ, Kim SY, Nam SY, Lee HR et al. A case of hypereosinophilic syndrome with pleural effusion and pulmonary embolism. J Asthma Allergy Clin Immunol 2002;22(3): Yu KS, Kim YJ, Seo HE, Yoon HJ, Do YK, Lee BK 474

6 Tuberculosis and Respiratory Diseases Vol. 57. No. 5, Nov, 2004 et al. A case of idiopathic hypereosinophilic syndrome presenting acute pulmonary edema. Tuberc Respir Dis 2002;52(2): Chusid MJ, Dale DC, West BC, Wolff SM. The hype reosinophilic syndrome: analysis of fourteen cases with review of the literature. Medicine 1975;54: Weller PF, Bubley GJ. The idiopathic hypereosino philic syndrome. Blood 1994;83: Flaum MA, Schooley RT, Fauci AS, Gralnick HR. A clinicopathologic correlation of the idiopathic hyper eosinophilic syndrome. I. Hematologic manifesta tions. Blood 1981;58: Sanderson CJ. Interleukin-5, eosinophils, and dise ase. Blood 1992;79: Liesveld JL, Abboud CN. State of the art; the hype reosinophilic syndromes. Blood Rev 1991;5: Moore PM, Harley JB, Fauci AS. Neurologic dysfunc tion in the idiopathic hypereosinophilic syndrome. Ann Intern Med 1985;102: Schooley RT, Flaum MA, Gralnick HR, Fauci AS. A clinicopathologic correlation of the idiopathic hype reosinophilic syndrome. II. Clinical manifestations. Blood 1981;58: Winn RE, Kollef MH, Meyer JI. Pulmonary invol vement in the hypereosinophilic syndrome. Chest 1994;105: Cordier JF, Faure M, Hermier C, Brune J. Pleural effusions in an overlap syndrome of idiopathic hypereosinophilic syndrome and erythema elevatum diutinum. Eur Respir J 1990;3: Kang EY, Lee MR, Shim JJ. Pulmonary involvement of hypereosinophilic syndrome: high-resolution CT findings in three patients. J Korean Radiol Soc 1996;35: Kang EY, Shim JJ, Kim JS, Kim KI. Pulmonary involvement of idiopathic hypereosinophilic syndro me: CT findings in five patients. J Comput Assist Tomogr 1997;21: Parrillo JE, Fauci AS, Wolff SM. Therapy of the hypereosinophilic syndrome. Ann Intern Med 1978; 89:

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