2012 년대한간학회추계학술대회 임신과관련된생리학적간기능변화 임신에의해일어나는생리학적변화는혈액량및혈장량증가, 심장박출량및심박수증가, 전신혈관저항감소등으로요약할수있으며간의합성능이나간으로의혈류등은변화가없으나콜레스테롤분비의증가, 담낭의운동성저하등에의해담낭의크기가증가하고담석이

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일화 두
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1 Clinical Symposium 1 Kang Mo Kim University of Ulsan College of Medicine, Asan Medical Center, Asan Liver Center, Internal Medicine, Seoul, Korea Abnormal liver function tests have been reported to occur in 3-5% of pregnancies and the causes include coincidental liver disease, pregnancy-related liver disease and exacerbation of underlying chronic liver disease. For the differential diagnosis of pregnancy-related liver disease from coincidental liver disease we have to rule out viral hepatitis with serological tests and toxic hepatitis with thorough history taking. pregnancy-related liver diseases consist of 5 diseases: hyperemesis gravidarum, intrahepatic cholestasis of pregnancy (ICP), preeclampsia, hemolysis (H), elevated liver tests (EL), and low platelet count (LP) (HELLP) syndrome, and acute fatty liver of pregnancy (AFLP). HELLP syndrome is a severe preeclampsia complicated by hemolysis, DIC, thrombocytopenia. Although there is some overlap cases, AFLP is more likely to show liver failure with coagulopathy, hypoglycemia, encephalopathy, DIC, and renal failure compared with HELLP syndrome. Here I briefly reviewed clinical characteristics of each pregnancy-related liver disease and coincidental liver disease in pregnancy to facilitate differential diagnosis and prompt adequate management. 서론 대부분의임산부는젊고건강한여성으로간기능이상을동반하는경우가흔하지는않을것으로생각할수있다. 아직국내자료는없으나외국의자료에의하면약 3-5% 의산모가임신기간중간기능이상을경험하게된다고하는데그대부분이임신관련간질환에의한것이라고한다. 1 여기에서임신관련간질환은 hyperemesis gravidarum (HG), intrahepatic cholestasis of pregnancy (ICP), preeclampsia, HELLP 증후군과 acute fatty liver of pregnancy (AFLP) 를일컫는데이외에도임신시새로생기는간질환이나임신전부터가지고있던기저간질환에의해서도간기능이상이발생할수있다. 본연제에서는임신과관련된생리학적변화에의해발생하는정상적인간기능변화에대해설명하고이후각간질환에대해간단히설명하여간기능이상을주소로내원하는임산부의진료에도움이되고자한다 (Table 1). 2 Table 1. 임신시병발하는간질환의감별진단 ( 발생하는임신기 ) 2 Coincidental to Pregnancy Underlying Chronic Liver Disease (1-3) Diseases Unique to Pregnancy Viral hepatitis (1-3) Gallstones (1-3) Drugs (1-3) Sepsis (1-3) Chronic hepatitis B or C Autoimmune hepatitis Primary sclerosing cholangitis Wilson disease Primary biliary cirrhosis (rare) Cirrhosis (uncommon) Hyperemesis gravidarum (1) Intrahepatic cholestasis of pregnancy (late 2,3) Preeclampsia (3) HELLP syndrome (3) Acute fatty liver of pregnancy (3)

2 2012 년대한간학회추계학술대회 임신과관련된생리학적간기능변화 임신에의해일어나는생리학적변화는혈액량및혈장량증가, 심장박출량및심박수증가, 전신혈관저항감소등으로요약할수있으며간의합성능이나간으로의혈류등은변화가없으나콜레스테롤분비의증가, 담낭의운동성저하등에의해담낭의크기가증가하고담석이나 biliary sludge의발생이용이한상태가된다. 따라서정상임신기간동안늘어난혈장량에의해알부민의농도는감소하나 aminotransferase (aspartate aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT)), bilirubin, gamma-glutamyl transpeptidase (GGT) 의농도는정상을유지하게되며 alkaline phosphatase (ALP) 는태반에서의분비에의해증가된다 (Table 2). 2 임신관련간질환 1. Hyperemesis gravidarum (HG) Hyperemesis gravidarum (HG) 은전체임신의 0.3-2% 에서발생할수있는데심한구역및구토, 탈수, 케톤혈증, 5% 의체중감소를특징으로한다. HG는전형적으로임신 4주에서 10주사이에발생하며늦어도임신 18주가되면호전되므로임신 18주이상지속되는심한구토에서는위배출로폐쇄를감별하기위해위내시경검사가필요할수있다. HG의 50% 에서간기능이상을동반할수있는데 aminotransferase가정상상한치의 20배까지상승할수있으며간혹황달을동반하기도한다. HG의진단은임상적인소견으로하게되며치료는수액요법과항구토제등의보존적인치료로충분하다. 임신초기간기능이상을접하는경우심한구토증상의동반여부를확인하고 HG의가능성을염두에두는것도중요하지만더중요한것은새로발생할수있는급성바이러스성간염이나만성간질환의악 Table 2. 정상임신시생화학적검사변화 2 Haemoglobin White blood cell count Platelet Prothrombin time Alkaline phosphatase Albumin Alanine aminotransferase Gamma-glutamyl transpeptidase Bilirubin Alpha-fetoprotein Cholesterol Uric acid Alteration from nonpregnant state Decrease from second trimester Increase Increase (bone and placenta) Decrease Increase Increase Decrease

3 김강모 화를감별하기위해필요한혈청학적검사를하여야할것이다. 2. Intrahepatic cholestasis of pregnancy (ICP) Intrahepatic cholestasis of pregnancy (ICP) 는임신 2기에시작하는전신소양감과혈중담즙산농도의상승을특징으로하며출산과동시에호전되는질환으로전체임신의 % 에서발생할수있다. 이의기전은잘알려져있지않으나여성호르몬에의한담즙산분비의장애가제시되고있고 multidrug resistance protein 3 (MDR3) 유전자의돌연변이가가족력이있는 ICP와관련이있다고알려져있다. 전형적으로는임신 25-32주에시작하는심한전신소양감이특징적인데 10-25% 에서는경미한황달 ( 빌리루빈 5 mg/dl 미만 ) 을동반할수있으며 aminotransferase는약간상승하거나정상상한치의 20배까지도상승할수있다. ALP는상승하지만정상임신에서도상승하므로진단적인가치는떨어지고 GGT가상승하는경우는흔하지않은특징이있다. ICP 환자의관리에있어중요한것은태아의모니터링인데산모에의위험성은낮은반면 chronic placental insufficiency에의해태아의무산소증, 미숙, perinatal death, 사산등이발생할수있으므로임신 33-34주이후에는전문산과센터에서관리하여태아의이상이발견되는경우즉시분만하는것이필요하다. 산모의소양감을줄이기위한치료로는 ursodeoxycholic acid (UDCA) mg/kg body weight를사용하며태아의폐성숙을위해 dexamethasone(12 mg/day for 7 days) 이사용될수있다. 두번째임신에서심한소양감이재발하는경우에는 ICP의진단에도움을받는데첫번째임신에서는바이러스성간염이나담석증과감별이쉽지는않다. 일반적으로는분만과함께 ICP는호전이되나드물게분만후에도담즙정체가지속되어간경변으로진행하는경우가있어서일부 ICP는담즙정체간질환의초기발현으로생각되기도한다. 3. Preeclampsia Preeclampsia는전체임신의 5-10% 에서임신 3기에나타날수있는질환으로고혈압, 부종, 단백뇨를특징으로하며임신시간기능이상의가장흔한원인이다. Preeclampsia의 20-30% 에서간내혈관수축에의해간기능이상을동반할수있는데 aminotransferase는약간상승하거나정상상한치의 20 배까지도상승할수있고 bilirubin은보통 5 mg/dl 미만이다. Preeclamsia에서간기능이상을동반하는경우는심한질환을의미하므로 maternal hypertensive crisis, eclampsia, 간파열, 간괴사등의합병증이발생하기전에즉시분만할것을고려한다. Preeclampsia의치료는 labetalol 등에의한혈압조절과태아모니터링이며경련이일어난경우 (eclampsia) 에는 magnesium sulfate를사용한다 HELLP 증후군심한 preeclampsia의 2-12% ( 전체임신의 %) 에서 hemolysis (H) (abnormal blood smear, LDH>600 U/L), elevated liver tests (EL) (AST>70 U/L), low platelet count (LP) (<150,000/μL) 가발생할수있는데이를 HELLP 증후군이라고한다. HELLP 증후군은복통및압통, 오심, 구토, 고혈압, 부종, 체중증가, 단백뇨와같은 preeclampsia의증상을같이나타내고여기에혈관내피세포손상에동반된 microangiopathic hemolytic anemia가같이일어나는임상양상을보인다. HELLP 증후군에동반되는

4 2012 년대한간학회추계학술대회 간기능장애는혈관내 fibrin 침착, sinusoid 압력상승등에의하는데 aminotransferase는약간상승하거나정상상한치의 20배까지도상승할수있고경미한황달 ( 빌리루빈 5 mg/dl 미만 ) 을동반할수있다. 혈관내용혈에의해혈소판수는감소하나간혹동반되는 disseminated intravascular coagulation (DIC) 의합병증이없으면 prothrombin time은정상인것이특징이다. HELLP 증후군은산모와태아의위험성이증가시키고 DIC, abruption placentae, 금성신부전, eclampsia, 폐부종, acute respiratory distress syndrome, 심한복수, subcapsular hematoma, 간부전, wound hematoma 등의산모합병증이흔히발생하므로발견즉시고혈압및 DIC에대한치료, 경련예방치료, 태아모니터링을시행해야하며임신 34주이상인경우즉시분만을고려해야하고그이전이라도코티코스테로이드를이용하여태아의폐성숙을유도하면서분만을고려한다. 대부분의 HELLP 증후군은분만후 5일내에호전되나일부환자에서혈관내용혈, 간부전및신부전등이지속되거나심해질수있으며이러한환자에대해 plasmapheresis, plasma exchange with fresh-frozen plasma, dialysis 등이시도되기도하나아직경험이부족하다. 한번 HELLP 증후군이발생되었던산모에서다음임신시에는 preeclampsia, HELLP 증후군, 미숙아발생, intrauterine growth retardation, abruptio placentae, 주산기사망등이발생할위험성이크다는것을알고있어야한다. 5. Acute fatty liver of pregnancy (AFLP) Acute fatty liver of pregnancy (AFLP) 는임신 3기, 28-40주에갑자기발생하는드문질환으로산모와태아의사망을유의하게증가시키므로즉각적으로진단하고분만을진행해야한다. 일부 AFLP는간내미토콘드리아지방산산화 (fatty acid oxygenation) 에관여하는 long-chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase (LCHAD) 의돌연변이에의해발생한다는것이알려져있는데모든 AFLP를설명하지는못한다. AFLP는간내 microvesicular fat 침착이특징적인데임상적으로는초기부터간기능이상과혈액응고장애를동반하고혈소판수는유지가되다가진행하면서감소하게된다. 즉 aminotransferase 는약간상승하는경우부터 1000 IU/L까지다양한데보통 IU/L정도상승하며 bilirubin은보통 5 mg/dl 미만이나더증가하는경우도있다. 혈소판수는정상이거나약간감소하며 PT prolongation 과더불어 DIC가병발할수있고진행하는경우신부전, 대사성산증, 저혈당, 간성뇌증이발생할수있다. 약 50% 의 AFLP는 preeclampsia가동반되므로고혈압, 단백뇨, 부종으로대변되는 preeclampsia 가있더라도 AFLP의가능성을염두에두어야하며일부에서는 HELLP 증후군과같이발생하기도하는데 AFLP에서 HELLP 증후군일때보다 coagulopathy를동반하는간부전, 저혈당, 간성뇌증, DIC, 신부전을일으킬가능성이더크다. 치료는즉각적인분만인데 caesarean section이대개시행된다. 분만후 2-3일까지 aminotransferase와간성뇌증등은호전되는데대부분늦어도 1-4주에는호전되게되지만일부환자에서는황달과 ALP 상승이 1달이상지속되기도한다. LCHAD의돌연변이가확인된산모는다음번임신에서 AFLP가재발할가능성이 20-70% 에이르므로산모와태아에대한조심스런모니터링이필수적이나지방산대사에이상이발견되지않은산모에서는아주드문경우를제외하고는 AFLP의재발은발견되지않았다 (Table 3)

5 김강모 Table 3. Intrahepatic cholestasis of pregnancy (ICP), HELLP 증후군및 acute fatty liver of pregnancy (AFLP) 의임상상 2 ICP HELLP syndrome (AFLP) % Pregnancies 0.1% (USA) % % Onset/trimester weeks 3 or postpartum 3 or postpartum Family history Often No Occasionally Presence of preeclampsia No Yes 50% Typical clinical features Pruritus, Mild jaundice, bile acids, vitamin K Hemolysis, Thrombocytopenia(<50,000 often) Liver failure with coagulopathy, encephalopathy, hypoglycemia, DIC Aminotransferases Mild to fold elevation Mild to fold elevation typical but variable Bilirubin <5 mg/dl <5 mg/dl unless massive necrosis Hepatic imaging Normal Hepatic infarcts Hematomas, rupture Histology Normal-mild cholestasis, no necrosis Patchy/extensive necrosis and hemorrhage often <5 mg/dl, higher if severe Fatty infiltration Microvesicular fat in zone 3 Maternal mortality 0% 1-25% 7-18% Fetal/perinatal mortality % 11% 9-23% Recurrence in subsequent pregnancies 45-70% 4-19% Long-chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase defect-yes No fatty acid oxidation defect-rare 임신시새로생긴간질환및임신전부터가지고있던기저간질환 1. 임신시새로생긴간질환임신시병발하는급성바이러스성간염에대한국내의자료는없으나외국의보고에의하면같은연령의임신하지않은여성과그빈도등에있어다르지않다고알려져있으며급성 E형간염을제외하면급성바이러스성간염의경과가임신에의해영향을받지는않는것으로알려져있다. 간기능이상을동반하는임산부에서는급성바이러스성간염의가능성을항상염두에두어야하는데여기에는급성 A, B, C, D, E형간염과 herpes simplex virus (HSV), cytomegalovirus (CMV), Epstein-Barr viruses (EBV) 에의한간염이포함된다. 일부보고에서급성 A형간염이임신 3기에발생하는경우조산과같은임신관련합병증이증가한다고알려져있으며이러한산모에서태어나는태아에게는출산 48시간내에 A형간염바이러스면역글로불린의주사가추천된다. B형간염바이러스는태반을통해전파하지는않으며주로주산기에감염되는데만성 B형간염산모에서태어나는신생아의경우에는수

6 2012 년대한간학회추계학술대회 동및능동예방법이잘알려져있으나급성 B형간염산모에서태아로의감염에대한예방은잘정립되어있지않다. 아마도산모에서 B형간염의만성화여부에따라달라질것으로사료되며급성 B형간염에서의항바이러스제치료도환자의간염중증도와가능한태아에의위험성등을고려하여개별화해야할것으로사료된다. 급성 C형간염은상대적으로매우드물며산모에서태아로의감염이 1-5% 에서일어난다고보고된다. HSV에의한산모에서의간염은위의다른급성바이러스성간염에비해더욱드물며매우심한전격성간염을일으킬수있는데 acyclovir나 vidarabine 등의치료제가있으므로감별진단의하나로염두에두어야겠다. 임신전 CMV IgG 항체가없던산모에서임신초기에처음 CMV에감염된경우태아에감염되어 sensory neural hearing loss 같은선천성기형을일으킬수있어서이에대한연구가오랫동안있어왔는데, 전체산모에대해선별검사를시행해야하는지등에대해아직이견이있는것으로보인다. 임신시에는콜레스테롤의분비가증가하고담낭의운동성이저하되어담석이생기기좋은상태가되는데많게는전체산모의 10% 에서 biliary sludge 혹은담석이발생한다고한다. 이중증상을일으키는경우는일부여서전체임신의약 % 에서 biliary colic, gallstone pancreatitis, 급성담낭염등이발생할수있다. Biliary colic이나급성담낭염이임신 1기나 3기에발생하는경우는유산이나조산의위험을피하기위해가급적수술을피하고항생제나수액요법등보존적치료를하게되지만임신 2기에는비교적안전하게복강경하담낭절제술을시행할수있다. 총담관이담석에의해완전히막힌경우나 gallstone pancreatitis가심해지는경우에는임신중이라하더라도 endoscopic retrograde cholangiopancreatography와 sphincterotomy에의해담석을제거할수있다. 2. 임신전부터가지고있던기저간질환만성 B형간염이나만성 C형간염의경우는공히임신시바이러스농도는약간증가할수있고 aminotransferase는감소할수있으며출산후에는반대의현상이일어난다. 만성 B형간염에서의항바이러스제사용은일반적인치료원칙에기반을두되산모와태아에게미칠수있는장단기적영향을고려하여매우신중하게결정하여야한다. 자가면역간염과윌슨병의치료는개별질병의치료원칙에따라지속적으로시행하여야한다. 임산부에서간기능이상평가 : 결론 임신부에서의간기능이상은젊고건강한여성임을고려하면흔하지않을것으로생각된다. 다만흔히간기능이상의감별진단에들어가는바이러스성간염, 독성간염, 담석질환에더해서특히임신과관련되어나타나는질환도역시감별진단에넣어야할것으로생각된다. 이러한임신관련간질환은임신중시기에따라다르게나타나서감별진단에도움을받을수있고특히임신 3기에나타나는 HELLP 증후군이나 AFLP는산모나태아에대한영향이위중하여진단즉시분만을고려해야하므로조기에진단할수있도록숙지하고있어야하겠다

7 김강모 참고문헌 1. Hay JE. Liver disease in pregnancy. Hepatology 2008;47: Joshi D, James A, Quaglia A, Westbrook RH, Heneghan MA. Liver disease in pregnancy. Lancet 2010; 375: Ciantar E, Walker JJ. Pre-eclampsia, severe pre-eclampsia and hemolysis, elevated liver enzymes and low platelets syndrome: what is new? Womens Health (Lond Engl) 2011;7:

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<30382EC0C7C7D0B0ADC1C22E687770> 대한내과학회지: 제 76 권 제 2 호 2009 의학강좌-개원의를 위한 모범처방(Current Clinical Practice) 간기능검사의 이해와 적용 인제대학교 의과대학 일산백병원 내과학교실 김 경 아 Understanding and application of liver function tests Kyung-Ah Kim, M.D. Department of