KJOG Vol. 55, No. 9, 2012 A B Fig. 1. Microscopic findings of liver biopsy of dead fetus (Gram stain). (A) Low-power view ( 100). (B) High-power view

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애란 공
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1 CASE REPORT Korean J Obstet Gynecol 2012;55(9): pissn eissn ACUTE FATTY LIVER OF PREGNANCY WITH FETAL MICROVESICULAR HEPATIC STEATOSIS Woo-Suk Han, MD, Yong Soo Seo, MD, Seung Yeon Im, MD Department of Obstetrics and Gynecology, Eulji Hospital, Eulji University School of Medicine, Seoul, Korea Acute fatty liver of pregnancy (AFLP) is a serious maternal disease occurring in the third trimester of pregnancy with significant perinatal and maternal mortality. Until recently the pathogenesis of AFLP was unknown and still has not been fully elucidated. However, recent molecular advances suggest that AFLP may result from mitochondrial dysfunction. Several reports have documented a strong association between AFLP and a deficiency of the enzyme long-chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase in the fetus, a disorder of mitochondrial fatty acid beta-oxidation. Therefore in this case, through findings of liver biopsy from dead fetus, we report possible causal relationship between fetal liver disease and maternal AFLP with literature reviews. Keywords: Acute fatty liver of pregnancy; Fatty liver; Long-chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase 임신성급성지방간 (acute fatty liver of pregnancy, AFLP) 은임신중에만발생하는모체의특이한간질환이다. 1934년도에 Yellow acute atrophy of the liver 라는이름으로처음기술되었으며, 1940년에하나의임상질환으로분류되었다. AFLP의발생률은 1/13,000 으로보고되고있다 [1]. AFLP는주로임신 3분기에발생하는드물지만심각한질환으로주산기와모성사망률을증가시킨다 [1]. AFLP의원인은아직밝혀져있지않다. 하지만최근의분자생물학분야의발전으로 AFLP가미토콘드리아의기능장애에의해발생한다는의견들이제시되었다. AFLP의임상적또는병리학적일부소견들이지방산의산화장애를일으키는일부보통염색체열성유전질환과비슷하다는점이발견되어 AFLP가지방산의베타-산화작용의장애에의할것이라는병리기전이제시되었다 [2-3]. 또한최근의연구들에서태아-모체의상호작용에의해 AFLP가발생함이제시되고있다. 이에본증례에서는을지병원에서발생한 AFLP 1예에서사망한태아의부검결과분석을통해, 태아와모체간의연관성과그추정원인을문헌고찰과함께보고하는바이다. 증례 환자 : 나 O O, 26세주소 : 임신 37주 2일, aspartate transaminase (AST)/alanine transaminase (ALT) 상승, 호흡곤란산과력 : ( 자연유산 )-0 과거력 : 임신성당뇨병 A1 (27주부터식사, 운동치료 ), B형간염 (hepatitis B virus, HBV) 보균자였다. 가족력 : 특이사항없었다. 현병력 : 임신 37 주 2 일산모이며개인산부인과병원에서정기산전검 진을받던자로산전진찰상임신성당뇨진단을받아 1,800 kcal 의식 사조절및운동치료하는것외에특이소견은없었다. 임신 34 주경 부터간기능검사상 AST/ALT 상승되어있었고호흡곤란과부종이심해 져본원으로전원되었다. 입원시진찰소견 : 신장 150 cm, 체중 50 kg, 임신전몸무게는 53 kg 혈압 100/60 mm Hg, 맥박 76 회 / 분, 호흡 24 회 / 분, 체온 36.7 o C 였 다. 자궁경관은 1 cm 개대되었고 40% 의소실이있었다. 입원시검사소견 : 혈액소견은혈색소 10.9 g/dl, 백혈구 7,800/μL, 혈소판 123,000/μL 이었으며간기능검사는 AST 371 IU/L, ALT 292 Received: Revised: Accepted: Corresponding author: Yong Soo Seo, MD Department of Obstetrics and Gynecology, Eulji Hospital, Eulji University School of Medicine, 14 Hangeulbiseok-gil, Nowon-gu, Seoul , Korea Tel: Fax: obdrseo@naver.com This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License ( by-nc/3.0/) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Copyright Korean Society of Obstetrics and Gynecology 649

Serial laboratory results Variables HD 1 day HD 3 day HD 5 day PPD 2 day PPD 8 day AST (IU/L) 371 215 161 82 41 ALT (IU/L) 292 176 131 74 22 LDH (IU/L) 504 344 391 457 454 ALP (IU/L) 749 592 606 558

2 KJOG Vol. 55, No. 9, 2012 A B Fig. 1. Microscopic findings of liver biopsy of dead fetus (Gram stain). (A) Low-power view ( 100). (B) High-power view ( 200). There are diffuse parenchymal hemorrhage with focal hemorrhagic infarction and microvesicular fatty metamorphosis (steatosis). Table 1. Serial laboratory results Variables HD 1 day HD 3 day HD 5 day PPD 2 day PPD 8 day AST (IU/L) ALT (IU/L) LDH (IU/L) ALP (IU/L) T Bilirubin (mg/dl) Creatinin (mg/dl) Glucose (mg/dl) Albumin (g/dl) T protein (g/dl) Na/K/Cl (meq/l) 143/4.1/ /3.6/110 Ca/P (meq/l) 7.8/ /3.1 PTT/PT/INR (sec) 29.5/11.1/ /10.6/0.83 WBC Hb Plt (/µl/g/dl//µl) k k FDP (µg/ml) 5 D dimer (µg/ml) 0.3 Fibrinogen (mg/dl) 366 r GTP (IU/L) 98 CPK/amylase (IU/L) 130/146 Urine protein Trace HD, hospital day; PPD, postpartum day; AST, aspartate transaminase; ALT, alanine transaminase; LDH, lactate dehydrogenase; ALP, alkaline phosphatase; PTT, partial thromboplastin time; PT, prothrombin time; INR, international normalized ratio; WBC Hb Plt, white blood cell-hemoglobin-platelet; FDP, fibrinogen degradation product; r GTP, gamma-glutamyl transpeptidase; CPK, creatine phosphokinase. IU/L, 젖산탈수소효소 (lactate dehydrogenase) 504 IU/L, 감마글루타 밀전이효소 (gamma-glutamyl transpeptidase) 98 IU/L, 요소질소 (blood urea nitrogen) 4.3 mg/dl, 크레아티닌 0.6 mg/dl, 총빌리루빈 5.4 mg/ dl, 글루코즈 56 mg/dl 이었다. 소변검사상특이사항없었다. 전해질검 650

3 Woo-Suk Han, et al. Acute fatty liver of pregnancy: 1 case 사상 Na/K/Cl 각각 143/4.1/110 meq/l였다. 혈액응고검사상프로트롬빈시간 (prothrombin time, PT) 11.1 sec, 부분트롬보플라스틴시간 (partial thromboplastin time, PTT) 29.5 sec이었고, 혈액형은 B+ 였다. 매독검사는음성이었고간염검사는 HBsAg (+), HBsAb (-), HBcAb- IgM (-), HBcAb-IgG (+), HBeAg (+), HBeAb (-), HCV-Ab (-), HBV DNA (bdna); copies/ml 로상승소견을보였다. 영상의학과소견 : 흉부 X선검사상특이소견은없었다. 초음파소견 : 예상태아체중은 2,250 g이었으며양수지수는 12.3 cm, 생물리학적평가지표는 10점이었다. 입원후경과 : 만성간염보균자로간수치상승과관련된소화기내과로협진의뢰하였다. 의뢰결과 HBV DNA titer는 105 copies 이상으로만성간염으로의심할수있으나, PT의연장이없고환자가식욕부진, 구역, 허약함등의급성증상호소는없으며, 복부초음파에서도급성간염을반영하는소견이전혀없어바이러스성간염의급성악화로보기에는무리가있어서만성간염의재발은배제되었고, 급성임신성지방간진단을받았다. 간염에대한평가와산모의유도분만거부로인해분만이지연되었고, 입원 6일째태아심박동이측정되지않아초음파로태아의사망을확인하였고, 유도분만을실시하여사산된남아 (2,600 g) 를분만하였다. 사산아에대한부검결과상다발성장기출혈소견을보였고, 사산아의간생검상세포질내의액포가관찰되었다 (Fig. 1). 염색체검사의결과는 47XY+21(6) 이었다. 산모는이후간효소수치가떨어져분만 2일후퇴원하였다 (Table 1). 고찰 AFLP은발생은드물지만심각한질환으로진단이지연되는경우간기능상실과뇌병증을일으킬수있으며태아사망또는모체사망으로이어질수있다. AFLP의진단은임상적진단으로내려지며간생검에의해서확진된다 [4]. 하지만응급분만상황및혈액응고장애의발생, 기타위험성때문에간생검은일반적으로시행되지않는다. 따라서대부분의경우, 임상적소견과검사결과들을토대로한의사의경험적판단에의한감별과진단, 치료방침의결정이임상적예후에중요한요소로작용한다. AFLP 환자의검사결과소견은, 아미노기전이효소 (aminotransferase) 수치가증가하며, 백혈구수치가증가할수있다. 혈액내요소질소, 크레아티닌, 요산이증가할수있으며알칼리포스파타아제 (alkaline phosphatase) 가 3-4배증가하고, 암모니아수치의증가및저혈당증이발생할수있다. 또한파종혈관내응고장애 (disseminated intravascular coagulation), 즉 PT, PTT의증가와섬유소원수치의감소등이흔히발생한다 [5]. 말초혈액도말검사에서는혈소판감소증및정상적혈모구 (normoblast) 소견이관찰된다 [6]. 초음파, computed tomography, magnetic resonance imaging 등의영상의학적진단을비침습적방법으로이용할수있지만진단의민감도와특이도에서한계가있다 [7]. AFLP의간조직학적소견은미세소포성단순지방증 (microvesicular hepatic steatosis) 소견이특이적이며, Oil Red O 염색에서세포질내의소낭형태로미세소포성지방 (microvesicular fat) 을관찰할수있다. 임신중에간수치이상을일으키는질환이여러가지가있지만일부질환의경우감별이어렵다. AFLP와전격바이러스간염 (fulminant viral hepatitis) 모두갑작스럽게간부전으로갈수있어감별이어려운경우가종종있다. 특히중증의전자간증의 4%-20% 에서발생하는 HELLP증후군과는감별이불가능한경우가있으나, 보편적으로저혈당증과 PT가증가된소견으로 HELLP증후군과의감별이이루어진다. 간생검에의한조직학적소견에서도분명한차이를보이는데 HELLP증후군에서는문맥주위의출혈과피브린축적의소견을보이는반면 AFLP에서는미세소포성지방축적이특징적이다. 과거 AFLP의발병기전에대해서는잘알려지지않았으며현재까지명백하게밝혀진기전은아직없다. 하지만최근들어 AFLP가미토콘드리아의기능장애에의한다고제시되고있다. 일부의연구보고들에서 mitochondrial trifunctional protein (MTP) 의한구성인효소복합체로서미토콘드리아의내측막에위치하여미토콘드리아의지방산베타- 산화에관여하는 long-chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase (LCHAD) 의결핍과 AFLP과의밀접한연관성이보고되고있다 [8]. MTP 는 heterooctamer 로 4α-와 4β-의서브유닛으로구성된다. LCHAD 의효소활성도는 carboxy-terminal domain에있는반면, MTP의 α- 서브유닛의 amino-terminal domain은 long-chain 3-enoyl-CoA hydratase 효소작용을갖는다. MTP의 β-서브유닛은 long-chain 3-ketoacyl-CoA thiolase 효소작용을갖는다. 효소복합체를구성하기위한 α-와 β-서브유닛과의결합은막통과와촉매작용의안정성을위한필수단계이다 [9]. 인간에서는열성유전의형태로질환이발현되는데독립적인 LCHAD 결핍, 또는 MTP 전체의완전한결핍으로인한 3가지효소전체의활성도가감소된소견을보이는형태로나타난다. 환자에서는두가지질환의형태가모두가관찰되나독립적인 LCHAD 가대부분을차지한다고보고되었다 [10]. 이러한질환을가지고태어난영아의경우출생수시간혹은수개월후비케톤증저혈당과간성혼수가나타나며치료를시행하지않는경우혼수상태나사망에이를수있다 [11]. 또한질환이이와는다른형태인심근병증, 느리게진행하는신경병증, 골격근근육병증혹은갑작스런사망의형태 (sudden infant death syndrome) 로나타나기도한다. 최근연구들에서산모의 MTP 결핍외에도태아의 MTP 결핍과 AFLP와의특이적이며깊은연관성이언급되었다. Rinaldo 등 [11] 이이에대해처음으로보고하였는데 AFLP가재발했던산모에서출생후 6 개월뒤에사망한두명의영아에게서지방산산화장애를발견하여보고하였다. 위연구의저자들은 AFLP와영아의지방산산화장애질환들에서공통적으로미세소포성지방증의간병리소견을보여두질환이공통의병리기전을가질것으로추측하였다. 90년대초의다른보고에서도 LCHAD 결핍을가진영아들을분만한모체에서임신기간동안중증전자간증, HELLP 증후군, AFLP가발생함을보고하였다. Pons 등 [12] 도 5명임신부의 11번의임신중영아의 LCHAD 결핍이확인된 6번의임신모두에서임신기간동안모체에서 AFLP나 HELLP증후군이발생하는것을보고하였다. 이후에도유사한결과들이계속보고되 651

KJOG Vol. 55, No. 9, 2012 A LCHAD-deficient Fetus (G1528C) Metabolic stress third trimester Toxic metabolites Heterozygote A-subunit mutation Toxic metabolites Preeclampsia?

4 KJOG Vol. 55, No. 9, 2012 A LCHAD-deficient Fetus (G1528C) Metabolic stress third trimester Toxic metabolites Heterozygote A-subunit mutation Toxic metabolites Preeclampsia? HELLP AFLP Heterozygote A-subunit mutation Toxic metabolites B Environmental stress high fat diet Fig. 2. Hypothesis illustrating the possible role of fetal and maternal MTP mutations in developing AFLP. Carrying an LCHAD deficient fetus (A) is the major determining factor in the development of maternal illness. Hepatotoxic metabolites produced by the fetus and/or placenta may cause liver disease in the obligate heterozygous mother when combined with the metabolic stress of the third trimester. Environmental stress (B) may lead to the further accumulation of toxic metabolites in the genetically susceptible mother causing maternal liver disease. LCHAD, long-chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase; AFLP,acute fatty liver of pregnancy; MTP, mitochondrial trifunctional protein. (From Ibdah. World J Gastroenterol 2006;12: [15]). 었는데 1995년도에 Sims 등은소아가 LCHAD 결핍을가진세가족을토대로 AFLP와소아의 LCHAD 와의관계의분자생물학적기초의윤곽을그리기시작하였다 [10]. 이환된신생아를임신한경우모체에서는 HELLP증후군이나 AFLP가발생하였으며, 이환된 2명의소아의분자생물학적분석에서양측대립형질모두에서 G1528C 변이가밝혀졌으며다른한소아에서는한대립형질에정상 G1528C 를가지고있는복합이형접합체임을발견하였다. MTP 결핍이있는소아를키우고있는모체의임신중간질환발생에관한연구도이루어졌는데 [10], 태아의 LCHAD 결핍을가진 19번의임신중 15번에서모체에간질환이발생하였으며, 완전한 MTP 결핍 (complete MTP deficiency) 을가진태아의임신중에서는 AFLP나 HELLP가합병된경우가없었다. 이연구의결과에의하면 LCHAD 결핍태아를임신한경우 79% 의확률로임신에서 AFLP나 HELLP가발생할수있다고보고하였다. 이후에태아의유전자형과임신결과에관한연구를살펴보면 MTP 결핍이있는태아를분만한경험이있는 35명임신부의 83번임신중 20번에서 AFLP 이, 2번에서 HELLP이, 나머지 2번에서전자간증이발생하였으며모든 LCHAD 결핍태아의한쪽혹은양쪽 allele 모두에서 G1528C 변이가존재하였다 [13].1 이후태아의 LCHAD 결핍과모체의 AFLP의연관성의보다확실한증거를제시할수있는전향적연구가시행되었는데 [14], AFLP가합병된 27명과, HELLP증후군이발생한 81명을조사하였다. AFLP가발생한 27명중 5명에서 MTP 변이를가진태아를임신하였었으며이중 3명은 G1528C 변이가동종접합체였으며, 2명은복합이형접합체였다. HELLP증후군으로진단된임신부중에서는 1명만이모체 에서 G1528C 이형접합체변이를보였으며태어난소아에서는이러한변이가관찰되지않았다. HELLP증후군으로진단된 81명의임신부에서태어난소아중에는 MTP변이를보이는경우는없었다. 이연구에서는 AFLP가합병된임신의 5명당 1명꼴로태아의 LCHAD 결핍이나타났다. 위의모든연구들은태아가 LCHAD 결핍을가진경우임신중 AFLP 가발생할가능성이높다는강력한증거를보여준다. 이러한증거들로부터 AFLP가발생한임신에서태어난신생아에게는 G1528C 변이여부를출생후빠른시일내에검사하여소아에서증상이나타나기전에식사에지방질은줄이고탄수화물함량은높이며긴사슬의지방산많은음식을중간사슬의지방산이많은음식으로대치하는등의초기식사치료로사망률을줄이는것이타당하다고주장하고있다. 또한, AFLP가합병된임신에서태어난아이에서 MTP 변이를찾아냄으로써임신부에게유전상담을시행하여다음임신에서의 AFLP의발생위험성을임신전에가늠할수있는가능성을제시하였다. LCHAD 결핍태아가이형접합체모체에 AFLP를일으키는기전은아직불확실하다. 그러나몇가지관련인자가 Fig. 2에보이는것처럼태아-모체상호작용을일으키는데관여하는것으로추측된다 [15]. 첫번째는태아의 MTP 결핍과모체의이형접합으로긴사슬지방산의산화능력이감소되는것이다. G1528C 변이가있는경우태반에서생성되며간독성이있을수있는 LCHAD 가모체순환속에축적될것으로추측된다. 두번째는지방분해의증가, 베타산화의감소등임신시의정상적인지방대사변화에따른스트레스와지방과량섭취에의한환 652

5 Woo-Suk Han, et al. Acute fatty liver of pregnancy: 1 case 경적인스트레스가원인이다. 이런두가지내, 외인자의상호작용으 로인한독성물질의축적이산모와태아의 MTP 변형을야기시켜그 결과 AFLP 가발병하는것으로추측된다. AFLP 은심각한합병증임에 도불구하고발병기전은아직확실히밝혀지지않았다. 하지만최근의 연구들에서태아 - 모체의상호작용에의해 AFLP 가발생함이제시되었 다. 본증례는 AFLP 로입원한산모에서태아가갑자기사망하였고, 이 후실시한사산아의부검상기존연구에서수차례제시되었던 AFLP 간생검소견인미세소포성단순지방증이발견되어보고하는바이다. 비록태아의 MTP 및 G1528C 의변이여부를확인하지는못하였지만, 태아의간에서의지방산산화장애가모체의 AFLP 를일으켰을가능성 을문헌고찰을통해확인할수있었다. 또한 AFLP 가합병된임신에서 출생후신생아에지방산산화장애질환에대한선별검사를시행하는 것은신생아의사망률과이환율을낮추는계기가될수있으며다음임 신의유전상담에도유용하게이용될수있음을문헌고찰과함께보고 하는바이다. References 1. Knox TA, Olans LB. Liver disease in pregnancy. N Engl J Med 1996;335: Treem WR. Mitochondrial fatty acid oxidation and acute fatty liver of pregnancy. Semin Gastrointest Dis 2002;13: Buytaert IM, Elewaut GP, Van Kets HE. Early occurrence of acute fatty liver in pregnancy. Am J Gastroenterol 1996;91: Reyes H, Sandoval L, Wainstein A, Ribalta J, Donoso S, Smok G, et al. Acute fatty liver of pregnancy: a clinical study of 12 episodes in 11 patients. Gut 1994;35: Holzbach RT. Acute fatty liver of pregnancy with disseminated intravascular coagulation. Obstet Gynecol 1974;43: Burroughs AK, Seong NH, Dojcinov DM, Scheuer PJ, Sherlock SV. Idiopathic acute fatty liver of pregnancy in 12 patients. Q J Med 1982;51: Castro MA, Ouzounian JG, Colletti PM, Shaw KJ, Stein SM, Goodwin TM. Radiologic studies in acute fatty liver of pregnancy. A review of the literature and 19 new cases. J Reprod Med 1996;41: Kamijo T, Wanders RJ, Saudubray JM, Aoyama T, Komiyama A, Hashimoto T. Mitochondrial trifunctional protein deficiency. Catalytic heterogeneity of the mutant enzyme in two patients. J Clin Invest 1994;93: Ushikubo S, Aoyama T, Kamijo T, Wanders RJ, Rinaldo P, Vockley J, et al. Molecular characterization of mitochondrial trifunctional protein deficiency: formation of the enzyme complex is important for stabilization of both alpha- and beta-subunits. Am J Hum Genet 1996;58: Ibdah JA, Bennett MJ, Rinaldo P, Zhao Y, Gibson B, Sims HF, et al. A fetal fatty-acid oxidation disorder as a cause of liver disease in pregnant women. N Engl J Med 1999;340: Rinaldo P, Raymond K, al-odaib A, Bennett MJ. Clinical and biochemical features of fatty acid oxidation disorders. Curr Opin Pediatr 1998;10: Pons R, Roig M, Riudor E, Ribes A, Briones P, Ortigosa L, et al. The clinical spectrum of long-chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase deficiency. Pediatr Neurol 1996;14: Yang Z, Zhao Y, Bennett MJ, Strauss AW, Ibdah JA. Fetal genotypes and pregnancy outcomes in 35 families with mitochondrial trifunctional protein mutations. Am J Obstet Gynecol 2002;187: Yang Z, Yamada J, Zhao Y, Strauss AW, Ibdah JA. Prospective screening for pediatric mitochondrial trifunctional protein defects in pregnancies complicated by liver disease. JAMA 2002;288: Ibdah JA. Acute fatty liver of pregnancy: an update on pathogenesis and clinical implications. World J Gastroenterol 2006;12:

6 KJOG Vol. 55, No. 9, 2012 임신성급성지방간과태아의미세소포성단순지방증 을지대학교의과대학을지병원산부인과한우석, 서용수, 임승연 임신성급성지방간은주로임신 3분기에발생하며주산기와모성사망률과연관된심각한임신관련질환이다. 최근까지도임신성급성지방간의병리기전은알려지지않았으며, 지금도완전히밝혀지지는않았다. 하지만최근의분자생물학분야의발전으로임신성급성지방간이미토콘드리아의기능장애에의해발생한다는의견들이제시되었다. 몇몇연구에서태아의장쇄수산화 acyl-coa 탈수소효소결핍증, 즉미토콘드리아의지방산베타산화의장애와임신성급성지방간사이에강한연관관계를보고하고있다. 따라서본증례에서는, 사산한태아의간생검의결과를통해, 태아의간질환과모체의임신성급성지방간사이의가능한연관성을문헌고찰과함께보고하는바이다. 중심단어 : 임신성급성지방간, 간지방증, 장쇄수산화 acyl-coa 탈수소효소 654

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<30382EC0C7C7D0B0ADC1C22E687770> 대한내과학회지: 제 76 권 제 2 호 2009 의학강좌-개원의를 위한 모범처방(Current Clinical Practice) 간기능검사의 이해와 적용 인제대학교 의과대학 일산백병원 내과학교실 김 경 아 Understanding and application of liver function tests Kyung-Ah Kim, M.D. Department of