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1 대한내과학회지 : 제 93 권제 3 호 What s new? RANKL 억제제의최신업데이트 동국대학교일산병원내분비내과 최한석 Recent Update on RANKL Inhibitor Han Seok Choi Division of Endocrinology and Metabolism, Department of Internal Medicine, Dongguk University Ilsan Hospital, Goyang, Korea The prevalence of osteoporosis is continuing to increase with growing elderly population. A variety of anti-osteoporotic agents have been used for the prevention and treatment of osteoporosis and osteoporotic fractures. Novel therapeutic agents based on the newly discovered mechanisms in bone biology have been recently introduced. Denosmab, a fully human monoclonal antibody to the receptor activator of nuclear factor-κb ligand, is a new therapeutic agent that inhibits osteoclast differentiation, activity, and survival. In the fracture reduction evaluation of denosumab in osteoporosis every 6 months (FREEDOM) trial, denosumab treatment for 36 months significantly increased bone mineral density at all skeletal sites evaluated, thereby resulting in a significant reduction in the risk of vertebral, nonvertebral, and hip fractures. In the FREEDOM Extension study, in which denosumab treatment was continued for up to 10 years, denosumab showed a continued improvement in bone mineral density and a consistently low fracture risk similar to rates observed in the denosumab group during the FREEDOM trial. Denosumab also offered a favorable safety profile with generally low and stable adverse event rates. Denosumab was indicated for treatment of postmenopausal women with osteoporosis at high risk for fracture, treatment to increase bone mass in men with osteoporosis, treatment of bone loss in men receiving androgen deprivation therapy for prostate cancer, and treatment of bone loss in women receiving adjuvant aromatase inhibitor therapy for breast cancer. For these patients, denosumab is an important option for the prevention and treatment of osteoporosis and osteoporotic fractures. (Korean J Med 2018;93: ) Keywords: Osteoporosis; Osteoporotic fractures; Denosumab; Osteoclast; Safety 서론골다공증은골강도의약화로골절의위험성이증가하는골격계질환으로서최근전세계적인고령화추세와함께유병률이지속적으로증가하고있다. 미국과유럽에서는폐경 후여성의약 30% 정도가골다공증을갖고있을것으로추정되며, 우리나라에서는국민건강영양조사결과 50세이상여성의 35.5%, 50세이상남성의 7.5% 가골다공증을갖는것으로보고된바있다 [1]. 골다공증으로인한주된골절부위는손목, 척추, 고관절등이포함되는데, 특히척추골절이나 Correspondence to Han Seok Choi, M.D. Division of Endocrinology and Metabolism, Department of Internal Medicine, Dongguk University Ilsan Hospital, 27 Dongguk-ro, Ilsandong-gu, Goyang 10326, Korea Tel: , Fax: , Copyright c 2018 The Korean Association of Internal Medicine This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License ( which permits unrestricted noncommercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

2 - Han Seok Choi. Recent update on RANKL inhibitor - 고관절골절발생시에는심각한장애와합병증이동반되고환자가사망에이르기도한다. 우리나라의경우 50세를기준으로잔여수명동안골다공증성골절을경험할가능성은남성이 23.8%, 여성이 59.5% 로보고된바있다 [2]. 정상인의경우나이가증가함에따라골의형성및재형성과정을거치면서골량이변하게된다. 일반적으로 대에일생중최대골량을갖게되며, 이후 50세까지는골재형성과정인골흡수와골형성이균형을이루면서골량이대체로유지되거나약간의골량감소만보이다가여성의경우폐경후부터 5년이상동안 1년에 2-3% 정도로급격히골량이소실되는데이는주로여성호르몬의결핍으로인해골흡수가증가하기때문이고이후노화와함께골형성이점차감소되면서골량소실이지속된다 [3]. 따라서골다공증을예방하고치료하기위한약제는골흡수를저하시키는골흡수억제제와골형성을증가시키는골형성촉진제로크게나눌수있다. 골흡수억제제로는비스포스포네이트와선택적에스트로겐수용체조절제등이흔히사용되어왔으며, 골형성촉진제로는부갑상선호르몬제가대표적이다. 최근골대사학의발달과더불어새로운작용기전에기초한골다공증약제들이개발되고있다. Receptor activator of nuclear factor-κb (RANK) ligand (RANKL) 억제제인데노수맙은 RANKL에대한인간단일클론항체로서파골세포의분화와골흡수기능을억제하는새로운골다공증치료제이다. 데노수맙은개발이후다양한환자군을대상으로한임상연구와경험을통해우수한골절감소효과와안전성을증명하였다. 현재데노수맙은 1) 폐경후여성골다공증환자의치료, 2) 남성골다공증환자의골밀도증가를위한치료, 3) 안드로겐차단요법을받고있는비전이성전립선암환자의골소실치료, 4) 아로마타제저해제보조요법을받고있는여성유방암환자의골소실치료등에승인되었다. 골재형성과데노수맙의작용기전우리몸의뼈는일생동안지속적으로흡수및제거되고다시새로운뼈가형성되는골재형성과정을거치면서유지된다. 골재형성은성장뿐만아니라뼈의미세한손상을회복시키고뼈의기능을유지하는데필수적이다. 오래된뼈의흡수및제거는조혈모세포로부터생성되는파골세포에의해이루어지며, 새로운뼈의형성은중간엽줄기세포로부터생성되는조골세포가담당한다. 대략 1년에 10% 정도의뼈가 골재형성과정을거치는것으로알려져있으며, 부갑상선호르몬및성호르몬등의다양한전신호르몬과국소적으로분비되는사이토카인이골재형성과정을조절한다. 파골세포의분화와활성화에중요한역할을하는것으로밝혀진 RANKL은 tumor necrosis factor superfamily 에속하는사이토카인으로서조골세포또는활성화된면역세포에서생성되며, 파골전구세포또는파골세포에서발현되는수용체인 RANK와결합함으로써성숙한파골세포로의분화를촉진하고파골세포를활성화하여골흡수를촉진시킨다 [4]. 또한 RANKL 에대한생체내길항제가존재하는데이를 osteoprotegerin (OPG) 라고한다. OPG 는 RANKL에대한유인수용체로서 RANKL과 RANK의결합을차단하여결과적으로파골세포의분화와활성화를억제한다 [4]. 따라서 RANKL과 OPG의균형은파골세포의분화및활성조절에중요한역할을하며, 여성호르몬결핍이나부갑상선기능항진증등의질환은이균형을깨뜨림으로써골흡수를촉진시킨다. 데노수맙은 RANKL 에대한인간단일클론항체로서생체내 OPG 와유사하게 RANKL과 RANK의결합을차단함으로써파골세포의분화와활성화를억제하여결과적으로골흡수는감소하고골강도는개선시킨다. 또다른골흡수억제제로잘알려진비스포스포네이트가골기질에결합되어있다가골흡수과정에서성숙한파골세포에침입하여 farnesyl-pyrophosphate synthase의기능을방해함으로써세포내신호전달단백의프레닐레이션을억제하여파골세포의생존과기능을떨어뜨리는것과달리데노수맙은파골전구세포단계부터작용하여파골세포의생존과기능을억제할뿐아니라성숙한파골세포로의분화와형성을차단시키게된다 [5]. 데노수맙의약리학적특성데노수맙은피하주사로투여시비선형적이고용량-의존적인약동학적특성을보여준다. 건강한사람을대상으로데노수맙 60 mg을피하로단회투여한연구에서데노수맙은투여후 3-21일 ( 중앙값 10일 ) 후에혈청최대농도 (maximum serum concentration, Cmax) 에도달하였다 [6,7]. 체내에서데노수맙은다른면역글로불린과마찬가지로작은펩타이드와아미노산으로분해되는대사과정을거치며, 두단계를거쳐제거된다. 즉혈청농도가장기간에걸쳐서서히감소하는 β단계와이후빠르게감소되는단계를거친다. 데노수맙은혈청농도가 Cmax 에도달한후 3개월에걸쳐감소하며, 평

3 - 대한내과학회지 : 제 93 권제 3 호통권제 682 호 균반감기는 26일로보고되었다 [6]. 투여후 6개월후에는 53% 의환자에서데노수맙이검출되지않았으며, 6개월간격으로 60 mg을다회투여하여도체내에축적되지않았다 [6]. 임상연구에서데노수맙에대한중화항체는관찰되지않았다 [6,7]. 또한데노수맙의약동학적특성은신기능에따라변하지않으며, 신기능이저하된환자에서용량조절이필요하지않다 [6,7]. 골표지자의변화양상을보면데노수맙 60 mg 피하주사후골흡수표지자인 C-telopeptide (CTX) 는투여 3일째 85% 감소하며, 투여 1개월째최대로억제된다 [7]. 이후약간증가하여투여 6개월째 CTX의억제정도는 45-80% 를보여최대치에비해약간완화되는양상을보이는데, 이는데노수맙에의한골재형성억제가가역적임을시사한다. 골형성표지자는약제투여시 1개월이내에감소하지만, 골흡수표지자의억제에비해지연되어나타나는양상을보인다 [7]. 비스포스포네이트가골재형성이일어나는부위, 특히골재형성이활발한해면골의골기질과결합하여장기간의반감기로오랫동안작용하는반면, 데노수맙은혈액과세포외액을순환하며해면골뿐아니라피질골에서강력하지만가역적으로골흡수를억제시킨다 [5]. 데노수맙의유효성폐경후골다공증골절률폐경후골다공증여성에서데노수맙의유효성을밝힌가장핵심적인연구는 fracture reduction evaluation of denosumab in osteoporosis every 6 months (FREEDOM) 연구이다 [8]. FREEDOM 연구는나이가 세인폐경후골다공증여성 7,868명을대상으로무작위배정, 이중맹검, 위약대조방식으로 3년간진행된제3상임상시험이다. 데노수맙 60 mg과위약을 36개월동안 6개월간격으로피하주사로투여하였고, 모든대상자에게칼슘 ( 1,000 mg/ 일 ) 과비타민D ( 기저비타민D 농도에따라서 400 IUs/ 일또는 800 IUs/ 일 ) 를투여후효과와안전성을평가하였다. 이연구결과 1차유효성평가변수였던 36개월동안의새로운영상의학적척추골절발생률은위약투여군과비교하여데노수맙투여군에서 68% 감소하였으며, 대퇴골절은 40%, 비척추골절은 20% 감소하였다. 뿐만아니라 FREEDOM 연구의사후분석을통해 척추또는고관절골절의고위험군에서골절감소효과를평가한결과다수의척추골절이있거나중등도또는중증의척추골절이있는여성에서데노수맙은위약에비해새로운척추골절의발생을 55% 감소시켰다 [9]. 또한데노수맙은골밀도 T 점수가 -2.5 이하이면서다수의척추골절이있거나중등도또는중증의척추골절이있는환자에서새로운척추골절의발생을 60% 감소시켰다. FREEDOM 연구는 3년동안진행되었으며이후오픈라벨로 7년을더연장하여총 10년간데노수맙의유효성과안전성을평가한 FREEDOM Extension 연구가최근발표되었다 [10]. FREEDOM 연구에참여하였던대상자중 4,550명의여성이 FREEDOM Extension 연구에재등록되었으며, 이중 2,626명의여성이연구를완료하였다. FREEDOM 연구에서처음 3년간데노수맙을투여받았던대상자는 7년간추가로데노수맙을지속하여총 10년동안데노수맙을투여받았으며, FREEDOM 연구에서위약을투여받았던군은 FREEDOM Extension 연구에서데노수맙으로교차하여 7년동안데노수맙을투여받았다. 따라서오픈라벨로진행된 7년간의연장기간동안에는모든여성들이데노수맙을투여받았다. FREEDOM Extension 연구결과매년새로운척추골절발생률은 %, 비척추골절발생률은 % 로나타났는데, 이러한결과는 FREEDOM 연구의처음 3년결과와비슷한수준으로연장기간동안에도지속적으로낮은골절률이유지되었음을보여준다. 골밀도 FREEDOM 연구에서데노수맙으로인한골밀도증가역시골절률감소와마찬가지로매우인상적이었다. 처음 3년간데노수맙으로인한골밀도변화는위약투여대비요추에서 9.2%, 대퇴골전체에서 6.0% 증가하였다 [8]. FREEDOM Extension 연구에서는데노수맙을 10년간장기투여한군의골밀도가기저치대비요추에서 21.7%, 대퇴골전체에서 9.2%, 대퇴경부에서 9.0% 유의하게증가하였으며, 교차투여군에서는연장시기저치에비해요추에서 16.5%, 대퇴골전체에서 7.4%, 대퇴경부에서 7.1% 골밀도가증가한것으로보고되었다 [10]. 데노수맙은흥미롭게도비스포스포네이트의결과와달리장기간의투여기간동안정체기없이지속적인골밀도증가를보여주었다. 한국인폐경후골다공증여성 135명을대상으로무작위배정, 이중맹검, 위약대조방식으로진행된처음 6개월동안데노수맙은위약에비해서요추에서 3.2% 골밀도를더증가시켰다. 이연구는이후오

4 - 최한석. RANKL 억제제의최신업데이트 - 픈라벨로변경하여진행되었고총 12개월동안데노수맙은요추골밀도를기저치대비 5.6% 증가시켰고, 대퇴부의골밀도도증가시켰다 [11]. 골표지자 FREEDOM 연구결과데노수맙투여군에서골흡수표지자인혈청 CTX는기저치대비 1개월째 86% 억제되었고, 6개월째 72% 억제되었으며, 36개월째에는 72% 억제되었다. 골형성표지자인 procollagen type I N-terminal propeptide는각각위약군대비 18%, 50%, 76% 낮게측정되었다 [8]. FREEDOM Extension 연구에서골표지자는 10년동안지속적으로낮게유지되었다 [10]. 골미세구조및골강도 FREEDOM 연구에참여하였던 92명의환자를대상으로장골능에서골조직검사를시행한결과데노수맙투여군의골교체율은감소되어있었으나정상적인골질을유지하고있었다. 또한데노수맙은피질골의다공성은감소시켰고피질골의골밀도는증가시켰다 [12]. FREEDOM 연구에참여하였던대상자일부에서정량적컴퓨터단층촬영을시행하여골미세구조를관찰한결과요골에서측정한피질골직경은변하지않았으나피질골의두께는유의하게증가하였다 [13]. 고해상도말초정량컴퓨터단층촬영을이용하여요골과경골을분석한결과데노수맙은피질골두께를증가시키고피질골의다공성은감소시켰다 [14]. 컴퓨터단층촬영영상을이용한유한요소분석에서데노수맙투여군의척추골강도는 36개월후 30% 증가하였으며, 대퇴골전체의골강도는기저치대비 9% 증가하였다 [15]. 남성골다공증골밀도가낮거나골다공증성골절의병력이있는 세인남성 242명을대상으로무작위배정, 이중맹검, 위약대조방식으로 12개월간임상시험을진행하였다 [16]. 이연구의대상자는요추또는대퇴경부에서측정한골밀도 T점수가 -3.5 이상이거나 -2.0 이하인남성또는주요골다공증성골절병력이있는남성을대상으로데노수맙 60 mg 또는위약을 6개월간격으로투여하여유효성과안전성을평가하였다. 이연구의 1차평가변수인 12개월간요추골밀도변화를비교한결과데노수맙투여군은 5.7%, 위약군은 0.9% 증가하여데노수맙투여군의요추골밀도가 4.8% 더증가한것으로나타났다. 뿐만아니라데노수맙군은기저치대비대퇴골 전체와대퇴경부의골밀도가각각 2.4%, 2.1% 증가하였다. 이연구는종료후추가 12개월동안오픈라벨로모든대상자에게데노수맙을투여하였으며, 총 24개월데노수맙투여시골밀도는요추, 대퇴골전체및대퇴경부에서기저치대비각각 8.0%, 3.4%, 3.4% 증가하였다 [17]. 아로마타제억제제보조요법중인유방암환자유방암으로아로마타제억제제로보조요법중인폐경후여성 3,420명을대상으로데노수맙의효과를연구하고자무작위배정, 이중맹검, 위약대조방식의임상시험이진행되었다 [18]. 데노수맙투여군과위약투여군에서 1차유효성평가변수인첫번째임상적골절발생까지의기간을조사한결과위약투여군대비데노수맙투여군의위험비는 0.50 (95% 신뢰구간 ) 으로낮게보고되었으며, 골절은데노수맙투여군에서 92건, 위약투여군에서 176건각각발생하였다. 또한 36개월째측정한골밀도는데노수맙투여군에서위약투여군대비요추, 대퇴골전체, 대퇴경부에서각각 10.02%, 7.92%, 6.51% 높게측정되었다. 안드로겐박탈요법중인전립선암환자전립선암으로안드로겐박탈요법중인남성 1,468명을대상으로골밀도변화및새로운척추골절발생에대한데노수맙의유효성을조사하기위하여무작위배정, 이중맹검, 위약대조방식의임상시험을진행한결과 24개월째요추, 대퇴골전체및대퇴경부에서측정한골밀도는위약투여군대비데노수맙투여군에서각각 6.7%, 4.8%, 3.9% 더증가하였다. 또한 36개월시점에서새로운척추골절의발생은위약투여군에서 3.9%, 데노수맙투여군에서 1.5% 로데노수맙이새로운척추골절을 62% 감소시켰다 [19]. 데노수맙과비스포스포네이트의비교기존의대표적인골흡수억제제인비스포스포네이트와데노수맙의효과를비교하기위한다양한임상연구가진행되었다. 무작위배정, 이중맹검, 활성약대조방식으로진행되었던 the determining efficacy: comparison of initiating denosumab versus alendronate (DECIDE) 연구는요추또는대퇴골전체에서측정한골밀도 T점수가 -2.0 이하로낮은골밀도를갖는폐경후여성 1,189명을대상으로 12개월동안데노수맙 (6개월간격 60 mg 피하주사 ) 또는알렌드로네이트 ( 매주 70 mg 경구투여 ) 투여후골밀도를비교하였다 [20]. 골밀도

5 - The Korean Journal of Medicine: Vol. 93, No. 3, 측정결과데노수맙투여군이알렌드로네이트투여군에비하여요추, 대퇴경부, 대퇴골전체에서의골밀도가각각 1.1%, 0.6%, 1.0% 유의하게더높았다. 또한골표지자는알렌드로네이트투여군에비해데노수맙투여군에서유의하게낮은것으로나타났다. 폐경후여성을대상으로한다른연구에서고해상도말초정량컴퓨터단층촬영을이용하여골미세구조의변화를관찰한결과데노수맙은알렌드로네이트에비하여유의하게피질골의다공성을감소시키는것으로나타났다 [21]. 다른비스포스포네이트제제인리세드로네이트, 이반드로네이트및졸레드론산과비교한임상시험에서도데노수맙의골밀도개선효과가더우수한것으로밝혀졌다 [22-24]. 골절발생을 1차평가지표로하는연구로일본에서 1-4개의척추골절을갖는폐경후여성및 50세이상의남성골다공증환자 1,262명을대상으로 denosumab fracture intervention randomized placebo controlled trial (DIRECT) 연구가진행되었다 [25]. 이연구에는데노수맙 (6개월간격 60 mg 피하주사 ) 및위약투여군과함께오픈라벨로알렌드로네이트 ( 매주 35 mg 경구투여 ) 투여군이포함되었으며, 24개월간진행한결과 1차평가지표인새로운또는악화된척추골절발생에대해위약투여군대비데노수맙투여군의위험비는 (95% 신뢰구간 ) 으로유의하게낮은것으로나타났다. 데노수맙과테리파라타이드의비교 Denosumab and teriparatide administration (DATA) 연구는폐경후골다공증여성 94명을대상으로세군으로나누어각각테리파라타이드 ( 매일 20μg 피하주사 ), 데노수맙 (6개월간격 60 mg 피하주사 ), 테리파라타이드와데노수맙의병합요법치료를 12개월시행후골밀도와골표지자등을분석하였고 [26], 이후 12개월연장하여 DATA Extension 연구결과를발표하였다 [27]. 총 24개월투약후골밀도의변화를분석한결과테리파라타이드와데노수맙병합요법을시행한군이테리파라타이드또는데노수맙단독치료군보다요추, 대퇴경부및대퇴골전체등에서골밀도가더높게측정되었다. 데노수맙과테리파라타이드투여군간에는 24개월째요추, 대퇴경부, 대퇴골전체에서측정한골밀도는유의한차이가없었으나, 요골원위부에서는테리파라타이드투여군에비해데노수맙투여군또는병합요법군의골밀도가유의하게더높았다. 한편 DATA Extension 연구에참여한대상자 들의경골과요골에서고해상도말초정량컴퓨터단층촬영을시행한결과 24개월째테리파라타이드투여군의피질골두께는데노수맙투여군또는병합요법군의측정치에비해유의하게낮았으며, 피질골다공성은데노수맙투여군또는병합요법군에서는변화가없었으나테리파라타이드투여군에서점진적으로증가하는양상을보였다 [28]. 데노수맙의안전성 FEEDOM 연구에서전체적인이상반응이나심각한부작용은데노수맙투여군과위약투여군에서유의한차이를보이지않았다 [8]. 습진등피부발진의경우데노수맙투여군에서 3.0%, 위약투여군에서 1.7% 발생하여데노수맙투여군에서흔히발생한것으로보고되었으나일반적으로경미한양상이었다. 심각한부작용으로연조직염이데노수맙투여군에서 12명, 위약투여군에서 1명발생하여유의한차이를보였다 (p = 0.002). 데노수맙이결합하는 RANKL 은조골세포뿐아니라 T림파구에서도발현되므로데노수맙사용시면역기능이떨어져감염이증가할수있다는우려가있었으나 FREEDOM 연구분석에서는감염질환의증가는관찰되지않았다. 폐경후여성 332명을대상으로 2년간진행된 denosumab fortifies bone density (DEFEND) 연구에서는전반적인감염발생률은데노수맙투여군과위약투여군간에동일한수준이었으나입원치료를필요로하였던심각한감염은위약투여군의 1건에비해서데노수맙투여군에서 8건으로유의하게높았다 (p = 0.020) [29]. 입원이필요하였던감염질환은폐렴, 맹장염, 게실염, 폐혈증, 신우신염, 요로감염등으로보고되었다. 저칼슘혈증은드물지만투여후일시적으로발생할수있다. 시판후조사에서증상을동반한심한저칼슘혈증의증례들이보고된바있으며, 이는주로신기능저하, 부갑상선기능저하증, 비타민D 결핍이동반된경우에발생하였다 [30-32]. 따라서데노수맙투여시저칼슘혈증예방을위해칼슘과비타민D 보충이필요하다. 최근발표된 FREEDOM Extension 연구는데노수맙의장기간안전성과관련된많은정보를제공하였다 [10]. 총 10년동안의진행기간동안전체이상반응은매년기준 100명당 165.3건에서 95.9건으로감소하였으며, 심각한부작용또한매년기준 100명당 건사이로 10년간비슷한수준을유지하였다 [10]. 심각한감염, 연조직염, 습진, 악성종양등이상반응의발생률도낮게유지되었다. 장기간골흡수억제

6 - Han Seok Choi. Recent update on RANKL inhibitor - 제사용시과도한골교체율억제로인해발생하는것으로우려되었던비전형적대퇴골골절의경우연장기간동안 10년장기치료군과교차치료군에서각각 1건씩보고되어발생률은 10,000명의환자- 년당 0.8건으로매우낮은수준으로나타났다. 턱뼈괴사의경우도 FREEDOM 연구의처음 3년동안은발생건수가보고되지않았으나이후연장기간동안 10년장기치료군에서 7건, 교차치료군에서 6건발생하였다. 이는 10,000명의환자-년당 5.2건으로낮은수준이었으나장기치료시턱뼈괴사의발생가능성은주의해야할사항이다. 하지만장기간투여시휴약기가권고되는비스포스포네이트제제와달리데노수맙의경우휴약기는권고되지않는다. 타골다공증약제와데노수맙의순차치료비스포스포네이트와데노수맙 The study of transitioning from alendronate to denosumab (STAND) 연구는알렌드로네이트를최소 6개월이상복용중이던폐경후여성을대상으로데노수맙 (6개월간격 60 mg 피하주사 ) 으로약제를변경한군과알렌드로네이트 ( 매주 70 mg 경구투여 ) 를지속투여한군을무작위배정, 이중맹검방식으로 12개월간진행한임상시험이다 [33]. 이연구결과데노수맙으로변경투여한군의 12개월후골밀도는대퇴골전체에서 1.90% 증가하였으나알렌드로네이트로지속한군은 1.05% 증가하여데노수맙으로변경시에유의하게높았다 (p < ). 요추의골밀도는데노수맙군에서 3.03%, 알렌드로네이트군에서 1.85% 증가하여 1.18% 의차이를보였다. 골흡수표지자인혈청 CTX은모든측정시점에서알렌드로네이트투여군에비해데노수맙투여군에서유의하게낮게측정되었다. 따라서비스포스포네이트를사용하던환자가비스포스포네이트를지속하는것보다데노수맙으로약제를변경할경우안전성의차이없이더높은골밀도증가를기대할수있을것으로보인다. 테리파라타이드와데노수맙폐경후골다공증여성을세군으로나누어테리파라타이드 ( 매일 20μg 피하주사 ), 데노수맙 (6개월간격 60mg 피하주사 ), 테리파라타이드와데노수맙의병합요법을 24개월간진행한 DATA Extension 연구가종료된후참여하였던 77명의환자를대상으로약제를변경한후추가로 24개월동안 denosumab and teriparatide transitions in postmenopausal osteoporosis (DATA-Switch) 연구를진행하였다 [34]. DATA Extension 연구에서테리파라타이드투여군은데노수맙으로, 데노수맙투여군은테리파라타이드로, 병합요법투여군은데노수맙으로변경후효과를분석한결과 DATA Extension 연구에서병합요법또는테리파라타이드를투여받은군은데노수맙으로변경후요추와대퇴부에서골밀도가지속적으로더증가하였으나데노수맙에서테리파라타이드로변경한경우에는요추와대퇴부에서 6-12개월정도까지골밀도가감소하는양상을보였고원위부요골에서는지속적으로감소하는양상을보였다. 즉데노수맙을사용후테리파라타이드로변경하는경우데노수맙중단후발생하는골소실을테리파라타이드가충분히막을수없는반면병합요법또는테리파라타이드사용후데노수맙으로변경하는경우에는추가적인골밀도및골미세구조의개선을기대할수있을것으로보인다 [34,35]. 데노수맙중단시고려할점골다공증은연령이증가함에따라골절위험도가높아지는만성질환으로서장기적인추적관찰과지속적인치료를필요로한다. 골다공증치료를얼마나오랫동안지속할것인가는여전히명확하지않은경우가많으며개개인의골절위험도와약제지속시추가적인유용성과안전성등을고려하여약제중단을결정한다. 하지만골절발생전까지는별다른증상이없는골다공증의특성상실제많은환자들이자의로약제를중단한다. 비스포스포네이트의경우체내에서골기질과결합함으로써매우긴반감기를갖게되며, 이러한특성으로인해장기간비스포스포네이트를복용한경우잠시약제를중단하더라도골흡수억제및골절감소효과는수년이상지속되기도한다. 하지만비스포스포네이트와달리데노수맙은매우가역적인특징을갖는다. 즉데노수맙을중단하면억제되었던골흡수는즉시회복되며증가된골밀도는빠르게소실된다. 폐경후여성 256명을대상으로무작위배정, 이중맹검방식으로진행된임상시험에서처음 24개월간 6개월간격으로데노수맙을투여한군에서약제를중단하고다시 24개월동안관찰한결과데노수맙투여시억제되었던골표지자는약제중단후 3-6개월 ( 마지막데노수맙투여후 9-12개월 ) 이내에기저치이상으로증가하여 6-9개월째기저치대비최대 40-60% 이상까지증가하였다가점진적으로감소하였다 [36]. 골밀도역시약제중단후급속히소

7 - 대한내과학회지 : 제 93 권제 3 호통권제 682 호 실되어중단후 12개월째요추및대퇴에서측정한골밀도는기저치수준으로떨어졌다. 최근데노수맙중단후발생한다발성척추골절의증례들이보고되면서데노수맙중단시 ' 리바운드효과 ' 로인해골절위험도가더커질수있다는우려가있다. 한편데노수맙중단후비스포스포네이트로변경투여시골교체율증가와골밀도감소를일부막을수있다는보고가있었다 [37,38]. 따라서비스포스포네이트가데노스맙중단시나타나는 ' 리바운드효과 ' 를완전히막을수는없더라도완화시킬수는있을것으로보인다. 따라서데노스맙중단시비스포스포네이트를사용하는것은적절한선택이될것으로판단되며, 향후데노수맙중단시의치료와관련하여더많은연구가더필요할것으로보인다. 결론기존의골다공증약제와달리데노수맙은골대사학의발전과함께새롭게밝혀진골흡수기전을바탕으로개발된새로운개념의강력한골흡수억제제이다. 데노수맙은폐경후여성골다공증환자, 남성골다공증환자, 안드로겐차단요법을받고있는비전이성전립선암환자, 아로마타제저해제보조요법을받고있는여성유방암환자등다양한환자군을대상으로한임상시험에서우수한효과와안정성을입증하였으며, 기존의골다공증치료제와의비교임상시험에서도우수한골밀도및골미세구조의개선효과를보여주었다. 또한 6개월에한번피하로주사하는투여의편리성으로복용순응도가우수하며, 신장기능이떨어진환자에서도용량조절없이사용할수있다. 최근데노수맙을 10년까지투여한 FREEDOM Extension 연구결과가발표되어데노수맙의장기간유용성및안전성을다시확인시켜주었다. 비정형대퇴골절이나턱뼈괴사의경우발생률은낮은수준이나데노수맙의장기간치료시발생가능성은있으므로주의해야할것이다. 데노수맙은임상시험을통해다른골다공증약제와의병합또는순차치료에서도우수한효과가확인되어골다공증환자의치료계획을수립하는데있어중요한선택이될것이다. 중심단어 : 골다공증성골절 ; 데노수맙 ; 파골세포 ; 안전성 REFERENCES 1. Choi YJ, Oh HJ, Kim DJ, et al. The prevalence of osteoporosis in Korean adults aged 50 years or older and the higher diagnosis rates in women who were beneficiaries of a national screening program: the Korea National Health and Nutrition Examination Survey J Bone Miner Res 2012;27: Park C, Ha YC, Jang S, Jang S, Yoon HK, Lee YK. The incidence and residual lifetime risk of osteoporosis-related fractures in Korea. J Bone Miner Metab 2011;29: Heaney RP, Abrams S, Dawson-Hughes B, et al. Peak bone mass. Osteoporos Int 2000;11: Raggatt LJ, Partridge NC. Cellular and molecular mechanisms of bone remodeling. J Biol Chem 2010;285: Baron R, Ferrari S, Russell RG. Denosumab and bisphosphonates: different mechanisms of action and effects. Bone 2011;48: European Medicines Agency. Prolia 60 mg solution in a prefilled syringe: summary of product characteristics [Internet]. London (UK): European Medicines Agency c2018 [cited 2018 Apr 10]. Available from: ocs/en_gb/document_library/epar_-_product_informatio n/human/001120/wc pdf. 7. Amgen Manufacturing Limited. Prolia (denosumab) injection, for subcutaneous use: Highlights of prescribing information [Internet]. Thousand Oaks (CA): Amgen, c2018 [cited 2018 Apr 10]. Available from: 8. Cummings SR, San Martin J, McClung MR, et al. Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med 2009;361: Boonen S, Adachi JD, Man Z, et al. Treatment with denosumab reduces the incidence of new vertebral and hip fractures in postmenopausal women at high risk. J Clin Endocrinol Metab 2011;96: Bone HG, Wagman RB, Brandi ML, et al. 10 years of denosumab treatment in postmenopausal women with osteoporosis: results from the phase 3 randomised FREEDOM trial and open-label extension. Lancet Diabetes Endocrinol 2017;5: Koh JM, Chung DJ, Chung YS, et al. Assessment of denosumab in Korean postmenopausal women with osteoporosis: randomized, double-blind, placebo-controlled trial with open-label extension. Yonsei Med J 2016;57: Reid IR, Miller PD, Brown JP, et al. Effects of denosumab on bone histomorphometry: the FREEDOM and STAND studies. J Bone Miner Res 2010;25: McClung MR, Zanchetta JR, Høiseth A, et al. Denosumab densitometric changes assessed by quantitative computed

8 - 최한석. RANKL 억제제의최신업데이트 - tomography at the spine and hip in postmenopausal women with osteoporosis. J Clin Densitom 2013;16: Zebaze R, Libanati C, McClung MR, et al. Denosumab reduces cortical porosity of the proximal femoral shaft in postmenopausal women with osteoporosis. J Bone Miner Res 2016;31: Keaveny TM, McClung MR, Genant HK, et al. Femoral and vertebral strength improvements in postmenopausal women with osteoporosis treated with denosumab. J Bone Miner Res 2014;29: Orwoll E, Teglbjærg CS, Langdahl BL, et al. A randomized, placebo-controlled study of the effects of denosumab for the treatment of men with low bone mineral density. J Clin Endocrinol Metab 2012;97: Langdahl BL, Teglbjærg CS, Ho PR, et al. A 24-month study evaluating the efficacy and safety of denosumab for the treatment of men with low bone mineral density: results from the ADAMO trial. J Clin Endocrinol Metab 2015;100: Gnant M, Pfeiler G, Dubsky PC, et al. Adjuvant denosumab in breast cancer (ABCSG-18): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2015;386: Smith MR, Egerdie B, Hernández Toriz N, et al. Denosumab in men receiving androgen-deprivation therapy for prostate cancer. N Engl J Med 2009;361: Brown JP, Prince RL, Deal C, et al. Comparison of the effect of denosumab and alendronate on BMD and biochemical markers of bone turnover in postmenopausal women with low bone mass: a randomized, blinded, phase 3 trial. J Bone Miner Res 2009;24: Zebaze RM, Libanati C, Austin M, et al. Differing effects of denosumab and alendronate on cortical and trabecular bone. Bone 2014;59: Roux C, Hofbauer LC, Ho PR, et al. Denosumab compared with risedronate in postmenopausal women suboptimally adherent to alendronate therapy: efficacy and safety results from a randomized open-label study. Bone 2014;58: Recknor C, Czerwinski E, Bone HG, et al. Denosumab compared with ibandronate in postmenopausal women previously treated with bisphosphonate therapy: a randomized open-label trial. Obstet Gynecol 2013;121: Miller PD, Pannacciulli N, Brown JP, et al. Denosumab or zoledronic acid in postmenopausal women with osteoporosis previously treated with oral bisphosphonates. J Clin Endocrinol Metab 2016;101: Nakamura T, Matsumoto T, Sugimoto T, et al. Clinical trials express: fracture risk reduction with denosumab in Japanese postmenopausal women and men with osteoporosis: denosumab fracture intervention randomized placebo controlled trial (DIRECT). J Clin Endocrinol Metab 2014;99: Tsai JN, Uihlein AV, Lee H, et al. Teriparatide and denosumab, alone or combined, in women with postmenopausal osteoporosis: the DATA study randomised trial. Lancet 2013;382: Leder BZ, Tsai JN, Uihlein AV, et al. Two years of denosumab and teriparatide administration in postmenopausal women with osteoporosis (The DATA Extension Study): a randomized controlled trial. J Clin Endocrinol Metab 2014;99: Tsai JN, Uihlein AV, Burnett-Bowie SM, et al. Effects of two years of teriparatide, denosumab, or both on bone microarchitecture and strength (DATA-HRpQCT study). J Clin Endocrinol Metab 2016;101: Bone HG, Bolognese MA, Yuen CK, et al. Effects of denosumab on bone mineral density and bone turnover in postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: McLachlan JM, Marx GM, Bridgman M. Severe symptomatic hypocalcaemia following a single dose of denosumab. Med J Aust 2013;199: Okada N, Kawazoe K, Teraoka K, et al. Identification of the risk factors associated with hypocalcemia induced by denosumab. Biol Pharm Bull 2013;36: Killen JP, Yong K, Luxton G, Endre Z. Life-threatening hypocalcaemia associated with denosumab in advanced chronic kidney disease. Intern Med J 2016;46: Kendler DL, Roux C, Benhamou CL, et al. Effects of denosumab on bone mineral density and bone turnover in postmenopausal women transitioning from alendronate therapy. J Bone Miner Res 2010;25: Leder BZ, Tsai JN, Uihlein AV, et al. Denosumab and teriparatide transitions in postmenopausal osteoporosis (the DATA-Switch study): extension of a randomised controlled trial. Lancet 2015;386: Tsai JN, Nishiyama KK, Lin D, et al. Effects of denosumab and teriparatide transitions on bone microarchitecture and estimated strength: the DATA-Switch HR-pQCT study. J Bone Miner Res 2017;32: Bone HG, Bolognese MA, Yuen CK, et al. Effects of denosumab treatment and discontinuation on bone mineral density and bone turnover markers in postmenopausal women with low bone mass. J Clin Endocrinol Metab 2011;96: Reid IR, Horne AM, Mihov B, Gamble GD. Bone loss after denosumab: only partial protection with zoledronate. Calcif Tissue Int 2017;101: Leder BZ, Tsai JN, Jiang LA, Lee H. Importance of prompt antiresorptive therapy in postmenopausal women discontinuing teriparatide or denosumab: the denosumab and teriparatide follow-up study (DATA-Follow-up). Bone 2017;98: