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1 대한내과학회지 : 제 75 권제 6 호 2008 벤조디아제핀복용중발생한저나트륨혈증에의한횡문근융해증 1 예 국립경찰병원내과 정재혁 조재현 유창민 서승오 안석진 정준오 김윤권 Rhabdomyolysis due to hyponatremia in a patient taking benzodiazepines Jae Hyeok Jeong, M.D., Jae Hyun Cho, M.D., Chang Min Yu, M.D., Seong-O Suh, M.D., Seok Jin Ahn, M.D., Jun-Oh Jung, M.D. and Youn Kwon Kim, M.D. Department of Internal Medicine, National Police Hospital, Seoul, Korea Hyponatremia is rarely reported to cause rhabdomyolysis and there has been only one case report on rhabdomyolysis due to hyponatremia, possibly complicated by benzodiazepines. We experienced a case of rhabdomyolysis due to hyponatremia during the use of benzodiazepines in a patient with an acute psychosis. A 60-year-old man was admitted to the emergency room due to altered mentality. He had been taking benzodiazepines for 1 month because of insomnia, uneasiness, and depression. His initial blood chemistry revealed severe hypotonic hyponatremia in the absence of polydipsia, edema, and features of dehydration. While correcting the hyponatremia, rhabdomyolysis developed with no evidence of trauma, seizures, or tremor. In patients with acute psychosis, the development of rhabdomyolysis due to hyponatremia or its correction should not be underestimated and should be assessed thoroughly. Clinicians also need to be aware of the potential risk of benzodiazepines for the development of rhabdomyolysis. (Korean J Med 75: , 2008) Key Words: Rhabdomyolysis; Hyponatremia; Benzodiazepines 서론횡문근융해증은근육세포의손상으로세포내의성분이혈장내로유리되는임상적인증후군으로서원인으로는근육의물리적손상, 전해질장애, 약물, 정신병등이알려져있다 1, 2). 저나트륨혈증환자에서횡문근융해증은매우드물어현재까지 30여건의증례보고가있는데, 이중약 20여건은정신분열병에서나타난심인성다음증 (psychogenic polydipsia) 에기인한것이고이들대부분은 clozapine, ziprasidone, risperidone 등의항정신병약물을복용하던중에발생한예이다 3-5). 이에근거해서 Wicki 등 5) 은처음으로항정신병약물이저나트륨혈증으로인한횡문근융해증의발생 에기여했을것으로추정하였고, 그후현재까지몇몇증례보고들에서비슷한주장이제기되어왔다 3, 5). 그러나항정신병약물이아닌벤조디아제핀과관련해서는 2명의환자를분석한증례보고 1건밖에없으며 6), 국내에서는아직보고된바가없다. 이에저자들은벤조디아제핀을복용중이던급성정신병의병력이의심되는환자에서저나트륨혈증의교정중발생한횡문근융해증 1예를경험하였기에문헌고찰과함께보고하는바이다. 증례환자 : 60세, 남자주소 : 의식상태의저하 Received: Accepted: Correspondence to: Youn Kwon Kim, M.D., Department of Internal Medicine, National Police Hospital, 58 Garakbon-dong, Songpa-gu, Seoul , Korea

2 - Jae Hyeok Jeong, et al. Rhabdomyolysis due to hyponatremia in a patient taking benzodiazepines - Figure 1. Technesium-99 metastable methylene diphosphate (Tc-99m MDP) bone scintigraphy shows an increased blood pool and muscle uptake in both upper arms and the lateral upper thigh, and mild uptake in the medial sides of both thighs. 현병력 : 평소건강하던자로, 내원약 4개월전배우자가급성뇌경색으로쓰러져병간호를해왔고, 내원약 1개월전부터심한불안감, 우울감, 불면증이있어신경정신과의원에서 zolpidem (non-benzodiazepine) 10 mg/day, bromazepam (benzodiazepine) 3 mg/day을처방받아복용하기시작하였다. 내원 3일전다니던회사를갑자기사직한후기도원에들어가지냈고, 내원 1일전까지정상적인식사를해오다가내원당일금식하면서물만마시고기도하던중의식상태가저하되어응급실로내원하였다. 다음증이나수분섭취의장애는없었고, 최근외상이나경련, 발작, 진전 (tremor), 근강직은없었다. 과거력및가족력 : 특이사항없음. 사회력 : 음주력이나흡연력없음. 진찰소견 : 응급실내원당시의식상태는기면상태 (drowsy) 였으며급성병색을보였다. 혈압은 155/90 mmhg, 맥박수는 82회 / 분, 호흡수는 20회 / 분, 체온은 36.2 이었다. 호흡음은불규칙하였으며심음은정상이었다. 혀와입술은건조해보이지않았고피부긴장도는정상이었으며경정맥확장이나부종은없었다. 복부는부드러웠고간비종대나복수는없었다. 신경학적검사에서양쪽동공은 4mm/4mm이었고, 동공반사는정상이었으며국소적인신경학적결함은관찰되지않았다. 검사소견 : 응급실내원당시시행한혈액화학검사에서 Na 116 meq/l, K 4.2 meq/l, Cl 86 meq/l, BUN 6.0 mg/dl, Creatinine 0.64 mg/dl, Ca 10.2 mg/dl, Phosphate 2.9 mg/dl, Glucose 147 mg/dl, Uric acid 3.1 mg/dl, AST 20 IU/L, ALT 20 IU/L, CPK (creatine phosphokinase) 661 U/L이었고, 동맥혈검사에서 ph 7.388, pco mmhg, po mmhg, HCO mmol/l이었다. 혈장삼투압은 234 mosm/kg, 요삼투압은 509 mosm/kg 이었으며, 요중전해질소견은 Na 130 meq/l, K 34.3 meq/l, Cl 130 meq/l이었다. 갑상선기능검사는 TSH 1.50 mu/l ( 정상범위 : 0.4~5.0 mu/l), T4 RIA 7.2 ug/dl ( 정상범위 : 4.5~12.0 ug/dl), T3 RIA 74 ng/dl ( 정상범위 : 80.0~200.0 ng/dl) 이었다. 흉부나복부방사선촬영에서특이소견은없었으며뇌자기공명영상에서도특이소견은관찰되지않았다. 치료및경과 : 내원당시의식저하를보이면서정상혈량을보이는심한저장성저나트륨혈증이있어 3% 고장성식염수를정맥주사하였고, 제2병일째내원약 8시간경과후시행한혈청 Na가 123 meq/l로측정되며의식이명료해지기시작하여고장성식염수는중단하고등장성식염수로바꾸어정맥주사하였다. 내원약 24시간후측정한혈청 Na 는 127 meq/l이었다. 제3병일째의식은완전히명료해졌으며양쪽상완의통증을호소하였고, 심한불안감과우울감, 불면증을호소하였다. 당시시행한혈액화학검사에서 Na 131 meq/l, K 4.6 meq/l, Cl 100 meq/l, CPK U/L, AST 165 IU/L, ALT 53 IU/L, BUN 7.8 mg/dl, Creatinine 0.75 mg/dl, 혈장삼투압 266 mosm/kg, 요삼투압 737 mosm/kg 이었다. 횡문근융해증의심하에골주사 (bone scintigraphy) 를시행하였고, 양쪽상완근과대퇴골상부외측근에섭취증가가있었으며양쪽대퇴부내측근에서도약간의섭취증가가관찰되었다 ( 그림 1). 횡문근융해증진단후등장성식염수를 1 일 2,500~3,000 ml로정맥주사하였다. 당시시행한복부초음파검사나간염바이러스검사에서특이소견은보이지않았다. 제7병일째시행한혈액화학검사에서 Na 134 meq/l, K 4.7 meq/l, Cl 97 meq/l, BUN 7.2 mg/dl, Creatinine 0.71 mg/dl 이었으며, CPK 3989 U/L, AST 86 IU/L, ALT 105 IU/L 로감소되는양상을보였다 ( 표 1). 이후환자는횡문근융해증에서빠르게회복되었고, 제10병일째퇴원하였다. 입원중신경정신과에진료의뢰를하였으나환자가진료를거부하여정확한신경정신과적진단이나치료는이루어지지않았다. 입원후부터벤조디아제핀복용은중단하였으며, 퇴원후에도환자는신경정신과진료를받지않았다. 약 2개월후외래에서시행한혈액화학검사에서 Na 138 meq/l, K 4.4 meq/l, Cl 101 meq/l, BUN 16.0 mg/dl, Creatinine 0.84 mg/dl, CPK 71 U/L, AST 15 IU/L, ALT 22 IU/L 로모두정상화되었다

3 - 대한내과학회지 : 제 75 권제 6 호통권제 580 호 Table 1. Serial laboratory data of the patient Time (HD/hours) HD#1 HD#2 HD#3 HD#4 HD#7 HD#10 2 months Na+ (meq/l) K+ (meq/l) CPK (U/L) AST (IU/L) ALT (IU/L) Sosm (mosm/kg) Uosm (mosm/kg) HD, hospital day; CPK, creatine phosphokinase; Sosm, serum osmolality; Uosm, urine osmolality 고찰정신질환이있는환자들에서저나트륨혈증을일으키는경향에대하여과거몇몇연구들이있었다. Emsely 등 7) 은정신분열증환자에서뇌전산화단층촬영상제3 뇌실의확장이발견되며이런뇌실의확장으로인한항이뇨호르몬분비조절이상을보고하였다. Berl 8) 은정신병환자에서저나트륨혈증의원인이정신질환과연관된시상하부의항이뇨호르몬의분비이상만으로는설명하기어려우며, 구갈조절중추의이상과신세뇨관에서항이뇨호르몬수용체의증가또는감수성의증가로설명하는것이타당하다고기술하였다. 또한 Hariprasad 등 9) 은정신병이있는환자에서 reset osmostat가발생할수있다고하였는데, 심인성다음증이있는 20명의정신병환자에서다음증이저나트륨혈증을일으키는데 reset osmostat가함께작용했을것으로설명하였다. 본증례는심인성다음증없이정상혈량을보이는저장성저나트륨혈증을보였고, 낮은혈장삼투압에도불구하고소변은희석되지않았으며 ( 요삼투압 : 509 mosm/kg) 요중 Na는 130 meq/l로증가되어있어항이뇨호르몬부적합분비증후군을의심할수있지만, 그원인은명확하지않다. Engel 등 10) 은벤조디아제핀 (lorazepam) 을복용중이던환자에서항이뇨호르몬부적합분비증후군이발생되었던예를보고하며벤조디아제핀이항이뇨호르몬부적합분비증후군의원인이될수있다고주장하였다. 본증례의경우도벤조디아제핀을그원인으로의심할수있겠으나, 아직벤조디아제핀과의연관성을보고한증례가적어더많은연구가필요하리라생각된다. 또한내원약 4개월전배우자가급성뇌경색으로쓰러지면서심한불안감, 우울감, 불면증이있어신경정신과의원에서치료를받아왔고내원 3일전갑 자기직장을그만둔후기도원에서기도만하고지냈다는병력으로볼때, 급성정신병을의심할수있다. 따라서환자의심한저나트륨혈증발생의원인으로는항이뇨호르몬부적합분비증후군외에도급성정신병에서동반될수있는항이뇨호르몬의분비나수용체, 감수성의이상또는 reset osmostat와내원당일금식상태에서물만마신것이함께작용하였을가능성도고려해야할것으로생각된다. 이환자에서특이한임상양상은횡문근융해증의발생이다. 횡문근융해증의원인으로는외상, 심한운동, 근육압박, 경련같은물리적손상, 저칼륨혈증, 고나트륨혈증, 저나트륨혈증, 저인산혈증, 저칼슘혈증같은전해질장애, 아편제, 암페타민, 신경이완제 (neuroleptics) 같은약물, 술, 패혈증, 고혈당증, 급성또는만성정신병등이있는데 1, 2), 본증례의환자에서횡문근융해증이발생한데에는저나트륨혈증이가장큰역할을했을것으로추정된다. 저나트륨혈증으로인한횡문근융해증은 1977년인플루엔자 A 환자에서처음으로보고된후 11) 현재까지드물게보고되고있는데, 심인성다음증 (psychogenic polydipsia) 으로인한저나트륨혈증에서발생한횡문근융해증이 20여건으로가장많고 3-5, 12, 13), 전립선수술후발생한저나트륨혈증과횡문근융해증 14), Addison씨병에서발생한저나트륨혈증과횡문근융해증 15), 항이뇨호르몬부적합분비증후군에서발생한횡문근융해증 16) 등이있다. 국내에는단지 3건의증례보고만이있는데, 만성정신분열병환자의심인성다음증으로인한저나트륨혈증에서발생한횡문근융해증 1예와 12), 정신분열병으로 Clozapine 과 Nemonapride를복용중인환자에서나타난저나트륨혈증과횡문근융해증 1예 3), 그리고심한오심후항이뇨호르몬의부적절한분비로인한저나트륨혈증에서발생한횡문근융해증 1예 16) 이다

4 - 정재혁외 6 인. 벤조디아제핀복용중발생한저나트륨혈증에의한횡문근융해증 1 예 - 저나트륨혈증이횡문근융해증을일으키는기전은현재까지명확하게밝혀지지않았다. Trimarchi 등 17) 은저나트륨혈증으로인한세포외액의저장성으로인해세포가팽창되고그로인해세포내의칼륨이세포외액으로배출되면서세포용적이다시정상화되는데, 이때칼륨이부족한세포는막전위가감소되어횡문근융해증이발생한다고제안하였다. 다른가설로는 Ting 13) 은감소된세포외액의나트륨이세포막의나트륨- 칼슘펌프의작용을방해하여세포내에칼슘이축적되고이로인해 neural protease 와 lipase 가활성화되어세포가파괴된다고설명하였다. 또한 Rizzieri 4) 는저나트륨혈증에서횡문근융해증이발생하는기전으로세포용적조절 (cell volume regulation) 의이상을제안하였다. 이세포용적조절은무기성이온 (inorganic ions) 과유기성삼투압활성입자 (organic osmolytes) 들이함께작용하여유지되므로저나트륨혈증자체만으로는조절기전이직접적으로손상되지않으나, 저나트륨혈증을교정할때이상이생겨세포가파괴된다고설명하였다. 또한정신병자체가횡문근융해증을일으킬수있는원인으로알려져있는데, 몇몇보고들에서그기전을제시하고있다. Lazarus 18) 은정신병이과잉행동 (hyperactivity), 신체적흥분 (physically agitation), 긴장증 (catatonia) 등을일으킬수있고이러한결과로근육괴사가일어날수있다고설명하였다. Coryell 등 19) 은아무런약물도복용하지않고있는급성정신병환자를대상으로한연구에서환자의약 50% 에서혈청 CPK가정상치의 2~3 배정도로상승되어있는것을관찰하였는데, 이는급성정신병에서근세포막의증가된투과성을나타내는지표일수있다고설명하였다. 약물로인한횡문근융해증도드물게보고되고있으며원인약물로는아편제, 암페타민, 신경이완제, 항지질증약, 항히스타민제등이있다. 신경이완제중에서가장흔한원인이되는것은항정신병약물이며, 그외에삼환계항우울제, 리튬, 바비튜레이트 (barbiturate), 벤조디아제핀등이드문원인이될수있다 2, 5, 6, 20). 신경이완제로인한횡문근융해증의발생기전은아직명확히밝혀지지않았고몇가지가설이제시되고있다. Jermain 등 2) 은신경이완제로인해고체온증, 신경이완제악성증후군 (neuroleptic malignant symdrome), 이긴장증 (dystonia), 과다복용 (overdose) 같은문제가동반될수있고그결과로 CPK가상승하거나횡문근융해증이발생할수있다고제시하였다. 특히벤조디아제핀의경우과다복용과연관되어횡문근융해증을일으킬수있다고설명하였다. Larbi 20) 는벤조디아제핀을포함한신경이완제의과다복용으 로인해발작이일어나거나혼수로장시간부동상태가되면서근육압박또는근육괴사가일어남으로써이차적으로횡문근융해증이발생할수있다고제시하였다. 벤조디아제핀으로인한횡문근융해증의발생기전에대한가설로는앞서언급한 Jermain 등과 Larbi 의벤조디아제핀과다복용에관한설명외에 Fernandez 등 6) 이내세운벤조디아제핀이세포막전위를감소시켜횡문근융해증발생에영향을미칠수있다는주장이있다. Fernandez 등은벤조디아제핀을복용중이던 2명의환자에서발생한심한저나트륨혈증과횡문근융해증을보고하였는데, 벤조디아제핀이세포외액과세포내액사이의나트륨이온농도차를감소시킴으로써세포막전위의감소를일으킬수있고, 그로인해횡문근융해증발생에기여할수있다고설명하였다. 본증례의환자는병력으로볼때급성정신병상태를의심할수있고, 내원약 1개월전부터벤조디아제핀을복용해왔으며, 심한저나트륨혈증으로인한의식저하로내원하여저나트륨혈증교정중근육통을동반한 CPK의현저한상승을보였다. 따라서횡문근융해증이발생한일차적원인은저나트륨혈증또는그것의교정일것으로판단되고, 앞선문헌고찰을통해볼때, 벤조디아제핀의복용이나정신병상태가횡문근융해증발생에기여했을가능성도고려해야할것으로생각된다. 신경이완제를복용하고있는정신병환자에서저나트륨혈증이동반될때횡문근융해증이발생할가능성이높아진다. 현재까지보고된증례들중대다수가정신병상태에서신경이완제를복용중이었던것이바로그증거가될수있겠다. 특히원인이되었던신경이완제는거의모두가항정신병약물이었고, 단 1건의보고에서벤조디아제핀과의연관성을기술하였으나, 아직보고된증례가적어더많은연구가필요하리라생각된다. 본증례와과거의증례보고를통해볼때벤조디아제핀을복용중인정신병병력이있는환자에서저나트륨혈증이발생할경우횡문근융해증가능성을고려해야할것으로생각된다. 요약저나트륨혈증은횡문근융해증의드문원인이다. 보고된증례들중대다수가정신병으로신경이완제를복용중인경우들이었는데, 정신병과신경이완제의복용이저나트륨혈증또는이의교정으로인한횡문근융해증의발생에기여하는것으로생각된다. 현재까지의보고들에서원인이되었던신경이완제는거의모두가항정신병약물이었고, 단 1건의증

5 - The Korean Journal of Medicine: Vol. 75, No. 6, 례보고에서만벤조디아제핀이관여하였을것으로설명하였다. 이에저자들은벤조디아제핀을복용중이던급성정신병의병력이의심되는환자에서저나트륨혈증의교정중횡문근융해증이발생한예를경험하였기에문헌고찰과함께보고하는바이다. 중심단어 : 횡문근융해증 ; 저나트륨혈증 ; 벤조디아제핀 REFERENCES 1) Gabow PA, Kaehny WD, Kelleher SP. The spectrum of rhabdomyolysis. Medicine 61: , ) Jermain DM, Crismon ML. Psychotropic drug-related rhabdomyolysis. Ann Pharmacother 26: , ) Jeong SH, Kim JY, Chung IW. A case of hyponatremia complicated by rhabdomyolysis during clozapine and nemonapride treatment. Korean J Psychopharmacol 17: , ) Rizzieri DA. Rhabdomyolysis after correction of hyponatremia due to psychogenic polydipsia. Mayo Clin Proc 70: , ) Wicki J, Rutschmann OT, Burri H, Vecchietti G, Desmeules J. Rhabdomyolysis after correction of hyponatremia due to psychogenic polydipsia possibly complicated by clozapine. Ann Pharmacother 32: , ) Fernandez-Real JM, Ricart-Engel W, Camafort-Babkowski M. Hyponatremia and benzodiazepines result in rhabdomyolysis. Ann Pharmacother 28: , ) Emsley R, Robert M, Smith R, Spangenberg J, Chalton D. Disordered water homeostasis in schizophrenia and cerebral ventricular size. Br J Psychiatry 166: , ) Berl T. Psychosis and water balance. N Engl J Med 318: , ) Robertson GL. Psychogenic polydipsia and inappropriate antidiuresis. Arch Intern Med 140:1574, ) Engel WR, Grau A. Inappropriate secretion of antidiuretic hormone associated with lorazepam. BMJ 297:858, ) DiBona F, Morens D. Rhabdomyolysis associated with influenza A: report of a case with unusual fluid and electrolyte abnormalities. J Pediatr 91: , ) Jun DW, Kim SH, Kim KH, Jang WY, Na KS, Kim HJ. Hyponatremia in schizophrenia after water intoxication: a potential cause of rhabdomyolysis. Korean J Med 59: , ) Ting JY. Rhabdomyolysis and polydipsic hyponatremia. Emerg Med J 18:520, ) Mitnick PD, Bell S. Rhabdomyolysis associated with severe hyponatremia after prostatic surgery. Am J Kidney Dis 16:73-75, ) Egan JJ, Davies AJ, Jones MK. Hyponatraemic rhabdomyolysis in Addison's disease. Postgrad Med J 70: , ) Lee KW, Hong SB, Han SB, Jeong BJ, Park HR, Kim ES, Hyun DH, Nam MS, Kim YS. Rhabdomyolysis associated with hyponatremia. J Korean Soc Endocrinol 18: , ) Trimarchi H, Gonzalez J, Olivero J. Hyponatremia-associated rhabdomyolysis. Nephron 82: , ) Lazarus A. Psychiatric patients at high risk for rhabdomyolysis. J Clin Psychiatry 46:406, ) Coryell W, Norby LH, Cohen LH. Psychosis-induced rhabdomyolysis. Lancet 2: , ) Larbi EB. Drug-induced rhabdomyolysis. Ann Saudi Med 18: ,