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1 간이식후감염 Infection after Liver Transplantation 가톨릭대학교의과대학내과학교실 김양리 감염은장기이식후발생하는중요한합병증중하나이다. 예측되는감염을예방하고발생한감염을 치료하는것은성공적인이식과직결되며, 이러한목적을달성하기위해서는예방적항생제를적절히사 용해야하고, 이식후면역억제제사용으로인해침습적감염이있어도증상이나증후가잘나타나지않 기때문에감염을조기에진단하여치료하는것이중요하다. 감염의위험요인과이식후시기별감염양 상을살펴보는것은예방적항생제사용의기본이되며, 치료에있어서는최근항생제내성이문제가되 고있다. 1 감염의위험요인 병원균에노출되는정도와, 병원균에대한환자의감수성, 즉면역저하정도가감염의위험을결정하 는중요한요인이된다. 1. 병원균에의노출 지역사회에서단기간노출되는원인균으로는호흡기바이러스와 salmonella, Listeria monocytogenes, Campylobacter jejuni 와같이음식을매개로하는병원균이있다. 그외풍토지역에국한되어발생하는 Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum 과같이전신감염을일으키는 진균과 Mycobacterium tuberculosis, Strongyloides stercoralis 도지역사회에서감염되는병원균이다. 환자가입원해있는병원의공기나식수, 의료기구의오염이나의료진의손을통한전파로감염을일 으키는균에는 aspergillus, legionella, Pseudomonas aeruginosa 와같은그람음성간균, vancomycinresistant Enterococcus faecium, methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA), Clostridium difficile 등이있으며, 이러한감염은시간적으로또는공간적으로집중되어발생한다

2 2006년대한간학회 Single Topic Symposium 그러나이보다빈도가훨씬더흔하고진단이어려운것은, 수여자의면역저하상태로인한기회감염 의발생이다. 2. 면역저하상태 환자의면역저하상태에영향을미치는인자들은표 1 과같다. Table 1. Factors Affecting the Net State of Immunosuppression in Transplant Recipients Immunosuppressive therapy: dose, duration, temporal sequence Underlying immune deficiency: autoimmune disease, functional immune deficit Integrity of the mucocutaneous barrier: catheters, epithelial surfaces Devitalized tissue, fluid collection Neutropenia, lymphopenia Metabolic conditions: uremia, malnutrition, diabetes, alcoholism with cirrhosis Infection with immunomodulating viruses*: CMV, EBV, HBV, HCV, HIV * CMV; cytomegalovirus, EBV; Epstein-Barr virus, HBV; hepatitis B virus, HCV; hepatitis C virus, HIV; human immunodeficiency virus 이식후시기별감염원인 고형장기이식에서의면역억제제사용이유사하기때문에장기이식후시기별로감염을일으키는원 인균들의양상도비슷하다. 대개이식후 1 개월, 6 개월, 그이후로나누어호발하는감염을대별할수있 으며, 이를근거로비용효과적인예방책을수립할수있다. 1. 이식후첫 1개월이내 이식후첫한달간발생하는감염의 90% 이상은면역저하상태가아닌, 다른일반수술환자에서도 발생할수있는- 창상, 폐, 요로, 혈관내기구와관련된세균이나칸디다에의한- 병원감염이다. 그러므로 이시기의감염유무는수술자체, 기술, 수술후간호에의해결정되며, 이시기에사용하는예방적항생 제와함께기술적문제나해부학적문제가교정되지않는한감염을막을수없다

3 김양리 : 간이식후감염 2. 이식후 1~6개월사이 이시기에는면역조절바이러스 ( 특히 CMV, EBV, 다른 human herpesvirus, HBV, HCV, HIV) 가중 요한역할을하며, 면역저하상태에이들바이러스가더해지면, Pneumocystis jiroveci, aspergillus, L. monocytogenes 등에의한감염이발생한다. 3. 이식후 6개월이후 크게세가지양상으로나뉜다. 80% 이상은최소한의면역억제제로도이식상태가잘유지되며, 감염 이발생하더라도지역사회에서발생하는감염과유사하고, 주로호흡기감염이문제가된다. 10% 는 HBV, HCV, CMV, EBV, papillomavirus 등에만성적으로감염된상태로, 감염된장기의손상이일어난 다. 5~10% 는이식거부반응이재발또는지속되어다량의면역억제제가필요하고, 이로인해만성바이 러스감염, P. jirovecii, L. monocytogenes, Nocardia asteroides, Cryptococcus neoformans, aspergillus 와같은기회감염이문제가되며, 평생 trimethoprim-sulfamethoxazole (TMP-SMZ) 같은예방약을복용 하거나, 생활환경에서병원균에노출되지않도록주의하거나, 또는항진균예방약투여를고려해야한다. 이식전수여자와공여자에대한검사 HBV, HCV, HIV 검사외에도수여자와공여자모두 CMV, EBV, Toxoplasma gondii, syphilis 에대 한혈청검사를통해잠복감염이있는지평가해야한다. 외국의경우는지역적특성에따라 histoplasma, coccidioides, strongyloides, trypanosoma 등의혈청검사가포함된다. Varicella zoster virus (VZV) 에 대한항체가없는수여자는이식후감염되는경우치명적이므로, 이식전에 varicella 에대한능동면역 을시행해야하며, 항체가생기지않는다면이식후 VZV에노출되었을때 varicella immunoglobulin 과 예방적항바이러스제를투여해야한다. 이식전에 tuberculin skin test (TST) 양성인수여자는이식후 면역억제제를투여받게되면활동성결핵으로진행할위험이높다. 전세계적으로결핵발병률은 0.8% 이지만, 개발도상국이거나, 백인이아닌인종, 활동성결핵의과거력이있는경우, 흉부 X선검사상뚜렷 한이상이있을때, 결핵환자와접촉한적이있을때, TST 가양전된경우, 영양결핍등의면역저하상태 일때에는결핵이발병할위험률이더높다. 이식후 TST 양성인경우에대해서는 1년에 2회흉부 X선 추적검사가가능하다면, 추가의위험요인이없는 TST 양성인환자에서는치료를하지않고관찰하는 것이권장된다. 결핵토착지역에살거나, 이식거부반응으로고용량의면역억제제사용이불가피한경우를 포함하여, 앞의위험요인에한가지이상해당되는경우는 9~12개월의 isoniazid 사용이권장된다. 면역 억제제사용이안정화된이후에 isoniazid 예방요법을시작하도록한다. 결핵유병률이높은우리나라의

4 2006년대한간학회 Single Topic Symposium 경우 TST 결과에근거하여예방요법을시행할지에대해서이견이많다. 수여자에서의항생제요법 항생제사용은, 임상적으로감염이있을때치료목적으로항생제를사용하는경우와, 감염예방을위 한목적의항생제요법, 검사실소견이나임상적또는역학적특성상고위험군에해당되는일부환자 군을대상으로한선제요법, 세가지로나뉜다. 예방적요법의예로, 이식후첫 4~12개월간저용량의 TMP-SMZ (80~400 mg) 을사용하여 pneumocystis 폐렴을줄일수있으며, L. monocytogenes, N. asteroides, T. gondii 를예방할수있다. 간이식수여자에서침습적칸디다증이발생할수있는위험요 인은이식전에자발적세균성복막염예방을위해항생제를사용한경우, 재이식, 이식후투석을시 행한경우로, 이러한고위험군에서침습적칸디다증을예방하기위한예방적항진균요법이추천된다. 2 선제요법으로, CMV 항체양성이고 antilymphocyte antibody (ALA) 치료를받는환자에대해저용량 ganciclovir 를투여하여 CMV 위험률을 65% 에서 25% 미만으로낮출수있으며, CMV 혈증이진단된경 우에도적절한선제요법을시행해야한다. 이식후발생하는몇가지중요한감염증 1. CMV CMV는일단감염되면평생잠복감염으로지속되다가 ALA, 세포독성약제, 전신감염이나염증에의해 활성화된다. ALA와세포독성약제는잠복감염으로부터 CMV 를활성화시키고, cyclosporin, tacrolimus, corticosteroid 는 CMV에대한면역반응을억제하여 CMV 감염이전신으로진행하도록촉진한다. CMV 질환을진단하기위해서는바이러스혈증이나조직침범을증명해야하는데, 혈액을이용한 antigenemia assay 나 quantitative-pcr, 감염된조직생검에서바이러스를증명하는것이현재로서는가장좋은방법 이다. CMV 질환의치료는대개 ganciclovir 2~4 주간정맥주사로이루어지며, 치료를종료하기전에바이러 스혈증이소실되었는지확인해야한다. 그렇지않은경우에는일차감염의경우 50~75% 에서, 항체양성 인환자에서 10~20% 가재발하기때문이다. 일부기관에서는 CMV 질환이위중하거나재발인경우에 는 anti-cmv hyperimmune globulin 을 ganciclovir 에더하여치료하거나, ganciclovir 주사투여후 2~4개월간경구 ganciclovir 를사용하기도한다. 경구 ganciclovir 사용으로낮은혈중농도가지속되면 ganciclovir 내성 CMV 가생기기쉽다. CMV 감염예방에서고려해야할사항은첫째, 면역억제제가강 력해질수록 CMV 재활성화의위험도높아지고따라서예방법의강도도커진다는것이다. 예를들어

5 김양리 : 간이식후감염 ALA를사용하는동안 ganciclovir 를정맥투여하는경우가그예이다. 둘째, 예방적약제는 CMV가재활 성화되기전에투여해야하며셋째, 예방적약제를조기에종료하면재발되는경우가있기때문에효과 적인예방적항바이러스제를사용하는동안최소 투여를종료해야한다. 3개월간은감시검사상음성인것을확인한후에약제 2. EBV 와이식후림프증식성질환 면역억제제유지요법을받는수여자의 20~30%, ALA 치료를받는경우는 80% 이상에서 EBV가증식 한다. 면역억제제강도가감소하면서저절로호전되는양성 polyclonal process 로부터악성 monoclonal lymphoma 까지다양한양상으로나타난다. 이식후림프증식성질환은뇌, 골수, 이식장기, 위장관, 간 등과같은 extranodal site 에발생하는경우가흔하다. ALA와함께 cyclosporin 이나 tacrolimus 를사용하 는경우, 일차 EBV 감염, 구강인두에 EBV 증식이많은경우, CMV 질환이선행한경우에 EBV에의한 림프증식성질환의위험률이높아진다. 3. 발열과폐렴 이식후발생하는가장흔한감염이다. 미생물학적완치가치료의원칙이고, 이를위해서는조기진단 이중요하므로적극적인검사가필요하다. 면역저하상태로인해염증반응이약화되어 X선검사상폐병 변( 표 2) 의출현이미약하거나늦게나타나는경우가많다. 조기진단을위해 CT 촬영을주저하지말아 야하며, 이는원인균검출을위한적절한검사를결정하기위해서도필요하다. 비전형적인 CT 소견을 보이는경우는두가지원인균이중복감염되어있거나이차적으로감염된경우일수도있으며, 이식환 자에서흔한일이다. 치료는감염병변이모두소실될때까지지속해야한다. 4. 중추신경계감염 중추신경계감염은크게급성수막염, 아급성또는만성수막염, 국소감염, 진행성치매로나타날수 있다. 급성수막염은흔히 L. monocytogenes 가원인이되며, 아급성또는만성수막염은 C. neoformans 가흔한원인이지만, M. tuberculosis, L. monocytogenes, H. capsulatum, N. asteoides, S. stercoralis. C. immitis 에의한전신감염이나, EBV 와관련된 이식후림프증식성질환 에서도수일또는수주에걸쳐 발열이나두통이나타나고의식혼탁이동반되기도한다. 경련이나국소신경학적이상을보이는국소 감염의가장흔한원인은 aspergillus 감염의전이이며, 그외에도 L. monocytogenes, T. gondii, N. asteroides, 드물게는 EBV 와관련된 이식후림프증식성질환 이원인이된다. 치매가진행되는경우에

6 2006년대한간학회 Single Topic Symposium JC virus 로알려진 papovavirus 에인한 progressive multifocal leukoencephalopathy, herpes simplex virus, CMV, EBV 를고려해볼수있다. Cyclosporin 이나 tacrolimus 에의한 demyelination 이나독성 에의해서도치매가진행된다. 전체적으로볼때 L. monocytogenes, C. neoformans, Aspergillus fumigatus 가이식후중추신경계감염의가장많은원인이된다. 중추신경계감염이있어도면역억제 제로인한항염작용으로인해정상인에서와같은수막자극증상이모호하게나타나므로, 이유를알수 없는발열과두통이있다면 CT 나척수액검사를지체하지말고시행해야한다. Table 2. Differential Diagnosis of Fever and Pulmonary Infiltrates according to Chest X-ray Abnormality and Rate of Progression of Illness Radiographic abnormality Consolidation Peribronchovascular abnormality Nodular infiltrate* Acute ilness Bacteria (including legionella) Thromboembolism Hemorrhage Pulmonary edema Pulmonary edema Leukoagglutinin reaction Bacteria Virus (influenza) Bacteria (including legionella) Pulmonary edema Cause Subacute or chronic illness Fungi N. asteroides, tumor Tuberculosis Viruses, drug reactions. radiation, P. jirovecii Viruses, P. jirovecii, radiation, drug reactions (occasionally N. asteroides, tumor, fungi, tuberculosis) Fungi N. asteroides Tuberculosis P. jirovecii * Multiple tiny nodules of smaller size are seen in a wide variety of disorders (e.g., CMV or VZV infection) and are not included here. 최근문제가되고있는항생제내성 1. vancomycin-resistant enterococci (VRE) Enterococcus 는정상장내상주균이지만, 만성질환자나장기입원중인환자에서는각종기회감염증 을유발하는중요한병원균으로작용하며, 특히균혈증을일으켰을경우에는치사율이 37% 정도로매우 높다. 3,4 VRE 는요로감염, 창상감염, 복강내감염, 혈관카테터관련감염, 균혈증및심내막염을일으킨 다. VRE 획득위험인자로는만성신부전, 악성종양환자, 수술환자, 병원에장기간입원한경우, 3세대 cephalosporin 과같은광범위항생제가사용된경우, 동맥도관이나중심정맥도관등의침습적조작을한

7 김양리 : 간이식후감염 경우, 인공호흡기를장착한경우, 혈청알부민치가감소된경우등이포함되나, 무엇보다도 vancomycin 사용의기왕력이있는경우 VRE 집락화내지감염의위험이높은것으로알려져있다. 5-7 VRE 치료를 위해사용할수있는새로운약제로 quinupristin-dalfopristin (E. faecium 에만효과) 과 linezolid 가있다. 2. Azole 내성 candida 최근 10년동안 fluconazole 사용과연관되어 azole 항진균제에대해내성을획득하거나내재성내 성을보이는칸디다감염이증가하고있으며, 8,9 C. glabrata 나 C. krusei 같은 azole 내성균종이현저히 증가하고있다. 국내일부병원에서도 C. glabrata 등의 azole 내성칸디다균종이혈류감염의주요원 인균이되고있다. 10 또한 fluconazole 과 itraconazole 에내성을보이는 C. glabrata와 C. krusei는 voriconazole 을비롯한새로운 triazole 항진균제에대해서도교차내성을보이는반면, 아직까지다행인 것은 C. glabrata와 C. krusei를제외한다른주요칸디다균종, 즉 C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis 는 fluconazole 과새로운 triazole 에대해안정된감수성을보인다는점이다. 11 국내간이식후감염성합병증발생성적 국내한기관에서 1997년에서 1999년사이생체부분간이식을시행한 103명을대상으로 8~43개월간 추적한연구에의하면, 12 간이식수여자 65 명(63.1%) 에서 114건의감염이발생하였고시기별로는이식 후 1개월이내발생한경우가 46명으로 71 건, 2~6개월사이가 16명 24 건, 6개월이후가 16명 19건이었 다. 복강내감염, 간담도계 감염, 원발성패혈증, 폐렴순이었고주로수술 1개월내세균감염에기인 하였으며, 원인균으로는 P. aeruginosa 와 MRSA 가가장많았다. 진균감염은 16 건이었는데, 이중 13건 이이식후 1 개월이내발생하였고, candida 에의한복강내감염이가장흔하였다. 수술후발생하는초 기진균감염의위험인자는응급수술이었고, 10 예모두세균감염과의중복감염이었다. 바이러스감염은 10건으로 hepatitis virus 감염 3건을제외하면수술후 4~10개월사이에 EBV 2 건, CMV 2 건, herpetic dermatitis 2 건, herpes zoster 가 1 건이었다. Isoniazid 를예방적으로투여하지않는상황에서, 결핵은 88 건세균감염중 3 건(2.9%) 이었고, 수술전결핵이있었던 1건을제외한나머지 2건은수술후 2개월에 폐결핵으로 (20 년전폐결핵치료경력있음), 수술후 7 개월에결핵성뇌막염으로 ( 결핵병력없음) 각각발 생하였다. 다른기관에서 1996년 5월부터 2003년 8월까지간이식을받은총 284예에대해 2~77개월간추적한 결과, 13 간이식후감염증은 67% 에서발생하였으며, 이식후 1개월이내가 53.5% 로가장많았고, 앞에 언급한기관의성적과큰차이는없었으나그람양성균중 enterococcus 가 S. aureus 검출빈도와거의유 사할정도로많고, 특히검출된 enterococcus 중 VRE가 18.8% 를차지하는점에차이가있었다. 그리고

8 2006년대한간학회 Single Topic Symposium 진균감염 26예중 aspergillus 가 10 예를차지하고있는것도전기관과의차이점이나, 조사대상의 33.8% 가사체전간이식이고, aspergillus 감염증이사체전간이식에서유의하게많이발생한것이요인이 되는것같다. 맺음말 국내에서는간이식후감염성합병증성적에근거한국내사정에맞는예방적항생제요법, 조기에 감염을진단하기위한방법의개선, 항생제내성을극복하기위한새로운치료법개발이필요하다. 참고문헌 1. Fishmn JA, Rubin RH. Infection in organ-transplant recipients. New Engl J Med 2005;338: Husain S, Tollemar J, Dominguez EA, et al. Changes in the spectrum and risk factors for invasive candidiasis in liver transplant recipients: prospective, multicenter, case-controlled study. Transplantation 2003;75: Centers for Disease Control and Prevention. Nosocomial enterococcus resistant to vancomycin-united States, MMWR 1993;42: Lautenbach E, Bilker WB, Brennan PJ. Enterococcal bacteremia: risk factors for vancomycin resistance and predictors of mortality. Infect Control Hosp Epidemiol 1999;20: Edmond MB, Ober JF, Dawson JD, Weinbaum DL, Wenzel RP. Vancomycin-resistant enterococcal bacteremia: natural history and attributable mortality. Clin Infect Dis 1996;23: Boyce JM. Vancomycin-resistant enterococcus: detection, epidemiology and control measures. Infect Dis Clin North Am 1997;11: Weinstein JW, Roe M, Towns M, et al. Resistant enterococci: a prospective study of prevalence, incidence and factors associated with colonization in a university hospital. Infect Control Hosp Epidemiol 1996;17: Sanglard D. Odds FC. Resistance of candida species to antifungal agents: molecular mechanism and clinical consequences. Lancet Infect Dis 2002;2: Pfaller MA, Messer SA, Hollis RJ, et al. Trends in species distribution and susceptibility to fluconazole among blood stream isolates of candida species in the United States. Diagn Microbiol Infect Dis 1999; 33: Choi YH. Park YS, Jo JH, et al. Clinical evaluation of the incidence and outcome of patient with fungemia. Korean J Infect Dis 2000;32: Pfaller MA, Diekema DJ. Rare and emerging opportunistic fungal pathogens: concern for resistance beyond Candida albicans and Aspergillus fumigatus. J Clin Microbiol 2004;42: 나양원, 이승규, 이영주등. 성인대성인간생체부분간이식후감염. 대한이식학회지 2001;15: 손준성, 오원섭, 백경란등. 공여자의종류에따른간이식후감염성합병증의비교. 감염과화학요법 2004; 36:

편집순서 1 : 겉표지 학술연구용역사업최종결과보고서 과 국문과제명 제 영문과제명 명 주 의 ( 주의내용기재 ) 2 0 주관연구기관 : ( 글 14 point 고딕체 ) 질병관리본부 질병관리본부 - 1 -

편집순서 1 : 겉표지 학술연구용역사업최종결과보고서 과 국문과제명 제 영문과제명 명 주 의 ( 주의내용기재 ) 2 0 주관연구기관 : ( 글 14 point 고딕체 ) 질병관리본부 질병관리본부 - 1 - 주의내용 주 의 1. 이보고서는질병관리본부에서시행한학술연구용역사업의최종결 과보고서입니다. 2. 이보고서내용을발표할때에는반드시질병관리본부에서시행한 학술연구용역사업의연구결과임을밝혀야합니다.