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소연 주
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1 병원약사회지 (2010), 제 27 권제 1 호 J. Kor. Soc. Health-Syst. Pharm., Vol. 27, No. 1, 72 ~ 85 (2010) 학술강좌 당뇨병의약물치료 서울대학교병원약제부 당뇨는고혈당을나타내는대사성질환을말한다. 몇가지타입으로나눌수있으며, 이는유전적요인과환경적요인이복합적으로작용하여발병하게된다. 인슐린분비감소와인슐린에대한세포저항에의해고혈당이나타나게되는데, 당뇨로인한대사이상은여러기관에이차적인합병증을야기하게되고, 이는당뇨환자본인뿐아니라사회적으로많은문제를야기하게된다. 당뇨는고혈당을야기하는병리기전에기초하여몇가지유형으로나눌수있다. 크게제 1형당뇨병과제 2형당뇨병으로나누어진다. 제 1형당뇨병의경우, 인슐린이거의분비되지않는것이특징인반면, 제 2형당뇨병은세포에대한인슐린저항성증가, 인슐린분비감소, 당생성반응증가등을특징 으로한다. 이외에도임신성당뇨 (Gestational diabetes mellitus), MODY(maturity onset diabetes of the young) 등이있다. 당뇨는 1) 공복혈당이 126mg/dL 이상이거나, 2) 경구포도당부하검사 (oral glucose tolerance test) 시 2시간후혈당이 200mg/dL 이상이거나, 3) 당뇨증상과함께무작위혈당검사가 200mg/dL 이상일때진단된다. DCCT(Diabetes Control and Complication Trial, 1993) 와 UKPDS(United Kingdom Prospective Diabetes Study, 1998) 와같은대규모임상연구를통하여, 적극적인혈당조절로혈당을정상에근접하게유지할경우미세혈관합병증이대조군에비해유의하게감소함이밝혀졌고, 이로 Table 1. Treatment Goals for adults with diabetes Index Glycemic control A1c preprandial capillary plasma glucose peak postprandial capillary plasma glucse Blood pressure Lipids Low-density lipoprotein High-density lipoprotein Triglycerides Goal <7.0 90~130mg/dL (5.0~7.2mmol/L) <180mg/dL (<10.0mmol/L) <130/80 <100mg/dL (<2.6mmol/L) >40mg/dL (>1.1mmol/L) <150mg/dL (<1.7mmol/L) a as recommended by the ADA; Goals sholud be developed for each patient. Goals may be different for certain patient populations

아영미 : 당뇨병의약물치료 인해, 가능한한혈당을정상에근접하게유지해야하는것으로치료원칙자체가바뀌었다. 최근 DCCT 의추적연구결과 (DCCT research group, 2000) 에따르면, 집중치료군의심혈관계합병증또한대조군에비해 41% 가량낮게나타나는것으로보고되었다.

너무어리거나, 기대수명이제한되어있는고령의환자등에서는당화혈색소의목표치를높이는것이적절하다. 여기에서는혈당조절을위해현재사용되고있는약물각각에대해살펴보고자한다. 촉진하게된다. ATP-sensitive K+ channel 은두개의단백질로이루어져있는데, 이중하나는경구용혈당강하제인 sulfonylureas, meglitinides가결합하는부위이다. (Fig. 2) 1.

2 아영미 : 당뇨병의약물치료 인해, 가능한한혈당을정상에근접하게유지해야하는것으로치료원칙자체가바뀌었다. 최근 DCCT 의추적연구결과 (DCCT research group, 2000) 에따르면, 집중치료군의심혈관계합병증또한대조군에비해 41% 가량낮게나타나는것으로보고되었다. 이는적극적인혈당조절이미세혈관합병증뿐아니라, 거대혈관합병증에도긍정적인효과를가져올수있음을의미한다. ADA(american diabetes association) 에서제시하는성인환자에서당뇨치료목표치는다음 (Table 1) 과같다. 이러한목표치는환자의의료적, 사회적문제들을고려하여개별화하여야한다. 너무어리거나, 기대수명이제한되어있는고령의환자등에서는당화혈색소의목표치를높이는것이적절하다. 여기에서는혈당조절을위해현재사용되고있는약물각각에대해살펴보고자한다. 촉진하게된다. ATP-sensitive K+ channel 은두개의단백질로이루어져있는데, 이중하나는경구용혈당강하제인 sulfonylureas, meglitinides가결합하는부위이다. (Fig. 2) 1. 인슐린 (Insulin) 1) 인슐린의분비와작용 Fig. 1 Human insulin and its conversion to insulin 인슐린은췌장의베타세포에서생성된다. preproinsulin 이라고불리는 single-chain 86- amino-acid에서 proinsulin 단계를거쳐인슐린으로합성된다 (Fig. 1). 이과정에서 C-peptide라는물질이형성된다. 이 C-peptide 는인슐린과함께저장되어있다가같이분비되는반면, 반감기는 insulin 보다길어내인성인슐린분비정도를알수있는지표로이용된다. 췌장의베타세포에서 amylin이라는물질도 insulin과함께동시에분비되는데, 혈당조절에인슐린과함께상승작용을나타내는것으로밝혀져있다. 인슐린분비의주요조절인자는 glucose이다. 이외에도 amino acid, ketone, gastrointestinal peptides, neurotransmitter 등이인슐린분비에작용한다. glucose 농도가 70mg/dL 이상일경우, 인슐린합성이촉진된다. Glucose 가베타세포내로유입되어, ATP-sensitive K+ channel을억제하고이는베타세포막의분극을야기하여, calcium channel을통해 calcium이유입, 인슐린의분비를 Fig. 2 Insulin Secretion 음식을섭취할경우, 위장관의내분비세포에서 incretin이라고하는물질이분비된다. 이물질은당에의한인슐린분비과정을촉진하고, 글루카곤의분비를억제한다. Glucagon-like peptide 1(GLP

JKSHP, VOL.27, NO.1 (2010) 1) 이가장강력한 incretin으로, 소장의 L 세포에서분비되어혈당이공복시이하로감소하였을경우에만인슐린의분비를촉진한다. Exena-tide는 incretin analogue로최근제 2형당뇨치료를위해그사용이허가되었다.

3 JKSHP, VOL.27, NO.1 (2010) 1) 이가장강력한 incretin으로, 소장의 L 세포에서분비되어혈당이공복시이하로감소하였을경우에만인슐린의분비를촉진한다. Exena-tide는 incretin analogue로최근제 2형당뇨치료를위해그사용이허가되었다. 인슐린은분비된후, 문맥혈류로유입되어 50% 이상이간에서파괴되고, 나머지인슐린이전신혈류에들어가게된다. 인슐린은그수용체에결합하여, 복잡한신호전달과정을거쳐작용을나타낸다. 그예로, glucose transporter(glut4) 를세포표면으로전좌 (translocation) 시킴으로써근육과지방조직으로의 glucose 유입을촉진한다 (Fig. 3). Fig. 3 Insulin signal transduction pathway in skeletal muscle. 인슐린은이러한신호전달과정을통해, glycogen 합성, 단백질합성, 지방형성등의작용을촉진한다 (Fig. 4). 이러한인슐린의작용이절대적으로 (insulin deficiency) 또는상대적으로 (insulin resistance) 감소할경우, 탄수화물, 지질, 케톤, 아미노산의대사에변화가생기게되는데, 간에서당생성의증가와글리코겐합성감소, 말초에서당이용률의감소로인해고혈당이나타나게된다. 2) 인슐린치료제 1형당뇨병의경우, 최대한으로생리적인인슐린분비와유사하게인슐린요법을계획하여야한다. 인슐린이체내에서전혀분비되지않으므로, 기저인슐린과식후혈당조절을위한인슐린투여가계획되어야하며, 정상과근사하게혈당을조절하는데목표를두어야한다 (intensive management). 이를위해서는하루여러차례주사하거나 (multiple daily injection MDI), 인슐린을지속주입할수있는기구가필요하다. 앞서언급하였듯이, 적극적인치료는당뇨로인한미세혈관합병증, 거대혈관합병증을감소시킬수있을뿐아니라, 식사와운동조절에있어서도좀더유연할수있으며, 임신부의경우적극적인혈당조절로태아의기형을예방할수있다. 제 2형당뇨병에있어서는많이마르거나, 심각한체중감소가있는환자, 기저로신장질환이나간질환이있어경구용혈당강하제를적용하기어려운환자, 입원중이거나급성질환을치료받고있는경우에일차치료제로인슐린을고려할수있다. 당뇨라는질환자체가계속적으로진행을하기때문에, 제 2형당뇨환자의대부분이결국에는인슐린결핍을나타내어인슐린투여를필요로하게된다. (1) 인슐린의분류 Fig. 4 Overview of insulin action 속효성 (short acting) 및초속효성 (rapid acting), 중간형 (intermediate acting), 장시간형 (long acting) 인슐린으로구분할수있다 (Table 2)

4 아영미 : 당뇨병의약물치료 Table 2. Properties of currently available inslulin preparations Type Dosage form Onset, hr Peak, hr Duration, hr Property Short Rapid Intermediate Long regular insulin inhaled regular insulin lispro aspart glulisine NPH glargine detemir 100IU/ml 40IU/ml 1mg/blister 3mg/blister 100IU/ml 100IU/ml 100IU/ml 100IU/ml 40IU/ml 100IU/ml 100IU/ml vial pen vial pen vial pen vial pen vial pen vial pen pen 0.5~1.0 <0.25 <0.25 <0.25 <0.25 1~4 1~4 1~4 2~3 0.5~ ~ ~ ~1.5 6~10 - a - a 4~6 4~6 3~4 3~4 3~4 10~ ~20 clear clear clear clear cloudy clear clear -a : glargine has minimal peak activity;detemir has some peak actibity at 6~14h 1 속효성, 초속효성인슐린대부분빠른효과발현과짧은지속시간을나타내어식후혈당조절을위해사용한다. Regular insulin의경우, Human insulin과같은아미노산배열을가지며정맥주사, 근육주사도가능하다. 당뇨병성케톤산증이나수술전, 분만시에는정맥으로정주하기도한다. 초속효성인슐린은, 아미노산을치환하여만들어진것으로 regular insulin보다 3배정도빠르게흡수된다. 이러한특징으로, 초속효성인슐린을식사 15분전에투여하여 regular insulin을식전 30분에투여한것과비슷한혈당조절효과를얻을수있다. 또한, 초속효성인슐린의빠른효과발현으로식사직전또는식사직후에투여도가능하여, 식사량에따라인슐린양을조절할수있는이점을갖게된다. Insulin lispro 초속효성인슐린가운데가장먼저만들어진것으로, 인슐린의 B-chain의 28번 proline과 29번 lysine 아미노산의위치를치환시킨것이다. Hexamer 형태로존재하나, 주사직후빠르게 monomer로변화된다. Regular insulin에비해저혈당의위험은감소된반면, 혈당조절은좀더개선되는이점을갖는다. Insulin aspart B-chain의 28번아미노산을 aspartic acid로치환시킨것으로 inuslin lispro와비슷한특성을나타낸다. Insulin glulysine B-chain의 29번의 lysine을 glutamic acid로, 23번 asparagine을 lysine으로치환시킨것으로위의두가지초속효성인슐린과비슷한약동학적특성을나타낸다

5 JKSHP, VOL.27, NO.1 (2010) Inhaled insulin (Exubera ) 가루형태의 regular insulin을흡입하는것으로, 작용발현시간은초속효성인슐린과유사한반면, 지속시간은 regular insulin과유사한특징을갖는다. 제 1형, 제 2형당뇨모두에서 regular insulin 과비슷한식후혈당조절효과를보였고환자만족도또한높은것으로나타났다. 흡연시에는흡수가증가되고천식환자에서는흡수가감소되는것으로알려져, 흡연환자, 만성호흡기질환환자에게는사용할수없다. 사용전폐기능검사를시행하고사용후에도정기적인폐기능검사를필요로한다. 사용시기침등이나타날수있으나, 지속적으로사용시개선되는것으로알려져있다. 저혈당발생은 regular insulin 을주사로사용할때와비슷하다. 주사사용을원치않는제 2형당뇨환자에게적용하는것을고려해볼수있다. 2 중간형인슐린 NPH(Neutral Protamine Hagedorn) 형과 lente형이있는것으로알려져있으나, 국내에서는 NPH형만사용되고있다. NPH는 protamine과 zinc를함유하는현탁액으로, 피하주사시단계적으로방출되어긴작용지속시간을나타낸다. 현재사용되고있는 protamine lispro, protamine aspart 모두 NPH와비슷한약동학적특성을보인다. 중간형인슐린과속효성, 초속효성인슐린을자가로혼합하여사용시, 중간형인슐린에의해속효성, 초속효성인슐린이중간형화될수있다. 이러한이유로사용직전에혼합하여야한다. 3 장시간형인슐린 insulin glargine, insulin detemir, ultralente 등이있다. 국내에는 insulin glargine, insulin detemir가사용되고있다. Insulin glargine B-chain의 C-terminal 부분에두개의 arginine을덧붙이고, A-chain의 21번위치의 asparagine을 glycine으로바꾸었다. 다른인슐린용액의 ph는대부분중성인반면, glargine의경우 ph 4.0의산성용액이다. ph환경이 glargine의작 용지속과흡수에중요한영향을미치기때문에다른인슐린과혼합해서는안된다. 약동학적으로 peak 을나타내지않고, 하루한번투여로 24시간효과를나타낸다. 하루중어느때투여하여도같은효과를나타내며, 저혈당빈도에있어서도투여시간에따른차이가없다. 투여부위에따른흡수속도의차이가없으므로, 투여부위가시간에따른작용 (timeaction profile) 에영향을주지않는것으로보인다. 비슷한이유로, 운동등도 glargine의약동학에영향을미치지않는다. Insulin detemir B-chain의 29번 lysine에포화지방산을덧붙여만들어진것으로, 피하주사시지방산을통해알부민에결합하는특성을갖는다. 약동학적특성은표 2 에서보는것과같으며, NPH에비해저혈당발생은낮은것으로알려져있다. (2) 인슐린요법정상적으로인체에서생성된인슐린은간문맥으로분비되는반면, 현재사용되고있는인슐린요법은직접적으로전신순환에유입된다. 이런차이로, 외부에서인슐린을공급하는것으로는간에서요구하는적정한양의인슐린을공급하는데는어려움이있을수있다. 정상적이며비만하지않은건강한사람의경우, 약 0.2~0.5units/kg/day 정도의인슐린을생성하며이의절반은기저인슐린으로, 나머지는식사에반응하여분비된다. 당뇨환자는아니지만, 비만하고인슐린내성을나타내는사람의경우, 인슐린의분비가 4 배이상상승하는것으로보고되어있다. 현재사용되고있는어떤인슐린요법도, 췌장의인슐린분비패턴을정확히따를수는없으나, 초속효성인슐린의사용과잦은혈당측정에의지하여정상분비패턴에최대한유사하게하고자노력하고있다. Fig. 5는현재사용되는인슐린요법을보여주고있다. 모든인슐린요법에서중간형과장시간형인슐린은기저인슐린 (basal insulin) 으로, 속효성과초속효성인슐린은식사시인슐린 (prandial insulin)

아영미 : 당뇨병의약물치료 Fig. 5 Common multidose insulin regimens 으로사용된다. 속효성 (regular insulin) 은식전 30~45분이내에, 초속효성은식전 20분이내또는식사직후에투여하는것이권장된다. 일반적으로제 1형당뇨환자의경우, 0.5~1.

6 아영미 : 당뇨병의약물치료 Fig. 5 Common multidose insulin regimens 으로사용된다. 속효성 (regular insulin) 은식전 30~45분이내에, 초속효성은식전 20분이내또는식사직후에투여하는것이권장된다. 일반적으로제 1형당뇨환자의경우, 0.5~1.0IU/kg /day 정도의인슐린을필요로하며이가운데 50% 는기저인슐린으로사용된다. Fig. 5의 C와 D에서소개되고있는 multicomponent insulin regimen 의경우, 식사시인슐린의투여시간과양을식전자가혈당측정치 (SMBG, self monitoring blood glucose) 와식사량, 운동량등에따라조정할수있다. D에서보는것과같이식사시인슐린으로속효성또는초속효성을사용하고, NPH 를아침식전과자기전에사용하는요법의경우, 자기전에투여되는 NPH 의 peak effect 로인해야간저혈당이나타날수있는단점이있다. A에서보는것과같이하루2번아침식전과저녁식전에속효성과중간형인슐린을동시에투여하는요법도많이사용되고있는방법중하나이다. 이요

7 JKSHP, VOL.27, NO.1 (2010) 법에서는하루인슐린요구량의 2/3를아침에투여하고 ( 이의 2/3는중간형, 1/3은속효성 ), 나머지 1/3 은저녁에투여한다 ( 이의 1/2은중간형, 1/2은속효성 ). 이요법의경우, 고정된인슐린의양으로인해, 식사량이나운동량에제한이있을수있으며, 심각한고혈당은피할수있다할지라도정상패턴에가깝게혈당을유지하기에는어려움이있다. 이요법에서야간저혈당이나타날경우, B에서보여지는것과같이저녁식전의중간형인슐린을자기전으로옮겨투여할수있다. 자가측정혈당치의경우, (1) 아침식전혈당은저녁식전또는자기전에투여된중간형에의해, (2) 점심식전혈당은아침식전에투여된속효성에의해, (3) 저녁식전혈당은아침식전에투여된중간형에의해, (4) 자기전혈당은저녁식전에투여된속효성에조절되는것으로해석하면된다. E에서소개되는방법은, 지속적인피하인슐린주사법 (continous subcutaneous insulin infusion, CSII) 으로제 1형당뇨치료에있어효과적인요법중하나이다. 기저인슐린은지속적으로주입되고, 식사시인슐린은식전혈당과식사로섭취된탄수화물양에근거하여환자의조작에의해주입된다. 이방법의장점으로는 (1) 낮시간과밤시간의기저인슐린투여속도를다르게세팅할수있다는것, (2) 운동시기저인슐린의투여속도를변화시킬수있는것, (3) 식사에맞추어인슐린의투여를조절할수있다는것, (4) 자체프로그램에서이전투여인슐린양과그에따른혈당값을고려한다는점이다. 이장치를효과적으로사용하기위해서는환자와당뇨치료팀과의잦은교류가필요하다. 이장치의단점으로는적용부위의감염과장치에문제가생겨인슐린의공급에장애가있을경우빠르게고혈당또는당뇨성케톤산증의합병증이발생한다는것이다. 이장치에는초속효성인슐린만이사용되기때문에, 장치에장애가발생시빠르게인슐린결핍상태에이를수있다. 제 2형당뇨환자에서도결국은인슐린을분비하는능력이감소하게됨에따라, 경구용혈당강하제만으로는시간이지날수록치료목표에도달하는것이어렵게된다. 이러한점을개선하는한가지방법이기저인슐린요법과경구용혈당강하제를같이사용 하는것이다. 이는환자의인슐린분비능을보존하는기능을갖는다. 기저인슐린은공복혈당을조절하고, 경구용혈당강하제 (insulin secretagogue) 는식후혈당을조절하는기전이다. (3) 인슐린흡수속도에영향을미치는인자투여부위, 인슐린종류, 피하혈류량, 흡연, 투여부위의근육의활동량, 투여한인슐린의부피와농도, 투여깊이에따라달라진다. 근육내로투여하는것이피하로투여하는것보다빠른작용을나타내며, 마사지, 목욕, 운동등으로피하혈류량이증가되어도흡수속도는빨라진다. 투여부위에따른흡수속도의차이는복벽, 팔, 엉덩이, 넓적다리순으로흡수속도가빠른것으로알려져있다. (4) 부작용 1 저혈당적극적으로혈당을조절할수록저혈당발생의위험은커진다. 혈장당농도가 60~80mg/dL일때증상이나타나기시작하여, 두근거림, 진전, 발한과같은자율신경계적증상부터느끼기시작하며, 이후피로, 혼돈과같은신경학적증상을보이게된다. 유병기간이오래된당뇨환자의경우, autonomic neuropathy를보이는경우가있는데이환자들은저혈당증상을느끼지못해심각한저혈당으로빠질위험이있다. 저혈당이증상이느껴지면즉시혈당을체크하고심각하지않은저혈당일경우당질을섭취하고, 심각한저혈당일경우에는정맥으로포도당을투여하거나, glucagon 주사를사용해야한다. 2 인슐린알러지와내성 Human insulin의사용으로드라마틱하게감소되었다. 3 지방위축과지방비후위의두가지증상모두인슐린의오염과관련된문

8 아영미 : 당뇨병의약물치료 제로, 정제된제형을사용시거의나타나지않는다. 그러나, 지방비후는휴먼인슐린을사용하여도같은위치에반복적으로주사할경우자주발생할수있다. 이러한증상이나타나면, 인슐린의흡수에변화가일어날뿐아니라, 미용상의문제도야기하게된다. 이러한부작용을피하기위해서는부위를바꾸어가며주사해야한다. 4 인슐린부종심각한고혈당, 당뇨병성케톤산증등으로인슐린으로치료하는과정에서나타나는현상으로 0.5~2.5kg 정도체중이늘어나는현상을말한다. 심질환, 신질환등을기저로가지고있지않다면저절로며칠후에이러한증상은소실된다. 5체중증가 2. 경구용혈당강하제체계적인연구를통해추출된인슐린과달리, 경구용혈당강하제는우연한계기로발견되었고이후여러약물이연구개발되어현재사용되고있다. 경구용혈당강하제는인슐린의분비를촉진시키는 sulfonylurea계와 meglitinide계약물, 인슐린의감작을높이는 biguanide계, thiazolinedione계, 위장관내에서당의흡수를지연시키는 α-glucosidase inhibitor계로나눌수있다. 이외에도최근신약으로소개되고있는 DPP-IV 저해제등이있다. 경구용혈당강하제는아니지만, amylin analogue, GLP-1 agonist 도최근소개되어제 2형당뇨치료에사용되고있다. 경구용혈당강하제는주로제 2형당뇨병치료에쓰인다. 이중 α-glucosidase inhibitor, amylin analogue는제 1형당뇨에도효과를나타내다. 개별약물의용량과 pharmacokinetics, 각계열약물의 efficacy ( 당화혈색소감소정도 ) 등은첨부된표 3에요약되어있다. 1) Sulfonylurea 1세대와 2세대로나눌수있으며, 췌장의베타세포의 SUR1 subunit 에결합하여 ATP-sensitive K+ channel 을저해하고 depolarization을야기하여베타세포에서인슐린분비를촉진시킨다 (Fig. 2). 이외에도인슐린의 hepatic clearance를낮추어혈중의인슐린농도를증가시키고미미하지만 somatostatin 의분비를촉진시켜그를통해 glucagon의분비를억제하는효과도있는것으로알려져있다. 위장관내에서흡수가잘이루어지지만, 음식과고혈당으로인해흡수가감소될수있다. 고혈당은위장관의운동성을감소시켜, 여러약물의흡수를저하시킬수있다. 식전 30분투여를추천하며, 분포용적은대부분 0.2L/kg 정도이다. 약물의반감기는 1세대가 2 세대보다긴편이나, 2세대약물도대부분 3~5시간정도의반감기를가지며, 12~24시간동안혈당강하효과를나타내어하루한번용법으로자주사용된다. 모든 sulfonyurea계약물은간에서대사되어, 대부분뇨로배설된다. 이러한이유로간, 신장질환자에있어약물사용시주의를요한다. 1세대약물에는 tolbutamide, acetohexamide, tolazamide, chlorpropamide 등이있으나반감기가길고, 상호작용이많이나타나서현재는거의사용되지않는다. 이중국내에서이용할수있는약물은 chlorpropamide이다. 2세대약물로는 glyburide(glibenclamide), glipizide, gliclazide, glimepiride, gliquidone 등이있다. 주요부작용으로는저혈당과체중증가가있다. 저혈당증상은특히고령의환자에서발생할위험이높아, 약물사용시저용량에서시작하는것을권장한다. 이외에도식사가늦어지거나, 활동이늘어난경우, 신기능에부전이있을경우, 알코올을섭취한경우저혈당발생빈도가높아진다. 이계열약물의경우대부분의부작용에서빈도나심각도가비슷하게나타나는것으로알려져있다. 오심, 구토, 혈액학적이상, 알러지반응, 간독성, 갑상선저하증등이있으며, 특이적으로이계열약물을복용하는환자가에탄올을복용하게되는경우, disulfiram like effect를나타낸다. Disulfiram like effect는 chlorpropamide에서가장빈번하게발생, 복용하는환자의 1/3 정도에서나타난다고한다

9 JKSHP, VOL.27, NO.1 (2010) 제1형당뇨환자, 임산부, 수유부, 이계열약물에과민반응을나타내는경우, 심각한간부전또는신부전이있는경우, 심각한급성질환을앓고있는경우에도이들약물의사용을금한다. 초기에이계열약물에반응하였던환자가운데, 점진적인베타세포의분비능감소로매년 5~10% 가량이이차성실패 (secondary failure) 를나타낸다. 이때다른경구혈당강하제를추가하는것이효과를나타낼수도있으나, 결국에는인슐린사용을필요로하게된다. 이계열약물의경우높은단백결합율 (90~99%) 을나타내는데, phenylbutazone, salicylates, sulfonamide와같은약물을병용할경우단백결합치환으로인해효과가증강될수있다. 2) Meglitinides Sulfonylurea계와유사하게베타세포의 ATPsensitive K+ channel을저해하여인슐린분비를촉진한다. sulfonylurea보다효과발현이빠르고, 지속시간이짧은특징을갖는다. 이러한특성으로식후혈당조절을위해식사에맞추어사용할수있다. Repaglinide의경우, 생체이용률은 56% 정도로빠르게흡수되고배설된다. CYP3A4를통해완전히대사되어 90% 정도가변으로배설된다. Nateglinide는 73% 정도흡수되어, CYP2C9과 CYP3A4를통해대사되어 75% 이상이뇨로배설된다. 약물복용후음식물을섭취하지않을경우, 저혈당이나타날수있으며, sulfonylurea보다그정도는낮으나체중증가도관찰되었다. 제 1형당뇨환자에게사용할수없으며, 간부전환자에게사용시주의를요한다. 신부전시두약물모두안전하게사용할수있는것으로알려져있다. 당화혈색소값이 8% 미만으로새로이당뇨를진단받아다른약물을아직사용하지않은환자군에서의치료효율이그렇지않은환자군에서보다높은것으로알려져있다. 3) Biguanides 국내에서사용되는 biguanides 는 metformin 한가지이다. UKPDS 연구에서거대혈관합병증을감소시키는것으로밝혀져, 특별한금기가없다면제 2 형당뇨치료에있어초석이되는약물이다. 간에서당신생반응 (hepatic gluconeogenesis) 을억제하고, 근육과지방세포에서인슐린의작용을증가시켜혈당을감소시킨다. 인슐린분비나 counterregulary hormone에는영향을미치지않아저혈당을야기하지는않는다. 뿐만아니라 lipid profile도개선하는효과를가지는데, total cholesterol(5~10%) 과 TG(10~20%) 를낮추지만, HDL 수치개선에는효과가없다. 인슐린분비를야기하는약물들과는달리, 체중을감소시켜주는효과가있다. 주로소장에서흡수되고단백결합은하지않으며미변화체로신배설된다. 설사, 복부불편감, 오심, 금속성입맛, 식욕부진과같은위장관계부작용을나타내며, 용량을천천히증가시키고식사와함께복용하면이러한부작용은감소시킬수있다. 서방형제제도위장관계부작용발현율이낮게나타난다. lactic acidosis의경우, metformin의당신생반응억제작용에의해나타나는것으로이해되며, 신질환, 간질환또는심장질환이있을경우그위험이커지는것으로나타났다. 신부전 (Scr > 1.5mg/dl in men > 1.4mg/dl in women), 간질환, lactic acidosis 의과거경력, 약물치료를필요로하는심장질환이있는환자의경우 metformin을사용해서는안된다. 조영제사용과수술모두 lactate 생성을촉진하는상황으로, metformin의사용을피해야한다. 알코올은 lactate 생성을촉진할수있고, cimetidine은 metformin의최고혈중농도를높인다. 이러한이유로 H2 blocker 사용시 metformin의용량감량이필요하다. 조영제는 lactic acidosis 의위험을증가시키므로, 조영제를사용하는시술전과시술후 48시간동안 metformin을사용해서는안된다. 제 2형당뇨환자의경우, pancreatic ductal adenocarcinoma(padc) 발생의위험이높은것으로알려져있다. 최근발표된연구

10 아영미 : 당뇨병의약물치료 (Gastroenterology 137:482, 2009) 에따르면 metformin을사용한환자에서 PADC 발생위험을장기간인슐린을사용환환자군에비해유의하게낮출수있음이밝혀졌다. 이는동물실험에서 metformin이 islet cell hyperplasia와pancreatic ductal proliferation을저해하고 pancreatic adenocarcinoma를완전히예방하는효과를나타낸것과일맥상통하는결과라하겠다. 4) Thiazolinediones (TZDs) Insulin sensitizer로불리는약물로그작용기전은아직명확히밝혀지지않고있다. 인슐린의저항성을줄여서,, 간과근육에서당이용률을높이고간에서당생성을감소시키는것으로알려져있다. PPAR(peroxisome proliferator-activated receptor)-υ agonist로탄수화물과지질대사에관련하는유전자의전사 (transcription) 를조절한다. 예를들어, PPAR-Υ 를자극하게되면세포내로당을이동시키는수송체인 GLUT-4의발현이늘어난다. 이외에도 TZDs 는지방조직으로당이동을촉진하고 lipolysis를억제하며지방산의농도를낮추는효과를나타낸다. 이러한 lipid 에대한작용으로, rosiglitazone, pioglitazone 모두 HDL을상승시키는이점을갖는다. 이외 TG, LDL 에대한작용은두약물간차이가있다. 2시간이내에흡수되고, 반감기는 rosiglitazone 은 3~4시간, pioglitazone은 3~7시간이나, 약물효과발현시작은 1~2주후, 최대효과는 6~12주정도에발현된다. 이는약물의작용기전자체가유전자의전사와단백합성을조절하는것에기인함에따라, 약물의소실반감기에기초하여예상되는것과실제작용시작그리고지속기간과의연계성이낮은것으로생각된다. 주로간대사되어변으로배설되며, 일부만이뇨로배설된다. 따라서, 신기능에따른약용량조정은필요치않으나간기능이좋지않을경우약물사용에주의하여야한다. TZDs에서처음으로소개된 troglitazone의경우, 시장에서간독성으로인해철수된바있다. 현재사용되고있는 TZDs 또한그빈도나심각도가낮다고 는하나간독성을나타낼수있다. 따라서, 간기능에따라약물의사용중지가필요할수있고, 약물을사용하는동안간기능을지속적으로모니터링해야한다. 이외에도부종, 혈장부피증가가나타날수있다. 부종의경우, 인슐린과 TZDs을같이사용하는경우그빈도가증가한다. 이러한이유로 Class III~IV의심부전환자에게는이계열약물을사용해서는안된다. 최근 metanalysis에따르면, rosiglitazone을사용시심근경색의위험이높아진다고한다. 폐경전여성의경우, 배란을촉진하는작용을해임신가능성이커질수있다. 이외에도체중증가와빈혈등이보고된바있다. 제 1형당뇨의경우, 인슐린분비자체가이루어지지않기때문에 TZDs을사용할수없다. 기저로 ALT 가정상의 2.5배보다높은환자에게는이약물을사용할수없고, 약물사용중 ALT가정상의 3배로상승하거나빌리루빈이상승하거나환자가간염증상을호소할시에는약물사용을중지하여야한다. Pioglitazone은 CYP3A4를유도하는작용을하여, 이경로로대사되는약물과상호작용을나타낼수있다. ( 예 :cyclosporine, tacrolimus, HMG- CoA reductase inhibitor) 5) α-glucosidase inhibitor 장의 brush border에존재하는 α-glucosidase를저해하여장내에서 starch, dextrin, disaccharides의흡수속도를늦추어, 식후에혈당이급격히오르는것을막는다. 인슐린분비와무관하므로저혈당을야기하지않으며, 다른경구혈당강하제나인슐린과함께사용할수있으며제 1형당뇨환자에게도적용할수있다. 체내로는잘흡수되지않는다. 식사시작과함께복용이추천된다. 장내에서탄수화물의흡수가지연되어, 대장에도달하는탄수화물의양이늘어나게되고이로인해방귀, 설사, 복부팽만등의위장관부작용증상을경험하게된다. 이는용량을적게시작하여천천히증량할경우증상을경감시킬수있다. Acarbose를 300mg/day 이상복용하는환자에있어간효소치의상승이보고되어있으므로정기적인간기능검사가

11 JKSHP, VOL.27, NO.1 (2010) 권장된다. 다른당뇨약과함께이계열약물을복용하는환자가저혈당증상을경험할경우, glucose( 단순당 ) 로섭취하여야만증상을개선할수있다. Acarbose의경우, Scr이 2.0mg/dL를초과하는신부전환자에대한임상자료가없으므로, 이환자들에게는사용하지않아야한다. 장내에서탄수화물의통과시간이길어지므로, 같이복용하는다른약물의약물동력학적특성이변화될수있으며, charcoal이나소화제를복용할경우에는 α-glucosidase inhibitor 의작용을감소시킬수있다. Digoxin의경우, α-glucosidase inhibitor에의해생체이용률이감소하여약물의용량조정이필요할수있다. 3. 최근개발신약 다. FDA는 2005년에 exenatide를 2형당뇨병치료에있어다른치료제와함께 1일 2회주사하는요법을허가하였다. 5mcg bid sc( 식전 1시간투여 ) 로시작하여 10mcg bid sc까지사용할수있으며, 병용가능한경구용혈당강하제는 metformin과 sulfonylureas, thiazolinediones이다. 다른경구용혈당강하제와병용요법은아직연구중에있다. Sulfonylurea와병용시, 저혈당의위험이증가될수있으므로 sulfonylurea의용량감량이필요할수있다. 주로나타나는부작용으로는오심 (15~30%), 구토, 설사와같은위장관계증상이며, 6~9% 의환자에서는 exenatide 자체에대한항체생성도발견되었다. PMS 연구에따르면급성출혈성췌장염, 급성신부전등이보고되었다. 이에따라 FDA에서는췌장염을앓았던환자와심각한신부전을갖는환자에있어이약물을사용하지않도록권고하였다. 1) GLP-1 analogue 2) DPP-I V inhibit or Incretins은장에서분비되고췌장의베타세포에서당에의한인슐린분비를촉진시키는물질이다. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) 와 glucagon like peptide(glp-1) 이 Incretins에해당하는물질로 GLP-1의경우제 2 형당뇨환자에있어인슐린분비에상당한영향을주는것으로밝혀졌다. GLP-1은인슐린분비촉진이외에도 glucagon의분비감소, 위배출시간의지연, 식욕감소등의효과를나타내었다. 이러한복합적인기전으로혈당을조절할뿐아니라, 체중감소의부가적인효과를보였다. 그러나 GLP-1은 dipeptidyl peptidase IV enzyme (DPP-IV) 에의해 1~2분내에분해되어빠르게불활성화되어 GLP-1을치료목적으로사용하고자한다면 continuous infusion 하여야하는한계가있었다. Gila monster의침샘에서발견된 Exendin- 4(Exenatide, 바이에타펜 주 ) 는 human GLP-1 과 53% 의 homology 를나타내는물질로, DPP- IV에저항성을가질뿐아니라 GLP-1 수용체에 full agonist 로작용하였다. 임상실험에서 HbAlc 를 1~1.3% 낮추고체중을감소시키는효과를보였 DPP-IV를저해하여내인성 GLP-1의파괴를억제, 효과를증진시키는약물들도최근소개되고있다. Sitagliptin( 자누비아 정 ) 과 vildagliptin( 기브스 정 ), saxagliptin(onglyza ) 이이에해당한다. 저혈당의증상이없이인슐린의분비를촉진시키고, 다른경구용인슐린분비촉진제와달리체중증가가없다는장점을갖는다. 주로식후혈당조절에효과를나타내는것으로보인다. Exenatide와는달리경구로투여가능하다는것도하나의장점이라하겠다. DPP-IV 가 GLP-1이외에도다른 peptide를분해하는역할도하기때문에이로인한장기적인영향은알수없는상태이며, DPP-IV를억제하는것만으로는 endogenous GLP-1 production에제한을받는다는한계가있다. Sitagliptin은식사와무관하게투여가능하며, 단독요법또는다른경구혈당강하제와함께사용할수있다. Sulfonylurea와함께사용시, 저혈당의위험이증가할수있으므로, sulfonylurea의용량감량이필요할수있다. 상용량은 100mg qd이며, 79~87% 가량이미변화체로신장으로배설되므로신기능에따른약용량조절이필요하다. CCr이

12 아영미 : 당뇨병의약물치료 30~50mL/min일때는 50mg qd, 30mL/min이하일때는 25mg qd가추천된다. 흔한부작용으로는복통, 설사, 오심등의위장관계증상, 상기도감염증상, 두통등이다. 약물상호작용으로는 digoxin 과 sitagliptin을같이사용할경우, digoxin의흡수가증가되는것으로보고되었으나, digoxin의용량조절은필요치않았다고한다. Vildagliptin은동물실험에서나타난신기능이상등을이유로아직미국 FDA 승인은받지못하였으나, 2008년 2월 European Medicines Agency 의승인을받아사용되고있다. 국내에서도현재사용이가능하다. 식사와관계없이복용할수있으며, 일일최대용량은 100mg이다. Metformin, thiazolinedione과복용시에는 50mg bid로분할투여하고, sulfonylurea와복용시에는 50mg qd로아침복용이권장된다. 진전, 두통, 어지러움, 구역등의증상이흔하게나타나는것으로보고되었고, 이외에간기능이상과혈관부종 (ACEI 와병용투여시증가 ) 등이드물게보고되었다. 이러한이유로 AST 또는 ALT 수치가정상상한치의 2.5배이상상승하여있는환자의경우이약을사용하지않는것이권장된다. Saxagliptin은아직국내에서사용할수없는약으로 2009년에 FDA 승인을받았다. 식사와무관하게투여하며 2.5mg 또는 5mg qd로복용한다. 간에서대사 (CYP3A4/5) 되어신장으로배설 (60%) 되는약물로, CCr 50mL/min 미만이거나, 혈액투석을하는경우 2.5mg qd의용량이추천된다. 복막투석에대해서는연구된바가없다. Sulfonylurea와병용시, 저혈당의위험이증가된다. 두통, 상기도감염, 요도감염, 두통, 말초부종, 저혈당, 복통, 구토등이부작용으로보고되었다. CYP3A4/5 를통해대사되기때문에, CYP3A4를통해대사되는 atazanavir, clarithromycin, indinavir, itraconazole과같은약물을병용시 saxagliptin 의혈중농도가증가될수있다. 서인슐린과함께분비되는물질로정상인에서혈당조절에있어서는그역할이명확하지않다. 그러나 insulin 분비가결핍된환자는, amylin도결핍되었을것이라는생각에서출발하여 modified amylin petpide인 pramlintide(symlin ) 를개발하였고, 이물질이인슐린을사용하는제 1형당뇨와제 2형당뇨에환자에있어식후혈당조절에관여하는것으로밝혀졌다. 이러한결과를바탕으로, 인슐린을사용하는제 1형, 제 2형당뇨환자에게사용이허가되었다. 제 1형당뇨환자에있어서는주식사 (main meal) 전에 15mcg sc로투여하는것으로시작하여 30~60mcg까지증량할수있으며, 제 2형당뇨환자에있어서는 60mcg sc로시작하여 120mcg까지증량할수있다. 이약물의병용시작시저혈당의위험피하기위해 pre-mix 제형을포함하여속효성, 초속효성인슐린의양을 50% 정도감량하여야한다. 주요부작용은오심, 구토이며용량을천천히증가시킬경우이러한부작용을경감시킬수있다. 오심증상이지속적으로나타날경우제 1형당뇨에있어서는 30mcg으로, 제 2형당뇨에있어서는 60mcg으로감량할수있다. 이약물은위배출시간을지연시켜다른약물의흡수에영향을미칠수있으며, 위장관계운동을저해하는다른약물과병용은피해야한다. 참고문헌 1. Featuring the complete contents of Harrison's Principles of Internal Medicine,17e 2.Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11e 3. Applied therapeutics. The clinical use of Drugs, Ninth edition 4. MICROMEDEX Healthcare Series ) Amylin 37-amino-acid-peptide 로췌장의베타세포에

13 JKSHP, VOL.27, NO.1 (2010) Table 3. Oral antidiabetic agents Drug Tablet strength Maximum total daily dose How to divided Typical dosing regimen Half life Duration Metabolism Excretion Comments Sulfonylureas ( A1c 1.5~1.7%) Glyburide 2.5mg, 5mg 20mg qd or bid 1.25mg qd in elderly 4~13hr 12~24hr Liver Urine (50%) Daily dose >10mg (glibenclamide) 2.5mg qd in others Feces (50%) should be divided by 1.25~2.5mg every Caution : elderly 1~2weeks patients with renal failure and others predisposed to hypoglycemia Micronized 3mg 12mg qd or bid 1.5mg qd initially 4hr 24hr Daily dose>6mg glibenclamide by 1.5mg every 1~2weeks should be divided Glipizide 5mg 40mg qd 2.5mg qd in elderly 2~4hr 12~18hr Liver Urine Daily dose >15mg 5mg qd in others (60~80%) should be divided by 2.5~5mg every 1~2 Feces (11%) weeks Gliclazide 40mg, 320mg qd or bid 40~80mg 8~12hr 24hr Liver Urine (95%) Daily dose >160mg 80mg by 40~80mg every should be divided weeks Gliclazide SR 30mg 120mg qd 30mg qd by 30mg every 1 months Glimepiride 1mg, 2mg 8mg qd 1~2mg qd initially 8hr 24hr CYP2C9 Urine (60%) Low initial doses 3mg, 4mg usual maintenance dose (M1-active Feces (40%) recommended for : 1~4mg metabolite) older patients and those with renal insufficiency Incidence of hypoglycemia may be Lower than other long-acting sulfonylureas Gliquidone 30mg 120mg tid initially 15mg qd 3~4hr 5~7hr Liver Urine (5%) 30~90mg/daily Feces (95%) Meglinitide ( A1c 1.7%) Repaglinide 0.5mg, 16mg tid~qid HbAlc <8% : 0.5mg with 1hr 2~3hr CYP3A4 Feces (90%) Taken with meals 1mg (4mg/dose) each meal glucuronida- (<2%:Parent) skip dose if meal is 2mg others : 1~2mg with tion Urine (8%) skipped each meal Nateglinide 30mg 120mg tid 120mg tid 1.5hr 2~4hr CYP2C9# Urine(83%) Taken with meals 60mg /dose 60mg tid for patients CYP3A4 (16% parent) skip dose if meal is 120mg with near normal A1c at Feces(10%) skipped initiation

14 아영미 : 당뇨병의약물치료 Drug Tablet strength Maximum total daily dose How to divided Typical dosing regimen Half life Duration Metabolism Excretion Comments Biguanide ( A1c 1.5~1.7%, TG 10~20%, Total cholesterol 5~10%, HDL cholesterol) Metformin 250mg 2.5g bid or tid 500mg qd or bid 6.2hr 6~12hr Urine Avoid in patients 500mg by 500mg qd every (90%-par- with renal failure 850mg 1~2weeks ent) or those who could 1000mg be predisposed to lactic acidosis Metfromin XR 500mg 2g qd 500~1000mg qd with 24hr Urine evening meal (90%-par- by 500mg every ent) 1~2weeks Thiazolinediones ( A1c 1~2%) Rosiglitazone 4mg 8mg qd or bid 4mg qd 3~4hr onset at CYP2C8# Urine (64%) No dose adjust- increase to 8mg in 3weeks CYP2C9 Feces (23%) ment required in 12weeks max at renal failure 4+weeks Food has no effect offset on absorption likely to BID dosing may be similar have greated HbAlc lowering effect Pioglitazone 15mg 45mg qd 15~30mg qd 3~7hr* similar to CYP2C8/9an Urine No dose adjust- increase to 45mg qd in rosiglita- d 3A4 (15~30%) ment required in 3~4weeks zone Feces renal failure -remainder Food delays absorption but is not significant α-glucosidase inhibitors ( HbA1c 0.5~1.0%) Acarbose 50mg >60kg tid begin with 25mg 2.8hr ** GI Urine Titrates doses 100mg 100mg tid by 25mg/meal every amylase (~34%) slowly to avoid GI <60kg 4~8weeks Feces effects 50mg tid (50%-parent) Voglibose 0.2mg 0.3mg/dose tid 0.2mg with meal ** 0.3m * 16~24hr for all metabolite ** affects absorption of complex carbohydrates in a single meal # major metabolism

15 JKSHP, VOL.27, NO.1 (2010) 1. 다음중 rapid acting insulin에대한설명중틀린것은? 1 Regular insulin과함께식후혈당조절을위해사용한다. 2 식전 30분투여를권장한다. 3 Regular insulin에비해저혈당발현율이낮다. 4지속시간이짧다. 5. 다음설명중옳지않은것을고르시오. 1 Regular insulin 은 iv, im, sc가가능하다. 2 적극적인혈당조절은거대혈관합병증을감소시킬수있다. 3 경구용항당뇨병제는제 1형당뇨환자에는사용할수없다. 4 최근개발되고있는 DPP-4 저해제는 GLP- 1 agonist에비해체중감소효과가크지않다. 2. Insulin glargine 에대한설명으로옳지않은것은? 1 24시간지속효과를나타낸다. 2 Peak 을보이지않는다. 3 현탁액이다. 4 다른 short acting 또는 rapid acting과 mix 하여사용할수있다. 3. Exenatide에대한설명으로옳은것은? 1 Human GLP-1 과아미노산배열이 90% 동일하다. 2 경구투여가가능하다. 3체중감소효과가있다. 4 제 1형당뇨환자에게도적용가능하다. 4. Sitagliptin 에대한설명으로옳지않은것은? 1 신기능에따른용량조절이필요없다. 2 경구투여가가능하다. 3 이론적으로저혈당의위험이없다. 4 Monotherapy로사용할수있다. 6. Thiazolinediones에관한설명으로옳지않은것은? 1 Insulin sensitizer 로작용할뿐아니라, insulin 분비촉진작용을갖는다. 2 약물의소실반감기와 onset time 의연계성이낮다. 3 간기능에따라약물의사용중지가필요하다. 4 Insulin과같이사용할경우, 부종, 혈장부피의증가위험이증가한다. 7. 다음설명중옳은것은? 1 Metformin은제 2형당뇨치료에초석이되는약물로조영제를사용한시술전후에도안전하게사용할수있다. 2 Acarbose는장내에서탄수화물의흡수속도를늦추어주는약물로, 신부전환자에있어서도안전하게사용할수있다. 3 Nateglinide는주로식후혈당을개선하는약물로반감기가짧아 1일 3회투여가추천된다. 4 임신성당뇨에서도경구용혈당강하제를사용할수있다. 제 26 권 4 호정답 1. D) 2. B) 3. A) 4. B) 5. C)

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<B0E6C8F1B4EBB3BBB0FA20C0D3BBF3B0ADC1C E687770> 2012 개원의와함께하는임상강좌 인슐린사용의심화 경희대학교의과대학내분비내과학교실 오승준 Tier 1: well-validated therapies At diagnosis: Lifestyle Metformin Lifestyle Metformin Basal insulin Lifestyle Metformin Intensive insulin Lifestyle Metformin