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1 한방비만학회지제 16 권제 2 호, 2016 J Korean Med Obes Res 2016;16(2): pissn , eissn JKOMOR Case Report 신기능장애를동반한급성알코올성간염환자치험 1 예 정영은ㆍ김종대ㆍ강석봉ㆍ김승모 대구한의대학교부속대구한방병원한방내과 A Case Report of Patient with Acute Alcoholic Hepatitis and Renal Dysfunction Yeong-Eun Jeong, Jong-Dea Kim, Seok-Bong Kang, Seong-Mo Kim Department of Korean Internal Medicine, Daegu Oriental Hospital of Daegu Haany University Received: November 15, 2016 Revised: December 7, 2016 Accepted: December 8, 2016 Correspondence to: Seong-Mo Kim Department of Korean Internal Medicine, Daegu Oriental Hospital of Daegu Haany University, 136 Sincheondong-ro, Suseong-gu, Daegu 42158, Korea Tel: Fax: heuwon@hanmail.net Copyright 2016 by The Society of Korean Medicine for Obesity Research The purpose of this study is to report the clinical effectiveness of Korean medicine, especially Galhwahajung-tang and Yijintang-gamibang on patient with acute alcoholic hepatitis and renal dysfunction. The patient in this case had suffered from pantalgia and dizziness with nausea. He was diagnosed as acute alcoholic hepatitis. Based on related symptoms and blood-test, we could diagnose acute alcoholic hepatitis. We treated him with Korean medicine, involving herbal decoction, acupuncture, moxibustion and cupping. We used visual analogue scale and blood-test for assessment. After 31 days of treatment, the pantalgia and dizziness with nausea were disappeared and liver function test was in the normal range. According to this study, Korean medicine, including Galhwahajung-tang and Yijintang-gamibang are an effective treatment for the cure of acute alcoholic hepatitis with renal dysfunction which occurs on crapulence. Key Words: Acute alcoholic hepatitis, Galhwahajung-tang, Yijintang-gamibang 서론 최근주류업계에서저도주를출시하면서전체적인알코올소비량은감소하고있는추세이나저도주로인한음주의부담감소등으로인해음주횟수는증가하고있다. 이러한환경은알코올관련자극에취약한알코올사용장애환자들에게음주의갈망을느낄확률을증가시킨다 1). 장기간의지속적인음주는알코올의약 80% 를대사하는간세포에가장큰손상을준다. 급성알코올성간염은대체로만성적인알코올섭취에서비롯된과도한음주로인해발생하며황달, 오심, 상복부통증, 비특이적인전신증상등의특징을가진다 2). 급성알코올성간염이발생하면간세포비대가발생하는데이러한경우사망률은 30% 60% 로높은편이고, 알코올성지방간과는다르게금주를하더라도임상경과는더악화될수있다 3). 장기간의알코올소비는간세포내중성지방의단순한축적에서부터만성알코올성간염, 간경변증을거쳐간세포암을발생시킬가능성을높인다. 이과정중횡문근융해증, 케톤산증, 신기능장애등의합병증이발생할수있다 4). 특히비외상성횡문근융해증의경우 Shin 등 5) 이알코올과용으로인한원인이가장많았다고보고했으며, 신기능장애가동반된다고밝혔다. 한의학적인관점에서알코올성손상은酒傷이라하여오래되지않았으면嘔吐, 自汗, 瘡痍, 鼻㾴, 自泄, 心脾痛의증상이나타나고오래되면消渴, 黃疸, 鼓脹, 失明, 哮喘, 勞嗽, 癲癎, 難明之疾등의증상이나타난다 6). 알콜성간손상에대한연구가지속되고있는가운데신기능장애를동반한급성알콜성간염의경우한의학적인처치가행해진보고는드물었다. 본증례에서임상병리학검사상간기능검사수치및신기능검사수치의빠른호전을 138

2 정영은외 : 신기능장애를동반한급성알코올성간염환자치험 1 예 보여이에저자는한의학적치료로개선된신기능장애를동반한급성알코올성간염환자의치험에대해보고하는바이다. 증례 1. 과거력및현병력 57세남성으로 2016년 8월 13일경발생한전신통, 오심, 현훈을주소로 2016년 8월 18일입원하였다. 2012년경당뇨병진단후 metformin hydrochloride 1,000 mg, pioglitazone hydrochloride 15 mg을 1일 1회복용중이다 년 8월 3일경부터 2016년 8월 12일경까지식사없이하루에소주 5 10병정도를마시던중상복부통증을동반한전신통및오심, 현훈이발생하여금주후우유만마셨다. 2. 초진시한방소견 170 cm, 74 kg의보통체격으로지속적인소화불량, 오심및복부통증으로인해식욕이저하되어하루에우유 2 3잔외에경구섭취를하지않았다고한다. 하루 3 4회정도묽은변을보며하루 9 10회정도소변을보는데 2016 년 8월 12일경까지갈색에가까운혈뇨가있었다고한다. 입원당시맥은弦數했으며설진상淡紅白苔, 설근부의微黃苔이관찰되었다. 현병력및주증상, 한방소견등을고려하여肝膽濕熱, 脾胃濕熱로변증하였다. 3. 주증팔다리와상복부에호전과악화가없는지속적인자통이있었고체간은상복부를제외하고는미약한둔통이있었다. 오심을동반한비회전성현훈이있었고, 식전에가장심한양상을보였다. 4. 검사소견혈압 130/80 mmhg, 맥박수 80회 / 분, 호흡수 20회 / 분, 체온 36.6도로측정되었으며신경학적검사상이상소견은보이지않았다. 5. 입원시임상병리검사입원시실시한임상병리검사결과는 Table 1과같았다. 6. 치료입원당일부터한약처치하였으며 2일차까지갈화해정탕을사용했다. 3일차부터갈화해정탕가감방을사용했고 8 일차에기존처방에택사를증량하였다. 9일차부터퇴원까지가미이진탕을지속적으로투여하였다. 2첩을 3팩으로나누어하루 3번, 120 ml/ 팩을식후 30분에분복하였다 (Table 2). 침치료는 mm의 1회용호침 ( 동방메디컬, 보령, 한국 ) 을사용하여, CV 12, LU 8, HT 8, LR 2, LR 4, PC 6, LR 1, SP 1, SP 2, SP 3, K 10 등의혈자리에 5 20 mm 깊이로刺鍼하였으며 1일 2회 ( 오전 1회, 오후 1회 ) 15 20분간유침하였다. 뜸치료는 CV 12, CV 04 혈자리에간접구 ( 황토쑥탄 ; 옥황바이오 ( 주 ), 가평, 한국 ) 를 1일 2회 ( 오전 1회, 오후 1회 ) 1장씩시행하였다. 부항치료는배기관 ( 한솔부항기 ; 한솔의료기, 파주, 한국 ) 을이용하여整經絡의효과를위해背部兪穴을전반적으로활용하여건식으로 1일 1회 5분간 Table 1. Result of Blood-Test Item Value Complete blood cell count Red blood cell ( 10 6 / l) 3.4 Hemoglobin (g/dl) 10.8 Hematocrit (%) 32 Neutro (%) 45 Mono (%) 27 Erythrocyte sedimentation rate (mm/h) 50 Platelet ( 10 3 / l) 54.0 Hemoglobin A1c (%) 7.7 Clinical chemistry Aspartate aminotransferase (IU/L) 80 Alanine aminotransferase (IU/L) 140 Glutamic oxalacetic transaminase (IU/L) 144 Bilirubin (total) (mg/dl) 1.4 Bilirubin (direct) (mg/dl) 0.4 Cholesterol (total) (mg/dl) 105 High density lipoprotein-cholesterol (mg/dl) 34.0 Blood urea nitrogen (mg/dl) 149 Creatinine (mg/dl) 11.8 Triglyceride (mg/dl) 235 Glucose (mg/dl) 167 Chloride (mg/dl) 97 Urinalysis Glucose +/ Occult blood 1+ Red blood cell 3 5/HPF White blood cell 5 9/HPF =: positive, : negative, HPF: high power field

3 한방비만학회지제 16 권제 2 호, 2016 Table 2. The Composition of Galhwahajung-tang and Yijintang-gamibang Term Herbs & Dose (g) Amomi Fructus (plain stir-bake), Puerariae Flos, Amomi Rotundus Fructus, Trichosanthis Radix 16 g Citri Reticulatae Viride Pericarpium 8 g Zingiberis Rhizoma Crudus, Massa Medicata Fermentata (plain stir-bake), Euphorbiae Helioscopiae Herba, Atractylodis Rhizoma Alba 6 g Dioscoreae Rhizoma, Citri Pericarpium, Ginseng Radix, Polyporus, Hoelen 4 g Aucklandiae Radix, Anemarrhenae Rhizoma (processing with salt) 2 g Total 120 g Amomi Fructus (plain stir-bake), Puerariae Flos, Amomi Rotundus Fructus, Trichosanthis Radix, Hoelen 8 g Polyporus, Euphorbiae Helioscopiae Herba, Atractylodis Rhizoma Alba 6 g Citri Reticulatae Viride Pericarpium, Zingiberis Rhizoma Crudus, Massa Medicata Fermentata (plain stir-bake) 4 g Dioscoreae Rhizoma, Citri Pericarpium 3 g Ginseng Radix 2 g Aucklandiae Radix, Anemarrhenae Rhizoma (processing with salt) 1 g Total 80 g Euphorbiae Helioscopiae Herba 12 g Amomi Fructus (plain stir-bake), Puerariae Flos, Amomi Rotundus Fructus, Trichosanthis Radix, Hoelen 8 g Polyporus, Atractylodis Rhizoma Alba 6 g Citri Reticulatae Viride Pericarpium, Zingiberis Rhizoma Crudus, Massa Medicata Fermentata (plain stir-bake) 4 g Dioscoreae Rhizoma, Citri Pericarpium 3 g Ginseng Radix 2 g Aucklandiae Radix, Anemarrhenae Rhizoma (processing with salt) 1 g Total 86 g Ostreae Concha, Pinelliae Rhizoma 8 g Hordei Fructus Germinatus (plain stir-bake), Hoelen, Massa Medicata Fermentata (plain stir-bake), Citri Pericarpium, Atractylodis Rhizoma, Euphorbiae Helioscopiae Herba, Amomi Rotundus Fructus, Zingiberis Rhizoma Crudus 4 g Hoelen cum Pini Radix 3 g Gardeniae Fructus (plain stir-bake), Glycyrrhizae Radix (stir-bake with adjuvant) 2 g Phellodendri Cortex, Coptidis Rhizoma 1 g Total 57 g 시행하였다. 약침치료는 SBV 0.3 ml를 CV 12, ST 36 혈자리에 0.1 ml씩 1일 1회시술했으며, 자하거 0.4 ml를 LU 4, BL 57 혈자리에 0.1 ml씩 1일 1회시술하였다. 수액치료는 1 4일차, 7일차에걸쳐총 4회투여되었다. 1회투여시대한하트만액 ( 대한약품공업, 서울, 한국 ) 1 L에삐콤헥사주사 2 ml( 유한양행, 서울, 한국 ) 를섞어 10 gtt로 24시간점적하였다. 7. 평가방법 1) 시각적상사척도전신통을주소로하게된본증례에있어서증상호전도는객관화하기에는많은어려움과문제점이있고환자본인의진술에의존해야했기에환자와의료진의소통에있어오해가적을것으로예상되는일차원적평가법인시각적상사척도 (visual analogue scale, VAS) 를통해일차적으로통 증의세기를자각하는정도를평가하였다 7). 2) 혈액검사환자의주관적평가인 VAS에보조하여간기능검사를포함한혈액검사를시행하였다. 8. 통증강도치료경과입원시 VAS 7의통증이있었고 3일차부터 VAS 6으로감소했으며상복부통증이호전되었다. 5일차부터는 VAS 4로감소했으며통증이간헐적으로나타났다. 상지부는통증이없으며무력감만남았다. 6일차에 VAS 3으로감소했고통증은양측종아리에국한되었으며통증이사라진부위에는무력감과함께저림증상이발생했다. 8일차에 VAS 2 로통증강도가감소했다. 11일차부터근력강화를위해운동을시작했으며 VAS 4로통증이증가했고 19일차에는운동후에도 VAS 2로통증이감소하였다. 23일차에외출다 140

4 정영은외 : 신기능장애를동반한급성알코올성간염환자치험 1 예 Fig. 1. Visual analogue scale (VAS) of pantalgia. X-axis is the length of hospital stay. Fig. 3. Result of RFT. RFT means renal function test. BUN means blood urea nitrogen. BUN decreased from 149 to 22 mg/dl. Creatinine decreased from 11.8 to 2.3 mg/dl. 었다. 퇴원시혈액검사수치는 creatinine 2.3 mg/dl로측정되었다 (Fig. 2, 3). 고찰 Fig. 2. Result of LFT. LFT means liver function test. AST means aspartate aminotransferase. ALT means alanine amino-travsferase. GGT means gamma glutamyl transpeptidase. GGT was performed only on and AST decreased from 80 to 25 IU/L. ALT decreased from 140 to 24 IU/L. GGT decreased from 144 to 57 IU/L. 녀온후 VAS 3으로통증이증가했으나 31일차에 VAS 2로통증이감소하였고무력감및저림도미약하였다 (Fig. 1). 9. 임상병리검사입원다음날혈액검사를시행하여아스파르테이트아미노전이효소 (aspartate aminotransferase, AST) 80 IU/L, 알라닌아미노전이효소 (alanine aminotransferase, ALT) 140 IU/L, 글루탐산옥살아세트산아미노전이효소 (glutamic oxalacetic transaminase, GGT) 144 IU/L, 혈액요소질소 (blood urea nitrogen, BUN) 149 mg/dl, creatinine 11.8 mg/dl의결과를얻었다. 7일차 AST 26 IU/L, ALT 50 IU/L로간기능검사는정상에가까운수치가측정되었으나 BUN 127 mg/dl, creatinine 11.5 mg/dl로신기능검사수치는약간의감소만보였다. 14일차에간기능검사는정상범위였고 BUN 71 mg/dl, creatinine 6.7 mg/dl로신기능검사수치는빠른감소를보였다. 21일차에 BUN 37 mg/dl, creatinine 3.7 mg/dl로신기능검사수치도감소되 ALT와 AST는간세포가손상을받을경우혈중농도가증가하며, GGT는간내의쓸개관에존재하면서쓸개즙배설장애와음주시증가할수있다. 대부분의알코올성간염의경우 AST가 ALT보다높으나상기환자의경우반대로측정되었는데입원당일하트만용액에삐콤헥사주사 2 ml 를섞어주사한것으로인해피리독신이주입되어 ALT가상승한후다음날혈액검사를시행한것이원인으로보인다 8). 상기환자는입원전음주중단후약 4일가량갈색에가까운혈뇨가나왔다고하며입원당시육안적혈뇨는거의호전된상태였으나소변량이감소되어있었다. Creatinine 은상승되어있는상태였으며이는알코올의직접적인신손상및횡문근융해증등의합병증, 수분섭취부족과구토등의증상으로인한체액감소, 유리지방산이나케톤체증가등의복합적원인이작용한것으로보인다. 급성신부전이의심되었으나핍뇨가호전되고있었으며고혈압, 호흡곤란및기타자각증상없는상태라투석치료없이수액및한방처치를지속하였다 9). 만성적인알코올복용, 최근의과도한음주, 내원전갑작스런음주중단및경구섭취의저하소견은알코올성케톤산증을의심할수있으나검사상케톤이검출되지않았으며안정적호흡양상이었으므로배제하였다 10). 알코올로인해발생한근질환은급성과만성이있으며만성이더흔하다. 급성의경우증상의경중이다양하다. 경한경우는근육효소수치의경미한상승만보이지만심한 141

5 한방비만학회지제 16 권제 2 호, 2016 경우는횡문근융해증이발생하여심한근육통, 근육의쇠약과근육효소수치의심한상승및비정상적인근전도검사소견을보이고종종마이오글로빈뇨증과급성신부전이야기된다 11). 상기환자의전신통증상은알코올로유발된비외상성횡문근융해증으로의심되나발병일로부터 5일가량지난후본원에방문하였기에반감기가짧은 creatine phosphokinase (CPK) 및마이오글로빈관련검사는유효하지않다고판단하였다. 입원당시 electrocardiography 상정상소견을보였으며흉민, 흉통, 호흡곤란등의심질환관련자각증상없이복통및사지통증, 근육의쇠약을주소로하였다. 육안적혈뇨는호전된상태였고이를보아더이상근섬유파괴가진행되지않는다고판단하였다. 환자의현병력을참고하여脈象과舌狀을보아肝病과熱이있다는것을알수있었으며, 오심, 식욕부진, 상복부팽만및소변량등의증상을관찰하여肝膽濕熱, 脾胃濕熱로변증하였다. 기타양방적인검사결과가이러한변증을뒷받침한다. 肝膽濕熱證은대체로술과기름진음식을과하게먹어발생하거나脾胃의기능실조로濕熱이발생하여肝膽에鬱結됨으로써발생한다 12). 脾胃濕熱證은복부가막히고더부룩한느낌이들며신물이올라오고식사량이감소한다. 사지무력감과함께소변이잦고붉다 12). 肝膽濕熱證과脾胃濕熱證은서로공통된증상이많으며감별을위해선대변양상및사지무력감의유무를확인해야한다 12). 東醫寶鑑 雜病篇 內傷酒傷에서 술에상하면단지발산시켜야하는데땀이나면낫는다 이때는갈화해정탕을쓴다 6). 고하고 지나친음주로상하여구토하고가래가올라오며, 손발이떨리고정신이어지러우며, 먹는것이감소하는경우에갈화해정탕을쓴다 6). 고설명하였다. 또한 東醫寶鑑 雜病篇 內傷噯氣에서는 胃氣가實하여하는트림은밥먹은뒤에썩은내나는트림을하는것인데이는濕熱때문이며이진탕에창출, 신곡, 맥아, 황련을더하여쓴다 6). 고설명하였다. 이에근거하여초기치료로갈화해정탕을처방하였으며이후증상변화에맞춰가미이진탕을처방하여효과를보았다. 침치료는肝膽濕熱및脾胃濕熱을치료하기위해肝勝格에 SP 1, SP 3 을瀉하였으며, 酒傷에활용하는 CV 12, PC 6, LR 1 등을추가로처치하였다 13). 간경변증환자의근육경련 은피로를제외하면가장강도와통증이강한자각증상으로 14) 근육신경계증상이다 15). 생명을위태롭게하지는않으나낮은혈청알부민, 높은빌리루빈수치등에서악화될수있으며흔히사용되는 quinine은혈소판감소증등의부작용이있어 16) 상기환자에게처치하기엔부적절하였다. 자하거약침은생화학적, 병리조직학적으로신경보호효과가있으며 17) 항염증작용이있고 18) 봉독약침은통증감소에유효하다 19). 이를근거로환자의통증감소및근경련감소를위해해당혈자리에처치하였다. 갈화해정탕은갈화, 인삼, 백복령등을포함한한방혼합추출물로간손상을발생시키지않으면서혈중에탈올농도를감소시키며주치증에있는手足戰搖은알코올로인해발생한근질환으로볼수있다 20). 본증례에서갈화해정탕은과도한음주후전신통증상과 AST, ALT 수치의빠른회복효능을나타내었다. 이는갈화해정탕의酒毒을풀고化濕消痞하는등의작용으로보인다. Yu 등 9) 의연구에따르면알코올과용으로인해급성신부전이발생할확률은 28.8% 이고그중 17.8% 의환자가사망했다. 신부전의발생유무와신기능저하의정도가사망률및입원기간에중요한요인으로작용한다고보았으며입원중투석을시행한환자는심한고질소혈증 (BUN 100 mg/dl) 을포함한 12.1% 이며, 이중 46.2% 가사망하였다. 본입원환자의경우 2일째 creatinine 수치가 11.8 mg/dl였지만입원 7일째 11.5 mg/dl로감소하기시작했으며입원 14일째 6.7 mg/dl가측정되었다. 이로보아본원입원치료환자의경우투석치료없이빠른속도로신기능이회복된것을알수있다. 31일째 creatinine 수치가 2.3 mg/dl로정상범위를넘어섰으나 BUN:creatinine이 10:1 에가까우며관련자각증상이없었다. 오랜기간이환한당뇨로인해 creatinine 의수치가상승했을가능성이있다. 위의연구들을봤을때酒傷환자의경우신속한투석처치가생존에도움이될수는있으나체내의酒毒을제거하지않으면신기능손상을지속시킬수있고환자의예후가불량할수있다는것을알수있다. 한의학에서酒毒은단순히혈중알코올농도의개념을넘어서음주후나타나는전신증상의근원이되는것으로볼수있고, 혈중알코올농도가낮아졌다하더라도酒毒은일정시간체내에남아있는것으로추측할수있다

6 정영은외 : 신기능장애를동반한급성알코올성간염환자치험 1 예 갈화해정탕은알콜금단증후군치험에사용한것외에임상적보고가거의이루어지지않았고, 가미이진탕은위장관질환및천식에관련된논문이주를이루었으며酒傷및酒痰치험에대한연구및관찰은드물었다. 향후酒傷과관련하여위의처방에대한추가적인연구가필요할것으로보인다. 요약 신기능장애를동반한급성알코올성간염환자를肝膽濕熱, 脾胃濕熱로변증하고침 뜸 부항치료와갈화해정탕, 가미이진탕의한약치료를통해주증상을호전시켰다. References 1. Park MS, Sohn SJ, Park JE, Kim SH, Yu IK, Sohn JH. Alcohol craving in subjects with alcohol use disorders in response to alcohol cues. Sci Emot Sensibil ; 10(4) : Beckett AG, Livingstone AV, Hill KR. Acute alcoholic hepatitis. Br Med J ; 2(5260) : Chae HB. Alcoholic liver disease. Korean J Gastroenterol ; 53(1) : Kim JU, Jeon UG, Yun JW, Park DI, Jo YG, Seong IG, et al. Intestinal permeability in patients with viral and alcoholic liver disease. Korean J Gastroenterol ; 43(1) : Shin WS, Kim YO, Han CM, Hong SH, Lim KH, Sung YJ, et al. The clinical features of acute renal failure caused by alcohol induced rhabdomyolysis. Kidney Res Clin Pract ; 18(1) : Heo J. Donguibogam. Seoul : Bubin Publishers : 801, Hawker GA, Mian S, Kendzerska T, French M. Measures of adult pain. Arthritis Care Res ; 63(S11) : S Kim KA. Understanding and application of liver function tests. Korean J Med ; 76(2) : Yu JH, Shin YS, Jung HJ, Yun YS, Kim HG, Kim YS, et al. Clinical characteristics and risk factors of acute kidney injury in patients with acute alcohol Intoxication. Kidney Res Clin Pract ; 30(1) : Sibai K, Eggimann P. Alcoholic ketoacidosis: not rare cause of metabolic acidosis. Rev Med Suisse ; 1(1) : 2106, , Cho EY. Extrahepatic manifestations of alcoholic liver disease. Postgrad Courses ; 2015(1) : Pathology in Korean Medicine Textbook Compilation Committee. Pathology in Korean medicine. 7th ed. Seoul : Hanny Publishers : , 455-7, Shin HJ, Kim YS, Youn DH, Lee SH, Oh GH, Jeong SH, et al. The effects of manual acupuncture, invasive laser acupuncture and laser skin irradiation at liver Seunggyeok ( 肝勝格 ) on the repair of D-galN-induced liver injury in rats. Korean J Acupunct ; 27(1) : Kim SH. Factors influencing symptom experience in patients with liver cirrhosis. Korean J Adult Nurs ; 17(2) : Konikiff F, Theodor E. Painful muscle cramps: a symptom of liver cirrhosis. J Clin Gastroenterol ; 8(1) : Kim GI, Kang SH, Kim JI, Chae GH, Heo WS, Jeong JH, et al. The clinical feature of the muscle cramps and the effects of eperisone hydrochloride in treatment for the muscle cramps of the patients with liver cirrhosis. J Korean Med Sci ; 70(6) : Kim EJ, Kim GY. Effects of hominis placenta pharmacopuncture and electroacupuncture neuroprotection in contused spinal cord of rats. Korean J Orient Physiol Pathol ; 25(2) : Cho TH, Park SS, Park KM. Efficacy of human placental extract pharmacopuncture into Kwanwon on fatigue in students. J Korean Oriental Med ; 34(1) : Jeong IJ, Hahm DH, Jung WB, Han JH, Chae YB, Lim HS, et al. Comparative study of therapeutic effect of needle-free Bee Venom Aqua-acupuncture (BVA) into Zusanli (ST36) in the rat formalin test. Korean J Orient Physiol Pathol ; 20(2) : Jeon TW, Lee ES, Lee YS, Han OK, Kim HY, Kim KJ, et al. Effect of mixed extract for elimination of hangover on ethanol pharmacokinetics in Rats. Korean J Orient Physiol Pathol ; 16(3) :

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