치의학석사학위논문 삼차신경통의발생기전과치료방법에대한연구 2014 년 2 월 서울대학교대학원치의학과최은록

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2 치의학석사학위논문 삼차신경통의발생기전과치료방법에대한연구 2014 년 2 월 서울대학교대학원치의학과최은록

3 삼차신경통의발생기전과치료방법에대한연구 지도교수이성중 이논문을치의학석사학위논문으로제출함 2013 년 10 월 서울대학교대학원 치의학과 최은록 최은록의석사학위논문을인준함 2013 년 11 월 위원장 ( 인 ) 부위원장 ( 인 ) 위원 ( 인 )

4 초 록 주요어 : 삼차신경통, 원인, 발생기전, 치료방법 학번 : 삼차신경통은삼차신경의분포영역에반복적으로나타나는강하고급격한통증이다. 현재까지밝혀진원인들중가장주요한것은혈관에의한압박이며이외에도다발성경화증, 종양이나낭, 유전적인문제등이원인이되어나타날수있다. 조직학적으로는혈관과접촉한부위의축삭의탈수초화가특징적으로관찰된다. 이부위에서는신경의자발적인탈분극이일어나며비정상적으로발생한신호가인접한통증섬유로전달됨으로서비유해한자극이통증으로인식된다. 치료방법은정해진프로토콜이아직까지없으나크게약물치료와수술적치료가있다. 약물치료에는카바마제핀, 가바펜틴, 옥스카바마제핀, 바클로펜등이단독으로혹은두개이상의조합으로쓰인다. 약물치료의결과가좋지않거나부작용이심한경우에는수술적치료를시도하며미세혈관감압술, 고주파열응고술, 풍선감압술, 글리세롤주입법, 감마나이프수술등이있다. 수술종류에관계없이성공률은비슷한수준을나타내며현재까지는미세혈관감압술이장기간의효과가가장좋게보고된다. 1

5 목 차 제 1 장서론... 3 연구의배경과내용...3 제 2 장연구결과... 5 제 1 절정의...5 제 2 절삼차신경의해부...6 제 3 절원인...7 제 4 절조직학적변화 제 5 절발생기전 제 6 절치료 제 3 장고찰 참고문헌 Abstract

6 제 1 장서 론 연구의배경과내용 삼차신경통 (Trigeminal neuralgia) 은치과치료중예기치않게발생할수있는질환으로, 신경계의기능적이상으로인해통증이나타나는질환인신경병변성동통장애 (Neuropathic pain disorders) 중하나이다. 이러한삼차신경통은대부분의신경병증 (Neuropathy) 이그러하듯이현재까지는통증의발생기전과원인이명확히밝혀지지않았다. 이러한이유로명백히효과가입증된치료방법도없는상태이다. 이논문에서는삼차신경통의발생기전과원인을탐구함으로써현재까지의연구진행정도를알아보고, 쓰이고있는치료방법과효과에대해알아본다 년 3 월까지발표된삼차신경통에대한 Review article 을 PubMed, EBSCO, Elsevier 등의 database 를이용해검색하였다. 검색 keyword 는 trigeminal neuralgia, etiology, mechanism, pathopsysiology, pathogenesis, treatment 등이다. 앞서언급한 database 에서얻은자료들을 review 논문과실험논문으로분류한뒤, review 논문만연구대상에포함시켰다. Review 논문의 title, abstracts 를읽고삼차신경통의정의, 병인, 발생기전, 치료방법을다루고있는논문을추출하여원문을읽고각논문을소주제에따라종합하였다. 정의는각기관마다어떤정의를내리고있으며그차이는무엇인지에대해논의하였고병인과발생기전은현재까지알려진가설을추론하게된방식을밝히며기술하였다. 치료방법은치료방법의종류와효과, 사용빈도, 부작용등에따라나열하였다. 3

7 삼차신경통은삼차신경의분포영역에반복적으로나타나는강하고급격한 통증이다. 보통갑작스럽게편측성으로발생하며, 통증의지속시간은 수초에서 2 분으로짧고, 발통역 (trigger point) 이존재하여가벼운 접촉에도통증이발생하는특징을보인다. 삼차신경통이발생하는원인은명확히밝혀진바는없으나지금까지의연구들에의하면환자의 80-90% 에서혈관에의한압박이관찰되었으며, 압박이일어나는부위는주로신경근진입부 (root entry zone) 이다. 혈관에의한압박이일어나는부위에서는국소적인탈수초화 (demyelination) 가일어나며, 탈수초화된축삭들사이에교세포 (glial cell) 가없이축삭끼리매우근접해있는상태였다. 동물실험결과, 이러한해부학적인상태는신경섬유에서자발적인흥분을일으키며, 발생한전기신호는인접한통증유발신경에전달되어비정상적인통증을일으키는것으로보인다. 특이한것은어떤치료법을쓰더라도통증완화에비슷한효과를나타낸다는것이다. 그러나장기적으로봤을때단순한마취나신경말단을최소한으로파괴시키는것보다는더넓은부위의신경파괴나압력을감소시켜주는것이통증완화에더오랜시간효과를보인다. 또한삼차신경의파괴가완전한통증완화를보여주지못하기때문에, 해부학적인문제만으로도설명할수없다. 삼차신경통의치료에대해서는아직까지 randomized controlled trial 이거의없어정해진치료의 protocol 이없는상태이나, 크게약물치료와외과적수술방법이있다. 항경련제는삼차신경통과이와관련된많은신경병변성구강안면동통장애를위한효과적인치료약물로제시되고있다. 항경련제중에서도카바마제핀 (Carbamazepine) 은삼차신경통에매우효과적이며 90% 이상의환자에서통증경감을보여준다. 이약은통증의빈도와강도를모두줄여주지만어지럼증, 실조증, 변비등의부작용을나타낸다. 이외에도 4

8 가바펜틴 (Gabapentin), 옥스카바제핀 (Oxcarbazepine), 페니토인 (Phenytoin), 바클로펜 (Baclofen) 등의약이사용된다. 약물치료로효과가없거나약물부작용이너무심한경우, 좀더공격적인치료가필요할때는외과적수술을한다. 가장흔히사용되는방법은미세혈관감압술 (Microvascular decompression) 로, 삼차신경을압박하는혈관의부위를찾아서분리시키거나, 전기응고 (electrocoagulation) 를시킨다. 이외에도감마선을이용해열을발생시킴으로써병변을절제하는고주파열응고술 (Radiofrequency gangliolysis), 바늘로글리세롤을주입하는 Glycerol gangliolysis, 카테터를주입하고공기를넣어신경절 (ganglion) 을압박하는풍선압박술 (Balloon compression), 알콜주입법 (Alcohol injection) 등이사용되고있다. 제 2 장연구결과 제 1 절정의 삼차신경통은삼차신경의분지에반복적으로나타나는강하고급격한통증이다 [1]. 보통갑작스럽게편측성으로발생하며, 통증의지속시간은수초에서 2분으로길게지속되는통증은아니다 [2]. 통증의형태는날카로운, 찌르는듯한, 화끈거리는, 피부표면에발생하는통증으로묘사되며, 통증유발점 (trigger zone or point) 이존재하여말하기, 먹기, 양치, 흡연등의일상적인활동에의해서도이부위가자극된다면통증이유발될수있다. 통증외에얼굴이약간붉어지거나, 이질통 (allodynia) 이통증유발점에한정되어나타나는경우도있지만보통감각소실은없다 [3]. 5

9 통증은자발적으로점차소실되는데, 질환이진행되면서무통기간이짧아지고통증의강도나빈도가심해진다 [4]. 여성에서 2배정도호발하며발생하는연령대는주로중, 장년층이지만젊은연령대나아이들에게서나타나는경우도있다 [3, 5, 6]. 제 2 절삼차신경의해부 삼차신경은 5번째뇌신경으로, 뇌교 (pons) 에서기시하여삼차신경절을거치면서눈신경, 위턱신경, 아래턱신경의 3개분지로나뉘어분포한다 [6]. 눈신경은감각신경으로안구, 위눈꺼풀, 이마, 코, 눈물샘등에분포하고위턱신경은감각신경으로상악치아, 위턱잇몸및점막, 얼굴윗부분의피주, 입천장, 광대부위, 비강, 위턱뼈동굴및인두의윗부분에분포한다. 아래턱신경은감각및운동을갖고있는혼합신경으로아래턱치아및잇몸, 볼, 아랫입술및턱, 혀의앞 2/3 부위, 턱관절, 관자부위, 바깥귀의감각과씹기근, 턱목뿔근, 고막긴장근등의운동에관여한다 [7, 8]. 세개의분지중삼차신경통의원인이되는분지는위턱신경이가장많고, 그다음으로는아래턱신경에서흔히발생하며, 1/2, 2/3, 1/2/3분지의혼합성으로발생하는경우도드물게존재한다 [9, 10]. 삼차신경통에서의통증유발점은구강내점막이나안면피부, 근육, 인대등이며피부가가장흔하고, 위치는입이나코주변의부위에서만나타난다. 일반적으로삼차신경통은삼차신경이지배하는부위에한정되어나타난다 [11]. 보통몇mm 정도의작은크기로나타나는데이러한통증유발점이모든환자에게존재하는것은아니다. 몇몇환자에서는통증의발생후일시적인불응기 (refractory period) 가생기며, 이때는 6

10 통증유발점을자극해도통증이유발되지않는다. 이시기가지나면자극받는지점주변 ( 삼차신경의같은분지로, 혹은다른분지로 ) 에서통증이느껴진다 [4, 12]. 때때로통증이일어나는영역밖에통증유발점이존재하기도한다. 예를들면아래턱부위를자극받았는데위턱에서통증이발생할수도있다 [13]. 삼차신경통에서통증을유발하는자극은약하고비유해한자극이다 [14]. 오히려압력이나찌름, 뜨거운열과같은유해한자극에는통증이발생하지않는다 [15]. 또한밝은빛이나큰소음에의해통증이유발되는경우도있고, 하루동안통증이발생되는시기가다양하게나타나며보통은아침에가장흔하다 [16]. 아침에가장흔한이유는약을먹은지오래지났기때문일수도있고자는동안안면부위의자극을많이받았기때문일수도있다. 자는동안에는통증이나타나지않고, 통증때문에잠들기를어려워하는환자도없다 [17]. 제 3 절원인 삼차신경통환자의 80-90% 가혈관에의한신경의압박과관련이있다 [18]. 1967년 Peter Jannetta가 neurovascular conflict theory 발표하였으며현재까지가장널리받아들여지고있는이론이다 [14, 19]. 연관된혈관은동맥이가장많고정맥이거나두개가혼합된경우도있다 [20]. 혈관에의한신경의압박이일어나는부위는주로신경근진입부 (root entry zone) 인데, 이부위에서삼차신경의단면을보면제일위쪽 ( 뇌에가까운쪽 ) 부터아래쪽으로 1, 2, 3분지가차례로배열되어있고, 압박하는혈관은주로내측에존재한다 [21]. 내측면에서 2분지가차지하는영역에크기때문에 2분지로인한삼차신경통이가장흔하게발생할것이라고생각된다 [22, 23]. 7

11 1934년 Dandy의논문에따르면동맥의압박으로인해발생한삼차신경통의비율은 30.7% 라고하였으나, 이후의여러논문들에서는점차그비율이증가하여현재혈관압박이연루된경우가전체삼차신경통의 80~90% 라고알려져있다 [24-26]. 이렇게급격한비율증가의원인은수술방법과기술이발전하여그동안밝히지못했던신경주변의혈관들을찾아낼수있었기때문이다 [21]. 원인이되는동맥중에서는상소뇌동맥 (superior cerebellar artery, 57~75%)[24] 와전하소뇌동맥 (anterior inferior cerebellar artery, 7~39%) 으로가장많았고그외후하소뇌동맥 (posterior inferior cerebellar artery), 기저동맥 (basilar artery) 등이존재했다. 정맥은상추체정맥 (superior petrosal vein) 의분지인횡교정맥 (transverse pontine, 47~67%), cerebellopontine fissure(20~29%), pontotrigeminal(7~29%), middle cerebellar peduncle(7%) 가원인인경우등이있었다 [27]. 전형적인삼차신경통보다비전형적인삼차신경통의경우에서정맥이원인인경우가많았다. 또 2번째가지에서독립적으로발생한경우에는 93% 의환자에서정맥의병적변화가관찰되었다 [28]. 혈관과접촉하고있는삼차신경이 MRI 영상에서보이는경우도있고, 삼차신경통수술과정중에발견되기도한다. Barker 등은수술중 MRI 상에서는발견되지않았던작은정맥이신경을누르고있는것을발견하였다 [29]. 미세혈관감압술을이용해혈관에의한압력을제거해주면환자의증상이많이호전되고신경전도가정상화되었으며, 감각기능이회복된다 [5]. 많은연구들에서이수술방법이장기적으로가장높은성공률을보이는것으로보고되며이는혈관과삼차신경간의해부학적인위치이상이삼차신경통의주요한원인중하나임을나타낸다고할수있다 [30]. 8

12 그러나모든환자에서혈관과신경간의접촉이관찰되지는않는다. 몇몇환자에서는심한혈관압박이없어도통증이발생하기도하고, 혈관압박부위가통증발생부위의반대편에있기도한다. 또 MRI 상에서혈관압박이발견되지만임상적인삼차신경통진단과반드시일치하지는않는다 [31]. 혈관이신경과맞닿아있거나매우가까이위치하는경우는삼차신경통환자가아닌경우에도발견되며, 삼차신경통환자라할지라도수술결과혈관과의접촉이발견되지않기도한다. 또한삼차신경통병력이없는카데바의 14% 에서홈 (grooving) 은매우적었으나혈관과의접촉이보였다 [32]. 다발성경화증 (Multiple sclerosis) 환자의 1~5% 에서삼차신경통이발견되고, 삼차신경통환자의 2~4% 에서다발성경화증이발견된다 [33]. 또다발성경화증환자에서드물지만초기증상으로서삼차신경통이나타나는경우도있다. 이환자들은전체삼차신경통환자중나이가어린편에속하고일반적인삼차신경통과다르게양측성으로통증이나타나는특징을보인다 [34]. MRI 영상을관찰한결과다발성경화증반점이신경근진입부에있을때만삼차신경통을유발했고그외에다른부위에침범한경우에는발생하지않는다 [35]. 이외에도말초신경의탈수초화를일으키는샤르코마리투드병 (Charcot-Marie-Tooth disease) 에서도삼차신경통이발생한다 [36, 37]. 다발성경화증이나샤르코마리투드병처럼탈수초화가우선적으로일어나는질병에서도역시혈관에의한신경의압박이통증의원인이되는경우가있으며, 많은경우에서이압력을제거해주면증상이호전된다 [38]. 성장속도가느린종양이나낭이삼차신경주위에존재할경우신경을압박하여삼차신경통을유발할수있다. 이러한종양은삼차신경을침범하지는않고서서히밀어내면서신장시키며, 신경의 9

13 말초가지 (peripheral branch) 나삼차신경절 (gasserian ganglion) 에영향을미쳐감각변화나지속적인통증을유발하기도한다 [39]. 이러한종양은삼차신경통환자의 2% 에서발견되며보통후액와수막종 (posterior fossa meningioma) 이나신경종 (neuroma) 이있다 [40]. 드물지만골종 (osteoma) 나골형성부전증 (osteogenesis imperfecta) 과같은뼈의변형, 또는삼차신경근에서발생한신경초종 (schwannoma) 에의해신경이압박받는경우에도발병한다고보고되었다 [41-43]. 앞서말한종양과는다르게삼차신경을침범하며자라는암종 (carcinoma) 이나아밀로이드종 (amyloidoma) 등이원인이되는경우도있다. 뇌간 (brainstem) 에생긴혈관종 (angioma) 이나작은경색 (infarct) 과연관된경우도있고, 유전적으로생기는삼차신경통도있다 [44, 45]. 제 4 절조직학적변화 혈관과접촉하고있는부위에서회색으로보이는눌림자국 (indentation) 이관찰되며, 이지점을전자현미경으로관찰한결과눌림자국을중심으로주위 2mm에서탈수초화가일어난다 [46]. Hilton의연구에따르면이부위에서탈수초화된축삭들이매우가깝게위치해있었다 [47]. 탈수초화가일어나는부위는삼차신경이뇌간으로들어가는입구인등쪽신경근진입부 (dorsal root entry zone) 이며, 이곳은슈반세포가생산하는말초성수초와별아교세포 (astrocyte) 가생산하는중심성수초가만나는전환점 (transition zone) 이다 [48, 49]. 상대적으로저항력이큰말초성수초보다는손상받기쉬운중심성수초에서탈수초화가관찰된다. 전형적인삼차신경통을겪는환자들에게서중심성수초의탈수초화가많이관찰된다 [48, 50]. 10

14 축삭근처에있는수초층 (myelin layer) 은상대적으로정상이나바깥층은확연한접힘 (folding) 을보였다 [51]. 어떤시편에서는눈에띄게수초가두꺼워지거나해체 (disorganization) 되었고, 재수초화가발견되는경우도있었다. 재수초화가일어나는것은한겹의얇은수초가몇개의모여있는축삭 (axon) 을둘러싸고있는것으로관찰된다 [48, 52]. 또한드문경우이나축삭도매우불규칙한모양으로관찰되거나축삭의수가감소하는경향을보였다. 축삭내의미토콘드리아에부종이있거나미토콘드리아가축삭내부혹은랑비에르결절에축적되는경우가있었다 [53]. 삼차신경에서의또다른병적인변화는신경근부위에서의미세신경종 (microneuroma) 의형성, 삼차신경절에서공포화된뉴런 (vacuolated neuron) 이관찰되는것이다. 그러나이런변화들은삼차신경통이없는나이든환자의시편에서도나타났다 [27]. 이를보았을때신경의형태변화는노화와관련이있지만알수없는원인에의해변화가과도하게나타나는것으로보인다. 종양에관련된삼차신경통의경우에는신경근이늘어나거나약화되었다는보고는있으나시편관찰결과에서탈수초화가관찰된다는보고는없다 [54]. 탈수초화가일어난삼차신경부위에서혈관근처의림프구와대식세포, 흩어져있는지방이차있는대식세포 (lipid-filled macrophages) 가발견된다. 그러나모든시편에서축삭의탈수초화가발견되었으며얇게수초화된섬유들이많이발견되는점은일치하였다 [48]. 아밀로이드종환자의경우에는아밀로이드에의한대식세포의침윤이매우광범위하며삼차신경을포함하여삼차신경절과신경근의원위, 근위부분 (distal & proximal part) 까지모두침투한다 [41]. 미세혈관감압술을시행할경우즉시통증이완화되는경우가많고, 통증을겪고있는환자의시편에서재수초화가일어나는것이관찰되는 11

15 것으로봤을때삼차신경통의완화에재수초화가필수적일것으로생각되지는않는다. 그러나수술의효과가장기간유지되는것에영향을줄수있으며, 이에관해서는앞으로더많은연구가필요할것으로보인다 [26]. 제 5 절발생기전 삼차신경통이발생하는기전은말초기원과중추기원의두가지가능성이존재한다고알려져있다. 1967년 Peter Jannetta가 neurovascular conflict theory 발표후삼차신경통은말초기원의병변 (peripheral neuropathy) 으로알려졌으며현재가장받아들여지는이론이다 [26]. 삼차신경통환자에서통증을일으키지않는약한자극 ( 촉각등 ) 에의해비정상적으로통증이발생하는이유는신경근이상해를입었을때, 감각신호가비정상적으로발생되거나감각신호가통증을촉진하는경로로감각신호가전달되기때문이라고설명한다. 삼차신경이지배하는안면부위를가볍게만지기만해도통증이발생하는것은촉각을담당하는신경섬유와통증을담당하는신경섬유간의 ephaptic cross-talk로설명할수있다 [56]. 삼차신경에서는직경이큰 A섬유가촉각을전달하고직경이작은 C섬유가통증을전달하는역할을한다. 얇게수초화된 A섬유는손상에매우취약하여쉽게병적인변화를일으킨다 [57]. 이렇게되면역치이하의자극에서도신경활성이일어나는비정상적인촉각담당신경섬유의비율이늘어나고, 발생한신호를인접한통증담당신경섬유로전달하는것이다. 특히신경근진입부에서는이두신경섬유간의거리가가깝기때문에이러한현상이쉽게일어난다 [58]. 12

16 또다른가설로는탈수초화된신경섬유가자발적으로활성화된다는것이다 [59]. Smith 와 McDonald는고양이의등쪽척수백색질 (dorsal spinal white matter) 의탈수초화된신경섬유가자발적으로활성화되고, 작은전기신호가발생하거나지속적으로몇시간동안계속해서 1초당 impulse가발생하는것을관찰했다 [60]. 탈수초화된부분에서척수의작은형태변화는이미탈분극된섬유에서활동성의정도를증가시킬뿐아니라활동전위가생성되지않았던섬유에서일시적으로활성을일으키기도했다 [61]. 또다른동물실험결과삼차신경근에외상을입힌뒤 3주후 23% 에서신경의과도한활동전위가발생하는것이관찰되었다 [62]. 삼차신경근근처에혈관에의한압박이있는환자의경우를생각해보면, 탈수초화된축삭위에서혈관이박동성의압박을주는것이비정상적인신호가발생하는이유가될수있다. 미세혈관감압술후압력을받고있던신경근을모니터링해보면, 많은환자들에게서비정상적이던활성의전도현상이상당히회복되는것을볼수있다 [20]. 압박을제거하면서매우근접해있던축삭이분리되기때문에 ephaptic cross-talk가사라지는것으로생각된다. 또다른실험결과에서는탈수초화축삭에있던형태변형과국소적인눌림자국을없애주면자발적인활동전위의발생이사라짐을확인하였다 [56]. 앞서말했던바와같이삼차신경섬유의해부학적인변화가아니라삼차신경의과도한활성화때문에삼차신경통이발생한다면관련된섬유를파괴하거나활성화를억제할경우통증은사라질것이다. 그러나말초신경을파괴하거나마취시키는치료는일시적인통증완화만가져오며, 중추신경에가까운부분을치료한것보다치료효과의유지기간이훨씬짧은것으로볼때단순히신경의말단부위만의문제가아니라는것을알수있다. 그리고삼차신경통의특징을보면통증유발점의자극과통증의발생사이에는 13

17 시간차가존재하며, 통증발생이후에는어떤자극이주어지더라도통증이나타나지않는불응기가존재한다는점, 마지막으로통증의크기와지속시간이통증유발자극보다크고길다는점은중추신경과연관된메커니즘의가능성을말해준다. 또한청각이나시각자극에의해서통증이유발되는경우도있는데, 이역시중추신경을거치지않고는발생할수없는현상이다. 처음통증을유발하는것은말초기원을포함할수있으나, 통증이스스로계속되는것은중추신경이연관된현상일것으로보인다 [20]. 제 6 절치료 약물치료 삼차신경통에항경련제를써서치료하는것은 1942년 Bergouignan이 sodium diphenylhydantoin을쓰면서시작되었다 [63]. 1962년에 Blom은 카바마제핀 (carbamazepine) 이 diphenylhydatoin보다 효과가 좋고 부작용도적다고발표하였다 [64]. 카바마제핀이첫약물치료의 90% 에서사용되고있으며삼차신경통의강도와빈도를모두줄여준다. 환자의대략 70~80% 에서효과를보인다 [65]. 사용되는용량은보통 mg 정도로하루에 2-3번정도먹는다. 하루에쓰일수있는최대용량은 mg이다 [66]. 부작용으로는어지럼증, 운동실조, 변비, 발진등이일반적이고, 백혈구감소증 (leucopenia), 간기능이상 (liver dysfunction) 을일으키며다른약 ( 특히와파린 ) 의대사에영향을준다 [67]. 카바마제핀이간질 14

18 치료의목적으로쓰이는경우보다낮은농도에서도효과가있으나약을대사하는간의효소에영향을미친다. 그래서 10년이지나면환자의절반에서효과가사라지거나내성문제가생겨처음보다용량을증가시켜야한다. 카바마제핀단독으로는효과가사라지는경우라모트리진 (lamotrigine) 을추가하면다시통증완화를보인다 [68, 69]. 그러나이약은효과가천천히나타나기때문에갑자기통증이발생하는환자는약을먹어도통증조절이되지않는다. 또한용량을조금만올려도생명을위협할수있는발적이일어나는경우가보고되었으므로사용시에매우주의해야한다. 카바마제핀이외에도가바펜틴 (gabapentin), 바클로펜 (baclofen), 옥스카바제핀 (oxcarbazepine), 티자니딘 (tizanidine), 피모자이드 (pimozide) 등이쓰인다 [15]. 가바펜틴은하루에 mg까지쓰이며사람마다통증완화효과가나타나는용량이다르다. 2700mg까지안전하다고알려져있다 [70]. 심각한부작용은드물고, 작은부작용들도상대적으로적은편이다. 또한혈청단백질에결합하거나대사되지않는유일한항경련제이다. 그래서다른약물을많이쓰는노인환자들에중요한약물이다 [71]. 옥스카바제핀은효과가카바마제핀과유사하지만부작용이드물다 [72]. 바클로펜은중추에작용하는약으로서, 단독으로사용하거나다른약과함께쓰인다. 단독사용의경우삼차신경통에중간정도의효과가있는것으로보이나장기간의효과는명확하지않다 [73]. 약을혼합해서쓰는 multiple drug therapy는이전에쓰던약의용량을늘려도효과가충분히나타나지않거나더이상용량을늘릴수없을때, 부작용이심각해질때사용한다. 약마다작용하는메커니즘이다르기때문에가능한방법이다. Scrivani 등은 1개의약을썼을때 50% 의환자에서통증완화, 2가지썼을때 70% 에서효과나타났으나 3개부터는효과가거의증가되지않는다고보고하였다 [74]. 15

19 갑작스럽게통증이발생하는삼차신경통환자에서는말초신경부위에국소마취, 정맥내리도카인주사, 정맥내항경련제주사, 진통제복용등의방법이쓰이고있다. 국소마취를하는방법은보통어떤치료법을쓸것인지정하기전에진단을위한목적으로쓰이지만, 삼차신경통의특성상통증유발점을건드렸을때갑작스럽게통증이유발되는것을방지하기위해통증유발점부위를마취하여일상적인생활에불편이없도록도와준다. 그러나장기적인효과는없다. 정맥내로리도카인을주사할경우보통 100mg을 20mg/min의속도로주입한다. 그러면빠르게삼차신경통의완화에도움을주지만, 약물이전신으로퍼지기때문에효과는매우일시적이다 [75]. 삼차신경통이매우심한환자인경우약을복용하기전에유도용량 (loading dose) 의의미로서정맥내에약을투여하는것이효과가있다. Phenytoin, fosphenytoin (Cerebryx), valproic acid(depacon) 등이효과를보이며, 응급상황시에도움이된다 [76]. 통증완화가되지않는삼차신경통환자의경우마약성진통제 (opioid) 와비마약성진통제 (nonopioid) 계통의진통제를쓰는경우도있으나효과가없는사람에게는쓰여서는안된다 [77]. 수술적치료 수술방법간의비교를한무작위비교연구 (randomized controlled trial) 논문은없다. 삼차신경통의수술적치료에대한연구들은연구대상이다양하고진단기준, 수술결과의평가, 결과추적방법들이다양하여비교하기가어렵지만상대적으로일관된반응을보이는수술법들이존재한다. 말초신경을수술하는것은재발률이매우높고, 삼차신경절을 16

20 수술할경우수술방법에상관없이거의 90% 로비슷한초기성공률을 보인다. 미세혈관감압술 (microvascular decompression) Peter Jannetta 에의해 1967년에처음소개된방법이다 [26]. 환자들마다나이, 성별, 삼차신경통의지속시간, 전신적인건강상태등의차이가크기때문에수술결과를예측하는것이매우어렵지만현재까지삼차신경통의외과적수술방법의 gold standard로여겨진다. 신경-뇌교연결부 (nerve-pons junction) 이수술의타겟이되며, 후두하개두술 (suboccipital craniotomy) 를통해후두와 (posterior fossa) 로접근, 지주막 (arachnoid) 을열어삼차신경을찾는다 [5]. 가장흔한경우는신경의신경근진입부에서신경을압박하는혈관을찾아내신경으로부터분리시킨뒤, 동맥이원인인경우근육이나테플론 (Teflon)[78] 을혈관과신경사이에위치시켜신경과동맥을분리시킨다. 만약혈관에의한압박을발견하지못하거나정맥이원인인경우, 동맥을움직일수없을경우에는신경을부분적으로절단하거나정맥을절단하기도한다 [5, 78]. 미세혈관감압술을받은 87-98% 의환자에서수술후즉각적인통증제거가보였고, 약물의도움없이도상태가유지되었다 [79]. 수술 1-2년후 75-80% 에서완전한통증제거, 5년후에는 60-73%, 8-10년후이비율은 58-64% 로감소했으며 4-12% 환자에서약한정도의재발이일어났다 [29, 80-83]. 전신마취를할수있는환자라면수술자체의나이제한은없으며, 오히려수술받을당시의나이가 1살이많으면재발률이 1.9% 감소하는것으로나타났다 [79]. 또다른논문에서는50세이하의환자와 70세이상의환자의수술결과를비교했을때합병증이나 17

21 통증완화에있어서유의한차이가발견되지않았다 [84, 85]. 18 세이하의 어린이들에서행해진수술결과도마찬가지였다 [85, 86]. 수술예후의차이는나이뿐만아니라원인이된혈관에따라서도다르다. 동맥에의한압박이확실한경우 10년후 76% 에서좋은결과, 정맥은 73%, 혈관압박이없었던환자는 33% 로나타났다. 정맥이원인인경우에서수술후 12개월이내발생재발률은 31% 였다 [87]. 재발률이높은것으로보아미세혈관감압술은삼차신경통을치료 (cure) 한다기보다단순히병의발생을연장하는역할을할것으로보인다. 한가지흥미로운사실은나이가어린환자에서는성인그룹에비해통증의원인이정맥에의한압박인경우가더많다는것인데, 나이가어린상태에서수술을받아서좋지않은예후를보이는것인지, 아니면나이가어린환자에서정맥에의한압박이많고정맥이원인일때예후가안좋기때문에어린환자의예후가안좋은것인지에대해서는앞으로더많은연구가필요할것으로보인다. 이외에도전형적인타입의삼차신경통인경우 10년후 76%, 비전형적인타입에서는 56% 에서만좋은결과가보였고, 수술받기전삼차신경통을앓았던기간 ( 처음삼차신경통이발생한때부터미세혈관감압술을받기까지의기간 ) 이짧을수록수술결과가좋았다. 삼차신경통을앓았던기간이 7년, 혹은연구에따라 8년이넘어가면이를기점으로미세혈관감압술의효과가감소하며재발률이높아진다 [20, 29, 79, 88]. 삼차신경통의기간이길어질수록신경에비가역적인변화가일어날확률이높기때문일것으로생각된다 [79]. 그러므로약물치료에반응이없는환자의경우수술을미루지않는것이좋다. 미세혈관감압술을받기전에수술했던경험이있는지의여부는수술결과에유의한영향을미치지않았다. 18

22 현재까지알려진수술방법중에서는미세혈관감압술이장기간의통증완화에가장효과가좋고안면감각소실과같은합병증의위험이제일낮다. 다른 ablative procedure에비해서더침습적이며이전논문에서는사망률이 0.2-1% 로보고되었으나수술법의발전으로인해최근의보고에서는사망은보고되지않았다 [82, 89]. 주요한합병증으로는뇌경색 (0.1%), 뇌척수액의유출 (cerebrospinal fluid leak)(7.5%), 소뇌의경색이나종창 (0.45%), 8번뇌신경손상 (0.8%), 혈종, 수술부위의감염등이있다. 그외에안면감각상실 (10%), 영구적인청각소실 (1-1.3%), 일시적인부분적안면마비 (0.8%) 등이나타나며무지각성동통증 (aneaesthesia dolorosa) 은거의없다고보고된다 [29, 79, 81, 89, 90]. 미세혈관감압술어떻게삼차신경통증을즉시완화시켜주는지정확한메커니즘은아직밝혀지지않았다 [58]. 탈수초화된축삭의변형과압박을제거해줌으로서자발적으로발생하던 impulse와 ephaptic spread를방지할수있기때문이라고보인다 [60]. 장기적으로는재수초화가일어나고병적인축삭의위치나배열이정상적으로돌아왔기때문일것이다 [56]. 미세혈관감압술이외의수술은대체적으로나이가많은환자인경우나, 2개이상의만성질환을가지고있는경우에행해진다 [58, 91, 92]. 고주파열응고술 (radiofrequency rhizotomy) 1942년 Kirschner가처음전기응고전류 (electrocoagulating current) 를이용하여병소를제거하는방법을사용하였다 [93]. 이전까지사용되던알코올, 페놀등의화학물질이병소주변부까지퍼져삼차신경절을열응고 (thermocoagulation) 시키는것을막기위해개발된방법이다. 형광투시법 (fluoroscopy), X선촬영법 (roentgenography) 과 19

23 입체정위기구 (stereotaxic instrumentation) 를 이용해 난원공 (foramen ovale) 을통해주사침을경막동 (meckel s cave) 으로집어넣는다. 병소의 위치를확인하면서주사침의커브를달리하여선택적인병소의파괴가 가능하다 [94]. 3번째가지는직선으로되어있지만, 꺾인주사침을사용한다 해도정확히 2번째가지에만한정되게수술하기는어렵다 [94, 95]. 또, 1번째가지만수술하려다가잘못해서 2번째가지를건드리면각막반사가 사라지는합병증이생길수있으므로주의해야한다 [96]. 이러한위험성이 있기 때문에 정확도를 높이기 위해 3D-CT나 뇌항법장치 (neuronavigator) 를 사용하면 수술 결과가 좋고 부작용이 낮다는보고가있다 [97, 98]. 삽입된 주사침을 통해 의 온도, 45-90초 사이클로 열소작 (thermal lesioning) 을한다 [99]. 미세혈관감압술은신경과혈관 간의 해부학적인 관계를 수정하는 데 반해서 열응고술은 감각신경근 (sensory root) 안에있는작은직경의탈수초화된, 혹은매우 얇게 수초화된 축삭들을 제거하는 방법이다 [94]. 이 방법은 초기 통증제거효과가매우높으나 (97.6%) 상대적으로감각손상이일어나는 비율이높고수술시전문가가필요한것이단점이다. 또 5년후재발률이 40%, 20년후 60% 까지떨어지므로장기간으로봤을때미세혈관감압술에 비해효과가떨어지는것으로보인다. 다른논문에서는 5 년후재발률이 15%[100] 라고보고하였으며수술후즉시통증완화가되지않은환자의경우에는 5년후재발률이 48%[101] 로더높은수치를보였다. 재발이일어나는시간은평균적으로 24개월 [102] 이걸렸으며, 수술온도가 65 이하였을경우재발률이더높다 [103]. 사망률은사실상 0이고, 주요한합병증은감각장애 (dysesthesia) 와감각저하 (hypesthesia), 안면감각마비 (facial numbness) 가 5-98% 까지다양한비율로나타난다. 그외에청각소실, 뇌수막염 (meningitis), 20

24 각막반사 (corneal reflex) 소실, 각막염 (keratitis), 무지각성동통증 (anaesthesia dolorosa) 등이있다. 직선형태의전극보다구부러진형태의전극을사용하면이러한합병증을줄어든다는보고가있다. 치료방법의정확한기전은알려져있지않지만, 각막반사와가벼운촉각을담당하는 Aβ 섬유는보호하면서통증을매개하는 Aδ와 C 섬유를파괴한다는가설 [104] 이있는데, 수술후각막반사가사라진다는사실이이를지지하는것으로보인다 글리세롤주입술 (glycerol gangliolysis) 1981년 Hakansson에의해소개된방법으로, 요추천자바늘 (lumbar puncture needle) 을이용해난원공으로들어간뒤삼차신경뇌수조 (trigeminal cistern) 로글리세롤을주입하는치료법이다 [105]. Hakansson은뇌조검사 (cisternography) 가필요하다고제안하였으나, 이후의연구들에서는바늘의끝이정확히신경절에위치되는것이중요하며, 뇌조검사를시행한그룹과하지않은그룹간에치료결과에차이가없다고보고하고있다 [106]. 국소마취하에가능한방법이며, 바늘을정확히위치시킨뒤에는환자가앉은상태에서멸균된탈수글리세롤 (sterile anhydrous glycerol) 을소량씩주입한다. 병소에연루된가지 (division) 의개수에따라양을조절하여총 ml까지넣는다. 주입하면영향을받은가지에서저릿 (tingling) 하거나타는듯한 (burning) 감각을느끼는데뇌수조 (cistern) 가늘어나는부피보다는환자의반응에의존하여주입량이결정된다. 이러한느낌은주입후 2시간까지지속된다 [107]. 통증완화는보통즉각적이나, 7일까지가는경우도있다. 초기통증완화는 80-21

25 90% 까지일어난다. 그러나장기적인효과는매우다양하게보고되고있으며, 12개월후 10-53%, 5년후 34-83% 까지재발이일어난다 [108]. 치료후안면감각의변화가없는환자는재발률이더높고감각소실이생긴환자는결과가좋다고보고한논문도있다 [109]. 이방법으로치료했을때어린환자, 전형적인삼차신경통의경우예후가좋은반면다발성경화증에관련된삼차신경통의경우예후가좋지않다. 이전에고주파열응고술을받았던환자에서재발률이 80% 라는보고가있으나또다른연구에서는관련이없다고하였다 [110]. 이전수술때문에결과가나쁜이유는아마도수술과정에서신경의파괴로인한구조변화때문에이후수술을할때기술적으로접근이어렵게되었기때문인것으로보인다. 주요한합병증은감각이상이나감각소실로, 4-76% 까지다양하게보고되고있으며이외에도 anesthesia dolorosa %, 입주위에서발생하는 postoperative herpetic eruption(herpes simplex type) (2-78%), aseptic meningitis, Bell s palsy 등이발생하는것으로알려져있다 [94]. 글리세롤양이과하거나신경절내주입 (intraganglionic injection) 을하면안면감각소실이생길확률이높아지는데, 바늘첨부가중두개와 (middle cranial fossa) 의바닥에너무가까우면신경절내주입이발생하기쉽다. 왜냐하면삼차신경절이뇌수조보다항상난원공에가까이위치하지때문이다. 또한주입을반복할수록감각이상이증가하는데, 글리세롤을뇌수조에주입하면뇌척수액공간 (cerebral spinal fluid space) 좁아지기때문으로보인다 [111]. 이치료법은매우적은양의글리세롤을사용하여통증완화의효과를 얻을수있고, 전신마취없이비교적안전하고간단하게수술을받을수 있다는장점이있다. 초기통증완화효과는높은편이지만미세혈관 22

26 감압술이나고주파열응고술방법에비해재발률과합병증의발생확률이높다. Benett & Lunsford에의하면글리세롤이정상적으로수초화된축삭보다탈수초화된축삭에더큰영향을준다 [112]. 글리세롤은탈수초화나축삭의변형을일으키는약한신경파괴제 (neurolytic agent) 이며주입된양에따라, 개인이글리세롤에반응하는정도에따라다른정도의구심로차단 (deafferentation) 효과를제공한다. 풍선압박술 (balloon compression) 1983년 Mullan and Lichtor에의해개발된방법이다 [113]. 전신마취하에 No.4 Forgaty catheter을입술옆의피부로삽입하여난원공을통과, 경막동으로들어간뒤삼차신경절에위치하도록한다. 방사선을이용해카테터의위치를확인하고, 원하는위치에서풍선을부풀려배모양 (pearshaped) 이되게만든다. 풍선의압력을조절하여신경에의도적인손상을가함으로신호전달을차단하는효과를나타낸다. 부풀리는양과시간은정확히정해진바가없으나대략 ml, 분까지로한다 [114]. 삼차신경절전체에압박이가해지기때문에어떤한가지에만선택적으로적용하기는불가능하다. Park 등의연구에따르면풍선을부풀렸을때의모양에따라서배모양이 66%, 덤벨모양 (dumb-bell) 8%, 타원형 (oval) 18%, 원통형 (cylindrical) 이 4% 로나타났다 [115]. 풍선이배모양으로부풀었을경우에수술결과가가장좋은데, 그이유는해부학적으로풍선이위치하는뼈와단단한경질막사이의공간이배모양이기때문이다 [116]. 덤벨모양은카테터의팁이일부는후두와, 일부는경막동안에들어가서생기는모양이고타원형은경막동의크기가커서풍선을적절히부풀렸을때신경절에서유착되었거나, 23

27 카테터의끝부분이잘못된위치에있을때생긴다. 또원통형은카테터에의한신경절의압박이매우적을때생기는데, 이것역시기술적인문제로인해카테터가잘못위치되었기때문이다. 적절하게위치된풍선의경우처음부풀릴때의압력이큰데, 이유는경막동주변의경질막을신장시키기때문이다. 난원공밖에있거나경막동안에있다가후두와로들어간풍선의경우초기압력이훨씬낮다. 후두와의저항이경막동보다낮기때문이다. 이초기압력 (opening pressure) 은압축압력 (compression pressure) 과는다르다 [117]. 수술직후의통증완화율은 90%, 5년후의성공률은 80%, 10년후는 70% 로나타난다. 증상이재발할때마다반복적인풍선압박술과테그레톨 (tegretol) 을병용한경우 90%, 80% 로성공률이높아졌다 [113]. 수술후심한감각이상은 %, 중간정도의감각이상은 10-20% 정도나타나며, 감각이상발생여부에는카테터부풀어진모양과압박시간이중요한요인이다. 압박시간이길면통증완화가더완전하지만합병증이더많이나타나며, 카테터를배모양으로부풀려서 1분간압박한경우합병증이거의없었다. 거의모든환자에서일시적인교근의약화가일어나고, 30% 정도에서는영구적인교근의약화가나타났다. 이외에안면혈종 (facial hematoma), 뇌수막염 (meningitis), 일시적인복시 (transient diplopia) 등이발생한경우가보고되었으며, 사망률은 0이다 [107, 113, 115]. 풍선압박술의장점으로는전신마취후짧은시간내에수술가능하고, 수술방법이간단하며비용이저렴하다. 또한고주파열응고술에쓰이는것과같은복잡한장비가필요없다. 단점은바늘을난원공으로삽입할때나부풀릴때서맥 (bradycardia) 이나타날수있으므로이에대비해서 24

28 아트로핀 (atropine) 을 준비해놔야한다 [92]. 또한삼차신경의가지를 선택적으로압박할수없는데, 1번가지만원인인경우와여러가지가합쳐져서나타나는경우에풍선압박술이효과적이었다. 비전형적인삼차신경통, 나이가많은환자, 미세혈관감압술후에재발한삼차신경통의경우에효과적이다. 감마나이프수술 (gamma knife surgery) Lars Leksell가두개내접근을통해뇌의병변을방사선치료하는것을처음시도하였다 [118]. 초기에는많은실패를하였으나최근뇌교근처에있는근위삼차신경근 (proximal trigeminal root) 을치료함으로써좋은결과를얻을수있게되었다. 전신마취나국소마취하에수술가능하며수술시사용하는방사선조사량은평균적으로 70-80Gy이다 [119]. 근위삼차신경근 ( 삼차신경의 retrogasserian part) 과뇌간이타겟이되며, Massager 등은뇌간에서 5-8mm떨어진곳에방사선조사해야수술결과가가장좋다고보고하였다 [120]. 보통수술후즉시통증제거효과가나타나지는않고길게는 6개월까지지연 (delay) 되는경우도있고, 평균적으로한달이걸린다. 평균 87% 의성공률을보이며약을복용해야완전히통증이사라지는환자는 60%, 약을먹지않아도통증이완전히사라진환자는 53% 라고보고된다. 2년후까지효과가지속되는비율은 26% 로떨어진다 [107]. Rogers 등에의하면초기반응이좋았던사람이재발도적으며, 이치료를받기전아무수술을받지않은환자, 수술전감각이상 (paresthesia) 이없었던환자에서결과가더좋다 [121]. 또신경과혈관간의접촉이있는환자에서없는환자보다 7배좋은수술결과를보였고, V1가지단독으로 25

29 이환된경우, 혹은여러가지에동시에이환된경우에수술효과가좋았다. 또한비정형삼차신경통에서는수술효과가떨어졌다. 합병증으로는 안면감각마비 16%, 미각장애 (dysgeusia) 5% 등이나타난다. 한냉요법 (cryotherapy) 이치료법은삼차신경의 3가지중주가지의말초가지를노출시켜저온탐침 (cryoprobe) 을직접대서얼리는방법이다. 주로미세혈관감압술이금기증인환자나이수술을거부하는환자에게행해진다. 보통사용하는저온탐침의온도는 -50~-70 이나, Poon 등에의하면 - 120, 2분얼린뒤 5분해동을 3싸이클반복하였고 [122], Rahnama와 Gaweda 등은 -180 액체질소를사용하였다 [123]. 수술결과는 6개월후 50%, 12개월후 27% 의환자에서통증이사라졌다. Pradel 등은 19명모두 5일내에통증감소, 그러나 6-12개월이내에 13명에서재발했다고보고했고 [124], Zakrzewska와 Nally는 1년후 27% 에서만통증이없었고평균 10개월후통증재발했다고보고했다. 40% 에서안면통이보고되었다 [125]. Zakrzewska 와 Thomas는 28% 에서 numbness가나타났고 4% 의환자에서수술후국소적인감염으로인해항생제치료를받았다 [102]. 알코올주입법 (alcohol block) 현재는많이쓰이지않는방법이며상안와 (supraorbital), 아래턱, 위턱, 안와하 (infraorbital) 등의말초가지에 ml의 100% 알코올을주입하는방법이다 [126]. 알코올에의한타는듯한감각을없애기위해처음에마취제몇방울을떨어뜨리고나서알코올을주입한다. 신경에직접 26

30 알코올을넣기때문에통증이심하고국소적인부종이일어난다 [127]. 통증완화의기간은 74% 환자에서 2개월이하로나타났고, 평균 11개월까지다양하게보고된다 [128]. 평균 8년후 84% 의환자에서재발이일어났다는연구도있다 [129]. 수술의효과는어떤말초가지를차단하느냐에따라차이가있다. 합병증은감각소실, 부골, 피부괴사, 복시, 구개와혀에타는듯한감각, 감염성혈종, 개구장애 (trismus) 등이나타난다 [130]. 말초신경절제술 (peripheral neurectomy) 눈썹을절개하여상안와신경이나, 구강내의안와하신경, 치조신경, 설신경등에행해진다. 말초신경의감각수용체를제거할뿐아니라신경절세포에일시적인퇴행성변화를일으킨다 [131]. 수술결과에대해서는보고가매우다양하다. Khanna와 Galinde는 1-5년간의 follow-up결과 75% 에서성공적이었으며 [132], Mason은 12개월후 64%, 4년후 26% 의성공률을보고하였다 [133]. 1번째가지에국한되어삼차신경통이발생한환자는각막의감각이정상적으로남는다고보고된다 [134]. 합병증으로는얼굴감각상실, 부종등이일어난다. 제 3 장고 찰 삼차신경통이발생하는원인과발생기전이아직명확하게밝혀지지 않았으며연구마다관찰되는결과가매우다양하지만환자의대부분에서 혈관에의한압박과국소적인탈수초화가관찰된다. 27

31 치료법역시경험적인치료가대부분이며일차적으로는약물치료가선택된다. 약물치료로더이상효과가나타나지않는경우수술적치료로서미세혈관감압술 (microvascular decompression), 고주파열응고술 (radiofrequency gangliolysis), 글리세롤주입술 (glycerol gangliolysis), 풍선압박술 (balloon compression), 알콜주입법 (alcohol injection) 등이사용되고있다. 치료방법에상관없이유사한효과를나타내지만그원인은아직모른다. 합병증과재발률에대한보고도연구마다차이가크기때문에아직까지합의된치료법은없고환자의전신상태나통증의타입에따라결정된다. 앞으로더많은임상적인연구가필요할것으로보인다. 28

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46 Abstract Pathogenesis and treatment of trigeminal neuralgia 성명 CHOI EUN ROK 학과및전공 School of Dentistry The Graduate School Seoul National University Trigeminal neuralgia is characterized by recurrent episodes of intense, sudden pain that is limited on territory of trigeminal nerve. Major cause of trigeminal neuralgia is compression of trigeminal nerve root by vessels. Above this, multiple sclerosis, primary demyelinating disorder, tumor or cyst and genetic problems can be one of the causes. On hitological finding, there is a demyelination zone of axon beneath the region of vascular contacts. At this point spontaneous activation of fiber is generated and abnormal discharges cross-exicte adjacent nociceptive fibers. It will lead to innoxious stimuli percieved as pain. There is no definite protocol in treatment of trigeminal neuralgia but pharmacotherapy and surgical procedure are usually considered. Drugs used in monotherapy or multi drug therapy are carbamazepine, gabapentin, oxcarbamazepine and baclofen. In case of failure of 43

47 pharmacotherapy or excessive adverse effect, surgical procedures are considered, microvascular decompression, radiofrequency rhizotomy, balloon compression, glycerol gangliolysis and gamma knife surgery. All type of procedures are reported similar results but microvascular decompression shows highest success rate in long time follow-up. Keywords : trigeminal neuralgia, aetiology, pathogenesis, treatment Student Number :