대한진단검사의학회지제 26 권제 1 호 2006 Korean J Lab Med 2006;26:39-44 원저 진단면역학 애보트 4 세대 HIV 항원 / 항체검사시약의평가 강희정 1,2 유경하 2 김한성 1,2 조현찬 1 한림의대진단검사의학교실 1, 한림대학교성심병원진단

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영찬 형
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1 대한진단검사의학회지제 26 권제 1 호 2006 Korean J Lab Med 2006;26:39-44 원저 진단면역학 애보트 4 세대 항원 / 항체검사시약의평가 강희정 1,2 유경하 2 김한성 1,2 조현찬 1 한림의대진단검사의학교실 1, 한림대학교성심병원진단검사의학과 2 Evaluation of Abbott Fourth Generation Antigen and Antibody Assays Hee Jung Kang, M.D. 1,2, Kyeong Ha Yoo, M.T. 2, Han Sung Kim, M.D. 1,2, and Hyoun Chan Cho, M.D. 1 Department of Laboratory Medicine, Hallym University College of Medicine 1, Department of Laboratory Medicine, Hallym University Sacred Heart Hospital 2, Anyang, Korea Background : In order to reduce the diagnostic window period between the time of human immunodeficiency virus () infection and serological diagnosis, new fourth generation screening assays which detect p24 antigen and specific antibody simultaneously have been developed. In this study, we evaluated the performance of a new fourth generation assay. Methods : We compared a new fourth generation assay, Architect, with another fourth generation assay and a third generation assay, 1/2 go for their performance. The assays were evaluated using 3 seroconversion panels, 305 sera of healthy subjects and 100 sera of patients with HBsAg or anti-hcv antibodies. Within-run and total coefficient variations of the three screening assays were analyzed for the evaluation of precision. Results : Architect shortened the window period by 8.7±2.1 days relative to 1/2 go and 2.0±2.0 days relative to in seroconversion panels. Architect presented the best performance in precision among the three reagents; total CV for positive control was 3.6%, 9.6% and 4.6% for Architect, and 1/2 go, respectively. Specificities of three assays were not different in this study. Conclusions : combined assays reduced the diagnostic window as compared to the third generation screening assays, enabling an earlier diagnosis of infection. A new fourth generation assay, Architect presents a better performance than, showing improved seroconversion sensitivity and precision. (Korean J Lab Med 2006;26:39-44) Key Words :, Combined antigen/antibody test, Diagnosis 서 사람면역결핍바이러스 (human immunodeficiency virus, ) 는 1981년최초발견된이후감염자수가폭발적으로증가하여 2004년감염자수가세계적으로 3,940만명에이르렀고 2004년한 접 수 : 2005년 5월 31일 접수번호 : KJLM1859 게재승인일 : 2006년 2월 9일 교신저자 : 강희정 우 경기도안양시동안구평촌동 896 한림대학교성심병원진단검사의학과 전화 : , Fax: kangheejung@hallym.ac.kr 론 해동안에도 490만명의신규감염자가발생하였다 [1]. 수혈을통한감염의전파가사회문제화함에따라모든헌혈자에대하여 감염검사가시행되고있으며이러한대규모선별검사에사용되는 감염진단시약의성능이 감염전파예방에매우중요하다. 감염의혈청학적진단검사로가장많이이용되는방법은혈액에서 -1 및 -2 특이항체를검출하는것이다. 항체검사는 1985년처음도입된이래로민감도와특이도의개선을통하여지속적인진단능향상을보여주었다. 초기 항체검사시약은 -1 감염세포로부터얻은용해액을항원으로사 39

2 40 강희정 유경하 김한성외 1 인 용하였으나그이후개발된시약은재조합단백을항원으로이용하여진단적특이도를현저히개선하였다. 3세대시약은고형상과접합체 (conjugate) 양쪽에항원을사용하는이중항원샌드위치기법 (double antigen sandwich technique) 을이용하여 에대한 IgG와 IgM 항체를동시에검출함으로써감염자에서의 항체검출시기를 1-2주앞당겼다 [2]. 또한여러아형바이러스감염을놓치지않고진단하기위하여 group O 항원이추가되었다 [3]. 하지만이러한개선노력에도불구하고 항체검사는감염후항체가검출되기전에는감염을찾아내지못하는 4-6주정도의창기간 (window period) 을가진다. 역전사중합효소연쇄반응을이용하여혈장에서 RNA를검출하거나림프구에서 proviral DNA를검출하여바이러스존재를증명하면검출을약 1주정도단축시킬수있어 초기감염검출에매우타당한방법이겠으나비용이나검사의난이도를고려할때일반검사실에서시행하기용이하지않다. 이에비하여 core 단백인 p24 항원검사는 감염초기항체역가가높아지기전에일시적으로혈중에서검출되며검사술식이비교적용이하여초기감염진단에보완적으로이용되어왔다. 이러한점에착안하여 1997년말 4세대 선별검사시약이개발되었는데이는고형상과접합체에항원과 -1 p24 다클론항체를함께사용하여검체내의 항체와함께 p24 항원을동시에검출하도록고안되었다 [4]. 이후많은제조사에서 항원 / 항체 (antigen/antibody, ) 검사시약을개발하였고국내에서도최근 1-2년사이에이들이빠르게보급되고있는상황이다. 4세대 진단시약은항체 class와관계없이 항체를검출함과동시에 p24 항원도검출할수있기때문에혈청전환창기간 (seroconversion window) 를단축시키며이러한민감도의개선이 감염전파예방에크게기여할것으로여겨진다. 하지만항원과항체를동시에측정하는원리의특성상비특이적반응의가능성이높고출시된일부제품에서전용 p24 항원검사보다항원검출민감도가매우낮아문제점으로지적되고있다 [5-7]. 이에최근국내에출시된 검사시약인애보트사 (ABBOT Laboratories Diagnostic Division, IL, USA) 의 Architect (Architect ) 를기존의 4세대시약 ( ) 와 3세대항체검사시약인 1/2 go (Ax- SYM 1/2 go) 와함께혈청전환패널 (seroconversion panel) 에서의민감도와임상검체에서의특이도를비교평가함으로써 감염진단에있어서이들시약의유용성을평가하고자하였다. 세대시약인 1/2 go와 4세대시약인 와 Architect 이다. system은 microparticle enzyme immunoassay (MEIA) 법을이용하는장비로서반응에의하여형성되는형광형성속도를측정한다. 제조사의지침대로음성교정물질 (calibrator) 로부터산출한버림값 (cutoff) 속도에대한검체의형광형성속도의비 가 1 이상이면양성 (reactive) 으로판정하였다. Architect system 장비는화학발광극미립자면역분석법 (chemiluminescent microparticle immunoassay, CMIA) 법을이용하며최종반응시발광되는빛의강도 (relative light unit, RLU) 를측정한다. 이또한제조사의지침대로음성교정물질로부터산출한버림값 RLU에대한검체의 RLU 비 (S/ CO) 가 1 이상이면양성으로판정하였다. 2. 평가방법 1) 혈청전환 (seroconversion) 민감도각시약의혈청전환민감도를확인하기위하여 PRB 951, PRB 953, 및 PRB 958 (Boston Biomedica Inc., MA, USA) 등의세가지혈청전환패널을이용하여검사하였다. 혈청전환패널은 감염자에서항체가검출되기이전인감염초기부터감염이확진될때까지수일간격으로채혈하여얻은희석되지않은일련의혈장세트이다. 냉동된혈장을 37 에해동하고원심분리한후세가지시약으로검사하였다. 2) 특이도특이도검증을위하여 감염이예측되지않는건강검진피검자 305예와 HBsAg 양성검체 70예, 항 HCV 항체양성검체 30예에대하여세가지시약으로검사하였다. 각검사의 S/CO치는검사마다산정방법이다르지만양성, 음성을판정하는기준치는 1.0으로동일하기때문에각검체의세가지시약에서얻은 S/ CO 값차이를쌍을이룬 t검정으로로분석하였다 (SPSS for window, Chicago, IL, USA, version 9.0.0). 3) 정밀도세가지시약모두정성검사이나결과가 S/CO 값으로표현되고이값의크기로결과판정이이루어지므로 S/CO 값을이용하여 NCCLS EP5-A에따라정밀도평가를시행하였다 [8]. 각시약에포함된양성과음성두가지대조물질과자체에서제작한풀혈청에대하여하루 2회, 중복검사하여 10일동안얻은 S/CO의평균과표준편차를바탕으로검사내변이계수와총변이계수를구하였다. 재료및방법 결 과 1. 시약및장비 1. 혈청전환민감도 평가에사용한세가지진단시약은모두애보트사제품으로 3 혈청전환패널 PRB 951 PRB 953, PRB 958 을 3 세대시약인

3 애보트 4 세대 항원 / 항체검사시약의평가 41 1/2 go와 4세대시약인, Architect 로각각검사하였을때 PRB 951에서는첫채혈후 19일째에 1/2 go가양성으로검출하였으며두가지 시약은모두 8일째에검출하기시작하여 4세대시약이 3세대에비하여검출시점이 11일빨랐다. PRB 953에서는 1/2 go는첫채혈후 10일째, 와 Architect 는각각 7일째, 3일째부터검출하였다. PRB 958에서도 1/2 go는 15일째부터, 와 Architect 는 9 일째와 7일째부터검출하였다 (Table 1). 세가지혈청전환패널 결과를종합할때 는 1/2 go 보다 6.7± 4.0일검출시점을단축하였고 Architect 의경우 1/2 go보다 8.7±2.1일, 보다 2.0±2.0일검출시점을단축하였다. 세가지혈청전환패널 16 검체중 1/2 go 는 4 예, 는 9 예, Architect 는 11 예에서 Table 1. Comparison of the performance of the 1/2 go, and Architect in seroconversion panels Panels Days since 1st bleed 1/2 go Architect PRB PRB PRB The figures in bold print represent results determined as reactive. Abbreviation: S/CO, sample/cutoff. 양성을보여각각 25%, 56%, 69% 의양성률을보였다. 2. 특이도 감염이예측되지않는건강검진피검자 305예와 HBsAg 양성자 70예, 항 HCV 항체양성자 30예의검체총 405예에대하여세가지시약으로검사한결과모두음성 (non-reactive) 으로판정되었다 (Table 2). 세가지시약에서의 S/CO 결과를각각비교하였을때 Architect 의 S/CO가 1/2 go보다 0.248±0.045, 보다 0.235±0.039 낮았다 (P <0.0001, P<0.0001). 3. 정밀도 양성대조에서각시약의검사내변이계수는 1/2 go,, Architect 각각 3.2%, 4.0%, 2.6% 이었으며총변이계수는각각 4.6%, 9.3%, 3.6% 이었다. 음성대조에서는검사내변이계수는각각 4.8%, 4.3%, 13.3% 이었으며총변이계수는각각 6.8%, 4.8%, 15.7% 이었다. 풀혈청에서의정밀도는음성대조에서의결과와유사하여검사내변이계수는각각 4.1%, 3.9%, 10.5% 이었으며총변이계수는각각 5.8%, 5.6%, 12.4% 이었다 (Table 3). Table 2. Results of three screening assays in the sera of 305 healthy subjects and 100 patients with HBsAg or anti-hcv antibodies 1/2 go Healthy (N=305) Architect HBsAg or anti-hcv positive (N=100) 1/2 go Architect Mean Min Max Abbreviation: See Table 1. Table 3. Comparison of the precision of three screening assays 1/2 go S/CO (mean±sd) CV (%) S/CO (mean±sd) CV (%) Architect S/CO (mean±sd) CV (%) Within-run precision Pooled sera 0.35± ± ± Negative control 0.42± ± ± Positive control 4.66± ± ± Total precision Pooled sera 0.35± ± ± Negative control 0.42± ± ± Positive control 4.66± ± ± Abbreviation: See Table 1.

4 42 강희정 유경하 김한성외 1 인 고찰 4세대 선별검사시약은 의특이항체와함께항원을동시에검출함으로써감염후창기간을보다단축하기위하여고안되었다. 각제조사마다의개발된 4세대시약의평가결과를보면 3세대시약에비하여 1) 혈청전환패널에서수일-2주까지일찍검출할수있었으며, 2) 감염이의심되는임상검체에서도검출민감도가비슷하거나더우수하였고, 3) 특이도면에서도 3세대시약에비하여뒤지지않았다 [9-11]. 본연구에서는애보트사의최신 4세대시약인 Architect 의 감염진단능을동일사의 4세대시약 와 3세대시약인 1/2 go의결과와함께비교평가하고자하였다. 시약의진단능평가는양성및음성결과검체를골고루포함하는충분한수의임상검체를대상으로시행하여야하나실제 양성검체를얻기어려워부득이혈청전환패널로양성검체를대신하여평가하였다. 세가지 BBI 혈청전환패널로비교하였을때애보트사 4세대시약인 와 Architect 는 3세대시약 Ax- SYM 1/2 go에비하여각각 6.7일, 8.7일일찍감염을검출하였다. 또한혈청전환패널혈장들에서의검출률도 1/2 go 가 25% 인데반하여 56%, Architect 69% 로 4세대시약이더민감도가높고그중 Architect 가가장좋은결과를보였다. 이러한창기간의단축은시약의 p24 항원검출능에의존하며 4세대시약간에서도 p24 항원검출민감도에따라혈청전환패널에서의검출시점이많이차이가나는것으로보고되고있다 [7]. 보통 p24 항원측정전용시약의경우 pg/ml까지검출할수있는반면제품화된 4세대 진단시약의경우 20->100 pg/ml로그민감도의차이가크다. 이번연구에사용되었던 Architect 의시약 insert package에따르면 Architect 의경우 p24 항원검출민감도 <50 pg/ ml임을보장하며시약 lot의실측평균민감도는 pg/ml 라고제시하고있어항원검출민감도가기존제품에비하여많이개선된것으로판단된다. 또한본연구에서얻은 Architect 의혈청전환패널결과를 BBI에서첨부한 datasheet에제시된각패널들의여러진단시약검사결과들과비교하였을때 PRB 951과 PRB 958의경우기존 p24 항원검출시약과동일한시점에서검출하였고 PRB 953에서는오히려한단계이른시점에서검출하여 Architect 의항원검출민감도가 p24 항원전용시약의민감도에뒤지지않음을시사하였다. 각시약의항원검출민감도는바이러스아형에따라상당한차이를보여시약에따라일부아형의바이러스항원을잘검출하지못하는경우가있다. 애보트 가다른 4세대혹은 3세대시약에비하여여러아형의바이러스에대하여만족할만한항원검출력을가진다고보고된바있으나 [7] 본연구에서는그러한아형에따른검출능의차이는평가하지못하였다. 시약의선정시이러한바이러스아형에따른 p24 항원검출민감 도의차이를살펴보는것도중요하겠다. 항체검출민감도면에서전반적으로 4세대제품이 3세대제품보다비슷하거나더우수하다고알려져있다. 애보트사 의경우 1/2 go보다 group O -1과 -2 에의하여유도된항체반응성이더개선되었다고보고된바있고 [12] 한보고에서는 는여러아형바이러스에대한항체를모두검출해낸반면일부다른제품에서는검출하지못한사례를제시하기도하였다 [7]. 하지만이러한항체검출민감도는 3세대, 4세대차이라기보다는제조사시약마다의차이가더크기때문에각시약에대한충분한자료검토가필요하겠다. 본시약들은정성검사용이지만검사결과가 S/CO 수치로표현되므로이를이용하여정밀도를평가하였다. 양성대조의경우 Architect 의총변이계수는 3.6% 로 1/2 go 4.6%, 9.3% 에비하여매우낮아 CMIA법이 MEIA법에비하여보다안정성이개선된검사법임을보여주었다. 음성대조나풀혈청의경우 Architect 에서두 시약에비하여검사내및총변이계수가높게나타났으나이는정밀도가낮아서라기보다는음성검체에서의 S/CO가 Architect 에서두 시약에서보다낮게나오기때문으로생각된다. 세시약의표준편차를비교하여보면 Architect 의경우음성대조와풀혈청에서각 0.013, 0.013이었는데, 이에비하여 1/2 go에서는 0.020과 0.029, 에서는 0.019와 0.020으로 Architect 의표준편차가두 시약에서의표준편차보다작았다. 그러나사용한시약이정성검사용이다보니동일검체에대한 S/CO 가시약마다차이를보일수있어음성대조와풀혈청에대한 Architect 의평균 S/CO 는나머지두시약들에서의평균 S/CO보다작았다. 그러다보니음성대조와풀혈청에서 Architect 의표준편차가다른두시약의표준편차보다작음에도불구하고평균에대한표준편차비로표시되는변이계수는두 시약의변이계수보다높게계산되었다. 이런경우변이계수만으로정밀도를평가하는것은적절하지않다고여겨지며세가지시약모두버림값으로 S/CO 1을사용하기때문에버림값근처의영역에서표준편차가작은것이정밀도가우수하다고판단할수있겠다. 그러한맥락에서볼때세가지시약중 Architect 가정밀도면에서가장우수하였다. 본결과에포함시키진않았지만평가기간중발생하였던 양성예를세가지시약으로검사하였을때의 S/CO가 1/2 go에서는 30.81, 19.11, Architect 로 Architect 두 시약결과보다더넓은영역에서변화하는것으로추정된다. 4세대진단시약은시약의조성상항원과항체를동시에검출하도록고안되어있기때문에 2, 3세대시약에비하여위양성의위험성이높다고우려된다. 하지만현재까지보고에서 4세대시약의특이도는 3세대결과에필적한다고하고 [12] 본연구의 405예의 음성검체에서세가지시약모두위양성결과가없었다. 본기관의통계를살펴볼때 2001년 1월부터 2003년 9월

5 애보트 4 세대 항원 / 항체검사시약의평가 43 까지 1/2 go로검사한 45,067예중 30예 (0.067%) 에서재양성이었으며이중 3예 (10%) 가 감염으로확진되었다. 반면 2003년 10월부터 2005년 4월까지 로검사한 28,346예중 23예 (0.081%) 가재양성이었고이중 5예 (21.7%) 가 감염으로확진되었다. 4세대시약은 3세대에비하여혈청전환패널에서감염검출을수일앞당긴다고는하나실제 감염이만연하지않은지역에서이것이얼마나 감염검출률을향상시킬것인지, 감염전파예방에의미가있을것인지미지수이다. 하지만이미 선별검사로서 3세대 항체검사대신 4세대 Ag/ Ab 검사를도입한나라들에서 4세대 검사로검출되지만기존의 ELISA 항체검사나웨스턴흡입법 (western blot) 항체검사로검출되지않는사례를매년수예씩보고하고있고 감염이개인과사회에미치는막대한영향을고려할때통상적인 선별검사를 3세대대신 4세대시약으로교체하여시행하여야한다는주장이타당해보인다 [13-15]. 4세대검사에서는 항체가양성이거나 p24 항원이양성이면양성으로나타난다. 우리나라의경우 ELISA 선별검사에서양성일경우재검사를시행하며여기서도양성이확인되면검체를질병관리본부에보내감염여부를다른검사방법으로확진받는다. 만일 4세대시약에서양성인검체를 p24 항원검사를시행하지않고 ELISA나웨스턴흡입법등의항체검사만으로확진한다면 p24 항원양성이지만아직항체가생기지않은초기감염검체들의경우음성으로판정된다. 따라서 Ag/ Ab 검사에서양성인경우에는그확진검사에 p24 항원검사나 RNA 검출이기존항체검사에추가되어야한다. 4세대 검사는 감염진단에있어서 3세대항체검사에비하여혈청전환창기간을수일단축시켰으며특이도면에서도기존검사에비하여떨어지지않아향후항체검사를대치하여 선별검사로사용함이타당하다고사료된다. 요약배경 : 사람면역결핍바이러스 () 감염과 항체검출될때까지의혈청학적진단전의잠복창기를줄이기위하여 p24 항원과항체를동시에검출하는 항원 / 항체 () 검사가개발되었다. 최근에새로개발된 4세대 Architect Ag/ Ab 를다른 4세대시약인 와 3세대시약인 1/2/O와함께진단적성능을비교하였다. 방법 : 세가지혈청전환패널과건강검진자 305예와 HBsAg 양성혹은항 HCV 항체양성자 100예에대하여세가지시약으로검사하였다. 정밀도평가를위하여각시약의검사내변이계수와총변이계수를분석하였다. 결과 : 세가지혈청전환패널들에서 Architect 는 1/2 go보다 8.7±2.1일, 보다 2.0±2.0 일진단시점을단축시켰다. 양성대조에대한총변이계수는 Architect,, 1/2 go 각각 3.6%, 9.3%, 4.6% 로 Architect 가가장우수하였다. 특이도평가에서세가지시약에따른차이가없었다. 결론 : 검사시약은기존의 3세대항체검사시약보다혈청학적진단전의혈청전환창기간을단축하여 감염의조기진단을가능하게하였다. 새로운 4세대시약인 Architect 시약은기존의 4세대시약인 Ag/ Ab 보다혈청전환민감도나정밀도면에서제품의향상을보여진단적성능이우수하였다. 감사본연구의수행을위하여진단시약및혈청전환패널들을제공하여준한국애보트주식회사에감사한다. 참고문헌 1. Joint United Nations Programme on /AIDS and World Health Organization. AIDS Epidemic Update, December Geneva: UNAIDS, Zaaijer HL, v Exel-Oehlers P, Kraaijeveld T, Altena E, Lelie PN. Early detection of antibodies to -1 by third-generation assays. Lancet 1992;340: Bachmann P, Beyer J, Brust S, Engelhardt W, Gurtler LG, Habermehl KO, et al. Multicentre study for diagnostic evaluation of an assay for simultaneous detection of antibodies to -1, -2 and -1 subtype 0 (-0). Infection 1995;23: Gurtler L, Muhlbacher A, Michl U, Hofmann H, Paggi GG, Bossi V, et al. Reduction of the diagnostic window with a new combined p24 antigen and human immunodeficiency virus antibody screening assay. J Virol Methods 1998;75: Weber B, Fall EH, Berger A, Doerr HW. Reduction of diagnostic window by new fourth-generation human immunodeficiency virus screening assays. J Clin Microbiol 1998;36: Ly TD, Laperche S, Courouce AM. Early detection of human immunodeficiency virus infection using third- and fourth- generation screening assays. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2001;20: Ly TD, Laperche S, Brennan C, Vallari A, Ebel A, Hunt J, et al. Evaluation of the sensitivity and specificity of six combined p24 antigen and antibody assays. J Virol Methods 2004;122: National Committee for Clinical Laboratory Standards. Evaluation

6 44 강희정 유경하 김한성외 1 인 of precision performance of clinical chemistry devices. Approved guideline. Document EP5-A. Wayne, PA: National Committee for Clinical Laboratory Standards, Brust S, Duttmann H, Feldner J, Gurtler L, Thorstensson R, Simon F. Shortening of the diagnostic window with a new combined p24 antigen and anti--1/2/o screening test. J Virol Methods 2000;90: Ly TD, Edlinger C, Vabret A.Contribution of combined detection assays of p24 antigen and anti-human immunodeficiency virus () antibodies in diagnosis of primary infection by routine testing. J Clin Microbiol 2000;38: Yeom J, Ryu S, Kang HJ, Cho K, Jang Y, Park J. Evaluation of usefulness of Ag-Ab combination assay using LG Ag-Ab Plus. Korean J Blood Transfusion 2004;15: ( 염준섭, 류승호, 강희정, 조규형, 장영, 박재원. LG anti- Ag-Ab Plus를이용한 항원항 체동시검사시약의유용성평가. 대한수혈학회지2004;15: ) 12. Sickinger E, Stieler M, Kaufman B, Kapprell HP, West D, Sandridge A, et al. Multicenter evaluation of a new, automated enzyme-linked immunoassay for detection of human immunodeficiency virus-specific antibodies and antigen. J Clin Microbiol 2004;42: Andersson S, Asjo B, Jenum PA, Manner I, Njolstad G, Ragnhildstveit E, et al. Relevance of a combined antigen/antibody assay to detect early infection in a low prevalence population: case reports. Clin Lab 2004;50: McElborough D. Importance of using an combined assay in a UK population at high risk of acquiring infection. Commun Dis Public Health 2004;7: Soldan K, Davison K, Dow B. Estimates of the frequency of HBV, HCV, and infectious donations entering the blood supply in the United Kingdom, 1996 to Euro Surveill 2005;10:17-9.

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슬라이드 1 2014.5.8. 목요세미나 Anti-HCV 검사의재검기준 S/CO 설정 짂단면역학파트 최향숙 재검기준설정배경 목차 자료조사및분석방법 짂단성능및재검기준분석결과 결롞 2 Hepatitis C virus 만성갂질홖의주요원인바이러스 수혈매개감염의원인 감염전파방지를위하여정확핚짂단이필수 C형갂염짂단을위핚검사 혈청학적검사 분자유전학검사 3 HCV 감염짂단을위핚검사 HCV