05(18-028)p fm

Transcription

1 ISSN (PRINT) ISSN (ONLINE) 약학회지제 62 권제 2 호 89~108 (2018) Yakhak Hoeji Vol. 62, No. 2 DOI /psk 종설 Short Report 건강기능식품의 Cytochrome P450 에대한영향 신혜연 * 천부순 ** # 덕성여자대학교약학대학 *, 인제대학교약학대학인제약학연구소 ** (Received February 13, 2018; Revised April 10, 2018; Accepted April 13, 2018) Effects of health functional foods on Cytochrome P450 enzymes Hye Yeon Sin* and Pusoon Chun** *College of Pharmacy, Duksung Women s University, Seoul 03169, Republic of Korea **College of Pharmacy and Inje Institute of Pharmaceutical Sciences and Research, Inje University, 197 Inje-ro, Gimhae, Gyeongnam 50834, Republic of Korea Abstract Increasing evidence has shown the involvement of health functional foods (HFFs) in inhibition or induction of cytochrome P450 (CYP), affecting the pharmacokinetics of co-administered drugs. To optimize the use of HFFs, it is necessary to understand the effects of them on CYPs. In this review we summarize the findings from clinical and in vitro studies evaluating the effects of HFFs on CYPs. In in vitro studies, CYP2C9 and were strongly inhibited by allicin in garlic, boswellia, fermented curcuma, licorice, pomegranate concentrate, and red yeast rice. Furthermore, CYP2C9 was suppressed by hydrolyzed soy, lycii fructus, and Rhus verniciflua. Moreover, red yeast rice strongly inhibited CYP, whereas CYP 2C19 was strongly suppressed by garlic, licorice, lycii fructus, red yeast rice, and Rhus verniciflua. Meanwhile, ginkgo biloba leaf showed a potent inductive effect on CYP2C19. In clinical studies, the long-term consumption of ginseng or ginkgo biloba leaf caused moderate inductive effects on CYP3A, whereas intake of milk thistle led to a moderate inhibition of CYP2C9. Further clinical studies are needed to verify the effects of HFFs on CYPs. Keywords health functional foods, cytochrome P450, functional ingredients, induction, inhibition 건강기능식품이란인체에유용한기능성을가진원료나성분을사용하여제조및가공한식품을일컫는다. 우리나라의식품의약품안전처는 인체에유용한기능성 을인체의구조및기능에대하여영양소를조절하거나생리학적작용등과같은보건용도에유용한효과를얻는것으로정의하고, 질병발생위험감소기능, 생리활성기능, 영양소기능의 3가지로크게분류하고있는데 생리활성기능 은인체의정상기능이나생물학적활동에특별한효과가있어건강상의기여나기능향상또는건강유지및개선을나타내는기능으로설명된다. 1) 기능성원료는크게고시 # Corresponding Author Pusoon Chun College of Pharmacy and Inje Institute of Pharmaceutical Sciences and Research, Inje University, 197 Inje-ro, Gimhae, Gyeongnam 50834, Republic of Korea Tel.: Fax.: pusoon@inje.ac.kr 된원료와개별인정원료로나뉘는데고시된원료란식품의약품안전처에서 건강기능식품공전 에기준및규격을고시하여누구나사용할수있는원료이며개별인정원료는개별적으로식품의약품안전처의심사를거쳐인정받은영업자만이사용할수있는원료이다. 2016년 12월현재고시된원료로영양소 28종과기능성원료 67종이, 개별인정원료로는 208종이포함되었다. 2) 한국식품안전관리인증원이발표한자료에의하면, 2016년한해국내에서 7,097개품목의건강기능식품이판매되었으며판매액은 2조원을넘기면서 2015년에비해 16.6% 증가하였다. 건강기능식품의매출액은국내뿐아니라전세계적으로도성장을계속하고있는데 2012년에는 7.7% 의성장률을보였으며 2020년까지이러한성장률은유지될것으로예상되고있다. 3) 건강기능식품의섭취증가로약물-건강기능식품의상호작용에대한인식이더욱중시되는데이는건강기능식품을섭취하는사람들중적지않은수가약물과건강기능식품을병용하며병용한건강기능식품의상 89

2 90 신혜연 천부순 당한수가약물과의상호작용에대한위험을가지기때문이다. 4,5) 약물의상호작용은크게약물동태학적 (pharmacokinetic) 상호작용과약물동력학적 (phamacodynamic) 상호작용으로나눌수있는데약물대사에주요한역할을하는 cytochrome P450 (CYP) 효소에의한상호작용은발생빈도가높을뿐아니라약물의혈중농도에유의한영향을초래하기도하여약물동태학적상호작용의주된원인이기도하다. 6) CYPs은 heme을보결분자단 (prosthetic group) 으로가지는효소군으로약물을포함한다양한외인성물질 (xenobiotics) 및내인성물질의산화적대사작용에주된기능을하는생명체에필수적인효소이다. 7) 인체에서 CYPs은 18 families가확인되었으며 CYP1, 2, 3 family에속하는효소는임상적으로사용되는약물대부분 (70~80%) 의대사에관여한다. 특히 CYP/5와 은임상적으로사용되는전체약물의 30% 와 20% 의대사에기여하며약물의 15% 는 CYP2C9 와 CYP2C19에의해대사된다. 8) CYPs은장, 신장, 피부, 생식샘, 난소, 폐등에서도발현하지만외인성물질을대사하는 CYP의대부분은간에서발현한다. 9) 인체의경우 CYP, 2C9, 2C8, 2E1, 1A2가간에서가장풍부하게발현하며 CYP2A6,, 2B6, 2C19, 3A5는그보다는덜한정도로간에서발현한다. 반면 CYP2J2, 1A1, 1B1은간외에서주로발현한다. 9,10) CYP 효소의발현및활성은유전자형에의해영향을받는다. 예를들어, 유전자형 CYP*1 및 CYP*2는신속대사형 (extensive metabolizer, EM) 혹은초신속대사형 (ultra-rapid metabolizer, UM) 으로정상혹은증가된효소활성을가지는반면 CYP*10 은효소활성감소를보이고 CYP*5 는효소활성이전혀없다. 11) CYP2C19*1은 EM 혹은 UM인반면 CYP2C19*2와 CYP2C19*3은지연대사형 (poor metabolizer, PM) 이다. 12) CYP2C9*1*1은정상효소활성을가지나 CYP2C9*3*3은활성이 80~90% 까지감소하는것으로나타났다. 13) 이러한유전자변이형및발현의빈도는인종과민족간에차이를보인다. 14,15) 건강기능식품이함유하는다양한생약성분이 CYP을유도혹은억제한다는증거들이증가하고있으며그러한성분을포함하는건강기능식품을약물과병용하는경우약물의혈중농도에유의한변화를초래하여약효를감소시키거나부작용을증가시킬수있다는우려가커지고있다 ) 따라서건강기능식품과약물의효과를최적화하고이들을안전하게사용하기위해서는건강기능식품과약물의상호작용을충분히이해하는것이절실히요구된다. 외인성물질의대사과정에있어 CYP의영향을관찰하기위해동물실험이흔히사용되고있으나 CYP2E1을제외하고는 CYP 의발현및촉매활성이사람과일치하는동물이없어동물실험결과를인체에그대로적용하여해석할수없다는한계점이제기되고있다. 9,19) 한편, 재조합인간 CYP 동종효소 (recombinant human CYP isoenzymes) 또는사람의간마이크로좀 (human liver, HLM) 및간세포를사용한 in vitro 시험으로부터얻는결과는약물의내인성청소율 (intrinsic clearance) 을예측하기위한신뢰할수있는자료를제공하는것이증명되었다. 20,21) 따라서본리뷰는건강기능식품이 CYP 활성에대해미치는영향을관찰한연구중재조합인간 CYP 동종효소, 사람의간마이크로좀, 사람의간세포를사용한 in vitro 시험과임상시험을고찰하였다. 2017년 12월까지 PubMed에등재된논문을대상으로문헌검색을수행하였으며검색어로는 botanical, complementary, herbal, nutritional 을 medicine 혹은 supplement 와조합한후 CYP 과 AND 로연결하여사용하였다. 검색된논문중 2016년 12월현재건강기능식품으로고시된기능성원료및개별인정된원료가 CYP에미치는영향을발표한연구를고찰하였다. 또한 건강기능식품의원료명 ( 영문명, 학명 ) 과 CYP 을 AND 로연결하여검색어로사용함으로써관련문헌을철저히검색하고고찰하였다. 본리뷰에서건강기능식품의 CYP 활성에대한영향의정도는, 50% 억제농도 (half-maximal inhibitory concentration, IC 50 ) 를기준으로 IC μm 또는 IC μg/ml인경우 강한정도 로, 10 μm< IC μm 또는 20 μg/ml<ic μg/ml인경우는 중등도 로기술되었다. 22,23) IC 50 >50 μm 또는 IC 50 > 100 μg/ml인경우 약한정도 와 영향이없음 의판정은각연구결과를보고하는연구자들의결론에따랐다. 한편, CYP 효소의활성평가를위해해당 CYP에의해대사되는탐지약물 (probe drug) 의혈중농도시간곡선하면적 (area under the curve, AUC) 을관측한경우는 AUC가 5배이상증가한경우를 강한억제 로, AUC의증가가 2.5배이상 5배미만인경우를 중등도억제 로, AUC의증가가 1.25배이상 2배미만인경우를 약한억제 로해석했으며, AUC의감소가 80% 이상인경우 강한유도 로, 50% 이상 80% 미만인경우를 중등도유도 로, 20% 이상 50% 미만인경우를 약한유도 로해석했다. 24) 한편, CYP 활성의증가혹은감소가 75% 를초과하는경우는 강한정도 로, 25% 이상 75% 미만은 중등도 로해석했다. 25) 고시된원료녹차추출물 (Green tea ) 녹차추출물은카테킨 (catechin) 을기능 ( 지표 ) 성분으로하며카테킨으로서하루 0.3~1 g씩섭취할때 항산화작용, 체지방감소, 혈중콜레스테롤개선에도움 의생리활성기능을가지는것으로고시된기능성원료이다. 2) 녹차추출물은 2016년한해국내에서약 158억의매출액을달성하면서전체기능성원료중매출액 10위를차지한정도로흔하게섭취되고있다. 3) 녹차추출물에의한 CYP 활성억제가사람의간마이크로좀을사용한 in vitro 실험에서관찰되었다. Nishikawa 등의연구에서 Vol. 62, No. 2, 2018

3 건강기능식품의 CYP 활성에대한영향 91 카테킨함량이 76.8% 인녹차추출물은 CYP2C9 (tolbutamide 4- hydroxylation) 와 (bufuralol 1 -hydroxylation) 을중등도로억제하고 (testosterone 6-β hydroxylation) 를약한정도로억제했다. 26) 반면 Misaka 등은카테킨함량이 86.5% 인녹차추출물에의해 CYP2B6 (bupropion hydroxylation), 2C8 (amodiaquine N-deethylation), 3A (midazolam 1 -hydroxylation) 는강한정도로, CYP (dextromethorphan O-demethylation) 과 2C19 (mephenytoin 4 -hydroxylation) 는중등도로억제되었음을보고했다. 27) 흥미롭게도최근에발표된한연구에서는카테킨중 galloyl기를가진카테킨만이 CYP에대한억제활성을발휘했다. Catechin-3-O-gallate (CG) 는 CYP2C9 (diclofenac 4 - hydroxylation) 를강하게억제했고, epigallocatechin-3-o-gallate (EGCG) 는 CYP1A2 (acetaminophen deethylation) 를강한정도로, CYP (midazolam 1 -hydroxylation) 와 2C9(diclofenac 4 -hydroxylation) 를중등도로억제했다. 또한, epicatechin-3-ogallate (ECG) 는 CYP2C9를, gallocatechin-3-o-gallate는 CYP1A2, 2C9, 를중등도로억제했다 17) (Table I). 반면, 이연구에서 CYP의활성은이러한카테킨에의해거의억제되지않았다 (bufuralol 1 -hydroxylation, IC 50 >97 μm) 17) (Table II). 이상의 in vitro 연구결과를정리하면, CYPs의활성억제는녹차추출물이함유하는총카테킨의함량및카테킨류의구조에따라다를수있으며, 동일한 CYP이라도사용한기질 (substrate) 에따라결과에차이가있어보인다. 녹차추출물의 CYP에대한영향을관찰한임상시험결과는 in vitro 연구결과와일치하지않는다. 녹차추출물이 CYP과 의활성에미치는영향을관찰한 Donovan 등의연구에서, 카테킨 800 mg(egcg 504 mg, ECG 164 mg, epigallocatechin 72 mg, CG 52 mg 함유 ) 씩 14일동안매일섭취한후측정한 dextromethorphan과 alprazolam의대사율은카테킨을섭취하기전에측정한대사율과차이가없었다. 28) 한편, Chow 등의연구에서는 EGCG 800 mg씩 4주동안매일섭취한후 CYP1A2와 2C9의활성에변화가없었다. 또한, 이연구의참여자중에는 CYP의지연대사형이 5명포함되어있었으며이들에서 dextromethorphan의대사율이감소했음에도불구하고전체참여자의 dextromethorphan 평균대사율에는유의한감소가없어 Chow 등은 EGCG 섭취로인한 CYP의활성감소는없었다고결론지었다 (Table-III). 반면, EGCG의섭취후측정한 buspirone의 AUC가 EGCG를섭취하기전에측정한 AUC에비 Table I Inhibitory effects of functional ingredients notified publicly in the Codes of Health Functional Foods on CYP enzymes in vitro Health functional food Active ingredient CYP Substrate IC 50 / % inhibition Model Reference catechins (76.8%) 2C9 tolbutamide 57 μm bufuralol 50 μm testosterone 63 μm 26. Nishikawa et al B6 bupropion 5.9 μg/ml catechins (86.5%) 2C8 amodiaquine 4.5 μg/ml 2C19 mephenytoin 48.7 μg/ml dextromethorphan 25.1 μg/ml 27. Misaka et al Green tea 3A midazolam 13.8 μg/ml catechin-3-o-gallate 2C9 diclofenac 7.6 μm 1A2 acetaminophen 8.9 μm epigallocatechin-3-o-gallate 2C9 diclofenac 39.1 μm midazolam 23.7 μm epicatechin-3-o-gallate 2C9 diclofenac 31.1 μm 17. Satoh et al A2 acetaminophen 28.3 μm gallocatechin-3-o-gallate 2C9 diclofenac 26.8 μm midazolam 40.8 μm 1A2 phenacetin 23.6 μg/ml hydrolyzed soy (containing daidzein, genistein, glycitein) 2C9 (S)-warfarin 2.6 μg/ml dextromethorphan 30.9 μg/ml 33. Anderson et al Soy isoflavones testosterone 12.2 μg/ml daidzein genistein glycitein 2A6 nicotine 27 μm 6 μm 35 μm recombinant human CYP 34. Nakajima et al J. Pharm. Soc. Korea

4 92 신혜연 천부순 Table I - Inhibitory effects of functional ingredients notified publicly in the Codes of Health Functional Foods on CYP enzymes in vitro (continued) Garlic allicin 1A2 7-ethoxy-3-cyanocoumarin 44.2 μm 2C9 7-methoxy-4-trifluoromethylcoumarin 5.41 μm 2C19 7-ethoxy-3-cyanocoumarin 3.52 μm 7-methoxy-4-methylcoumarin 47.1 μm 7-benzyloxy-4-trifluoromethylcoumarin midazolam 43.7 μm 6.5 μm recombinant human CYP 36. Zou et al Milk thistle Ginkgo biloba leaf Red ginseng silybin (50 μm) 2C9 7-ethoxy-4-(trifluoromethyl)coumarin 35% recombinant silybin (32 μm) testosterone 50% human CYP silybin silycristin silydianin milk thistle (8.35~68.9 μg/ml) ginkgo biloba leaf (2.19 μg/ml) ginkgo biloba leaf ginsenoside Rb1 ginsenoside Rg1 2C9 diclofenac 34.1 μm testosterone 49.8 μm bufuralol 44 μm 2E1 p-nitrophenol 1.8 μm nifedipine 27 μm bufuralol 35 μm 2E1 p-nitrophenol 3.1 μm nifedipine 45 μm bufuralol 40 μm 2E1 p-nitrophenol 3.9 μm nifedipine 26 μm 2C8, 2C9, 2C19,, Paclitaxel, diclofenac, S-mephenytoin, bufuralol, testosterone 40~80% testosterone 26.2% 2E1 chlorzoxazone > 219 μg/ml 2C8 amodiaquine 6.65 μg/ml 2B6, 2C9,, 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19,, bupropion, chlorzoxazone, coumarin, 201~795 μg/ dextromethorphan, S-mephenytoin, ml phenacetin, testosterone, tolbutamide testosterone 250~1058 μg /ml 1A2 phenacetin 5.21 μm 2B6 bupropion 2.49 μm Red yeast rice red yeast rice 2C9 tolbutamide 1.85 μm 2C19 mephenytoin 1.52 μm dextromethorphan 3.97 μm testosterone 3.13 μm IC 50 : half-maximal inhibitory concentration human hepatocytes recombinant human CYP human liver human liver 42. Sridar et al Jancová et al Zuber et al Doehmer et al Hellum et al Hellum et al Muthiah et al Ryu et al Chen et al 해 20% 증가하여 EGCG 섭취로인해 CYP의활성이 20% 감소했음을보여주었다 29) (Table-IV). 이상의연구결과를종합할때카테킨의하루섭취량이 800 mg 을초과하지않는경우 CYP1A2, 2C9,, 의활성억제는임상적으로나타나지않을것으로여겨진다. 비록 in vitro 실험 에서 EGCG가 CYP 를중등도로저해하고 Chow 등의연구에서 CYP의활성이 20% 감소했다고하나 EGCG 800 mg 은녹차 8~16잔에함유되는양이므로 30) 통상적인녹차의섭취는 CYPs의활성에유의한영향을미치지않는것으로보인다. Vol. 62, No. 2, 2018

5 건강기능식품의 CYP 활성에대한영향 93 Table II - No effect of functional ingredients notified publicly in the Codes of Health Functional Foods on CYP enzymes in vitro Health functional Active ingredient CYP Substrate IC food 50 /% inhibition Model Reference Green tea Garlic milk thistle Ginkgo biloba leaf catechin-3-o-gallate, epigallocatechin-3-ogallate, epicatechin-3- O-gallate, gallocatechin-3-ogallate alliin (100 μm) silybin milk thistle (1.5 μg/ml) kaempferol glycoside, quercetin glycoside IC 50 : half-maximal inhibitory concentration bufuralol >100 μm Phenacetin, bupropion, 1A2, 2B6, 2C9, flurbiprofen, S-mephenytoin, 2C19,, 3A dextromethorphan, triazolam No differences in activity 1A2 ethoxyresorufin 220 μm 2C8, luciferin-methyl ester, bufuralol 250 μm 2A6, 2B6, 2C19, 2E1 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19,, 2E1, coumarin, 7-ethoxy-4- (trifluoromethyl)coumarin, S- mephenytoin, chlorzoxazone ethoxyresorufin, coumarin, 7- ethoxy-4- (trifluoromethyl)coumarin, luciferin-methyl ester, diclofenac, S-mephenytoin, bufuralol, chlorzoxazone, testosterone flurbiprofen, 1A2, 2C9, phenacetin, triazolam No differences in activity No differences in activity No differences in activity 17. Satoh et al Greenblatt et al Jancová et al Doehmer et al von Moltke et al 대두이소플라본 (Soy isoflavones) 대두이소플라본은, 대두이소플라본배당체 (glycoside) 인 daidzin, genistin, glycitin과비배당체 (aglycones) 인 daidzein, genistein, glycitein을기능성분으로하며비배당체로서하루 24~27 mg씩섭취할때 뼈건강에도움 의생리활성기능을가지는것으로고시된기능성원료이다. 2) 대두이소플라본의배당체는섭취후체내에서가수분해되거나발효등의과정을거치는동안가수분해되어해당비배당체로전환된다. 31) 식약처는배당체의전환계수로 1/1.6(0.625) 를적용할것을고시하고있다. 32) 대두이소플라본에의한 CYP 활성의억제가 in vitro 실험에서관찰되었다. 대두추출물의가수분해로생성된비배당체에의해사람의간마이크로좀 CYP1A2와 의활성이중등도로억제되었으며 CYP2C9와 의활성은강한정도로억제되었는데특히 CYP2C9의활성억제가현저하였다. 33) 비배당체는재조합인간 CYP2A6의활성에도영향을주어강한정도 ~ 중등도로억제했다 34) (Table-I). 대두이소플라본의비배당체에의한 CYP3A의활성억제는임상시험에서는나타나지않았다. 이소플라본 100 mg (daidzein 21.8 mg, genistein 33 mg 함유 ) 을 14일동안섭취한건강한성인에서체내 cortisol의대사체인 6-β-hydroxycortisol의소변내농도에변화가나타나지않았다 33) (Table-III). 반면 CYP2A6의활성억제는임상시험에서도나타나대두이소플라본 60 mg (daidzein 25.2 mg, genistein 31.2 mg, glycitein 3.6 mg) 을 5일 동안섭취한건강한젊은성인에게서 CYP2A6 매개 nicotine C- oxidation이 24% 감소하였다 34) (Table-IV). 이상의결과를종합하여볼때, 대두이소플라본의하루섭취권장량으로 CYP3A의활성에영향을주지는않을것같다. 반면, CYP2A6은섭취권장량을초과하여섭취하는경우활성억제가나타날우려가있다. CYP2C9의경우, 비록임상시험의결과는보고되지않았으나 in vitro 시험결과에비추어볼때섭취권장량을초과하는경우활성억제에대한관찰이필요한것으로보인다. 마늘 (Garlic) 마늘은분말로서하루 0.6~1.0 g씩섭취할때 혈중콜레스테롤개선에도움을줄수있음 을기능성으로고시된기능성원료이다. 마늘의지표성분은알린 (alliin, S-allyl cysteine sulfoxide) 이며동결건조분말 1g 당알린을 10 mg 이상함유할것으로규격화하고있다. 2) 마늘의생리활성을발휘하는주요성분은알린과알리신 (allicin) 이며알린은마늘을갈거나잘게자를때 alliinase에의해알리신으로전환된다. 35) 마늘에의한 CYP 활성억제가 in vitro에서관찰되었다. 재조합인간동종효소를사용한실험에서알리신은 CYP2C9와 2C19 를강한정도로, 1A2,, 는중등도로억제했다 36) (Table I). 반면, 100 μm 알린에의해사람의간마이크로좀 CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19,, 3A의활성에변화가없었다 37) (Table II). 임상시험에서는, 건강한성인이알린 9 mg (alliinase에의한 J. Pharm. Soc. Korea

6 94 신혜연 천부순 알리신추정치 3.6 mg) 을함유한마늘추출물을 14일동안매일섭취한후측정한혈중 alprazolam의농도는마늘추출물섭취전에측정한값과차이가없었으며, 소변내 dextromethorphan과그대사체인 dextrorphan의비율또한마늘추출물섭취전후에차이가없었다. 이러한결과는마늘추출물의섭취가 CYP와 의활성에영향을미치지않았음을반영한다 38) (Table III). 이상의결과에근거할때하루 1g씩의마늘분말섭취가 CYP과 의활성에영향을미칠것으로보이지는않는다. 한편건조분말내알리신의함량은무시할정도이며, 39) 알린이알리신의형태로소장에서흡수되는양을감안할때마늘분말 1 g의섭취가 CYP2C19와 2C9의활성을유의한수준으로억제할것으로보이지는않지만 in vitro 실험에서알리신이 CYP2C9와 2C19의활성에대해강한정도의억제력을보였으므로하루에 3.6 mg을초과하는알리신의섭취가 CYP2C9와 2C19의활성에미치는영향에대해서는임상시험을통한확인이필요한것으로보인다. 밀크씨슬 ( 카르두스마리아누스 ) 추출물 (Milk thistle ) 밀크씨슬추출물은실리마린 (silymarin) 을기능성분으로하며실리마린으로서하루 130 mg씩섭취할때 간건강에도움을줄 Table III - No effect of functional ingredients notified publicly in the Codes of Health Functional Foods on CYP enzymes in healthy adults Health functional food Green tea Daily dose, intake duration catechins 800 mg, 14 days epigallocatechin-3- O-gallate 800 mg, 4 weeks isoflavones 100 mg Soy (containing daidzein isoflavones 21.8 mg, genistein 33 mg), 14 days Garlic Milk thistle Saw palmetto allicin 9 mg, 14 days silymarin 280 mg, 28 days silymarin 720 mg, 14 days saw palmetto 320 mg, 14 days saw palmetto 320 mg, 14 days CYP Probe drug Effect 1A2 2C9 3A 1A2 2E1 1A2 2E1 dextromethorphan alprazolam caffeine losartan dextromethorphan cortisol dextromethorphan alprazolam caffeine chlorzoxazone midazolam debrisoquin midazolam debrisoquin dextromethorphan alprazolam caffeine chlorzoxazone midazolam debrisoquin Number; Age; Weight/BMI, (range) dextromethorphan/dextrorphan 11; 35 y; NA No difference in AUC of alprazolam No difference in paraxanthine/ caffeine in plasma losartan/e3174 dextromethorphan/dextrorphan excretion of 6-?- hydroxycortisol Phenotypic assessment All were normal metabolizer s of 42; 38 (19~73) y; 24 (19~37) 5 were kg/m 2 PMs of 20; 31 y; 58 kg ND dextromethorphan/dextrorphan 14; 31 (22~42) y; 81 kg No difference in AUC of alprazolam No differences in AUC of substrates debrisoquine recovery ratio No difference in AUC of midazolam debrisoquine recovery ratio 12; 25 y; 72 kg All were normal metabolizer s of All were EMs of Race/ Country Reference Asian (2); 28. Donovan Black (2); et al White (7) Asians (10); Caucasian (10) 19; 28 y; 77 kg ND 16; 27; 76 kg dextromethorphan/ dextrorphan 12; 28 (18~40) y; 70 kg No difference in AUC of alprazolam No differences in AUC of substrates 12; 25 y; 72 kg debrisoquine recovery ratio All were EMs of ND All were EMs of 29. Chow et al Anderson et al Markowitz et al. 2003a 46. Gurley et al Gurley et al Gurley et al Markowitz et al. 2003b 46. Gurley et al Vol. 62, No. 2, 2018

7 건강기능식품의 CYP 활성에대한영향 95 Table III - No effect of functional ingredients notified publicly in the Codes of Health Functional Foods on CYP enzymes in healthy adults (continued) ginkgo biloba 240 mg, 28 days ginkgo biloba 240 mg, 28 days Ginkgo biloba leaf Ginseng Red ginseng ginkgo biloba 240 mg, 8 days ginkgo biloba 240 mg, 14 days Panax ginseng 200mg (ginsenosides 8 mg), 14 days Panax ginseng 1500mg (ginsenosides 75 mg), 28 days concentrated solution 10 ml (Rb1+Rg1+Rg3=4 8 mg), 14 days Red yeast red yeast rice 1200 rice mg, 5 days 1A2 2E1 2C19 1A2 2C9 2C19 3A 1A2 2E1 2C19 caffeine chlorzoxazone midazolam debrisoquin diazepam cortisol caffeine tolbutamide omeprazole midazolam dextromethorphan dextromethorphan cortisol caffeine chlorzoxazone midazolam debrisoquin omeprazole dextromethorphan midazolam nifedipine No difference in serum metabolite ratios debrisoquine recovery ratio No difference in AUC of diazepam excretion of 6-?- hydroxycortisol Young: 12; 25 y; 67.5 kg, Elderly: 12; 67 (60~76) y; 79.8 kg No differences in AUC of substrates 18; 33 (18~55) y; 22.7 (19~29) kg/m 2 dextromethorphan/ dextrorphan dextromethorphan/ dextrorphan excretion of 6-βhydroxycortisol All were EMs of 12; 22 y; 64.1 kg ND Chinese 12; 31 (22~40) y; 72.6 kg PMs (4) of were excluded from analysis All were EMs of 20; 31 y; 58 kg ND No difference in metabolic ratio in serum Young: 12; 25 y; 67.5 kg, Elderly: 4- hydroxydebrisoquine/ (debrisoquine + 4- hydroxydebrisoquine) No difference in metabolic ratio in serum No differences in AUC, Cmax, T 1/2 of nifedipine 12; 67 (60-76) y; 79.8 kg 14; 25 (20~55) y; 68.9 kg All were EMs of None were PMs of 2C9, 2C19, and Caucasian Asian (10); Caucasian (10) Korean 59. Gurley et al. 2002, 60. Gurley et al Zuo et al Zadoyan et al Markowitz et al. 2003c 33. Anderson et al Gurley et al. 2002, 60. Gurley et al Kim et al Chen et al. 14; 20~30 y ND Taiwanese 2012 AUC, area under the concentration-time curve; Cmax, maximum concentration; EMs, extensive metabolizers; ND, not defined; PMs, poor metabolizers; T 1/2, half-life 수있음 의기능성을가지는것으로고시된기능성원료이다. 2) 밀크씨슬추출물은 2016년한해국내에서천억원이넘는매출액을달성하면서전체기능성원료중매출액 3위를차지한정도로흔하게섭취되고있다. 3) 실리마린은일반의약품의성분으로도사용되고있는데 1일 100~300 mg의복용으로급, 만성간및담질환의치료제및치료보조제의적응증을가진다. 40) 실리마린은 65~80% 가 silybin, silychristin, silydianin 등의 flavonolignans로구성되며 20~35% 는지방산과폴리페놀성화합물인것으로알려져있다. 41) 밀크씨슬추출물에의한 CYP 활성억제가 in vitro 연구들에서관찰되었다. 실리마린은 32 μm 농도에서재조합인간동종효소 CYP의활성을 50% 억제했으며 50 μm 농도에서는 CYP2C9 의활성을 35% 감소시켰다. 42) 이와유사하게 Jancová 등의연구에서도실리마린은 34.1 μm과 49.8 μm 농도에서각각 CYP 와 2C9의활성을 50% 억제했다 43) (Table I). 반면, CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C19,, 2E1에대해서는영향이없거나극히약한정도로억제했다 43) (Table II). 한편, Zuber 등이사용한사람의간마이크로좀에서 silybin, silychristin, silydianin은각 J. Pharm. Soc. Korea

8 96 신혜연 천부순 Table IV - Inhibitory effects of functional ingredients notified publicly in the Codes of Health Functional Foods on CYP enzymes in healthy adults Health functional food Green tea Daily dose, intake duration CYP epigallocatechin-3-o-gallate 800 mg, 4 weeks isoflavones 60 mg Soy (containing daidzein 25.2 mg, 2A6 isoflavonesgenistein 31.2 mg, glycitein 3.6 mg), 5 days Probe drug buspirone nicotine Milk thistle silymarin 420 mg, 14 days 2C9 losartan Ginseng Red ginseng Panax ginseng 1500mg (ginsenosides 75 mg), 28 days concentrated solution 10 ml (Rb1+Rg1+Rg3=48 mg), 14 days 1A2 2C9 debrisoqui n caffeine losartan Effect 20% increase in AUC of buspirone 24% decrease in nicotine C-oxidation 49% decrease in AUC of E3174/ AUC of losartan AUC 7% decrease in urinary 4- hydroxydebrisoquine/ (debrisoquine + 4- hydroxydebrisoquine) Number; Age; Weight/BMI, (range) Phenotypic assessment Race/ Country Reference 42; 38 (19~73) y; 24 (19~37) kg/m 2 ND 29. Chow et al ; 21~24 y; NA All were normal metabolizers of 2A6 Japanese 34. Nakajima et al ; 22 y; 24.6 kg/ 49. Han et 2 CYP2C9*1/*1 Chinese m al ; 67 (60-76) y; 79.8 kg 13% decrease in paraxanthine AUC/caffeine AUC 14; 25 (20~55) y; 68.9 kg 13% decrease in EXP3174 AUC/losartan AUC All were EMs of None were PMs of 2C9, 2C19, and AUC, area under the concentration-time curve; EMs, extensive metabolizers; ND, not defined; PMs, poor metabolizers Korean 60. Gurley et al Kim et al 각 50 μm 이하의농도에서 CYP 뿐아니라 CYP과 2E1 의활성도각각 50% 억제했으며 44) Doehmer 등의연구에서는밀크씨슬추출액 8.35~68.9 μg/ml 농도에서 CYP2C8, 2C9, 2C19,, 의활성억제가관찰되었다 45) (Table I). 반면, 밀크씨슬추출액 1.5 μg/ml 농도에서는 CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19,, 2E1, 의활성에영향이나타나지않았으며 Doehmer 등은, 하루에 silybin 254 mg를복용하는경우도달하는최고혈중농도는 1.4 μg/ml이므로밀크씨슬추출물의상용량섭취는 CYPs의활성에영향을미치지않을것으로결론지었다 45) (Table II). 밀크씨슬추출물의 CYP 활성에대한임상시험의결과는이러한 in vitro 실험의결과와일치하지않는다. Gurley 등이건강한성인을대상으로한임상시험에서실리마린 280 mg씩 28일동안매일섭취한후관찰한 CYP1A2,, 2E1, 의활성에변화가없었으며심지어실리마린을 720 mg씩 14일동안매일섭취한후관찰한 CYP과 의활성에도변화가없었다 46-48) (Table III). 한편, Han 등은실리마린의복용으로 CYP2C9의활성이약한정도로억제되었음을보고했다. 이연구에서건강한성인이실리마린 420 mg을 14일동안매일복용한후측정한 losartan의 AUC가실리마린을복용하기전에측정한 AUC에비해증가했다 49) (Table IV). 비록 in vitro 실험에서는강한정도 ~ 중등도의 CYP 활성감소가관찰되었다하더라도임상시험결과에근거할때하루실리마린 720 mg의복용은 CYP2C9 외의 CYPs 활성에유의한영향 을일으킬것으로보이지는않는다. 반면 CYP2C9의경우, 밀크씨슬추출물의하루섭취권장량으로는활성에변화가일어나지않으나하루실리마린 420 mg을초과하여복용하는경우활성감소가발생할수있으므로주의가필요한것으로판단된다. 쏘팔메토열매추출물 (Saw palmetto ) 쏘팔메토열매추출물은로르산 (lauric acid) 을기능성분으로하며로르산으로서하루 70~115 mg씩섭취할때 전립선건강의유지에도움을줄수있음 의기능성을가지는것으로고시된기능성원료이다. 2) 쏘팔메토의지방성스테롤추출물은일반의약품으로도허가되어시판되고있는데하루에 320 mg씩복용하는경우전립선비대증및그에따른기능장애에적응증을가진다. 42) 쏘팔메토의지방성스테롤추출물은약 90% 가지방산으로구성되며 80% 가유리지방산인데유리지방산의 65% 가 oleic acid와 lauric acid이고 15% 가 linoleic acid와 myristic acid인것으로알려졌다. 50) 쏘팔메토추출물의 CYPs에대한영향을관찰한임상시험에서하루쏘팔메토추출물 320 mg (lauric acid 60.9 mg 함유 ) 씩 14일동안의섭취는건강한젊은성인의 CYP와 의활성에변화를초래하지않았다. 이연구에서 CYP 및 의활성을관측하기위해 CYP에의해대사되는 alprazolam과 CYP 에의해대사되는 dextromethorphan이탐지약물로사용되었으며쏘팔메토추출물을섭취한후측정한혈중 alprazolam의농도, 뇨로배출되는 dextromethorphan과그대사체 dextrorphan의비 Vol. 62, No. 2, 2018

9 건강기능식품의 CYP 활성에대한영향 97 율은쏘팔메토추출물을섭취하기전에측정한값과차이가없어쏘팔메토추출물은 CYP와 의활성에영향을미치지않았음을알수있었다. 51) 유사한시기에발표된 Gurley 등의연구에서도하루쏘팔메토추출물 320 mg (lauric acid 80.4 mg 함유 ) 씩 28일동안의섭취는건강한성인에게서 CYP1A2,, 2E1, 의활성에변화를일으키지않았다 46) (Table III). 이러한임상시험의결과에근거할때하루쏘팔메토추출물 320 mg의섭취는 CYP1A2,, 2E1, 의활성에영향을미치지않는것으로보인다. 은행잎추출물 (Ginkgo biloba leaf ) 은행잎추출물은, 플라보놀배당체 (flavonol glycosides) 로서하루 mg씩섭취할때 기억력개선, 혈행개선에도움을줄수있음 의기능성을가지는것으로고시된기능성원료이다. 은행잎추출물 1g 당플라보놀배당체를 240~300 mg 함유하며퀘르세틴 (quercetin) 과켐페롤 (kaempferol) 비율이 0.8~1.2일것으로기능성분을규정하고있다. 2) 은행잎추출물의 22~27% 가 flavonoids로구성되며 5~7% 는 terpene lactones인것으로알려져있다. 주요 flavonoids에는플라보놀인 kaempferol, isorhamnetin, quercetin 등을들수있으며 bilobalide와 ginkgolide는주요 terpenes이다. 52,53) 은행잎추출물은일반의약품으로도허가되어시판되고있는데하루에 240 mg ( 총깅코플라본배당체로서 28.8 mg) 씩복용하는경우 1) 말초동맥순환장애의치료 2) 어지러움, 혈관성및퇴행성이명의치료 3) 이명, 두통, 기억력감퇴, 집중력장애, 우울감, 어지러움등의치매증상을수반하는기질성뇌기능장애의치료등의적응증을가진다. 40) 은행잎추출물이 CYP 활성에미치는영향을관찰한 in vitro 연구결과들은일치하지않는다. von Moltke 등이사람의간마이크로좀 CYPs을사용한실험에서플라보놀배당체인 kaempferol glycoside와 quercetin glycoside는 CYP1A2, 2C9, 의활성에영향을미치지않았다 54) (Table II). 이후사람의간세포를사용한 Hellum 등의연구에서 CYP의활성 (testosterone 6?- hydroxylation) 과 CYP2E1의활성 (chlorzoxazone 6-hydroxylation) 이은행잎추출물의농도 2.19~219 μg/ml에서억제되었으며억제력은농도에비례하는양상을보였다 55,56) (Table I). 흥미롭게 도 Hellum 등은은행잎추출물의농도 2.19 μg/ml에서 CYP1A2 의활성 (phenacetin demethylation) 이 39%, CYP2C19의활성 (S-mephenytoin hydroxylation) 이 75% 상승했음을보고했다 55,56) (Table V). 그러나, CYP1A2와 2C19의활성은은행잎추출물의농도가 2.19 μg/ml 보다높은경우, 농도가증가할수록오히려감소하는양상을보였다. 55,56) CYP의경우, 은행잎추출물의농도 2.19 μg/ml에서활성이 45% 감소하였으나농도가증가할수록활성이증가하는양상을보였다. 55) 최근에는재조합인간 CYPs을사용한연구에서 CYP2C8 매개 amodiaquine N- desethylation이은행잎추출물에의해강한정도로억제되는것이관찰되었다 57) (Table I). 한편, Zhou 등은, 가수분해된 ginkgolides (10 μg/ml) 에의해사람의간세포에서 CYP mrna의발현이 17배증가하고 의활성 (testosterone 6-βhydroxylation) 이 4.6배증가했으며이러한효과는사람의간마이크로좀 CYPs에서는나타나지않았다고발표했다 58) (Table V). 이상의 in vitro 실험을정리하면, 은행잎추출물에의한 CYP2C8 과 의활성억제가관찰되었다. Hellum 등의연구에서 CYP1A2와 2C19의활성이은행잎추출물의저농도에서는상승했으나농도가증가할수록감소하는양상을보였다. CYP2E1의활성억제가관찰되었으나 IC 50 가 219 μg/ml을초과하여임상적으로유의한수준은아닌듯하며, 가수분해된 ginkgolides가간세포에서 CYP mrna의발현과활성을증가시켰다고는하나 ginkgolides 10 μg/ml의농도에도달하기위한은행잎추출물의섭취량을고려한다면임상적인의미는없는것으로보인다. 은행잎추출물의섭취가 CYPs의활성에미치는영향을관찰한임상시험의결과중 CYP1A2,, 2E1에대한영향을비교적일관된다. Gurley 등은은행잎추출물 240 mg (flavone glycosides 57.6 mg, terpene lactones 14.4 mg 함유 ) 씩 28일동안매일섭취한젊은성인과노인모두에서 CYP1A2,, 2E1, 의활성에변화가없었다고발표했다. 이연구는은행잎추출물의섭취가 CYPs의활성에미치는영향을평가하기위한방법으로각 CYP에의해대사되는탐지약물 (probe drug) 의대사율을측정하였다. 59,60) Zuo 등도은행잎추출물을하루에 240 mg씩 28일동안의섭취는 CYP2C9와 의활성에변화를일으키지않았음을보고했다. 이연구에서은행잎추출물의섭취후관찰한 Table V - Inductive effect of functional ingredients on CYP enzymes in vitro Health functional Active ingredient CYP Substrate Inductive effect Model Reference food Ginkgo biloba leaf Ginkgo biloba leaf (2.19 μg/ml) Hydrolyzed ginkgolides (10 μg/ml) 1A2 phenacetin 39% increase in activity 2C19 mephenytoin 75% increase in activity testosterone 17.2-fold increase in mrna expression; 4.6-fold increase in activity human hepatocytes 55. Hellum et al Hellum et al Zhou et al J. Pharm. Soc. Korea

10 98 신혜연 천부순 diazepam의 AUC, diazepam의 CYP2C19에의한대사체 N- desmethyldiazepam의 AUC와소변내농도, 체내 cortisol의 CYP에의한대사체 6-β-hydroxycortisol의소변내농도는은행잎추출물섭취전과비교시유의한변화가없었다. 61) Zadoyan 등은은행잎추출물을매일 240 mg씩 8일동안섭취한전후에관찰한 CYP1A2, 2C9, 2C19, 3A의탐지약물 AUC에유의한변화가없었으며, CYP의활성을반영하는소변내 dextromethorphan/dextrorphan에서도유의한변화는없었음을발표했다 62) (Table III). 이러한결과와달리은행잎추출물의섭취후 CYP3A의활성증가가나타났다. Markowitz 등의연구에서은행잎추출물 240 mg을 14일동안매일섭취한건강한성인에게서 CYP3A의탐지약물로사용한 alprazolam의 AUC가 17% 감소했다. 이연구에서 alprazolam의혈중반감기에는변화가없었으므로연구자들은 AUC의감소가은행잎추출물의섭취로인해간에서 CYP가유도된때문으로보긴어렵다고결론지었다. 63) Robertson 등의연구에서도은행잎추출물 240 mg을 28일동안매일섭취한건강한성인에게서탐지약물로사용한 midazolam의 AUC가 33% 감소하여 CYP3A의활성이약한정도로증가했음을암시했다. 64) (Table VI). 이상의결과를종합할때은행잎추출물하루섭취권장량은 CYP1A2, 2C9,, 2E1의활성에영향을미치지않는것으로보인다. 그러나 CYP2C19에대해서는영향이없다고단정하기는어렵다. Zadoyan 등이 CYP2C19에대한영향이없었다고보고했으나이연구에서사용한투여기간은 8일로타연구에서투여한 14일혹은 28일에비해짧았음을간과할수없다. 따라서이결과를지지할수있는추가적인연구가필요한듯하다. CYP3A 의경우, Gurley 등이 CYP의활성을평가하기위해은행잎추출물을섭취한후 1시간이지났을때혈중 1-hydroxymidazolam 과 midazolam 비율을측정했는데이방법은 midazolam만의혈중농도측정법에비해 의활성평가에서덜정확하다는주 장이있다. 이유는혈중 1-hydroxymidazolam의글루쿠론산화 (glucuronidation) 가혈중 1-hydroxymidazolam/midazolam에영향을미칠수있으며이러한영향은개인차가있어 CYP에의한대사과정과별도로 1-hydroxymidazolam/midazolam을바꿀수가있다는것이다. 65,66) 또한 Zadoyan 등의연구에서은행잎추출물의섭취전후에측정한 midazolam의 AUC에차이가없었으나이연구결과는은행잎추출물을 8일동안섭취후얻어진것으로 Markowitz 등의연구와 Robertson 등의연구에비해투여기간이짧았다. 따라서하루에은행잎추출물 240 mg 이상씩을 14일이상섭취하는경우간에서 CYP의유도및활성증가에대한주의가필요하다고판단된다. 인삼 (Ginseng) 인삼은진세노사이드 (ginsenosides) Rg1과 Rb1을기능성분으로하며하루에 Rg1과 Rb1의합으로 3~80 mg씩섭취할때 면역력증진, 피로개선에도움을줄수있음 의기능성을가지는것으로고시된기능성원료이다. 2) 인삼은 2016년한해국내에서 310억원이넘는매출액을달성한정도로매우흔하게섭취되고있다. 3) 인삼뿌리에가장풍부한진세노사이드는 Rb1, Rg1, Rb2 로알려져있다. 67) 인삼의섭취가 CYP 활성에미치는영향을관찰한임상시험결과들이발표되었다. Anderson 등의연구에서 CYP3A의활성은하루 Panax ginseng 200 mg씩 14일동안의섭취에의한영향을받지않았다. 33) Gurley 등의연구에서도 P. ginseng 1500 mg씩 28일동안매일섭취한젊은성인과노인모두에서 CYP1A2, 2E1, 의활성은인삼의섭취전과비교시변화가없었다 59,60) (Table III). 반면 CYP의활성은 60~70세노인에서 7% 감소한결과를보였으나연구자들은감소의크기가임상적으로유의한수준은아닌것으로결론지었다 60) (Table IV). 이연구들과는달리인삼의섭취로인한 CYP3A의유도효과가 Table VI - Inductive effect of functional ingredients on CYP enzymes in healthy adults Health functional food Ginkgo biloba leaf Ginseng Daily dose, intake duration CYP ginkgo biloba 240 mg, 14 days ginkgo biloba 240 mg, 28 days Panax ginseng 1000 mg (ginsenosides 50 mg), 28 days 3A Probe drug alprazola m midazola m midazola m Effect 17% decrease in AUC of alprazolam 34% decrease in AUC of midazolam Decrease in AUC, T 1/2, and Cmax of midazolam by 34%, 29%, and 26%, respectively Number; Age; Weight/BMI, (range) 12; 31 (22-40) y; 72.6 kg 13; 30 (23~48) y; 71.9 kg 12; 32 (18~50) y; 24.3 (20.6~43.7) kg/m 2 Phenotypic assessment All were EMs of ND ND Race/Country Asian (3), African- American (1); Caucasian (9) Asian (1); Black (2); Hispanic (1); White (4); Others (4) Reference 63. Markowitz et al. 2003c 64. Robertson et al Malati et al AUC, area under the concentration-time curve; Cmax, maximum concentration; EMs, extensive metabolizers; ND, not defined; T 1/2, half-life Vol. 62, No. 2, 2018

11 건강기능식품의 CYP 활성에대한영향 99 Malati 등의연구에서관찰되었다. P. ginseng 1000 mg씩 28일동안매일섭취한건강한젊은성인에게서 CYP3A의활성탐지약물로사용한 midazolam의 AUC, 반감기, 최대혈중농도가 P. ginseng의섭취전과비교하여각각 34%, 29%, 26% 감소하였다 68) (Table VI). 이상의결과를종합할때, 인삼의하루섭취권장량은 CYP1A2,, 2E1의활성에대한영향이없어보이는반면 CYP3A에대해서는영향이없다고보긴어렵다. Anderson 등의연구에서피험자들이섭취한 P. ginseng의양은 1일 200 mg 으로타연구에비해매우적은양이었으며, Gurley 등의연구방법은앞에서언급하였듯이 midazolam만의약물동태를관찰한 Malati 등의연구방법보다덜정확하다는주장이있다. 따라서하루 P. ginseng 1000 mg (ginsenosides 50 mg) 씩을 28일이상섭취하는경우 CYP3A의유도및활성증가에대한주의가필요한것으로보인다. 홍삼 (Red ginseng) 홍삼은진세노사이드 (ginsenosides) Rg1, Rb1, Rg3을기능성분으로하며 Rb1, Rg1, Rg3의합으로하루 3~80 mg씩섭취할때 면역력증진, 피로개선에도움, 하루 2.4~80 mg씩섭취할때 항산화, 기억력개선, 혈소판응집억제를통한혈액흐름에도움 의기능성을가지는것으로고시된기능성원료이다. 2) 홍삼은 2016년한해국내에서 9900억원의매출액을달성하면서전체기능성원료중매출액 1위를차지했다. 3) 홍삼에가장풍부하게존재하는성분은 ginsenoside Rb1, Rg1, Rb2으로인삼과유사하며홍삼의제조과정에서삼을증기로찔때 Rg3 성분이생성되어홍삼의주요성분으로존재하게된다. 67,69) 사람의간마이크로좀을사용하여 ginsenosides가 CYPs의활성에미치는영향을관찰한 in vitro 실험에서 Rb1과 Rg1는 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19,, 의활성을미약한정도로억제했다 (IC 50 : 201~1058 μg/ml) 70) (Table 1). 최근에발표된임상시험에서도홍삼의섭취는 CYPs의활성에유의한변화를일으 Table VII - Inhibitory effects of functional ingredients recognized individually by the Ministry of Food and Drug Safety on CYP enzymes in vitro Health functional food Active ingredient CYP Substrate IC 50 /% inhibition Model Reference Licorice Lycii fructus glabridin licochalcone A glycyrol glycyrrhetinic acid hot water (2.5 mg/ml) ethanol (2.5 mg/ml) 2B6 2C9 7-ethoxy-4-(trifluoromethyl)coumarin 7-benzyloxy-4-(trifluoromethyl)- coumarin 12 μm 100 μm 10 μm 1A2 7-ethoxyresorufin 1.15 μm 2C8 paclitaxel 1.22 μm 2C9 diclofenac 0.64 μm 2C19 omeprazole 4.03 μm bufuralol 25 μm 2E1 chlorzoxazone 63 μm testosterone 2.29 μm 1A2 phenacetin 0.13 μm 2B6 bupropion 16.4 μm 2C9 diclofenac 0.13 μm 2C19 omeprazole 10.6 μm 1A2 phenacetin μm 2C9 tolbutamide μm midazolam 1.53 μm 2C9 7-ethoxy-3-cyanocoumarin 22.4% 2C19 7-methoxy-4-(trifluoromethyl)coumarin 64.3% 4-methylcoumarin 32.3% 3A5 dibenzylfluorescein 32.3% 2C9 7-ethoxy-3-cyanocoumarin 102.4% 2C19 7-methoxy-4-(trifluoromethyl)coumarin 98.8% 3A5 dibenzylfluorescein 32.5% 3A7 dibenzylfluorescein 45.9% recombinant human CYP recombinant CYP 75. Kent et al He et al Kim et al Li et al Liu et al J. Pharm. Soc. Korea

12 100 신혜연 천부순 Table VII - Inhibitory effects of functional ingredients recognized individually by the Ministry of Food and Drug Safety on CYP enzymes in vitro (continued) Boswellia Pomegranate concentrate Rhus verniciflua powder 11-keto-β-boswellic acid 3-acetyl-11-keto-βboswellic acid pomegranate concentrate (1.8%, v/v) pomegranate concentrate (0.97%, v/v) Rhus verniciflua 1A2 tacrine 43.4 μm 2C8 paclitaxel 9.5 μm 2C9 tolbutamide 6.7 μm 2C19 imipramine 15.1 μm dextromethorphan 26.3 μm midazolam 6.5 μm 1A2 tacrine 15.1 μm 2C8 paclitaxel 10.1 μm 2C9 tolbutamide 8.1 μm 2C19 imipramine 11.8 μm dextromethorphan 14.0 μm midazolam 8.7 μm carbamazepine 100% 2C9 diclofenac 100% 2C9 luciferin 6-benzyl ether <0.001 μg/ml 1A2 luciferin 6-methyl ether 10.0 μg/ml 2C19 6-deoxyluciferin 9.68 μg/ml recombinant human CYP recombinant CYP 81. Frank et al Hidaka et al Nagata et al Jung et al Fermented curcuma Cranberry Grape seed curcumenol testosterone 12.6 μm curcumenol (100 μm) 2C9 diclofenac 41.2% curcumin demethoxycurcumin cranberry juice (2.5%, v/v) grape seed IC 50 : half-maximal inhibitory concentration 2C9 7-methoxy-4-(trifluoromethyl)- coumarin 7-benzyloxy-4-(trifluoromethyl)- coumarin 6.0 μm 14.9 μm 1A2 3-cyano-7-ethoxycoumarin 34.0 μm 2C9 7-methoxy-4-(trifluoromethyl)- coumarin 1.4 μm 7-methoxy-4-methylcoumarin 36.7 μm 7-benzyloxy-4-(trifluoromethyl)- coumarin 7.0 μm 2C9 flurbiprofen 50% 2C9 tolbutamide 84 μg/mg bufuralol 80 μg/mg testosterone 121 μg/mg recombinant CYP 89. Sun et al Bamba et al Greenblatt et al Nishikawa et al 키지않았다. 건강한한국인남자가홍삼농축액 10 ml씩 ( 제조사의 1일섭취권장량 ) 을 14일동안매일섭취한후측정한 CYP2C19,, 의활성탐지약물 AUC와해당탐지약물대사체 AUC의비율 ( 대사체의 AUC/ 탐지약물의 AUC) 은홍삼농축액의섭취전과비교시변화가없었다. 반면, CYP1A2와 2C9 의경우, paraxanthine AUC/caffeine AUC 비율과 EXP3174 AUC/losartan AUC 비율이각각 13% 씩감소하여홍삼의섭취로이들효소의활성이억제되었음을반영했다. 이결과에대해 연구자들은, CYP1A2와 2C9의활성억제는임상적으로의미있는수준은아니라고결론지었다. 71) 이상의결과들에근거할때홍삼의하루섭취권장량으로는 CYPs의활성에유의한변화가발생할위험은적다고판단된다. 홍국 (Red yeast rice) 홍국은모나콜린 (monacolin) K를기능성분으로하며활성형모나콜린 K를반드시함유해야한다. 총모나콜린 K로서하루 Vol. 62, No. 2, 2018

13 건강기능식품의 CYP 활성에대한영향 101 Table VIII - No effect of functional ingredients recognized individually by the Ministry of Food and Drug Safety on CYP enzymes in vitro Health functional food Active ingredient Licorice glabridin, 2E1 Fermented curcuma Cranberry curcumenol cranberry CYP Substrate IC 50 /% inhibition Model Reference 1A2, 2A6, 2C8,, 2E1 1A2,, IC 50 : half-maximal inhibitory concentration 7-ethoxy-4- (trifluoromethyl)coumarin phenacetin, coumarin, paclitaxel, dextromethorphan, chlorzoxazone phenacetin, dextromethorphan, testosterone No differences in activity >100 μm recombinant human CYP 1056~1228 μg/ml recombinant CYP 75. Kent et al Sun et al Langhammer et al ~8 mg씩섭취할때 혈중콜레스테롤개선에도움을줄수있음 의기능성을가지는것으로고시된기능성원료이다. 2) 홍국은 2016년한해국내에서 20억원의매출액을달성하면서전체건강기능식품중매출액 20위이내에든정도로흔하게섭취되고있다. 3) 홍국은찐백미에홍국균 (Monascus perpereus) 을접종하고배양하여만들어지는데콜레스테롤합성저해제인모나콜린 K(lovastatin) 를함유한다. 제품에따른차이는있으나홍국 2.4 g 은약 4.8 mg의 lovastatin을함유하는것으로알려져있다. 72) 모나콜린 K는비활성형 (lactone form) 과활성형 (hydroxy acid form) 으로존재하는데활성형은비활성형 lactone의고리열림반응에의해형성되며비활성형과활성형은 ph 의존적으로상호전환된다. 73) 홍국의 CYP 활성에대한효과를사람의간마이크로좀을사용하여관찰한 in vitro 연구에서 CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19,, 에대해강한정도의활성억제력을보였다 (IC 50 : 1.52~5.21 μm) 74) (Table I). 반면, 건강한젊은성인이홍국 1200 mg씩 5일동안섭취한후측정한 nifedipine의 AUC, 반감기, 최고혈중농도는섭취전과비교해서유의한차이가없어 홍국의섭취가 CYP의활성을억제하지않는것으로연구자들은결론지었다 74) (Table III). 비록 Chen 등의연구에서홍국의섭취가 CYP의활성에영향을미치지않은것으로평가되었지만 in vitro에서관측된 IC 50 를고려할때 CYPs의활성에대한홍국의영향을확인할수있는추가적인임상시험이필요한것으로생각된다. 개별인정원료감초추출물 (Licorice ) 감초추출물은 glabridin을기능성분으로하며감초추출물을하루 150 mg씩섭취할때 헬리코박터균증식억제및위건강에도움 을주는생리활성기능을가지는것으로식약처장이별도로인정한개별인정원료이다. 2) 감초추출물의 CYP 억제효과가 in vitro 연구들에서관찰되었다. 감초뿌리추출물로부터얻은 glabridin이 Escherichia coli에서발현된재조합인간 CYP, 2B6, 2C9를농도의존적으로억 Table IX - No effect of functional ingredients recognized individually by the Ministry of Food and Drug Safety on CYP enzymes in healthy adults Health functional food Pomegranate concentrate Cranberry Grape seed Daily dose, intake duration CYP Probe drug Effect 100% pomegranate juice 900 ml, 2 days simvastatin No difference in AUC of simvastatin 100% pomegranate No difference in midazolam juice 250 ml, 3 days AUC of midazolam cranberry juice 240 ml (2.5% v/v), 5 days concentrated cranberry juice 240 ml, 3 days grape seed 300 mg, 3 days 2C9 flurbiprofen cyclosporine dextrometho rphan No difference in AUC of flurbiprofen 5% decrease in AUC of cyclosporine No change in urinary dextromethorphan/ dextrorphan Number; Age; Weight/BMI, (range) 12; 21~25 y; 58~78 kg 12; 41 (35-52) y; 85 (66~93) kg 14; 29 (19~41) y; 81 kg Phenotypic assessment ND ND ND Race/Country Korean Egyptian 12; 18~55 y ND Canada 30; 27 (20-50) y; 23.3 kg/m 2 UM (1); EM (15); IM (12); PM (2), PMs were excluded from analysis Reference 84. Park et al Abdlekawy et al Greenblatt et al Grenier ee al Asian (8); Caucasian 95. Goey et al. (19); Hispanic/ 2013 Latin American (3) AUC, area under the concentration-time curve; EMs, extensive metabolizers; IM, intermediate metabolizer; ND, not defined; PMs, poor metabolizers; UM, ultra-rapid metabolizer J. Pharm. Soc. Korea

14 102 신혜연 천부순 제하였으며 IC 50 는각각 10 μm, 12 μm, 100 μm이었다 75) (Table VII). 반면, CYP 과 2E1의활성은 glabridin 100 μm에서도억제되지않았다 75) (Table VIII). 감초는 glabridin 외 licochalcone A, glycyrol, glycyrrhizic acid 등을함유하며이성분들은항균, 항산화, 항알러지, 항암, 항염증작용을가지는것으로알려졌다. 76) 사람의간마이크로좀 CYPs이이러한성분들에의해활성이억제되는것이관찰되었다. Licochalcone A는 CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 를강한정도로, CYP은중등도로, 2E1은약한정도로억제했다. 77) Glycyrol에의해서는 CYP1A2와 2C9의활성은강한정도로, CYP2B6과 2C19의활성은중등도로억제되었다. 78) Glycyrrhizic acid의주요대사물중의하나인 glycyrrhetinic acid 에의해서는 CYP는강한정도로, CYP2C9는중등도로, CYP 1A2는약한정도로활성이억제되었다 79) (Table VII). 이상의결과에근거할때감초추출물이 CYP 혹은 2E1의활성에유의한영향을위험은적으나 CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 의활성은억제할위험이있으므로이러한 CYPs에의해주로대사되는약물중특히치료역이좁은약물과감초추출물을병용하는경우상호작용에대한주의가필요할것으로생각된다. 또한, 감초추출물이 CYP 활성에미치는영향으로초래되는임상적결과에대한자료가요구된다. 구기자추출물 (Lycii fructus ) 구기자추출물은베타인 (betaine) 을기능성분으로하며구기자추출물을하루 1,425 mg씩섭취할때 기억력개선에도움 의생리활성기능을가지는것으로식약처장이별도로인정한개별인정원료이다. 2) 구기자추출물의 CYP 활성에대한효과를재조합인간 CYPs 를사용하여관찰한 in vitro 실험에서 2.5 mg/ml 농도의구기자열수 (hot water) 추출물에의해 CYP2C19,, 3A5, 2C9의활성이중등도로억제되었으며동일농도의에탄올추출물에의해서는 CYP2C9와 2C19의활성이강한정도로, CYP3A5와 3A7 의활성은중등도로억제되었다 80) (Table VII). 비록 in vitro에서관찰된결과이긴하나구기자추출물이 CYP2C9와 2C19의활성을강한정도 ~ 중등도로억제했으므로이들효소에의해대사되는약물중특히치료역이좁은약물과의병용은주의가필요하다. 구기자추출물이 CYPs에미치는영향으로인한임상적유의성을평가할수있는자료가또한요구된다. 보스웰리아추출물 (Boswellia ) 보스웰리아추출물은 3-acetyl-11-keto-β-boswellic acid (AKBA) 와 11-keto-β-boswellic acid (KBA) 의합을기능성분으로하며보스웰리아추출물로서하루 1,000 mg씩섭취할때 관절건강에도움 의생리활성기능을가지는것으로식약처장이별도로인정 한개별인정원료이다. 2) 보스웰리아추출물의 CYP 활성에대한영향을관찰한연구로는재조합인간 CYP을사용한 in vitro 연구가유일하다. 보스웰리아추출물의지표성분인 KBA와 AKBA는 CYP 2C8, 2C9, 의활성을강한정도로, 1A2, 2C19, 의활성은중등도로억제하였다 81) (Table VII). 이연구에서관찰된 IC 50 와보스웰리아추출물의하루섭취권장량을고려할때 CYP2C9와 에의해주로대사되는약물과보스웰리아추출물의병용은주의가필요한것으로여겨지며보스웰리아추출물이 CYP 활성에미치는영향으로인한임상적결과에대한추가적인자료가요구된다. 석류농축액 (Pomegranate concentrate) 석류농축액은 ellagic acid를기능성분으로하며석류농축액으로서하루 10 ml씩섭취할때 갱년기여성의건강에도움 의생리활성기능을가지는것으로식약처장이별도로인정한개별인정원료이다. 2) 사람의간마이크로좀을사용한 in vitro 실험에서 100% 석류주스는 CYP와 2C9의활성을유의한수준으로억제했다 82,83) (Table VII). 하지만이러한효과는임상실험에서는관찰되지않았다. 건강한성인이하루 900 ml의 100% 석류주스를 2일동안연속하여마신후에측정한혈중 simvastatin의농도는주스를마시기전과비교하여차이가없었다. 또한하루 250 ml씩 3 일동안석류주스를마신후에측정한 midazolam의혈중농도는주스를섭취하기전농도와차이가없었다 84,85) (Table IX). 이러한결과들은석류주스의섭취가 CYP 의활성에영향을미치지않았음을반영한다. 그러나이두임상시험은피험자들이섭취한석류주스내활성성분의함량을제공하고있지않아하루석류농축액 10 ml씩의섭취가 CYP의활성에전혀영향이없다고단정하기는어렵다. 옻나무추출분말 (Rhus verniciflua ) 옻나무추출분말은 fustin을기능성분으로하며옻나무추출분말로서하루 1g씩섭취할때 갱년기남성의건강에도움 의생리활성기능을가지는것으로식약처장이별도로인정한개별인정원료이다. 2) Fustin과 fisetin은옻나무추출액의주요성분으로각각은옻나무추출액무게의 13~30% 와 2~5% 로존재한다. 86) 옻나무추출액의 CYP 활성에대한효과를재조합인간 CYP을사용하여관찰한 in vitro 연구결과가최근에발표되었는데 CYP2C9에대한억제활성이매우강하게나타났으며 1A2와 2C19 에대해서도강한정도의억제활성을보였다 86) (Table VII). 비록 in vitro 연구이기는하나이결과에근거할때옻나무추출분말을섭취하는경우 CYP1A2, 2C9, 2C19의활성억제에대한주의가필요한것으로보이며특히 CYP2C9에의해대사되는약 Vol. 62, No. 2, 2018

15 건강기능식품의 CYP 활성에대한영향 103 물과병용시더욱철저한관찰이필요한것으로여겨진다. 발효울금 (Fermented curcuma) 발효울금은 curcumin을기능성분으로하며발효울금으로서하루 3g씩섭취할때 간건강에도움 의생리활성기능을가지는것으로식약처장이별도로인정한개별인정원료이다. 2) 울금을발효시키면생리활성성분의감소없이맵고쓴맛이감소하고소화흡수율이높아진다고한다. 87) 울금의주성분은 curcuminoids와정유이다. 울금의황색은 curcuminoids에기인하며 curcumin, bis-demethoxycurcumin, de-methoxycurcumin이 curcuminoids 의대표적인성분이다. Sesquiterpenes은울금의정유성분으로 turmerone, curlone, zingibrene, curcumenone, curcumenol 등을포함한다. 88) 울금의 CYP 억제효과가 in vitro 연구들에서관찰되었다. 사람의간마이크로좀을사용한 in vitro 실험에서 curcumenol은 CYP의활성 (testosterone 6β-hydroxylation) 을강하게억제했다. CYP2C9의활성 (diclofenac 4 -hydroxylation) 은 curcumenol 100 μm 농도에서 41.2% 억제되었다 89) (Table VII). 반면, CYP1A2 에의한 phenacetin O-deethylation, 2A6에의한 coumarin 7- hydroxylation, 2C8에의한 paclitaxel 6-β-hydroxylation, 에의한 dextronethorphan O-demethylation, 2E1에의한 chlorzoxazone 6-hydroxylation은 curcumenol 100 μm 농도에서도활성에영향을받지않았다 89) (Table VIII). 유사한시기에발표된재조합인간 CYP을사용한실험에서 curcumin과 demethoxycurcumin은 CYP2C9와 의활성을강한정도 ~ 중등도로억제하였으며 demethoxycurcumin은 CYP1A2와 에대해서도중등도의억제력을보였다 (Bamba et al. 2011). 비록임상시험에서관찰된결과는아니라하더라도이들결과에근거할때, 울금의섭취는 CYP2C9와 의활성을감소시킬우려가있으므로주의가필요한것으로생각된다. 크랜베리추출물 (Cranberry ) 크랜베리추출물은 anthocyanosides를기능성분으로하며크랜베리추출물로서하루 500 mg씩섭취할때 요로건강에도움 의생리활성기능을가지는것으로식약처장이별도로인정한개별인정원료이다. 2) Anthocyanosides (anthocyanins 이라고도부름 ) 는크랜베리의주요활성성분으로크랜베리생열매 100 g 당 13~171 mg, 주스 200 ml 당 5.4~26.4 mg이존재하는것으로관찰되었다. 91) 크랜베리추출물의 CYP 활성에대한영향을재조합인간 CYPs 을사용하여관찰한 in vitro 연구에서 CYP1A2,, 에대해매우미약한억제력을보였다 (IC 50 : 1056~1228 μg/ml). 92) Greenblatt 등은사람의간마이크로좀을사용한 in vitro 실험에서크랜베리주스의농도 2.5%(v/v) 에서 CYP2C9의활성이 50% 감소함을관찰했다 93) (Table VIII). Greenblatt 등은 in vitro 결과를바탕으로건강한젊은성인을대상으로임상시험을수행하였다. 크랜베리주스 (2.5%, v/v) 240 ml 혹은 placebo 주스로 flurbiprofen을 5일간복용후 flurbiprofen의 AUC 및 CYP2C9에의한 flurbiprofen의대사체 4-hydroxyflurbiprofen의 AUC를측정한결과크랜베리주스를섭취한경우와 placebo 주스를마신경우에서유의한차이가없었다. 93) 이와유사하게건강한성인남자가 3일동안 cyclosporine을농축크랜베리주스 240 ml 혹은물과복용후측정한 cyclosporine의 AUC는농축크랜베리주스를섭취한경우에서 5% 작았다. 이에연구자들은하루에농축크랜베리주스를 240 ml씩섭취하는것은 CYP의활성에임상적영향을미치지않을것으로결론지었다 94) (Table IX). 이두임상시험에서피험자들이섭취한크랜베리주스 240 ml 내 anthocyanosides의양은크랜베리 36:1 추출물 500 mg에함유되는 anthocyanosides의양과큰차이가없다. 따라서, 크랜베리추출물의하루섭취권장량은 CYP2C9와 CYP의활성에임상적으로유의한영향을초래할것같지는않다. 포도종자추출물 (Grape seed ) 포도종자추출물은 proanthocyanidin 및총 flavanol을기능성분으로하며포도종자추출물로서하루 200 mg씩섭취할때 항산화에도움 의생리활성기능을가지는것으로식약처장이별도로인정한개별인정원료이다. 2) 포도종자추출물은사람의간마이크로좀을사용한 in vitro 실험에서 CYP2C9,, 의활성을약한정도로억제했다 (IC 50 : 80~121 μg/mg) 26) (Table VII). 또한건강한성인에게서포도종자추출물하루 300 mg씩 3일동안의섭취는 dextromethorphan 의대사율에유의한변화를일으키지않음으로써 CYP의활성억제가없었음을반영했다 95) (Table IX). 비록이임상시험에서포도종자추출물섭취기간이 CYP에대한영향을평가하기에충분하지못할수있다하더라도 in vitro 시험에서관찰된 IC 50 를고려할때포도종자추출물의하루섭취권장량으로는 CYP에대해임상적으로유의한영향을미칠것같지는않다. 하지만, 포도종자추출물이 CYPs에미치는영향과그로인한임상적유의성을평가할수있는추가적인자료가필요하다하겠다. 결론건강기능식품의섭취가 CYP에미치는영향을평가한 in vitro 및임상시험의결과가반드시일치하지는않는다. In vitro 실험인경우, 건강기능식품의성분과농도가동일하다하더라도 CYP 활성에대한영향을평가하기위해사용된해당 CYP의기질이되는양성대조검체 (positive control) 에따라 IC 50 값에차이가 J. Pharm. Soc. Korea

16 104 신혜연 천부순 있었다. 또한, 활성평가를위해사용하는 CYP의근원이다른경우 ( 예 : 재조합인간 CYP 동종효소, 사람의간마이크로좀, 간세포 ) CYP의활성도에차이가있을수있음을간과할수는없다. In vitro 연구가이러한한계점을가진다고하더라도 in vitro 시험결과는 CYP 활성에대한영향을예측및선별 (screening) 하는중요한자료가된다. 한편, 임상시험의결과는 in vitro에서의결과와일치하지않는경우가종종있을뿐아니라임상시험간에도일치하지못한경우가있다. 사용한탐지약물, 건강기능식품의성분및함량차이를비롯하여피험자의건강상태, 나이, 인종, 민족, 유전형, 식습관등이 CYP의활성에영향을주는요인이될수있다. 본리뷰에서고찰한임상시험의결과는모두가건강인에서얻어진결과였다. 건강기능식품의섭취후건강하지못한사람에서나타나는 CYP에대한영향은건강인에서의그것과동일하다할수없으므로주의가필요하며특히유전적변이형의경우치명적인결과를초래할수있으므로각별히주의해야한다. 건강기능식품을섭취하는사람들중많은수가약물을병용하며이중상당한수가상호작용에대한위험을가지는것을고려할때건강기능식품과약물간상호작용을예방하거나최소화하기위해건강기능식품의섭취로인한 CYP 활성의변화를숙지하는것이매우중요하다. 더하여, 소비자로하여금건강기능식품의하루섭취권장량을준수하도록돕는노력이절실히필요하다. References 1) Ministry of Food and Drug Safety. Available at Accessed on 14 Jan ) Ministry of Food and Drug Safety. Functional ingredients of Health Functional Foods notified publicly in the Codes of Health Functional Foods and recognized individually by the Ministry of Food and Drug Safety (2006). 3) Korea Agency of HACCP Accreditation and Services. Analysis of domestic market size and trend of 2016 Health Functional Foods (2017). 4) Kennedy, J., Wang, C. C. and Wu, C. H. : Patient disclosure about herb and supplement use among adults in the US. Evid. Based Complement Alternat. Med. 5, 451 (2008). 5) Lee, S. J. and Lee, Y. J. : Use of dietary supplements and their interactions with prescription drugs in the elderly with chronic diseases in a community pharmacy. Kor. J. Clin. Pharm. 22, 347 (2012). 6) Leucuta, S. E. and Vlase, L. : Pharmacokinetics and metabolic drug interactions. Curr. Clin. Pharmacol. 1, 5 (2006). 7) Lewis, D. F. and Sheridan, G. : Cytochromes P450, oxygen, and evolution. The Scientific World Journal. 1, 151 (2001). 8) Zanger, U. M. and Schwab, M. : Cytochrome P450 enzymes in drug metabolism: regulation of gene expression, enzyme activities, and impact of genetic variation. Pharmacol. Ther. 138, 103 (2013). 9) Burkina, V., Rasmussen, M. K., Pilipenko, N. and Zamaratskaia, G. : Comparison of xenobiotic-metabolising human, porcine, rodent, and piscine cytochrome P450. Toxicology. 375, 10 (2017). 10) Nelson, D. R. : Comparison of P450s from human and fugu: 420 million years of vertebrate P450 evolution. Arch. Biochem. Biophys. 409, 18 (2003). 11) Hicks, J. K., Swen, J. J., Thorn, C. F., Sangkuhl, K., Kharasch, E. D., Ellingrod, V. L., Skaar, T. C., Müller, D. J., Gaedigk, A. and Stingl, J. C. : Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium. Clinical pharmacogenetics implementation consortium guideline for CYP and CYP2C19 genotypes and dosing of tricyclic antidepressants. Clin. Pharmacol. Ther. 93, 402 (2013). 12) Scott, S. A., Sangkuhl, K., Gardner, E. E., Stein, C. M., Hulot, J. S., Johnson, J. A., Roden, D. M., Klein, T. E. and Shuldiner, A. R. : Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium. Clinical pharmacogenetics implementation consortium guidelines for cytochrome P450-2C19 (CYP2C19) genotype and clopidogrel therapy. Clin. Pharmacol. Ther. 90, 328 (2011). 13) Lee, C. R., Goldstein, J. A. and Pieper, J. A. : Cytochrome P450 2C9 polymorphisms: a comprehensive review of the in-vitro and human data. Pharmacogenetics. 12, 251 (2002). 14) Ozawa, S., Soyama, A., Saeki, M., Fukushima-Uesaka, H., Itoda, M., Koyano, S., Sai, K., Ohno, Y., Saito, Y. and Sawada, J. : Ethnic differences in genetic polymorphisms of CYP, CYP2C19, CYP3As and MDR1/ABCB1. Drug Metab. Pharmacokinet. 19, 83 (2004). 15) Cresci, S., Depta, J. P., Lenzini, P. A., Li, A. Y., Lanfear, D. E., Province, M. A., Spertus, J. A. and Bach, R. G. : Cytochrome p450 gene variants, race, and mortality among clopidogreltreated patients after acute myocardial infarction. Circ. Cardiovasc. Genet. 7, 277 (2014). 16) Hellum, B. H., Hu, Z. and Nilsen, O. G. : Trade herbal products and induction of CYP2C19 and CYP2E1 in cultured human hepatocytes. Basic Clin. Pharmacol. Toxicol. 105, 58 (2009). 17) Satoh, T., Fujisawa, H., Nakamura, A., Takahashi, N. and Watanabe, K. : Inhibitory effects of eight green tea catechins on cytochrome P450 1A2, 2C9,, and activities. J. Pharm. Pharm. Sci. 19, 188 (2016). 18) Srinivas, N. R. : Cranberry juice ingestion and clinical drugdrug interaction potentials; review of case studies and perspectives. J. Pharm. Pharm. Sci. 16, 289 (2013). 19) Martignoni, M., Groothuis, G. M. and de Kanter, R. : Species differences between mouse, rat, dog, monkey and human CYPmediated drug metabolism, inhibition and induction. Expert. Vol. 62, No. 2, 2018

17 건강기능식품의 CYP 활성에대한영향 105 Opin. Drug Metab. Toxicol. 2, 875 (2006). 20) Stringer, R. A., Strain-Damerell, C., Nicklin, P. and Houston, J. B. : Evaluation of recombinant cytochrome P450 enzymes as an in vitro system for metabolic clearance predictions. Drug Metab. Dispos. 37, 1025 (2009). 21) Youdim, K. and Dodia, R. : Comparison between recombinant P450s and s in the determination of cytochrome P450 Michaelis-Menten constants. Xenobiotica. 40, 235 (2010). 22) Dierks, E. A., Stams, K. R., Lim, H. K., Cornelius, G., Zhang, H. and Ball, S. E. : A method for the simultaneous evaluation of the activities of seven major human drug-metabolizing cytochrome P450s using an in vitro cocktail of probe substrates and fast gradient liquid chromatography tandem mass spectrometry. Drug Metabolism and Disposition 29, 23 (2001). 23) Ramasamy, S., Kiew, L. V., Chung, L. Y. : Inhibition of human cytochrome P450 enzymes by Bacopa monnieri standardized and constituents. Molecules. 19, 2588 (2014). 24) US Food and Drug Administration. Drug Development and Drug Interactions. Available at DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/ DrugInteractionsLabeling/. Accessed on 23 Jan ) Tam, T. W., Liu, R., Saleem, A., Arnason, J. T., Krantis, A., Foster, B. C. : Cytochrome P450 and -mediated metabolism of leisure and medicinal teas. J. Pharm. Pharm. Sci. 17, 294 (2014). INDIANA UNIVERSITY 26) Nishikawa, M., Ariyoshi, N., Kotani, A., Ishii, I., Nakamura, H., Nakasa, H., Ida, M., Nakamura, H., Kimura, N., Kimura, M., Hasegawa, A., Kusu, F., Ohmori, S., Nakazawa, K. and Kitada, M. : Effects of continuous ingestion of green tea or grape seed s on the pharmacokinetics of midazolam. Drug Metab. Pharmacokinet. 19, 280 (2004). 27) Misaka, S., Kawabe, K., Onoue, S., Werba, J. P., Giroli, M., Tamaki, S., Kan, T., Kimura, J., Watanabe, H. and Yamada, S. : Effects of green tea catechins on cytochrome P450 2B6, 2C8, 2C19, and 3A activities in and intestinal s. Drug Metab. Pharmacokinet. 28, 244 (2013). 28) Donovan, J. L., Chavin, K. D., Devane, C. L., Taylor, R. M., Wang, J. S., Ruan, Y. and Markowitz, J. S. : Green tea (Camellia sinensis) does not alter cytochrome p450 or activity in healthy volunteers. Drug Metab. Dispos. 32, 906 (2004). 29) Chow, H. H., Hakim, I. A., Vining, D. R., Crowell, J. A., Cordova, C. A., Chew, W. M., Xu, M. J., Hsu, C. H., Ranger- Moore, J. and Alberts, D. S. : Effects of repeated green tea catechin administration on human cytochrome P450 activity. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 15, 2473 (2006). 30) Graham, H. N. : Green tea composition, consumption, and polyphenol chemistry. Prev. Med. 21, 334 (1992). 31) Chuankhayan, P., Rimlumduan, T., Svasti, J. and Cairns, J. R. : Hydrolysis of soybean isoflavonoid glycosides by Dalbergia beta-glucosidases. J. Agric. Food Chem. 55, 2407 (2007). 32) Ministry of Food and Drug Safety. Revision notice (Plan) of standards of Health Functional Foods. Administrative notice ) Anderson, G. D., Rosito, G., Mohustsy, M. A. and Elmer GW. : Drug interaction potential of soy and Panax ginseng. J. Clin. Pharmacol. 43, 643 (2003). 34) Nakajima M, Itoh M, Yamanaka H, Fukami T, Tokudome S, Yamamoto Y, Yamamoto H, Yokoi T. Isoflavones inhibit nicotine C-oxidation catalyzed by human CYP2A6. J Clin Pharmacol. 46, 337 (2006). 35) Bayan, L., Koulivand, P. H. and Gorji, A. : Garlic: a review of potential therapeutic effects. Avicenna J. Phytomed. 4, 1 (2014). 36) Zou, L., Harkey, M. R. and Henderson GL. : Effects of herbal components on cdna-expressed cytochrome P450 enzyme catalytic activity. Life Sci. 71, 1579 (2002). 37) Greenblatt, D. J., Leigh-Pemberton, R. A. and von Moltke, L. L. : In vitro interactions of water-soluble garlic components with human cytochromes p450. J. Nutr. 136, 806S (2006). 38) Markowitz, J. S., Devane, C. L., Chavin, K. D., Taylor, R. M., Ruan, Y. and Donovan, J. L. : Effects of garlic (Allium sativum L.) supplementation on cytochrome P450 and activity in healthy volunteers. Clin. Pharmacol. Ther. 74, 170 (2003a). 39) Majewski, M. : Allium sativum: facts and myths regarding human health. Rocz Panstw Zakl Hig. 2014;65(1): ) Druginfo. Available at Accessed on 20 Jan ) Comelli, M. C., Mengs, U., Schneider, C. and Prosdocimi M. : Toward the definition of the mechanism of action of silymarin: activities related to cellular protection from toxic damage induced by chemotherapy. Integr. Cancer Ther. 6, 120 (2007). 42) Sridar, C., Goosen, T. C., Kent, U. M., Williams, J. A. and Hollenberg PF. : Silybin inactivates cytochromes P450 and 2C9 and inhibits major hepatic glucuronosyltransferases. Drug Metab. Dispos. 32, 587 (2004). 43) Jancová, P., Anzenbacherová, E., Papousková, B., Lemr, K., Luzná, P., Veinlichová, A., Anzenbacher, P. and Simánek, V. : Silybin is metabolized by cytochrome P450 2C8 in vitro. Drug Metab. Dispos. 35, 2035 (2007). 44) Zuber, R., Modrianský, M., Dvorák, Z., Rohovský, P., Ulrichová, J., Simánek, V. and Anzenbacher, P. : Effect of silybin and its congeners on microsomal cytochrome P450 activities. Phytother. Res. 16, 632 (2002). 45) Doehmer, J., Weiss, G, McGregor, G. P. and Appel K. : Assessment of a dry from milk thistle (Silybum marianum) for interference with cytochrome- J. Pharm. Soc. Korea