첨단항암면역세포치료제연구개발동향및정책제언 1 첨단항암면역세포치료제연구개발동향및정책제언 황유경, 녹십자랩셀세포치료연구소장, 1. 항암면역세포 / 유전자치료제란 2. 국내외기술개발의격차와현황 3. 항암제개발의병목, 임상연구 4. R

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경표 장
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1 첨단항암면역세포치료제연구개발동향및정책제언 1 첨단항암면역세포치료제연구개발동향및정책제언 황유경, 녹십자랩셀세포치료연구소장, ykhwang@greencross.com 1. 항암면역세포 / 유전자치료제란 2. 국내외기술개발의격차와현황 3. 항암제개발의병목, 임상연구 4. R&D정책분석 5. 맺음말 유전자변형 T 세포가악성소아백혈병소녀에게이식되어획기적인치료반응을보인이후, 다국적제약회사 Novartis 는드디어 2017 년 FDA 로부터품목허가를받게된다. 살아있는세포를의약품으로사용하였고, 환자유래 T 세포에복잡한유전자조작을한최첨단유전자세포치료제가허가를받기까지짧게는약 5 년의임상연구기간이소요되었지만, 1980 년대중반부터시작된 T 세포의입양면역임상연구의기반이없었더라면가능하지않은성공스토리이다. 항암면역유전자 / 세포치료제기술은상대적으로최근에등장한기술로아직까지거대제약회사의참여가적고국내외의기술격차가크지않은분야로, 우리나라의기술과자본수준으로도도전해볼만한분야이다. 우리나라는그간정부의보건의료 R&D 정책의지원에힘입어원천기술의확보와바이오시밀러에서의성공경험을축적하게되었다. 이제는국내시장을넘어글로벌시장에서도전할수있는차별화된 R&D 를하여야하고, 제대로된의약품개발이라는진검승부를할만한때가되었다. 이와더불어첨단기술을이용하는의약품개발이효율적으로이루어질수있도록기존보건의료 R&D 프로그램을재점검해볼필요가있다. 첨단기술을접목한선도적제품을개발하고자한다면, 개발근거를확보하기위한다양한임상설계가가능하고, 획일적목표달성이아닌탐색적연구목적의임상연구가활성화되어야한다. 펜실베니아대학의연구성과가 Novartis 에의해상업화에성공한것과같은일이우리나라에서도가능하도록임상연구프로그램의변화를기대해본다.

2 KHIDI 전문가리포트 2017-8 1. 면역항암제와세포 / 유전자치료제 암은현대의학이정복하지못한대표적인난치성질환가운데하나이며, 한국인에서단일질환으로가장높은사망률과함께막대한사회적경제적부담을유발하는질환으로국내암발생및사망자수는지속적으로증가추세를보인다.

2 2 KHIDI 전문가리포트 면역항암제와세포 / 유전자치료제 암은현대의학이정복하지못한대표적인난치성질환가운데하나이며, 한국인에서단일질환으로가장높은사망률과함께막대한사회적경제적부담을유발하는질환으로국내암발생및사망자수는지속적으로증가추세를보인다. 전통적인치료방법인수술, 방사선, 항암제투여등의경우단기적으로치료효과를보일수있으나세포독성, 전이, 재발등많은부작용이나타는문제를해결하기위해새로운치료제개발이절실하다. 전통적인종양치료방법은외과적수술, 화학약물치료제를거쳐표적치료제개발로이어졌으며, 최근들어면역환경을조절하는면역체크포인트항체 (immune check point antibody) 의등장으로면역치료의중요성이크게부각되고있다. 그림 1. 항암치료의역사 주. 미국 FDA 허가일기준 ( 출처 : 한국 MSD) 면역세포치료제는현재암치료에이용되는외과적수술과방사선조사, 항암제등과더불어 ' 제 4의치료법 ' 으로자리잡고있으며, 기존의방법이가지고있는세포독성등으로야기되는심각한부작용과암의전이또는재발등이없는장점이있다. 미국덴드리온社는 10년간 900 여명의전립선암환자를대상으로 4건의임상 3상을실시하고 2010년에드디어 FDA로부터품목허가를받아시장에출시한바있다. 재발한전립선암호르몬불응성환자의말초혈액을채혈하여수지상세포에항원을감작시키고, 2~3일만에다시환자에게주사하는치료제로비교적간단한조작과짧은제조기간의장점이있지만, 중간생존기간을 4.1개월연장시킨정도의낮은유효성으로는고가의치료비에대한가치가충분하지않은탓에결국시장에서퇴출되고만다.

3 첨단항암면역세포치료제연구개발동향및정책제언 3 그림 2. 프로벤지에의한생존률증가 ( 출처 : 덴드리온의수지상세포치료제프로벤지는말초혈액에존재하는수지상세포를짧은기간동안항원으로자극시켜서다시환자에게주입하기때문에, 투여되는세포의약 10% 만이수지상세포로구성되어있어서효력의한계를보였다. 이러한문제를극복한다양한형태의수지상세포는여전히많은연구의대상이되고있으며, 다수의기업에서개발을진행하고있다. 최적의종양항원을선택하는것은언제나어려운문제이고, 전체항원을다포괄할수없다는문제점이있기때문에, 미국의 Argos Therapeutics 는종양조직의전체 RNA를모두항원으로사용하는방법을사용하여문제점을극복하고자하였다. 즉, 환자의종양조직으로부터전체 RNA를추출하고, 이를수지상세포에발현하게하여활성화된수지상세포를제작하였다. 그러나최근신장암을대상으로진행된임상 3상의중간분석결과, 충분한유효성을입증하지못하고한계를드러내고있다.

4 KHIDI 전문가리포트 2017-8 그림 3. Arcelis 기술설명 ( 출처 : Argos Therapeutics, http://www.argostherapeutics.

4 4 KHIDI 전문가리포트 그림 3. Arcelis 기술설명 ( 출처 : Argos Therapeutics, 한편 1980년대중반부터활발하게연구되어온 T세포의입양 (adoptive cell transplantation) 면역은최초에보여주었던효력에대한기대와달리약 20여년간이렇다할기술의발전이없었다가, 2000 년대초반에세포의입양면역을하기전에잘못된면역계를제거하는것 (lymphodepletion) 이 T세포치료에서효력을보이는데매우중요함을밝히게되면서다시한번 T세포의치료가능성을보여주게된다. 이후종양특이적인 T세포를잘배양하기위한여러가지방법이강구되었고, 종양에서직접뽑아낸림프구 (Tumor infiltrated lymphocyte, TIL) 를항원특이적으로배양하는방법, 항원특이적 T세포수용체 (antigen specific TCR) 를직접도입하는방법등이개발되었다. 복잡한 T세포의항원인식방법을획기적으로개선한방법이바로키메라항원수용체 (Chimeric Antigen Receptor, CAR) T세포이다. 펜실베니아대학의 Carl June 교수에의하여시행된 CD19 항체가결합된 CAR-T 세포의이식은재발한불응성말기혈액암환자에게서 70% 이상의획기적인치료성적을보고하였고, 이를계기로면역세포에대한상업적활용을목표로하는거대제약회사의참여가이루어지고 ( 노바티스 (Novartis) 에기술이전 ), 많은바이오회사가앞다투어개발에참여하게된다. 마침내 2017 년 8월 30일에미국 FDA의최종승인을받아최초의항암면역유전자세포치료제킴리아 (Kymriah, tisagenlecleucel-t) 가 B 세포급성백혈구성혈액암에대하여허가를받게되고, 곧이어서 Kite Phama 를인수한길리어드에서 10월 18일두번째 CAR-T 의약품인 Yescarta 가미만성거대B 세포림프종에대한허가를받게된다.

5 첨단항암면역세포치료제연구개발동향및정책제언 5 그림 4. T 세포를이용한항암치료 ( 출처 : Nature, 2013) 이러한 CAR-T 세포치료제의성공에도불구하고, 여전히환자자신의세포를이용해야하며복잡하고값비싼제조공정으로인하여경제성이낮은문제가남아있다. 노바티스의킴리아는약값만약 5억원, 길리어드의예스카르타도 4억이넘기때문에, 치료와관련된부대비용까지더할경우대략약값의약 3배까지치솟게된다. 따라서의약품으로승인받은이들 CAR-T 치료제가과연시장에서어떻게살아남을것인지는지켜볼문제이다. 또한 T세포가효능이뛰어난만큼일부사망등부작용도보고되어지속적인관찰이요구되고있다. T 세포는암세포를만나게되면폭발적인증식을하면서필요한 T 세포숫자를늘리는특징이있다. 이과정에서사이토카인폭풍이라고불리는 cytokine release syndrome

6 KHIDI 전문가리포트 2017-8 (CRS) 을유발하기때문에면밀한관찰이요구된다. 최근에는그간의임상경험을토대로 CRS를보이는예후인자를발굴하여부작용을최소화하는데집중하고있다. 또한 T 세포는항원이사라진이후에도메모리세포 (memory T cell) 로오래동안체내에남아있다가언제라도종양이재발하면다시빠르게증식하여종양세포를제거하게된다.

6 6 KHIDI 전문가리포트 (CRS) 을유발하기때문에면밀한관찰이요구된다. 최근에는그간의임상경험을토대로 CRS를보이는예후인자를발굴하여부작용을최소화하는데집중하고있다. 또한 T 세포는항원이사라진이후에도메모리세포 (memory T cell) 로오래동안체내에남아있다가언제라도종양이재발하면다시빠르게증식하여종양세포를제거하게된다. 이는매우유리한항암작용을하는 T 세포의특징이기도하지만동시에지나치게강력한 CAR-T 세포가활성화되면서불시에 CRS를유발하는이유가될수있어서지속적인관찰이필요하다. 이러한 CAR-T 의부작용을해결하는방안은크게두가지로시도되고있다. 첫째, 주입된세포가부작용을일으킬경우즉시제거가가능하도록자살유전자를넣어서안전성을향상시키는방법이다. 그림 5. 유전자조작을통한 CAR-T 의안전성증가방법들 ( 출처 : Nature Medicine, 2016)

7 첨단항암면역세포치료제연구개발동향및정책제언 7 한편환자한명을위한맞춤치료제제작과정은상대적으로매우높은약값의원인이되기때문에, 다른사람의 T 세포에 CAR 유전자를도입하고, 면역원성을일으키는유전자를제거하여여러사람에게공급할수있는동종 CAR-T 세포치료제가개발되고있다. 그러나이러한방법모두추가적이고복잡한유전자조작을하여야하므로과연안전성과경제성이라는두마리토끼를잘잡을수있을지는지켜볼일이다. 2. 국내외기술개발의격차와현황 앞서대표적인항암면역유전자 / 세포치료제의종류와현황을간략하게살펴보았다. 세포와유전자를치료제로사용하는방법은화학의약품과항체와같은단백질치료제에비하여개발의역사는짧다. 따라서국내의기술수준도상대적으로선진국에비하여격차가크지않은것도사실이다. 실제로기존의약품개발은막대한연구비를투입하는거대제약사의적극적인참여로인하여이미레드오션상태인데비하여, 세포 / 유전자치료제개발에는거대글로벌제약사의참여가적고, 비교적적은자본으로개발이가능하므로우리나라의자본과기술로도충분히도전해볼만한분야이다. 이러한배경으로인해우리나라의경우허가받은다수의품목을보유할만큼세포치료제분야에서세계적우위를점하고있다. 우리나라에서기허가받은세포치료제는모두 14품목이며, 이중체세포치료제 8건, 면역세포치료제 2건, 줄기세포치료제 4건이다. 국내활발히개발되고있는항암면역세포치료제로는수지상세포치료제, T세포치료제, NK세포치료제, 그리고 B세포치료제가있으며, 이중, 수지상세포치료제크레아박스-RCC 는 2007년품목허가를득하였으며, 현재후속제품에대한임상 3상이진행중이다. T세포치료제로는 1세대치료제인항원비특이적활성화 T세포인녹십자셀의이뮨셀 -LC가최근가파른성장을보이고있다 (2016 년매출기준 119억원 ).

8 8 KHIDI 전문가리포트 표 1. 한국의세포치료제제품출시현황 회사제품명세포종류효능, 적응증허가일 세원셀론텍콘드론자가연골세포일반무릎연골결손 테고사이언스홀로덤자가피부각질세포일반피부화상치료 테고사이언스칼로덤동종피부각질세포일반 피부화상치료 당뇨병성족부궤양 엠씨티티케라힐자가피부각질세포일반피부화상치료 크레아젠 크레아박스 - 알씨씨주 자가수지상세포면역전이성신세포암 녹십자셀이뮨셀엘씨주자가활성화 T 림프구면역간암 세원셀론텍알엠에스오스론자가뼈세포일반국소골형성촉진 안트로젠퀸셀자가최소조작지방세포일반피하지방결손 에스바이오 메딕스 큐어스킨자가섬유아세포일반 여드름수반함몰 흉터부위개선 에프씨비 파미셀 하티셀그램 - 에이 엠아이 자가 골수유래 중간엽줄기세포 줄기급성심근경색환자 메디포스트카티스템동종 제대혈유래 중간엽줄기세포 줄기 골관절염환자 무릎연골결손치료 안트로젠큐피스템자가 지방유래 중간엽줄기세포 줄기 크론병으로인한누공 치료 코아스템뉴로나타 - 알주자가 골수유래 중간엽줄기세포 줄기 근위축성축삭경화증 ( 루게릭병 ) ( 출처 : KFDA) 국내항암면역유전자 / 세포치료분야는지난 10여년동안미국등선진국과비슷하게수지상세포및 T 세포치료제분야에대한연구개발이활발하여, 실제로수지상세포치료제 ( 크레아젠의크레아백스 -RCC) 및 T세포치료제 ( 녹십자셀의이뮨셀 -LC) 가최초로허가를받기에이른다. 그러나이들 1세대면역세포치료제의개발에이은후속연구개발이부진하고, CAR-T 기술은최근에야연구가시작되는등선진국과의기술격차가매우크게벌어진상황

9 첨단항암면역세포치료제연구개발동향및정책제언 9 이다. 최근에는오히려중국에서활발한임상연구가진행되면서 1세대면역세포치료에대한경험을축적하고있으며, 심지어 CAR-T 임상연구조차미국에이어빠르게증가하고있다. 한편, 국내에서는 NK 세포와 B 세포를이용하는항암면역연구가경쟁력을보이고있다. NK 세포는 1973년발견되어오랜역사를가진면역세포이지만, 오랫동안연구가진행되지못하였다가최근 10년이내에 NK 세포를다룰수있는방법이개발되면서연구또한활발해지고있다. T 세포가조직적합성이강하게요구되어환자자신의세포만을이용할수있는데비하여 NK 세포는 T 세포와같이종양이나바이러스에감염된세포를살해할수있는능력을가지고있으면서, 타인에게서유래되어도이식편대숙주병 (Graft versus host disease, GvHD) 과같은심각한면역부작용이없고, 수많은조혈모세포이식을통해그유효성과안전성이입증된세포이다. CAR-T 세포치료제의성공에힘입어 NK 세포를이용한항암제개발이세계적으로빠르게확산되고있다. 특히 CAR-T 치료제가한명의환자를위하여복잡한유전자조작을하여야하고, T 세포가갖는효과만큼이나심각한부작용을동반하는데비하여, NK세포는상대적으로안전하고경제적인치료제가될것으로기대하고있다. NK 세포치료분야에서는국내의기술수준이세계적으로최상위수준에위치하고있으며, 실제상업화개발은가장앞선단계에있다. 표 2. NK 세포를이용한임상실험 Company Agent Indication Stage Innate Pharma)/Bristol-Myers Squibb Affimed (Heidelberg, Germany) University of MInnesota (Minneapolis and St. Paul Medical College of Wisconsin (Milwaukee) NantKwest Innate Pharma/AstraZeneca (London) Altar Bioscience (Miramar, Florida) Lirilumab (IPH2102/BMS ), anti-kir2dl1 and KIR2DL2/3 mab AML (single agent); MDS, chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma Phase 2 AFM13 (CD30xCD16A bispecific TandAb) Hodgkin's lymphoma Phase 2 Donor NK cell infusion and IL-15 Relapsed or refractory AML Phase 2 Donor NK cell infusion Solid tumor Phase 2 NK-92 cell line (ank) Merkel cell carcinoma Blood Phase 2 cancers Phase 1 Monalizumab (IPH2201) anti-nkg2a mab and Erbitux Head & neck cancer Phase 1,2 (cetuximab) ALT-803, enhanced IL-15 Multiple indications Phase 1,2 Green Cross (South Korea) MG4101 (allogeneic NK cells) Lymphoma, solid tumors Phase 1 complete National Cancer Institute Washington University (St. Louis) Recombinant IL-15 Cytoking-stimulated memory-like NK cells and IL-2 Melanoma, renal, NSCLC, head & Phase 1 neck AML and MDS Phase 1 ( 출처 : Nature Biotechnology, 2016)

10 10 KHIDI 전문가리포트 또다른면역세포로 B 세포를이용하는면역백신을꼽을수있다. 수지상세포치료제를제조하기위해서는말초혈액내약 10% 를차지하는단핵구세포에항원을감작시키고수지상세포로분화시켜야하는과정이필요하다. 이과정은통상 1주일이상소요되며, 정확한항원을충분히발현하게해주는것이중요한기술이다. 이에대한대안으로, 혈액내상당수존재하는 B 세포를항원제시세포로이용하는방법으로, 수지상세포에비하여부족한항원제시능력을 NKT ligad를자극함으로써극복할수있다. B세포기반면역치료백신은전세계적으로현재까지사람을대상으로한임상시험또는임상연구단계에진입하지못하였으나, 국내연구진중서울대약학대학과 ( 주 ) 셀리드팀은최근식약처로부터자궁경부암환자에대한 B세포기반항암면역치료백신의임상1 상시험을승인받아시행하고있다. 우리나라의항암면역유전자 / 세포치료분야기술을특허분석을통해살펴보면, 세계적경쟁력이있는것으로분석되었다. 관련분야의특허기술분석결과, 세포치료제개발과관련하여주요한기술은대부분배양기술, 활성화기술, 유전자제어기술, 고유한기전을바탕으로하는물질특허기술등으로구분되고, 세포배양기술과관련하여수지상세포와 T세포분야에서는성숙기에접어들어특허출원이줄어드는반면, NK세포배양기술분야는계속성장하고있다. 그림 6. 항암면역세포치료제전체기술성장단계 ( 출처 : 항암면역세포치료제과제특허동향조사보고서, 2015)

첨단항암면역세포치료제연구개발동향및정책제언 11 그림 7. 세포배양방법기술분야의특허출원분석 ( 출처 : 항암면역세포치료제과제특허동향조사보고서, 2015) CAR-T 세포와같은유전자세포치료기술분야에서유전자도입또는제거와같은기술또한성장하는분야로, 2011 년이후앞다투어특허출원이진행되고있다.

11 첨단항암면역세포치료제연구개발동향및정책제언 11 그림 7. 세포배양방법기술분야의특허출원분석 ( 출처 : 항암면역세포치료제과제특허동향조사보고서, 2015) CAR-T 세포와같은유전자세포치료기술분야에서유전자도입또는제거와같은기술또한성장하는분야로, 2011 년이후앞다투어특허출원이진행되고있다. 미래유망기술로주목받고있는면역세포치료제분야는우리나라가강점을보이고있는분야로확인되었는데 ( 세포치료제 : 새로운기술의시작, 바이오경제연구센터, 2010), 특히기술적차별성은 NK 세포배양분야, 그리고차세대유전자조작을포함하는세포치료분야로확인되었다. 3. 항암제개발의병목, 임상연구 항암제개발은앞서언급한바와같이개발기간이매우길고, 많은개발비용이들어서투자의위험도매우높지만, 한편성공시높은부가가치를창출하여높은수익을보장하는산업이다. 다른치료영역의의약품시장점유율과비교했을때, 항암제시장은최대의약품시장으로다국적제약회사및국내의규모가큰제약회사들도항암제개발및판매에몰두하고있기때문에향후에도가장높은성장률을유지하여최대의약품시장으로서의입지를강화할전망이다. 근래많은암환자의경우약물로장기간암진행의억제및관리가가능해짐으로써암생존자가지난 10년간 30% 이상증가하였고, 암생존자의수는미국의경우 2020년까지약

12 12 KHIDI 전문가리포트 천 8 백만명에달할것으로전망되고있어, 항암제의매출도급격히증가할것으로예상된다. 표 년매출액기준치료영역별세계의약품시장현황및전망 순위 치료영역 글로벌매출시장점유율순위 CAGR CAGR 변동 1 항암제 (Oncology) 당뇨치료제 (Anti-diabetics) 류마티스관절염 (Anti-rheumatics) 바이러스치료제 (Anti-virals) 백신 (Vaccines) 기관지 (Bronchodilators) 감각기관 (Sensory organs) 고혈압치료제 (Anti-hypertensives) 다발성경화증 (MS therapies) 피부 (Dermatologicals) 항응혈제 (Anti-coagulants) 박테리아치료제 (Anti-bacterials) 혈전증치료제 (Anti-fibrinolytics) 면역억제제 (Immunosuppressants) 고지혈증치료제 (Anti-hyperlipidaemics) 상위 15개합산 기타 합계 754 1, ( 출처 : Evaluate Pharma, 우리투자증권리서치센터 ) 대형제약사는규모의경제를바탕으로막대한 R&D 자금을소모하고있으며이중상당부분의연구비가항암제관련개발에사용되고있다. 2006년세계의약품산업 R&D투자비용은 1,081억달러로세계의약품시장대비 19.9% 비중을차지하며, R&D투자비용은연평균 3.4% 성장하여 2020년세계의약품산업 R&D투자비용은 1,615억달러로세계의약품시장대비 15.9% 비중을차지할전망이다.

13 첨단항암면역세포치료제연구개발동향및정책제언 13

14 14 KHIDI 전문가리포트 표 4. 미국 Dendreon 社의 PROVENGE 임상연구규모 Study # Study Type Primary Study Endpoints Study Design Population Product, Dosage, Route of Administration, and Schesule # of Subjects Status D9902B P3 OS Placebo-controlled, double-blind, multi-cancer, randomized(2:1) Asymptomatic or minimally symptomatic metastatic CRPC Sipuleucel-T or placebo, with a minimum of 20x10 6 CD54+ cells/ dose, i.v. at Weeks 0,2, &4 512(341 Sipuleucel-T:1 71 Plascebo) Closed D9901 P3 TTP OS was not a pre-specified endopoint Placebo-controlled, double-blind, multi-cancer, randomized(2:1) Asymptomatic smetastatic CRPC Sipuleucel-T or placebo, with a minimum of 3x10 6 CD54+ cells/ dose, i.v. at Weeks 0,2, &4 127(82 Sipuleucel-T: 45Plascebo) Complete D9902A P3 TTP OS revised secondary endopoint following analysis of D9901 Placebo-controlled, double-blind, multi-cancer, randomized(2:1) Asymptomatic smetastatic CRPC Sipuleucel-T or placebo, with a minimum of 3x10 6 CD54+ cells/ dose, i.v. at Weeks 0,2, &4 98(65 Sipuleucel-T: 33 Plascebo) Complete P-11 P3 Time to Biochemical failure(psa 3ng/ml Placebo-controlled, double-blind, multi-cancer, randomized(2:1) Non-metastatic prostate cancer with PSA progression following radical prostatectomy Sipuleucel-T or placebo, with a minimum of 3x10 6 CD54+ cells/ dose, i.v. at Weeks 0,2, &4, revised dose to 20x10 6 CD54+ cells/ dose in Dec 2003, Optional single booster dose at time of PSA progression 176 Closed to accrual, with ongoing follow-up for secondary endopoints PB01 P2 Safety Open-label, multi-cancer, salvage Metastatic CRPC subjects of placebo arm of D9902B with objective disease progression APC8015F(prepared from cryopreserved PBMCs), minimum of 3x10 6 CD54+ cells/ dose, i.v. at Weeks 0,2, &4 113 Closed ( 출처 : Cancer Research Institute) 일반적으로항암제의경우, 임상의평가변수가생존율을기반으로하기때문에추적관찰기간을포함하는임상기간이매우길다. 현재자주사용되는항암치료효과관찰지표에는전체생존률 (Overall Survival, OS), 무병생존률 (Disease-Free Survival, DFS), 무진행생존률 (Progression-Free Survival, PFS), 질환진행기간 (Time to Progression, TTP), 치료실패시간 (Time to Treatment Failure, TTF), 객관적인호전률 (Objective Response Rate, ORR),

15 첨단항암면역세포치료제연구개발동향및정책제언 15 환자자체평가결과 (Patient-reported Outcomes, PRO), 건강관련생활의질 (Health-related Quality of Life, HRQoL) 및생체표지자 (Biomarker) 등이포함된다. 국내면역세포치료제로임상 3상을완료한이뮨셀-LC 의경우 3상임상시험에걸린기간은 4.5년이고그나마도전체생존율 (overall survival, OS) 를관찰한것이아니라재발없는생존 (Progress free survival, PFS) 을관찰하였고, 전체생존율은계속추적관찰을하고있어, 다른의약품의경우에비하여상당히긴임상기간을요구하고있다. 종양은환자의질병단계에따라, 사용하는약물이다양하기때문에, 임상설계가매우복잡하고정교하다. 따라서효력을보여주기에적절한임상디자인을설계하는것이매우어려운실정이다. 특히첨단기술을이용하는새로운의약품의경우선행임상연구가전무한실정이라다양한가능성에대한종합적인탐색없이는개발전략을수립하는것이거의불가능한수준이다. 축적된임상보고가거의없는신기술을이용하는의약품의개발은개별연구자나기업이감당하기에는많은위험부담이있어, 탐색적임상을통한개발시나리오확정이매우중요하다. 그연구규모가크기때문에정부지원이절대적으로필요하므로시대적흐름에맞춘탐색적항암임상지원프로그램의개발이시급히요구되는상황이다. 4. R&D 정책분석 올해 FDA의품목허가를받은항암제 CAR-T 의개발로인해전세계는빠르게첨단기술을이용하는항암면역유전자 / 세포치료제개발에뛰어들고있다. 천문학적인약값에도불구하고, 획기적인치료성적으로인하여세포와유전자를이용하는최첨단의약품이암환자들에게새로운희망이되고있다. 이치료법은항체들의항원특이성과세포면역의다기능및효능을결합한생명공학기술의집약체이며, 암을치료하는합성생물학의잠재성을보여준성공적인사례라고평가되며지속적인연구개발이활발히진행중이다. 그림 9. 연도별항암면역치료제의 pipeline 증가현황 ( 출처 : Pharmaprojects, Datamonitor Healthcare)

16 16 KHIDI 전문가리포트 그렇다면첨단기술을이용하는 CAR-T 세포치료제가개발되기까지과정을다시한번살펴보자. CAR-T 를이용한최초의임상적효과는 2011년펜실베니아대학교의 Carl H. June 교수에의해시도되었으며, 말기의만성림프성백혈병환자 3명을대상으로 CAR-T 세포치료를한결과두명은 4년 6개월이상증가된생존율을보이는것으로확인되었다. 2014년 New England Journal of Medicine 에발표된내용에따르면 30명의재발성급성림프성백혈병환자대상으로 CAR-T 를투여한결과 90% 가완전관해 (CR: complete remission) 가나타났으며, 78% 는 2년이상의생존율을보이는것으로확인되었고 (N Engl J Med, 2014), 길리어드가인수한카이트파마 (Kite Pharma) 는미국국립암센터 (NCI) 와제휴를맺고 2015 년 DLBCL(Diffuse Large B-cell Lymphoma, 미만성거대B세포림프종 ) 에대한 KTE-C19 의첫자체임상을시작하기위해 IND를신청했으며, 미국국립암센터는 2014년 ASH( 미국혈액학회 ) 에서재발된 21명의급성림프구성백혈병 (Acute Lymphoblastic Leukemia, ALL) 환자에대한 KTE-C19 의임상데이터를보고했는데, 전체적으로완전반응률은 67% 였고 (DLBCL 1명 ), 20명 ALL 환자는 70%, 52% 가평균 10개월후에도생존중인것으로확인되었다. 중요한사실은, 이러한임상결과를얻기까지, NIH와팬실베니아대학과같은연구기관에서정부연구비의지원을받아무수히많은시행착오를거치며연구를진행해왔다는사실이다. 거슬러올라가면 1980년대중반 NIH의스티븐로젠버그박사팀의입양면역치료가그시작이라고볼수있으며, 약 30년간꾸준한임상연구를통해어떤환자에게어떻게사용해야효과를기대할수있는지, 부작용은어떻게관리할수있는지정보가축적되었다는것이다.

첨단항암면역세포치료제연구개발동향및정책제언 17 한편우리나라에서는, 10년- 14 년 5년간국가연구비의지원현황을살펴보면상당한연구비가투입되었음에도불구하고, 첨단의약품의개발에는큰성과를얻지못한것을알수있다. 부처별임상시험기술지원현황을살펴보면보건복지부의지원금액이약 3.

17 첨단항암면역세포치료제연구개발동향및정책제언 17 한편우리나라에서는, 10년- 14 년 5년간국가연구비의지원현황을살펴보면상당한연구비가투입되었음에도불구하고, 첨단의약품의개발에는큰성과를얻지못한것을알수있다. 부처별임상시험기술지원현황을살펴보면보건복지부의지원금액이약 3.5조원으로가장많았으며, 임상시험기술주요지원 6개부처인보건복지부, 미래창조과학부, 산업통상자원부, 교육부, 식품의약품안전처, 농림축산식품부의 13년- 14 년 2년간지원금액의합계를비교했을때는미래창조과학부의지원비율이 42% 로가장큰것을확인할수있다. 또, 년 5년간전부처임상시험기술지원규모는약 11조 8천억원으로분석되었고, 그중신약개발관련기술에대한지원비중이약 26% 로가장많았으며, 그뒤로보건의료기술 25%, 생명공학관련기술 24%, 질병치료기술 13%, 기타에너지, 환경등기술관련 9% 순으로나타났다 년 5년간임상시험기술지원현황중질병치료기술에는총 1.5조원규모의정부지원이있었으며, 그중세포치료제기술에지원된규모는약 491억원으로전체임상시험기술지원규모 (11조 8천억 ) 대비 0.4%, 질병치료기술지원규모 (1.5조원 ) 대비약 3.3% 로분석되어해당분야에정부지원이매우부족한것을알수있다. 세포치료제기술분야의지원현황을살펴보면, 줄기세포치료기술에약 47% 가량집중되어있고면역세포치료기술에는 17% 정도의지원수준에머무르고있다. ( 출처 : NTIS 기술별 R&D 현황검색을통한지원규모산출 )

18 18 KHIDI 전문가리포트 또다른중요한사실은, 국가 R&D로지원되는프로그램들은이와같은첨단의약품의개발에적합하지않은목표를요구한다는것이다. 기초연구단계에서우수하고창의적인아이디어가발굴되기는하나, 비임상 / 임상단계의지원프로그램은하나같이획일적인개발 track을따르고있다. 즉, 비임상을마치면곧바로임상 1상에진입하여야하고, 임상 1상을마치면약 2년간에걸쳐임상 2상을수행하고차상위임상 IND 승인을받아야만한다. 이과정에서이전단계로되돌아갈수도없고, 탐색적인임상을수행할수도없다. CAR-T 세포치료제가개발되기까지 NIH 연구비로시행되었던무수한임상연구들의시행착오를우리는배울기회조차없는것이다. 정부연구비는임상연구에한하여개발이전제되는상업화임상 (Sponsor initiated trial, SIT) 만이허용되었고, 순수연구목적의임상연구는연구비지원을받을수가없었다. 최근들어줄기세포프로그램을위한연구자임상이가능해지기는하였으나, 줄기세포를제외한다양한첨단기술에대한연구목적임상에더많은기회가주어져야한다. 비임상이후의개발단계에기업의참여를필수로요구하는것은실제의약품을개발하는데경험있는기업이의지를가지고참여한다는점에서는매우고무적이지만, 임상근거가부족한첨단의약품개발에는기업의참여를기대하기어렵다. 기존연구를통한근거가확보되지않은의약품의개발에제약기업들이참여하기에는위험이너무큰것이사실이다. 5. 맺음말 상대적으로최근에등장한유전자 / 세포치료기술은선진국과의기술격차가크지않고, 대규모자원을가진거대제약회사의참여가적은분야로, 우리나라가기술우위를선점할수있는분야라할수있다. 실제로활성화된 T 세포치료제인이뮨셀-LC 가작년말기준으로 100억이상의매출을올리며상업화에성공하고있는점은항암면역치료제개발에큰원동력이되기도한다. 정부는바이오시밀러분야와더불어세포치료제분야를집중육성하기로하고투자를지속해왔고, 이는줄기세포분야에서글로벌경쟁력을확보하는데큰기여를하였다. 이제는기업들이바이오시밀러와같은의약품의개발을자력으로수행할수있을만큼성장하였다. 그간국가연구비로확보한많은원천기술들이있고, 바이오시밀러를개발하면서의약품이란이렇게개발하는것이라는성공의경험이쌓여있다. 그러나 CAR-T 와같이최첨단기술의총체인항암면역유전자 / 세포치료의개발에는아직도험난한길이남아있다. 특히의약품개발을전제로하는국가 R&D 프로그램은보다탄력적인운영이절대적으로필요하다. 앞서언급한바와같이불확실성이크고선행연구가축적되지않은분야에기업이선제적으로나서서개발을하기란거의불가능한현실이다. 현재대부분의임상연구는기업이참여하여수행하고차상위단계의임상진입을하도록요구받고있

19 첨단항암면역세포치료제연구개발동향및정책제언 19 는데, 과연어느기업이이러한첨단의약품의개발에뛰어들수있을것인가? 그나마최근 CAR-T 의성공이보고되었기에미투 (me too) 제품은개발될수있을것이다. 그러나우리나라의료시장규모에서국내시장을바라보고이렇게복잡한미투제품을개발하면과연개발비는건질수있을까? 보다선제적으로글로벌시장에서경쟁력을가질수있는제품을개발하기위해서는현재우리나라 R&D 프로그램중에서임상프로그램에대한개편이절대적으로필요하다. 바이오시밀러의성공을경험하고, 최첨단기술의실용화가현실이된시점에서, 이제는차별화된첨단의약품의개발을위해적지않은규모의국가연구비가어떻게투입되고운영되어야최대의효과를거둘수있을지생각해보아야할시점이다.

20 20 KHIDI 전문가리포트 참고문헌 J Clin Oncol, Adoptive Cell Transfer Therapy Following Non-Myeloablative but Lymphodepleting Chemotherapy for the Treatment of Patients With Refractory Metastatic Melanoma, Nature, Adoptive cell therapy: Honing that killer instinct, Nature Medicine, Prospects for gene-engineered T cell immunotherapy for solid cancers, Nat Rev Immunol, Prospects for the use of NK cells in immunotherapy of human cancer, Nature Biotechnology, Natural killer cells blaze into immuno-oncology, Cancer Res, CD1d-restricted T cells license B cells to generate long-lasting cytotoxic antitumor immunity in vivo, Clin Cancer Res, In vitro induction of myeloid leukemia-specific CD4 and CD8 T cells by CD40 ligand-activated B cells gene modified to express primary granule proteins, 특허청, 보건복지부보건의료기술연구개발사업항암면역세포치료제과제특허동향조사보고서, BioMedTracker, Datamonitor Healthcare, 항암면역세포치료및표적치료제개발현황, 바이오경제연구센터, 세포치료제 : 새로운기술의시작, Evaluate Pharma, 우리투자증권리서치센터 14. Datamonitor based on IMS MIDAS sales data, IMS Health, 미래창조과학부, 생명공학백서, Nature Reviews Cancer Adoptive cell transfer: a clinical path to effective cancer immunotherapy, N Engl J Med, Chimeric antigen receptor T cells for sustained remissions in leukemia, NTIS 분석자료, 기술별 R&D 현황검색을통한지원규모산출, 2015

21 첨단항암면역세포치료제연구개발동향및정책제언 21 보건의료 R&D 전문가리포트는보건의료 R&D의기술, 정책동향에대해관련분야전문가가작성한보고서이며, 한국보건산업진흥원의공식견해는아닙니다. 본보고서의내용을인용할때에는반드시출처를명시하여주시기바랍니다. 보건의료 R&D 관련전문가리포트주제를수시로발굴및선정하고있습니다. 관심있는분야나주제를제안해주시면적극반영하도록하겠습니다. 발간처 : 한국보건산업진흥원 R&D 진흥본부 R&D 기획단 R&D 조사분석팀 담당자 : 이경원연구원 (Tel ), rndanalysis@khidi.or.kr 홈페이지 : /

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2007 2016. 06. 15 IPO 녹십자랩셀 (144510, IPO 예정 ) 상장예정일 : 2016.06.23 제약 / 바이오담당곽진희 Tel. 368-6170 jhkwak@eugenefn.com 세포치료제연구의선두업체! Key Data ( 기준일 : 2016. 06. 15) 공모가 ( 원 ) 18,500 공모가기준시가총액 ( 십억원 ) 195.4 액면가 ( 원