증 례 대한주산회지제 25 권제 3 호, 2014 Korean J Perinatol Vol.25, No.3, Sep., 산전검사를시행하지않은산모에서태어난신생아의단순포진바이러스 2

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1 증 례 대한주산회지제 25 권제 3 호, 2014 Korean J Perinatol Vol.25, No.3, Sep., 산전검사를시행하지않은산모에서태어난신생아의단순포진바이러스 2 형뇌염 1 례 한림대학교의과대학소아과학교실 이은섭 ^ 김준영 ^ 이건희 ^ 이정원 ^ 이용주 ^ 오연정 ^ 방지석 ^ 성태정 A Case of Herpes Simplex Virus Type 2 Encephalitis of a Newborn Delivered by a Mother without Prenatal Screening Eun Seob Lee, M.D., Joon Young Kim, M.D., Kon Hee Lee, M.D., Jung Won Lee, M.D., Yong Ju Lee, M.D., Yeon Joung Oh, M.D., Ji Seok Bang, M.D., and Tae-Jung Sung, M.D. Department of Pediatrics, College of Medicine, Hallym University, Seoul, Korea Neonatal herpes simplex virus (HSV) encephalitis is a rare disease nowadays because of prenatal screening test and management. It shows progressive central nervous system manifestations affecting predominantly temporal and frontal lobes. Early diagnosis of HSV encephalitis is important since even with the early initiation of highdose intravenous acyclovir therapy, it results in serious morbidity among survivors. A 14-day-old neonate with fever and poor oral intake was admitted via emergency department. The next day she had seizures and the brain was damaged with permanent sequelae despite of early administration of intravenous acyclovir on day 2 of admission. We report a serious case of HSV encephalitis diagnosed as type 2 HSV by polymerase chain reaction and culture of a newborn without proper prenatal screening test. Key Words : Encephalitis, Herpes Simplex, Newborn 단순포진바이러스 (Herpes simplex virus, HSV) 는 1 형 (HSV-1) 과 2 형 (HSV-2) 의두가지가있으며, 감염이 시작된부위, 숙주의면역상태, 일차감염인지반복감염인 지에따라다양한양상을일으킨다. 1 신생아의 HSV 감염은 대부분증상없는산모의산도에존재하는 HSV-1 이나 HSV-2 가분만중산도를통과할때신생아에게노출되어 발생하며이는가장심각한주산기감염중하나이다. 2, 3 미 국에서신생아의 HSV 감염은 100,000 명당 8-60 명이발 생하며, 일차감염인임산부로부터출생한경우가반복감 염인경우에비하여신생아감염의위험이높은것으로알 접수 : 2014 년 7 월 18 일, 수정 : 2014 년 8 월 11 일승인 : 2014 년 8 월 25 일주관책임자 : 성태정, , 서울시영등포구신길로 1 한림대학교의과대학강남성심병원소아청소년과전화 : 02) , 전송 : 02) Copyrightc By The Korean Society of Perinatology 려져있다. 4 신생아의 HSV 감염은피부, 눈, 입의국소감염, 뇌염, 파종감염의세가지형태로구분되며특히, HSV 뇌염은치료하지않을경우 70-90% 정도의높은사망률을보이며진단초기에고용량의항바이러스제치료를시행하더라도상당한신경학적합병증을남기는중증질환이다. 4 최근한국에서 HSV 감염은증가추세에있으나, 5 HSV 에대한산전검사와양성산모로부터수직감염을예방하기위한제왕절개, 분만전예방적항바이러스제투여등의예방조치가이뤄지고있어신생아 HSV감염에의한뇌염에대한국내보고는드물다. 이에저자들은산전진찰을제대로받지않은산모에게서자연분만으로태어나심한신경학적후유증을남긴 HSV-2 뇌염 1례를경험하였기에문헌고찰과함께이를보고하는바이다

2 Eun Seob Lee, et al. : - A Case of HSV Type 2 Encephalitis of a Newborn Delivered by a Mother without Prenatal Screening - 증례환아 : 김, 생후 14 일, 여아주소 : 발열출생력및현병력 : 환아는재태기간 40주 5일, 출생체중 3.1 kg으로타병원에서자연분만으로출생하였으며, 분만당시주산기문제는없었고내원전까지는특이병력은없었다. 출생후건강히잘지내다본원내원 1일전액와체온으로 38.2 까지오르는발열발생하여본원응급실방문하여패혈증, 뇌수막염의심되어입원권유하였으나보호자자의퇴원하였고다음날발열지속되어응급실재내원하여입원하였다. 산모병력및가족력 : 환아의모는외국인 ( 중국 ) 으로부모양가계에서선천적기형이나유전적질환의가족력은없었다. 산모는분만전필요한기본적인산전검사중 HSV 포함한면역혈청검사는시행하지않았으며, 임신기간동안특별한약물복용력이나병력은없었다. 부모모두피부나입주위, 성기주위에수포나발진은없었다. 진찰소견 : 응급실내원당시소아글라스고혼수척도 (Glasgow coma scale, GCS) 15 (E4, V5, M6) 으로의식명료하였으며, 활력징후는혈압 73/41 mmhg, 맥박 168 회 / 분, 호흡수 32 회 / 분, 체온 38.1 이었다. 입원당시환아의움직임은처지지않았으며, 대천문의함몰이나팽대는없었으며, 흉부청진에서천명음, 수포음없었고, 심잡음없었으며, 간은 2 손가락넓이로만져졌고비장은만져지지않았다. 피부에발진이나수포를관찰할수없었고, 경련양 상관찰할수없었다. 검사소견 : 입원당시시행한말초혈액검사에서백혈구 11,630/uL, 혈색소 13.6 g/dl, 적혈구용적율 40.3%, 혈소판 599,000/uL, 생화학검사에서나트륨 142 mmol/l, 칼륨 6.0 mmol/l, AST 23 IU/L, ALT 10 IU/L, GγGT 80 IU/L, ALP 199 IU/L, 총단백 5.9 g/dl, 알부민 4.1 g/ dl, 혈청총빌리루빈 1.7 mg/dl, 직접빌리루빈 0.6 mg/ dl, 혈액요소질소 8.8 mg/dl, 크레아티닌 0.55 mg/dl, 칼슘 9.3 mg/dl, 인 6.1 mg/dl, C-반응단백 0.6 mg/l 이었다. 정맥혈가스분석에서 ph 7.316, 산소분압 33.9 mmhg, 이산화탄소분압 45.7 mmhg, HCO mmol/l 보였다. 소변분석검사에서백혈구 5-9/HPF, 소변배양검사는음성이었다. 초기뇌척수액검사에서백혈구는 200/uL, 적혈구는 0/uL, 당은 44 mg/dl, 단백은 119 mg/dl 였고, 호기세균배양검사결과는음성이었고, 바이러스검사에서 HSV polymerase chain reaction 양성나왔고이후바이러스배양검사에서 HSV-2 양성감염으로확진되었다 (Table 1). 방사선검사소견 : 입원당시시행한흉부방사선검사에서심흉곽비율은 48% 이었고, 3병일에시행한뇌조영증강자기공명영상 (Magnetic resonance imaging, MRI) 에서연령에맞는정상적인말이집형성보였으며, 수두증이나출혈소견없었고, 조영증가소견보이지않았다 (Fig. 1A). 치료및경과 : 입원즉시시행한검사결과뇌수막염의심되어배양검사시행후고용량의경험적항생제 ampicillin (200 mg/kg/day) 과 cefotaxime (200 mg/kg/day) 치료 Table 1. Cerebrospinal fluid analysis and virus examinations HD 1 HD 4 HD 20 HD 27 HD 34 WBC (/ul) RBC (/ul) 0 3, ,800 Polymorphos (%) Mononuclear (%) Glucose (mg/dl) Protein, total (mg/dl) HSV 1, 2 PCR Positive Negative Positive Positive Negative Virus culture, HSV HSV type2 (+) No virus isolated No virus isolated No virus isolated No virus isolated Abbreviations : HD, hospital day; WBC, white blood cell; RBC, red blood cell; HSV, herpes simplex virus; PCR, polymerase chain reaction

3 이은섭등 : - 신생아의단순포진바이러스 2 형뇌염 1 례 - 를시작하였고바이러스뇌수막염을배제할수없어입원 2일째 acyclovir (20 mg/kg/dose, 매 8시간마다 ) 를추가하였다. 이후 2병일까지발열지속되며쳐지는양상, 수유감소동반되다가 20분간격으로 30초동안두차례안구치우침을동반한긴장간대발작보여경련조절위해 phenobarbital 정주하였으며 ampicillin은 vancomycin (45 mg/kg/day) 으로변경하였다. 3병일에발열은소실되었으나환아쳐지는양상지속되었으며, 뇌조영증강 MRI에서특이소견보이지않고, 혈액검사에서 C-반응단백 0.3 mg/l 보였다. 생화학검사에서나트륨 123 mmol/l 보고되었으며, 저나트륨혈증감별위해시행한혈청삼투질농도 249 mosm/kg, 소변나트륨 61 mmol/l, 소변삼투질농도 505 mosm/kg 보고되어항이뇨호르몬분비이상증후군 (syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone, SIADH) 진단하에수분제한과이뇨제로 furosemide (1 mg/kg/day) 정주시작하였다. 4병일에 GCS 3 (E1, V1, M1) 으로혼수상태보이고, 저나트륨혈증지속되며, 대천문의팽대는보이지않았으나뇌파검사에서이상소견보였다. 뇌파에서양반구의현저한전압차이, 우측측두부에서주기적인이상뇌파, 연령에적합한뇌파소견없음소견을보였다. 다시시행한뇌척수액검사에서는백혈구는 250/uL, 당은 52 mg/dl, 단백은 221 mg/dl 로백혈구증가, 단백증가소견지속되어치료지속하였다. 환아상태호전없어 5병일에면역글로블린 (550 mg/kg/ dose, 매 8시간마다 ) 추가로정주하기시작하였으며, 6병일에체인 -스토크스 (Cheyne-Stokes) 호흡양상보이며, 동맥혈가스분석에서 ph 7.177, 산소분압 78.7 mmhg, 이산화탄소분압 mmhg, HCO mmol/l로호 A B C Fig. 1. (A) T2-weighted axial images through basal ganglia on hospital day 3, showed no abnormal enhancement. (B) T2-weighted axial images through basal ganglia on hospital day 5, showed generalized increased signal. (C) Diffusion-weighted axial images through basal ganglia on hospital day 5, showed diffuse high signal intensity

4 Eun Seob Lee, et al. : - A Case of HSV Type 2 Encephalitis of a Newborn Delivered by a Mother without Prenatal Screening - 흡성산증소견동반되어기도삽관후고빈도환기모드로인공호흡기적용하고, mannitol 정주하였다. 다시시행한뇌 diffusion weighted MRI에서 T2-weighted imaging 과 diffusion weighted imaging 에서전체적으로뇌에고신호가관찰되는미만성의뇌염소견보였다 (Fig. 1B, 1C). 7 병일에소변량증가하고, 저나트륨혈증은나트륨 133 mmol/l로 SIADH 호전되는양상보여 furosemide, mannitol 정주중단하였고, 10 병일에입원당시시행한뇌척수액바이러스배양검사에서 HSV-2 양성으로보고되어 acyclovir 정주치료유지하고항생제치료는종료하였다. 확진후환아모에게검사권유하였으나보호자혈청학적검사거부하여산모감염여부는확인할수없었다. 환아 GCS 6 (E2, V1, M3) 으로 25병일까지지속되다 26병일부터퇴원시 (39 병일 ) 까지 GCS 10 (E4, V3, M3) 유지되었 다. 11 병일에추적한뇌 MRI에서출혈소견, 뇌실확장소견이동반된뇌염소견보였고 (Fig. 2A), 18 병일에인공호흡기이탈하였으며, 26병일에시행한뇌 MRI에서는뇌연화증을동반한전반적인뇌위축소견보였다 (Fig. 2B). 뇌척수액추적검사를 20, 27, 34병일에하였고입원 34일째 PCR 음성소견보여퇴원시까지 acyclovir 정주유지하였으며, 39병일에퇴원하였다. Acyclovir 사용하며추적한말초혈액검사에서 19병일부터절대중성구수 (absolute neutrophil count, ANC) 1,000/uL 이하의중성구감소증보였고, 32병일에절대중성구수 220/uL 까지감소하여재조합과립구집락자극인자 (granulocyte colony stimulating factor, G- CSF, 10 mcg/kg, 3일간 ) 사용후절대중성구수 4,130/uL 로상승하였다. 퇴원시시행한안과검사에서는양안에색소침착이동반된위축성병변이있었 A B C Fig. 2. At T2-weighted axial images through basal ganglia (A) on hospital day 11, there were multifocal hemorrhages, enlarged ventricles. (B) On hospital day 26, there were marked and diffuse brain atrophy with encephalomalacia of brain. (C) Six months later after discharge, there were more progressed brain atrophy with marked encephalomalacia of entire brain

5 이은섭등 : - 신생아의단순포진바이러스 2 형뇌염 1 례 - 고, 퇴원 1주후외래에서시행한뇌 MRI에서저명한뇌연화증을동반한뇌위축소견저명하게보였으며, 뇌실의확장이증가한소견보였다. 6개월후외래에서시행한뇌 MRI에서지속적인진행양상 (Fig. 2C) 을보였고, 24개월현재뇌성마비진단후재활치료하며외래에서추적관찰중이다. 고찰질병관리본부에서보고된 2013 년감염병감시연보에따르면성기단순포진환자신고수는 2001 년 629 명에서 2013 년 2,870 명으로최근들어지속적으로증가하는추세를보이고있다. 6 현재까지국내연구에서신생아 HSV 감염유병률에대한자료는없으나, 증례는 1995 년뇌염 1례, 년파종성감염 1례 8 등이보고되었다. 신생아 HSV 감염은심각한주산기감염중하나이며대부분분만과정중에감염 (85%) 되며일부에서자궁내감염 (5%) 을일으키고약 10% 에서출생후에감염되는것으로보고되고있다. 8 따라서예방은임신중의 HSV 감염을줄이고분만과정에서의노출을없애는데달려있다. 9 임산부와배우자모두의혈청학적검사가추천되며, 남성배우자가감염된부부에게는전파를막기위해항바이러스억제요법을지속시키며, 콘돔의지속적사용과재발시금욕할것을권고한다. 4 분만시기에활성기혹은전구증상이있을때수직감염을예방하고자제왕절개를권고하고, 분만시혹은제왕절개수술시재발을줄이기위해임신 36주부터출산할때까지예방적으로항바이러스제를투여한다. 10 본증례에서는임산부가외국인으로산전혈청학적검사를받지않았으며, 효과적인산전관리가이뤄지지않은상태에서자연분만으로출생하여환아에게신생아 HSV 감염을일으키게된것으로추정된다. 신생아에서의 HSV 뇌염은일반적으로출생 8-17 일에세균성수막염을시사하는보챔, 쳐짐, 수유감소, 근력감소, 경련등의임상양상을나타내고, 약 60% 에서피부에수포가발생한다. 1 신생아 HSV 감염은대부분 HSV-2 에의하고, 15-30% 정도는 HSV-1 에의하여발생한다. 11 하지만호주에서의조사에서는 HSV-1 이신생아 HSV 감염의주원인으로보고하고있다. 12 최근국내에서보고된연구결과를 보면 17% 의산모에서 HSV-2 항체보유양성이보고되어미국 (22.0%) 보다는낮으나, 호주 (13.6%) 보다는높은수준이다. 13 개발도상국에서는 HSV-1 보다는 HSV-2 가더높은비율을보이고선진국에서는그반대의경우로나타난다는것과최근들어우리나라에다문화가정의비율이늘어나는현실을고려해볼때개발도상국에서더많이나타나는 HSV-2 에의한신생아감염에대하여앞으로도적극적인조절및관심이필요하다고생각된다. 일반적으로 HSV-2 에의한뇌염환아들이 HSV-1 에의한뇌염환아들보다발달장애, 경련, 실명, 인지장애등의이환율이더높다. 4 본증례의환아에서는출생 15 일에쳐짐, 수유감소및경련증상이보였으며, 피부에수포는동반하지않았으며, PCR 검사및배양검사에서 HSV-2 에의한뇌염으로확진되었고, 이후발달장애및인지장애를동반한것이확인되었다. HSV 진단은바이러스배양이표준검사로바이러스분리나 PCR 을통한 DNA 바이러스의검출에의해확진할수있고, HSV immunoglobulin M (IgM) 은신뢰할수없으며, IgG 가급성기에비해회복기에 4배이상증가하면후향적으로진단에이용할수있다. 1 특히, HSV 뇌염에서는뇌척수액의 PCR 검사가가장신뢰할수있는진단검사법이다. 1, 14 본증례에서도초기에바이러스배양과 PCR 을이용해 HSV-2 에의한감염을확진할수있었으며, 추적검사에서는바이러스는배양되지않았으나 27병일까지 PCR 은양성을보여지속적인치료를하였다. 그러나바이러스배양이나 PCR 검사는일반적으로검사결과확인에 3-10 일정도가소요되므로초기에임상양상과뇌척수액검사분석으로우선 HSV 뇌염을의심하는것이중요하다. HSV-2 뇌염은뇌에광범위하게나타나 HSV-1 뇌염의국소적인병변과다르며, 영상의학적검사는보조적으로활용될수있다. 15 신생아 HSV-2 뇌염은뇌 MRI에서다양한양상으로나타나며, diffusion-weighted (DW) MRI는 HSV 2형뇌염에서중요한보조적인검사다. 16 HSV-2 뇌염초기에는초음파나컴퓨터단층촬영 (computed tomography, CT), 고식적 MRI에서는정상소견을보일수있으나 DW MRI에서는좀더빠르고정확하게파악할수있어초기에유용하게사용할수있다. 17 확산 (diffusion) 은영상강도의

6 Eun Seob Lee, et al. : - A Case of HSV Type 2 Encephalitis of a Newborn Delivered by a Mother without Prenatal Screening - 감소를일으키는데, 확산이덜된영역은정상조직보다밝게나타나 DW MRI는다른영상의학적방법으로파악할수없는초기변화를볼수있다. 16 본증례역시초기의고식적인 MRI에서는특이소견이없었으나 HSV 뇌염이의심되어 5병일에시행한 DW MRI에서는미만성뇌염소견을보였으며, 시간이경과함에따라출혈성소견, 뇌실확장소견을거쳐뇌위축과뇌실확장이계속진행하는양상을보였다. HSV 뇌염의치료는감염이의심되거나확진되면고용량 (20 mg/kg/dose, 매 8시간마다 ) acyclovir 정주를조기에시작하여최소 21 일간하는것이다. 1 48시간이상이지나서 acyclovir 치료를시작하는것은더나쁜예후를가지기때문에조기치료는무엇보다중요하다고하겠다. 13 본증례의경우 HSV 뇌염의심하에 2병일째 ( 발열후 4일째 ) 비교적초기에고용량의 acyclovir 를투여하였음에도불구하고심한신경학적후유증을남겼다. 신생아 HSV 감염의증상이비특이적이고조기에치료하지않으면치병적인경과를보일수있으며 HSV 바이러스배양검사가나오려면 10 일정도가소요되는것을감안하면, 임상양상과뇌척수액검사소견을바탕으로바이러스성뇌염이의심되면즉시 acyclovir 치료를시작할필요가있다고하겠다. 또한, 본증례의경우처럼최근들어다문화가정이늘어나고있는현실을고려하면우리나라로들어오는외국인산모가많아지고있으므로가능한산전검사유무를확인하여조기에발견하여산모가감염시에적극적인치료를하여신생아감염을예방하는것도중요하다고하겠다. 저자들은산전혈청검사를시행하지않은산모에서태어난신생아가출생 14 일부터발열, 경련을동반한뇌염소견을보여조기에항바이러스제치료를하였으나심한신경학적후유증이남은신생아 HSV-2 뇌염 1례를경험하였기에문헌고찰과함께이를보고하는바이다. References 1) Stanberry LR. Herpes Simplex Virus. In: Kliegman R, Behrman RE, Jenson HB, Stanton BF, editors. Nelson textbook of pediatrics. 19th ed. Philadelphia: Elsevier/Saunders; p ) Brown ZA, Benedetti J, Ashley R, Burchett S, Selke S, Berry S, et al. Neonatal herpes simplex virus infection in relation to asymptomatic maternal infection at the time of labor. N Engl J Med 1991;324: ) Brown ZA, Selke S, Zeh J, Kopelman J, Maslow A, Ashley RL, et al. The acquisition of herpes simplex virus during pregnancy. N Engl J Med 1997;337: ) Corey L, Wald A. Maternal and neonatal herpes simplex virus infections. N Engl J Med 2009; 361: ) Lee IS. Historical changes and the present situation of sexually transmitted diseases. J Korean Med Assoc 2008;51: ) Korea centers for disease control and prevention. Infectious Diseases Surveillance Yearbook, Osong: The institute; ) Park DS, Choi SD, Suh BK, Chung SY, Kang JH. A case of neonatal herpes simplex virus encephalitis. Korean J infect Dis 1995;27: ) Lee B, Hwang J, Choi YH, Han YJ, Choi YH, Park JD. Disseminated neonatal herpes simplex virus infection. Korean J Crit Care Med 2013;28: ) Kim T. Treatment and management of sexually transmitted disease. J Korean Med Assoc 2008;51: ) Ryu KY, Hoh JK, Park MI. Preconception infection and genetic counseling. J Korean Med Assoc 2011;54: ) Rudnick CM, Hoekzema GS. Neonatal herpes simplex virus infections. Am Fam Physician 2002;65: ) Jones CA, Raynes-Greenow C, Isaacs D, Neonatal HSV study investigators and contributors to the Austrailan paediatric surveillance unit. Population-based surveillance of neonatal herpes simplex virus infection in Australia, Clin Infect Dis 2014;59: ) Kim ID, Chang HS, Hwang KJ. Herpes simplex virus 2 infection rate and necessity of screening during pregnancy: a clinical and seroepidemiologic study. Yonsei Med J 2012;53: ) Kennedy PG, Steiner I. Recent issues in herpes simplex encephalitis. J. Neurovirol 2013; 19: ) Gilden DH, Mahalingam R, Cohrs RJ, Tyler KL. Herpesvirus infections of the nervous system. Nat Clin Pract Neurol 2007; 3: ) Vossough A, Zimmerman RA, Bilaniuk LT, Schwartz EM. Imaging findings of neonatal herpes simplex virus type 2 encephalitis. Neuroradiology 2008;50: ) Dhawan A, Kecskes Z, Jyoti R, Kent AL. Early diffusionweighted magnetic resonance imaging findings in neonatal herpes encephalitis. J Paediatr Child Health 2006;42:

7 이은섭등 : - 신생아의단순포진바이러스 2 형뇌염 1 례 - = 국문초록 = 단순포진바이러스뇌염은적절한산전진단과관리로최근에는드물게발생하고있는질환이다. 단순포진바이러스뇌염은중추신경계에심각한영향을끼치며, 특히측두엽과전두엽에영향을준다. 고용량의항바이러스제정맥주사치료를조기에시작하더라도생존자에서심각한후유증을남기기때문에단순포진바이러스의조기진단은무엇보다중요하다. 저자들은적절한산전관리를받지않은산모에서태어난생후 14 일된신생아가발열과수유감소로응급실을통해입원하여바이러스뇌수막염이의심되어입원 2병일째항바이러스제정맥주사치료를시작하였지만, 경련이발생하였고, 이후중합효소연쇄반응과배양검사를통해제 2형단순포진바이러스뇌염으로확진된영구적인뇌의심각한후유증을동반한증례를경험하였기에이에보고하는바이다. 중심단어 : 뇌염, 단순포진바이러스, 신생아

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