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가은 군
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1 대한내과학회지 : 제 89 권제 2 호 분류불능형면역결핍증 (Common Variable Immunodeficiency) 과병발된쇼그렌증후군 1예 차의과학대학교분당차병원류마티스내과 강산하 조혜정 홍희진 홍소담 김보혜 정상윤 최진정 A Case of Sjögren s Syndrome Associated with Common Variable Immunodeficiency San Ha Kang, Hye Jeong Cho, Hee Jin Hong, So Dam Hong, Bo Hye Kim, Sang Yoon Jung, and Jin Jung Choi Division of Rheumatology, Department of Internal Medicine, CHA Bundang Medical Center, CHA University, Seongnam, Korea Common variable immunodeficiency (CVID) is a heterogeneous group of primary immune deficiencies in adults characterized by hypogammaglobulinemia, recurrent bacterial infections, and a higher incidence of autoimmune diseases. More than 25% of CVID patients also have autoimmune diseases such as autoimmune hemolytic anemia, immune thrombocytopenic purpura, rheumatoid arthritis, and systemic lupus erythematosus. However, the pathogenesis of autoimmunity in CVID remains obscure. We report a 56-year-old woman with CVID and Sjögren s syndrome. In addition to a long history of recurrent upper respiratory infections, acute gastroenteritis, and cellulitis, she has also suffered from persistent xerostomia and xerophthalmia for the past 10 years. Serologic studies revealed hypogammaglobulinemia (low levels of IgG, IgA, and IgM in serum) and the presence of anti-ro antibodies, and salivary scintigraphy indicated salivary gland involvement. These findings led to a diagnosis of CVID and Sjögren s syndrome, which was treated by monthly intravenous immunoglobulin therapy. (Korean J Med 2015;89: ) Keywords: Autoimmune diseases; Common variable immunodeficiency; Sjögren s syndrome 서론분류불능형면역결핍증 (common variable immunodeficiency, CVID) 은성인에서가장흔히발생되는원발성면역결핍증 (primary immunodeficiency) 이며, 항체형성의결핍과면역조절의이상 (immune dysregulation) 으로인해이질적임상상을나 타내는면역학적질환군이다. 저감마글로불린혈증 (hypogammaglobulinemia), 반복적인세균성감염, 자가면역질환과악성종양이흔히동반되는것이특징이다. 분류불능형면역결핍증환자의 20% 이상에서자가면역질환이동반되며, 특히자가면역혈소판감소증 (10-20%), 자가면역용혈성빈혈 (5-7%), 악성빈혈, 자가면역성갑상선질환, 류마티스관절염, 전신홍반 Received: Revised: Accepted: Correspondence to Jin Jung Choi, M.D. Division of Rheumatology, Department of Internal Medicine, CHA Bundang Medical Center, CHA University, 59 Yatap-ro, Bundang-gu, Seongnam , Korea Tel: , Fax: , jinjungchoi@cha.ac.kr Copyright c 2015 The Korean Association of Internal Medicine This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License ( which permits unrestricted noncommercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

2 - San Ha Kang, et al. Sjögren s syndrome associated with CVID - 루푸스등이보고되어있다. 하지만쇼그렌증후군 (Sjögren s syndrome) 이동반되는경우는 1% 미만으로매우드물게보고되고있다 [1]. 분류불능형면역결핍증환자에서자가면역질환의발생기전은잘알려져있지않으나내재적인면역조절이상 (intrinsic immune dysregulation) 이기여하는것으로알려져있다. 본저자들은분류불능형면역결핍증으로진단된환자에서쇼그렌증후군이동반된 1예를보고하는바이다. 증례 56세여자환자가수개월간지속되는피로감을주소로내원하였다. 환자는 20년전부터반복적인폐염, 중이염, 장염또는봉와직염으로치료받은병력이있었고, 내원 1년전에는거대세포바이러스폐렴으로인한패혈성쇼크로중환자실 치료받았다. 환자는 15년전양뺨의발진과양무릎의관절통이발생하여타병원피부과에서전신홍반루푸스의심하에 prednisolone 7.5 mg, hydroxychloroquine 200 mg, azathioprine 100 mg 등을간헐적으로투여받았다. 내원당시피로감과구강건조증상이있었고안구건조증으로인공누액사용중이었다. 내원시활력징후는혈압 100/70 mmhg, 맥박수 86회 / 분, 호흡수 20회 / 분, 체온 36.6 C 였다. 신체검진상뺨의발진, 구강궤양, 관절의압통및종창관찰되지않았고청진상양폐야에서호흡음깨끗하였고심음또한정상적이었다. 반복적인상기도및하기도감염과피부감염등의병력, 전신홍반루푸스치료병력, 구강및안구건조소견등에근거하여진단적검사를시행하였다. 외래내원당시시행한말초혈액검사상백혈구 7,270/mm 3 ( 중성구 39.2%, 림프구 39.8%), 혈색소 13.3 g/dl, 헤마토크리트 Figure 1. Salivary scan ( ) shows mildly decreased maximum uptake in bilateral parotid glands with normal secretory function

3 - 대한내과학회지 : 제 89 권제 2 호통권제 660 호 %, 혈소판 208,000/mm 3 이었고, 혈액요소질소 16.3 mg/dl, 크레아티닌 1.0 mg/dl, 전해질 Na/K/Cl 142/4.3/110 meq/l, 아스파르테이트아미노전달효소 27 IU/L, 알라닌아미노전달효소 19 IU/L, 총빌리루빈은 0.44 mg/dl, 혈청총단백 5.8 g/dl, 알부민 4.6 g/dl, 젖산탈수소효소 385 U/L였다. 적혈구침강속도는 2 mm/hr, C-반응단백질 0.56 mg/dl였으며, 소변검사에서단백뇨는검출되지않았다. 과거에 B형간염예방접종하였으나 B형간염표면항원은음성, B형간염표면항체음성이었다. 항핵항체음성이었고, 항 Sm항체음성, 항 dsdna항체음성, 항Ro (SS-A) 항체양성 (3+), 항La (SS-B) 항체음성, 항Ro-52 항체양성 (2+), 항카르디오리핀항체 IgG 3.0, 항카르디오리핀항체 IgM 6.9였다. C mg/dl ( mg/dl), C4 21 mg/dl (10-40 mg/dl) 로정상이었다. IgG 566 mg/dl (700-1,600 mg/dl), IgA 10.5 mg/dl ( mg/dl), IgM 17.5 mg/dl ( mg/dl) 로모두기준치에비해낮았다. 면역글로불린의아형검사에서 IgG1 아형 250 mg/ml ( mg/dl), IgG2 아형 74 mg/ml ( mg/dl), IgG3 아형 13.9 mg/ml ( mg/dl), IgG4 아형 1.3 mg/ml ( mg/dl) 로모든림프구아형이감소하였다. 총 T세포 (CD3) 는 81.3% (85-59%), 총 B세포 (CD19) 는 8.3% (6.4-23%) 로총 B세포수는정상범위에존재하였다. CD4+ T세포는 37.8% (31-61%) 였고, CD8+ T세포는 41.1% (11-38%) 로약간증가되어있었다. BTK 유전자돌연변이는관찰되지않았다. 환자흉부방사선촬영에서는특이소견보이지않았고, 침샘스캔에서는양측이하선의조영증강이감소되어있었다 (Fig. 1). 안염색결과는 ocular staining score (OSS) 좌안 3 점, 우완 4점이었다. 복부컴퓨터단층촬영에서는복부내암성소견및비장비대관찰되지않았다. 내원당시전신홍반루푸스와관련된임상증상및징후없는상태이며, 항핵항체음성, 항 dsdna 항체음성, 항 Sm 항체음성, 항카르디오리핀항체음성, C3와 C4 정상치소견들은전신홍반루푸스진단기준 (systemic lupus international collaborating clinic, 2012) 에충족되지않았다. 반면, 항Ro (SS-A) 항체양성, OSS 3점이상으로 American college of rheumatology (2012) 에근거하여쇼그렌증후군을진단하였다. IgG, IgA, IgM 모두감소된상태로면역결핍증진단하였으며, 총 B 세포수정상이고, BTK 유전자돌연변이관찰되지않아브루톤형무감마글로불린혈증 (Bruton-type agammaglobulinemia) 은배제하였다. 반복적인상하기도감염병력있으며, IgG 수치가 2 표준편차이상감소하였으며 IgA, IgM 수치또한의미있게감소한상태로분류불능형면역결핍증진단하였다. 치료및임상경과쇼그렌증후군이동반된분류불능형면역결핍증으로진단하였다. 면역글로불린감소증에대한치료로면역글로불린 400 mg/kg 투여하였고, 3-4주간격으로면역글로불린투여하여 IgG가 700 mg/ml 이상유지되는것을치료의목표로하였다. 쇼그렌증후군으로인한구강및안구건조증상완화를목적으로 pilocarpine 투여하였으며, 면연글로불린투여 8주후에는 EULAR Sjögren's syndrome patient reported index가 3점에서 1.6점으로감소하였다. 고찰분류불능형면역결핍증 (CVID) 은성인에서가장흔히발생되는원발성면역결핍증이며, 발병연령이늦어주로 10대나 20대에발병하고, 성별에관계없이남녀에서균등하게발생된다. 유병률은 1:50,000 정도이며 [2], IgG 수치가 2 표준편차이상감소하고 IgM 또는 IgA 중적어도하나가함께감소하며, 동종혈구응집소가없거나예방접종에대한반응이없으며, 저감마글로불린혈증을유발할수있는다른원인이배제된경우에진단할수있다 [1]. CVID는브루톤형무감마글로불린혈증과달리, B세포의수는정상이나항체를생성하는형질세포로의분화에이상이발생하여, 항체형성의결함이있는면역학적질환군으로저감마글로불린혈증, 반복되는호흡기의감염, 자가면역질환의동반, 림프계통의종양의발생을동반하는것을특징으로한다. CVID는대부분산발적 (sporadic) 으로발생하고병인은아직까지명확히알려지진않았지만 20-25% 환자들에서가족력을보이며, 유전자적이상이보고되고있다. Inducible costimulator on activated T cells (ICOS) 는활성화된 T세포의표면에존재하고 B세포의 ICOS 리간드와결합하여다양한사이토카인들을분비함으로써후천면역 (adaptive immunity) 에중요한역할을하는것으로알려져있는데, ICOS 발현에관련된유전자이상이최초로보고되었다 [3]. 그외에도 B세포가분화하고그기능을하는데중요한역할을하는림프구의표면수용체에관련된 transmembrane activator and calcium modulator and cyclophilin ligand interactor, 그리고 B-cell activating factor of the tumor necrosis factor family receptor 와관련된유전자이상이보고되었다 [4]. 또한 CVID는 T세포, B세포및항원제시세포의결함에기인한다고알려져있다. T세포의기능및그아형분포의이상

4 - 강산하외 6 인. 면역결핍증과병발된쇼그렌증후군 - 이 CVID의발생과관련된다는확실한증거도있지만 B세포의최종분화단계의결함이가장중요한특징으로강조된다. 또한기억 B세포의형성결함이대부분의 CVID 환자에서나타나므로형질세포 (plasma cells) 의고갈과혈청 IgG 값의감소가초래된다 [5,6]. CVID 환자가운데 20% 이상에서자가면역질환 (Autoimmune disease) 이발생되며, 일부환자에서는 CVID로진단되기이전이나동시에자가면역질환이진단된다고한다 [7]. CVID 환자에서병발하는가장흔한자가면역소견은혈구감소증 (cytopenia) 이며자가면역혈소판감소증 (10-20%) 과자가면역용혈성빈혈 (7%) 로발현된다. 혈구감소증은비장비대와동반되어관찰되지만그병태생리는알려져있지않다. 이외에도백반증, 악성빈혈, 항인지질증후군, 류마티스관절염, 전신홍반루푸스, 쇼그렌증후군, 혈관염과같이다양한자가면역질환이동반된다 [1]. CVID와연관된자가면역 (autoimmunity) 의발생기전또한잘밝혀져있지않지만유전적및세포성기전둘다중요한역할을한다. CVID 는다양한 (heterogenous) 면역학적질환군이며, 단일유전자성보다는다유전자성 (polygenic) 결함을갖고있을것으로본다. 363명의분류 CVID 환자를대상으로한유전체전장연관성연구 (Genome-wide Association Study) 를통해 major histocompatibility complex 영역과 a disintegrin and metalloproteinase 유전자가 CVID 발생에관련됨을증명하였고 [8], 2007년 Zhang 등 [9] 은 176명의 CVID 환자들의특성을분석하여 TACI 유전자결함이있는경우자가면역혈소판감소증이호발함 (46% vs. 12%) 을보고하였다. 면역학적으로 CVID와관련된자가면역이발생한경우 CD4 T세포 ( 특히, naïve T cell) 의감소와 CD8 T세포의증가가관찰되며, 전신홍반루푸스, 류마티스관절염과같은자가면역질환에서증가하는 CD21 low B세포가 CVID 환자에서도증가하는것이보고되어이또한 CVID 환자에서자가면역발생에관련할것으로추측된다. 또한 B cell activating factor (BAFF) 가증가하여자가반응성 (autoreactive) B세포수명이증가하고이또한자가면역발생과관련된다고보고하였다 [4]. French DEFI registry에등록된 311명의 CVID 환자를대상으로한연구에서도자가면역성혈구감소증이동반된환자들에서 CD21 low B세포비율의증가, CD95 발현증가, 활성화된 T세포에서의 human leukocyte antigen-dr 발현증가를확인하였다 [10]. 즉, 자가면역발생에 B세포와 T세포의항상성변화, BAFF 증가가관련되었음을의미한다. CVID 환자에서가장중요한치료는면역글로불린의보 충이다. CVID 환자치료의목표는감염을예방하는것으로, IgG를 mg/dl 이상으로유지하는것이권유되며, 정맥내또는피하로면역글로불린을매달 mg/kg을투여해야한다 [1]. 정맥으로투여되는 IgG의반감기는 30일정도이지만, IgG의반감기는개개인에서차이를보이고만성적인호흡기또는위장관감염이있는경우는보다짧은간격으로 IgG를투여해야한다. 면역글로불린보충및항생제의발달로 CVID 환자의전체생존율은증가하였으나, 여전히만성호흡기부전, 간질환, 림프종, 조절되지않는자가면역질환등으로많은환자들이사망하고있다. 특히나위장관질환, 간질환및간염, 림프종, 만성폐질환, 흡수장애가있는경우생존율이감소한다. 하지만림프종을제외한암, 육아종성질환, 기관지확장증만을보이는경우는생존율과관련이없다고보고되고있다 [2]. 결론적으로, 분류불능형면역결핍증과같은체액면역결핍증환자에서자가면역질환이자주동반될수있으며본증례처럼분류불능형면역결핍증에병발된쇼그렌증후군이전형적인예라할수있다. 그렇지만분류불능형면역결핍증을포함한면역결핍증에서자가면역질환의발생기전에대한더욱명확한이해가뒷받침되어야한다. 요 저자들은분류불능형면역결핍증으로진단된환자에서병발된쇼그렌증후군 1예를경험하였기에이를보고하는바이다. 중심단어 : 자가면역질환 ; 분류불능형면역결핍증 ; 쇼그렌증후군 약 REFERENCES 1. Salzer U, Warnatz K, Peter HH. Common variable immunodeficiency--an update. Arthritis Res Ther 2012;14: Resnick ES, Moshier EL, Godbold JH, Cunningham-Rundles C. Morbidity and mortality in common variable immune deficiency over 4 decades. Blood 2012;119: Salzer U, Maul-Pavicic A, Cunningham-Rundles C, et al. ICOS deficiency in patients with common variable immunodeficiency. Clin Immunol 2004;113: Warnatz K, Voll RE. Pathogenesis of autoimmunity in common variable immunodeficiency. Front Immunol 2012;3: Wehr C, Kivioja T, Schmitt C, et al. The EUROclass trial: defining subgroups in common variable immunodeficiency

5 - The Korean Journal of Medicine: Vol. 89, No. 2, Blood 2008;111: Piqueras B, Lavenu-Bombled C, Galicier L, et al. Common variable immunodeficiency patient classification based on impaired B cell memory differentiation correlates with clinical aspects. J Clin Immunol 2003;23: Quinti I, Soresina A, Spadaro G, et al. Long-term follow-up and outcome of a large cohort of patients with common variable immunodeficiency. J Clin Immunol 2007;27: Orange JS, Glessner JT, Resnick E, et al. Genome-wide association identifies diverse causes of common variable immunodeficiency. J Allergy Clin Immunol 2011;127: e6. 9. Zhang L, Radigan L, Salzer U, et al. Transmembrane activator and calcium-modulating cyclophilin ligand interactor mutations in common variable immunodeficiency: clinical and immunologic outcomes in heterozygotes. J Allergy Clin Immunol 2007;120: Boileau J, Mouillot G, Gérard L, et al. Autoimmunity in common variable immunodeficiency: correlation with lymphocyte phenotype in the French DEFI study. J Autoimmun 2011;36:

Pharmacotherapeutics Application of New Pathogenesis on the Drug Treatment of Diabetes Young Seol Kim, M.D. Department of Endocrinology Kyung Hee Univ

Pharmacotherapeutics Application of New Pathogenesis on the Drug Treatment of Diabetes Young Seol Kim, M.D. Department of Endocrinology Kyung Hee Univ Application of New Pathogenesis on the Drug Treatment of Diabetes Young Seol Kim, M.D. Department of Endocrinology Kyung Hee University College of Medicine & Hospital E mail : ycell2@yahoo.co.kr Abstract