Korean J Leg Med 2020;44: 원 저 비만세포에대한병리조직검사를통한아나필락시스성쇼크의사후진단 박종필 1 구본영 2 이낙원 3 1 연세대학교의과대학법의학과 2 국립과학수사

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1 Korean J Leg Med 2020;44:76-83 원 저 비만세포에대한병리조직검사를통한아나필락시스성쇼크의사후진단 박종필 1 구본영 2 이낙원 3 1 연세대학교의과대학법의학과 2 국립과학수사연구원대구과학수사연구소법의학과 3 국립과학수사연구원대전과학수사연구소법의학과 Received: April 29, 2020 Revised: May 11, 2020 Accepted: May 22, 2020 Correspondence to Jong-Pil Park Department of Forensic Medicine, Yonsei University College of Medicine, 50-1 Yonsei-ro, Seodaemun-gu, Seoul 03722, Korea Tel: Fax: parkjp@yuhs.ac Postmortem Diagnosis of Anaphylactic Shock by Histopathological Examination of Mast Cell Jong-Pil Park 1, Bon Young Koo 2, Nak-Won Lee 3 1 Department of Forensic Medicine, Yonsei University College of Medicine, Seoul, Korea, 2 Division of Forensic Medicine, National Forensic Service Daegu Institute, Chilgok, Korea, 3 Division of Forensic Medicine, National Forensic Service Daejeon Institute, Daejeon, Korea An autopsy for a fatal anaphylactic shock (AS) is not rare; however, postmortem diagnosis of anaphylaxis can be very challenging due to nonspecific macroscopic findings and absence of diagnostic tests except serum mast cell tryptase analysis. We tried to review the usefulness of histopathologic examination as an alternative method for the postmortem diagnosis of AS in this study. Immunohistochemical staining was carried out for detection of mast cells in 27 autopsy cases, including 7 AS cases, 5 false-positive cases, and 15 control cases at the National Forensic Service from January 2013 to May 2015, and the differences of mast cell counts and staining pattern were analyzed. The results revealed no differences in the number of mast cells among the three groups; however, a characteristic mast cell degranulation staining pattern was observed in the AS group and false-positive group. It can be conclusively inferred that the histopathologic examination could prove helpful in the postmortem diagnosis of AS, but it should serve as an ancillary option. Key Words: Anaphylaxis; Mast cells; Autopsy; Pathology 서론아나필락시스성쇼크로인한사망은법의부검에서드물지않게접하는죽음으로서, 특히최근에는의료사고로인한사망중치료약물이나방사선조영제에의한아나필락시스성쇼크여부를판정해야하는경우가늘고있다. 그러나아나필락시스성쇼크는사후에이를확진할만한부검소견이존재하지않아 [1] 부검을시행하고도아나필락시스성쇼크여부를판정하는데에법의전문가들조차어려움을겪고있다. 아나필락시스성쇼크의사후진단을위해현재까지인정된 검사는혈청에서비만세포트립타제 (mast cell tryptase) 농도의증가를확인하는것이다. 그러나이검사역시도일부다른사인으로사망한시신에서증가하기도하고, 사후변화가진행됨에따라혈중농도가증가는경향을보여위양성인경우가있을수있으므로 [2-5] 확진검사라기보다는선별검사의의미를가진다는한계가있다. 또한부패가진행되어혈청을확보하기어려운경우에도검사를시행할수없고, 검사비용이비싸다는문제점도가지고있다. 이와같은상황에서아나필락시스성쇼크의사후진단을위해혈청비만세포트립타제검사를보완하거나대체할수있 76 ccopyright 2020 by the Korean Society for Legal Medicine This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License ( by-nc/4.0) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. pissn eissn

Postmortem Diagnosis of Anaphylactic Shock 박종필외 77 는검사방법을찾고자하는여러연구가있어왔다. 그중하나가병리조직검사에대한연구이며, 주로조직에서비만세포와호산구의개수증가를확인하는것을통해아나필락시스성쇼크를진단할수있다고보고되어왔다.

1. 혈청비만세포트립타제검사시료의채취및분석부검시각각의증례에대하여말초혈액 5 ml 및심장혈액 5 ml를채취하고, 5,000 rpm으로 5분동안원심분리하여혈청을분리하며, 검사시까지냉장 (4 C) 보관하였다.

병리조직검사시료의채취및염색부검시각각의증례에대하여혀뿌리부위 (tongue base), 후두의모뿔덮개주름부위 (aryepiglottic fold), 오른허파위엽및좌심실에서각각조직을채취하였다 (Fig. 1).

면역조직화학염색으로는채취된조직내에서비만세포의분포및빈도를보기위해비만세포트립타제염색 (mast cell tryptase, mouse monoclonal antibody clone AA1, 1:400, Dako, Glostrup, Denmark) 과비만세포키마아제염색

2 Postmortem Diagnosis of Anaphylactic Shock 박종필외 77 는검사방법을찾고자하는여러연구가있어왔다. 그중하나가병리조직검사에대한연구이며, 주로조직에서비만세포와호산구의개수증가를확인하는것을통해아나필락시스성쇼크를진단할수있다고보고되어왔다. 본연구에서는아나필락시스성쇼크의사후진단을위한병리조직검사의유용성을검토해보고, 기존의연구결과들과비교해보고자하였다. 재료및방법본연구는기존에투고된연구결과 [6] 에이어서진행된연구로서, 2013년 3월부터 2015년 5월까지국립과학수사연구원에서시행된부검증례들을대상으로하였다. 1. 혈청비만세포트립타제검사시료의채취및분석부검시각각의증례에대하여말초혈액 5 ml 및심장혈액 5 ml를채취하고, 5,000 rpm으로 5분동안원심분리하여혈청을분리하며, 검사시까지냉장 (4 C) 보관하였다. 혈청비 만세포트립타제검사는 ImmunoCAP (Phadia, Uppsala, Sweden) 장비를이용하여시행하였다. 2. 병리조직검사시료의채취및염색부검시각각의증례에대하여혀뿌리부위 (tongue base), 후두의모뿔덮개주름부위 (aryepiglottic fold), 오른허파위엽및좌심실에서각각조직을채취하였다 (Fig. 1). 채취한조직은카세트에넣어 24시간동안 10% 포르말린용액에고정한후파라핀블럭을제작하였고, hematoxylin and eosin (H&E) 염색과면역조직화학염색을시행하였다. 면역조직화학염색으로는채취된조직내에서비만세포의분포및빈도를보기위해비만세포트립타제염색 (mast cell tryptase, mouse monoclonal antibody clone AA1, 1:400, Dako, Glostrup, Denmark) 과비만세포키마아제염색 (mast cell chymase, mouse monoclonal antibody clone CC1, 1:800, Novocastra, Newcastle Upon Tyne, UK) 을시행하였고, 자동면역조직화학염색장비인 Discovery XT (Ventana Medical Systems, Inc., Tucson, AZ, USA) 를이 A B C D Fig. 1. Tissue sampling site. (A) Tongue base. (B) Aryepiglottic fold in the larynx. (C) Upper lobe of the left lung. (D) Left ventricle of the heart.

3 78 Korean Journal of Legal Medicine 2020;44:76-83 용하였다. 결 과 3. 병리슬라이드판독 1. 기본정보 광학현미경을이용하여각각의조직에대해 H&E 염색및면역조직화학염색슬라이드를판독하였고, 면역조직화학염색슬라이드에대해서는 400배의배율로 10군데를임의로선정하여면역조직화학염색결과양성인비만세포의개수를합산하고, 염색양상 (staining pattern) 을관찰하였다. 혀뿌리부위에서는편도조직을제외한상피하부층 (subepithelial layer), 후두의모뿔덮개주름부위에서는상피하부층, 오른허파위엽에서는세기관지및폐포부위, 그리고좌심실에서는심근층에서각각판독을시행하였다. 분석의대상이된증례는총 27예였다. 이는기존연구 [6] 에서아나필락시스성쇼크및위양성인증례들중병리조직검사가가능한증례를선택하고, 이증례들과의비교를위해대조군을선택한결과로서, 아나필락시스성쇼크가 7예, 위양성인경우가 5예, 그리고대조군인경우가 15예였다. 남자가 16 명, 여자가 11명이며, 나이는평균이 50.9세이고, 10개월부터 77세까지분포하였다. 사망후부검까지경과시간 ( 사후경과시간 ) 은평균이 44.0시간이고, 21시간부터 180시간까지분포하였다. 이들증례의기본정보는 Table 1에제시하였다. 4. 부검기록검토 2. 그룹별비만세포개수비교 각각의증례에대해부검의뢰서및부검감정서를검토하여변사자의성별, 연령, 사망후부검까지의경과시간, 사망원인등에대한자료를수집하였다. 사망원인은아나필락시스성쇼크, 위양성및대조군으로분류하였다. 아나필락시스성쇼크의진단기준은 (1) 변사자가특정알러지항원에민감성을보인과거병력이있거나원인물질에대한특이 IgE 검사가양성이고, (2) 사망당시해당알러지항원에노출되어호흡곤란, 저혈압등의소견을보이면서갑작스럽게사망한장면이목격되며, (3) 부검을통해서사망에이를만한다른원인이존재하지않는경우로정하여적용하였다. 위양성군은아나필락시스성쇼크가아닌사인으로사망하였으나, 혈청비만세포트립타제농도가사후진단기준 (63.0 μg/l) 이상으로증가한경우이고, 대조군은아나필락시스성쇼크가아닌사인으로사망하였고, 혈청비만세포트립타제농도가정상범위인경우로기준을정하였다. 5. 통계분석대상이되는증례를아나필락시스성쇼크로사망한군, 위양성군및대조군으로구분하고, 이들세집단간의조직내비만세포개수비교를위해분석의대상이되는증례의수에따라 Kruskal-Wallis 검정및 Dunn 검정또는일원배치분산분석및 Bonferroni 사후검정을시행하였다. 통계분석은 IBM SPSS version 25.0 (IBM Corp., Armonk, NY, USA) 를이용하였다. 4가지조직에대해각각비만세포트립타제염색과비만세포키마아제염색을시행하고비만세포의개수를세어아나필락시스성쇼크군, 위양성군및대조군간에비교한결과는 Table 2와같다. 분석결과심장조직에대해비만세포트립타제염색을시행한경우를제외하고나머지모두에서세군간에통계적으로유의한차이를보이지않았다. 심장조직에대해비만세포트립타제염색을시행한경우사후검정결과아나필락시스성쇼크군이위양성군에비해비만세포의개수가많은것으로확인되었다. 염색시약별로는트립타제염색이키마아제염색에비해 Table 1. Demographic characteristics and results of serum mast cell tryptase test Variable AS FP Control Total No. of subjects Age (yr) Mean±SD 53.6± ± ± ±18.0 Range Sex Male Female PMI (hr) Mean±SD 51.0± ± ± ±31.0 Range Mast cell tryptase (μg/l) Mean±SD 182.0± ± ± ±90.3 Range AS, anaphylactic shock; FP, false-positive; SD, standard deviation; PMI, postmortem interval.

4 Postmortem Diagnosis of Anaphylactic Shock 박종필외 79 Table 2. Comparison of mast cell counts among three groups IHC staining Tissue type Group No. Mean±SD Median (IQR) P-value Tryptase Tongue base AS ± (48) a) FP ± Control ± (100) Larynx AS ± (160) a) FP ± Control ± (114) Lung AS ± (58) a) FP ± Control ± (58) Heart AS ± (24) b) FP ± (7) Control ± (9) Chymase Tongue base AS ± (44) a) FP ± Control ± (84) Larynx AS ± (100) a) FP ± Control ± (79) Lung AS ± (13) a) FP 3 7.7±9.0 3 Control ± (15) Heart AS ± (6) b) FP ± (4) Control ± (7) IHC, immunohistochemical; SD, standard deviation; IQR, interquartile range; AS, anaphylactic shock; FP, false-positive. a) P-values were determined with use of the Kruskal-Wallis test; b) P-values were determined with use of the one-way ANOVA. 비만세포의개수가더많이확인되는경향을보였고, 조직별로는혀뿌리부위와후두부위에서비만세포의개수가가장많고, 허파가다음으로많으며, 심장에서가장적게관찰되는경향을보였다. 대조군에서나이, 성별및사후경과시간이비만세포의개수에영향을미치는지에대해분석한결과모든변수에서통계적으로유의한차이를보이지않았다. 3. 염색양상의비교비만세포는트립타제와키마아제면역조직화학염색모두에서세포질의과립상염색양상 (cytoplasmic granular staining pattern) 을보였다. 그런데아나필락시스성쇼크로사망한경우비만세포주위조직에서염색에양성인수개의작은과립들이동반되어있었으며, 이는마치비만세포에서과립이분비된것처럼보이는특징적인염색양상이었다 (Fig. 2A, B). 위양성군의경우도아나필락시스성쇼크로사망한군과유사한염색양상이관찰되었다 (Fig. 2C, D). 이에비해대조군에서는주변조직에동반된작은과립이없거나소수이고대부분은비만세포의세포질내에서만염색된과립이존재하였다 (Fig. 2E, F). 이와같은염색양상은 4가지조직모두에서동일하게관찰되었다. 고찰아나필락시스성쇼크의사후진단을위해병리조직검사를활용한여러연구가진행되어왔다. 이는기본적으로병리전문의가다수를차지하는법의학자에게병리조직검사는보다친숙한진단방법으로서과거혈청을이용한비만세포트립타제검사의비용이비싸고, 검사를수행할수있는기관이제한적이어서혈청검사를시행하기어려운환경이었던점도병리조직검사연구가시행된계기로생각된다. 병리조직검

5 80 Korean Journal of Legal Medicine 2020;44:76-83 A B C D E F Fig. 2. Immunohistochemical staining for mast cell tryptase revealed a characteristic degranulation staining pattern in the anaphylactic shock group and the false-positive group, but intracytoplasmic granular staining pattern in the control group. (A, B) The lung tissues of anaphylactic shock cases. (C, D) The lung tissues of false-positive cases. (E, F) Lung tissues of the control cases (A, C, E, 100; B, D, F, 400).

6 Postmortem Diagnosis of Anaphylactic Shock 박종필외 81 사연구의초기에는허파를비롯한기도의조직이나심장조직을대상으로비만세포의개수를비교하여아나필락시스성쇼크로사망한경우대조군에비해비만세포의개수가유의한수준으로많다고보고하였다 [7,8]. 이어서지라조직에서비만세포뿐만아니라호산구의개수가아나필락시스성쇼크인경우유의한수준으로증가하며, 어느정도부패가진행된경우에서도분석이가능함이보고되었다 [9-13]. 또한사망의기전인기도폐색에관여하는장기가아닌위장관에서도아나필락시스성쇼크로사망한경우비만세포의개수가증가한다는연구결과도있다 [14]. 본연구에서는병리조직검사를위해혀뿌리부위, 후두의모뿔덮개주름부위, 오른허파위엽및좌심실에서조직을채취하였는데이는아나필락시스성쇼크로인한사망시주된사망의기전이상기도폐색으로인한호흡부전또는순환계허탈로알려져있어이와관련된해부학적구조를선정한것이었다. 기존의연구들과비교하였을때지라조직이연구에포함되지않은점은본연구의한계점으로생각되며, 향후추가적인연구가필요한부분이다. 본연구에서는기존의연구들과는달리아나필락시스성쇼크로사망한경우와다른사인으로사망한경우사이에비만세포의개수가유의한차이를보이지않았다. 유일하게통계적으로유의한차이를보인경우는심장에대한트립타제염색에서아나필락시스성쇼크로사망한경우와위양성군사이였으며, 이차이가가지는의미를설명하기는어려우나, 적어도병리조직검사를이용한아나필락시스성쇼크의사후진단에도움을주는결과는아닌것으로생각된다. 기존연구들중본연구와같은조직을대상으로연구가시행되어직접적인비교가가능한연구는총 3가지이다. Perskvist와 Edston [8] 은허파조직에서트립타제로염색한경우아나필락시스성쇼크로사망한군이다른사인군에비해비만세포의개수가많으며, 허파조직에서키마아제로염색한경우와심장조직에서는유의한차이를보이지않는다고보고하였다. Osawa 등 [7] 은 Perskvist와 Edston [8] 의연구와는달리허파조직에서키마아제를염색한경우아나필락시스성쇼크에서다른사인에비해비만세포의개수가많으며, 트립타제로염색한경우에는유의한차이를보이지않는것으로보고하였다. Guo 등 [14] 은트립타제염색을면역형광법으로시행하고판독을한경우로서, 후두, 허파및심장에서아나필락시스성쇼크인경우가대조군에비해비만세포의개수가유의한수준으로많다고보고하였다. 이상의세가지연구결과중 Perskvist와 Edston [8] 의연구와 Osawa 등 [7] 의연구는면역조직화학염색을시행하여비만세포의개수를판독한결과유의한차이를보이는경우가각기다르게나왔으며, 염색의종류나조직의종류에따라서는본연구와같이차이가없는것으로나와서이들연구결과와의비교만으로 본연구의결과가잘못되었다고보기는어려울것같다. 그리고 Guo 등 [14] 의연구는면역형광법을이용한연구이므로아나필락시스성쇼크인경우비만세포주변조직에서면역형광염색에양성인과립성물질이존재하는것을별개의비만세포로판정하였을가능성에대해확인이필요할것으로보인다. 결과적으로아나필락시스성쇼크인경우다른사인인경우에비해비만세포의개수가증가한다는기존의연구결과에대해서는추가적인연구를통해재검토가필요할것으로생각된다. 덧붙여서광학현미경으로비만세포의개수를판독할때유의사항으로부종의영향에대한고려, 조직에침착된색소및대식세포와비만세포의감별등이있었다. 일반적으로세포의개수를확인하기위해서는고배율 ( 400) 로 10군데를임의선택하여부위별세포의개수를합산하는방식으로판독을하게된다. 그런데아나필락시스성쇼크의경우다른사인에비해부종이심한편이고, 부종으로인해늘어난부피를고려한다면실제로는부종이약하거나없는다른사인인경우에비해전체조직중에서상대적으로작은비율의부위만이검사에포함되는상황이발생할수있다 (Fig. 3). 따라서판독결과아나필락시스성쇼크군과대조군의비만세포개수가비슷하더라도실제로는아나필락시스성쇼크군에서비만세포의개수가많을수있을것이다. 하지만부종의영향을보정하기위해아나필락시스성쇼크인경우판독하는부위를어느정도늘릴지를정하기도어려워비만세포의실제개수를확인하고이를아나필락시스성쇼크의진단에활용하는것은적절한방법으로생각되지않는다. 다음으로면역조직화학염색에양성인비만세포와감별이필요한경우로조직에침착된색소와대식세포가있었으며, 특히기관지주변의경우색소침착으로인해면역조직화학염색상양성인비만세포와의구분이어려운경우가있었고, 비만세포에서분비된과립성물질을대식세포가포식한경우가있어비만세포와대식세포의구분이어려운경우도있었다. 이와같은개수판독과관련된어려움으로인해연구결과의차이가나타났을가능성도고려해볼수있을것이다. 비만세포의개수에대해서는유의한차이를확인할수없었지만비만세포의염색양상에있어서는아나필락시스성쇼크인경우비만세포의세포질뿐만아니라주변조직에과립성물질이존재하는특징적인염색양상을확인할수있었다. 이는단정짓기는어렵지만아나필락시스성쇼크의발생기전을고려한다면알레르기항원에의해비만세포가활성화되어세포내물질을분비하는모습이반영된것으로추정된다. 다만, 위양성군의경우도유사한염색양상을나타내기때문에아나필락시스성쇼크의확진에도움이된다기보다는혈청트립타제농도의증가에상응하는염색양상으로보는것이적절하다고생각된다. 그리고이와같은염색양상이특징적이

82 Korean Journal of Legal Medicine 2020;44:76-83 A B C D Fig. 3. Edema effect on the counting of mast cells.

(C, D) The tongue base of control cases. Double arrows indicate the subepithelial layer (A, C, 40; B, D, 200).

결론적으로 본 연구에서 아나필락시스성 쇼크의 사후진단 을 위한 병리조직검사의 유용성에 대해 확인한 결과 허파를 포함한 기도의 조직과 심장조직에서 비만세포 개수를 판정하 는 것은 아나필락시스성 쇼크군과 대조군의 감별에 도움이 되는 소견이

ORCID: Jong-Pil Park: https://orcid.org/0000-00026525-3012; Bon Young Koo: https://orcid.

7 82 Korean Journal of Legal Medicine 2020;44:76-83 A B C D Fig. 3. Edema effect on the counting of mast cells. (A, B) The tongue base of anaphylactic shock cases and show a widely expanded subepithelial layer due to edema. (C, D) The tongue base of control cases. Double arrows indicate the subepithelial layer (A, C, 40; B, D, 200). 기는 하나, 그 정도를 객관화하기 어려워 아나필락시스성 쇼 크의 진단에는 보조적인 수단으로 사용되어야 할 것이다. 결론적으로 본 연구에서 아나필락시스성 쇼크의 사후진단 을 위한 병리조직검사의 유용성에 대해 확인한 결과 허파를 포함한 기도의 조직과 심장조직에서 비만세포 개수를 판정하 는 것은 아나필락시스성 쇼크군과 대조군의 감별에 도움이 되는 소견이 아님을 알 수 있었고, 비만세포 주변으로 과립성 물질이 분비되는 특징적인 염색 양상은 혈청 비만세포 트립 타제의 증가에 상응하는 소견으로 아나필락시스성 쇼크의 사 후진단에 도움이 될 수 있는 소견임을 확인할 수 있었다. ORCID: Jong-Pil Park: Bon Young Koo: Nak-Won Lee: Conflicts of Interest No potential conflict of interest relevant to this article was reported. Acknowledgments This research was supported by a grant for Development of Scientific Investigation funded by the National Forensic Service (2013-Forensic Medicine-32).

8 Postmortem Diagnosis of Anaphylactic Shock 박종필외 83 References 1. Pumphrey RS, Roberts IS. Postmortem findings after fatal anaphylactic reactions. J Clin Pathol 2000;53: Edston E, van Hage-Hamsten M. Beta-tryptase measurements post-mortem in anaphylactic deaths and in controls. Forensic Sci Int 1998;93: Mayer DE, Krauskopf A, Hemmer W, et al. Usefulness of post mortem determination of serum tryptase, histamine and diamine oxidase in the diagnosis of fatal anaphylaxis. Forensic Sci Int 2011;212: Scarpelli MP, Keller S, Tran L, et al. Postmortem serum levels of IgE and mast cell tryptase in fatal asthma. Forensic Sci Int 2016;269: Tamura N, Farhana M, Oda T, et al. Amniotic fluid embolism: pathophysiology from the perspective of pathology. J Obstet Gynaecol Res 2017;43: Park JP, Koo BY, Lee NW. Usefulness of mast cell tryptase analysis for postmortem diagnosis of anaphylactic shock. Korean J Leg Med 2020;44: Osawa M, Satoh F, Horiuchi H, et al. Postmortem diagnosis of fatal anaphylaxis during intravenous administration of therapeutic and diagnostic agents: evaluation of clinical laboratory parameters and immunohistochemistry in three cases. Leg Med (Tokyo) 2008;10: Perskvist N, Edston E. Differential accumulation of pulmonary and cardiac mast cell-subsets and eosinophils between fatal anaphylaxis and asthma death: a postmortem comparative study. Forensic Sci Int 2007;169: Edston E. Accumulation of eosinophils, mast cells, and basophils in the spleen in anaphylactic deaths. Forensic Sci Med Pathol 2013;9: Luongo S, Frontalini C, Pesaresi M, et al. Histopathological markers for the diagnosis of anaphylactic death. Med Sci Law 2011;51 Suppl 1:S Palmiere C, Tettamanti C, Scarpelli MP, et al. The forensic spleen: morphological, radiological, and toxicological investigations. Forensic Sci Int 2018;291: Radheshi E, Reggiani Bonetti L, Confortini A, et al. Postmortem diagnosis of anaphylaxis in presence of decompositional changes. J Forensic Leg Med 2016;38: Reggiani Bonetti L, Maccio L, Trani N, et al. Splenic hypereosinophilia in anaphylaxis-related death: different assessments depending on different types of allergens? Int J Legal Med 2015;129: Guo XJ, Wang YY, Zhang HY, et al. Mast cell tryptase and carboxypeptidase A expression in body fluid and gastrointestinal tract associated with drug-related fatal anaphylaxis. World J Gastroenterol 2015;21:

Jkbcs016(92-97).hwp

Jkbcs016(92-97).hwp Expression of bcl-2 and Apoptosis and Its Relationship to Clinicopathological Prognostic Factors in Breast Cancer - A Study with Long Term Follow-up correlated with the survival rate.(journal of Korean