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영진 방
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1 ISSN REVIEW ARTICLE 초음파혈전용해술의 현재와 미래 세브란스병원 뇌졸중센터, 연세대학교 의과대학 신경과학교실 김 영 대 Current Status of Sonothrombolysis and its Future Young Dae Kim, MD, PhD Department of Neurology, Severance Hospital, Yonsei University College of Medicine, Seoul, Korea ABSTRACT Thrombolytic treatment with intravenous (IV) tissue plasminogen activator (t-pa) is a proven therapy in acute ischemic stroke patients. Successful recanalization is a strong determinant for favorable outcome in patients who received thrombolytic treatments. In the last few decades, thrombolysis with ultrasound has been tested whether this modality can improve the successful recanalization rate or clinical outcomes. Three different ultrasound technologies including transcranial Doppler, transcranial color-coded sonography, and low-frequency ultrasound were used to increase the thrombolytic efficacy of IV t-pa. Because microbubbles can lower the amount of ultrasound energy needed for acoustic cavitation, concomitant use of microbubbles with ultrasound has been also tested for the presence of additional benefits in sonothrombolysis. This article reviews the present status of sonothromboolysis in acute ischemic stroke and discusses its future. Key Words: Stroke, Sonothrombolysis 증상발생 4.5시간 이내의 뇌경색에서 tissue plasminogen activator (t-pa)의 정맥내 투여는 효과가 입증된 치료법이 다. 1,2 하지만, t-pa를 이용한 정맥 혈전용해치료를 받더라 도 약 반수의 환자에서 나쁜 예후를 가질 수 있으며, 성공 적인 혈관재개통률이 약 10-30%로서 높지 않다. 3-5 정맥혈 전용해치료의 효과를 높이고, 환자의 예후를 호전시키기 위해 경두개 초음파를 이용한 혈전용해술이 진행되어 왔 다. 본 종설에서는 현재까지의 초음파혈전용해술의 결과 와 앞으로의 방향에 대해서 논하고자 한다. 치료적인 도구로서의 초음파 초음파가 생체조직에 구조적인 변화를 유도한다는 것 은 1920년대부터 알려져 있었다 년 초음파가 혈전 용해효과를 유도할 수 있다고 처음 보고되었고, 년 독일의 영상의학과 의사인 Sobbe는 실제로 개의 장골대 퇴동맥(iliofemoral artery)에 혈전을 만든 후, 26.5 khz 초음 파만을 이용해서 안전하게 혈전을 용해시켰다 년 Siegel 등은 8명의 말초혈관폐색증(peripheral vascular occlu- Received November 13, 2012 / Accepted November 28, 2012 Address for correspondence: Young Dae Kim, MD, PhD Department of Neurology, Yonsei University College of Medicine, 50 Yonsei-ro, Seodaemun-gu, Seoul , Korea Tel: , Fax: , neuro05@yuhs.ac *This work was supported by a grant from the Korea Health 21 R&D Project, Ministry of Health & Welfare, Republic of Korea (A102065, A085136). 1

2 Journal of Neurosonology Vol. 4, No. 1, 2012 sive disease) 환자에게 경피카테터초음파를 이용하여 혈전 용해술을 시도하였는데 이것이 현재까지 환자에게 처음 적용한 초음파혈전용해술로 알려져 있다. 9 그 이후의 초 음파혈전용해술에 대한 연구는 주로 단독치료로서가 아 닌 혈전용해제 치료의 보조적인 수단으로서 치료 효과를 향상시킬 수 있는 지에 대해서 진행되어 왔다. 초음파혈전용해술의 기전 초음파를 이용하여 혈전용해술의 효과를 높이는 기전 에 대해서는 아직 정확히 알려져 있지 않다. 이론적으로 는 초음파로 인해 발생하는 열이 t-pa의 효과를 높일 가 능성이 있지만, 10 여러 연구에서 초음파로 인한 열 발생이 실제로는 혈전용해효과를 높이지 못하였고, 11 오히려 열 발생으로 인한 뇌신경세포의 손상 가능성이 제기되었다. 하지만, 간헐파(pulsed wave) 초음파로 인한 열 발생은 짧 은 시간 동안, 매우 작은 혈관내 부위에서 발생하기 때문 에 그 효과는 무시할 수준인 것으로 생각되고 있다. 12,13 초음파혈전용해효과는 주로 열 발생과 무관한 효과에 의해 발생하는 것으로 알려져 있다. 여러 실험연구를 통 해 초음파혈전용해효과는 초음파 에너지로 인한 기계적 인 음압이 공동화 현상(acoustic cavitation)을 유발하여 발 생하는 것으로 설명하고 있다. 다시 말해서, 초음파에서 주사되는 간헐파에 의해 매질(혈관내의 혈액)에 순간적으 로 저밀도압(rarefactional pressure)이 생기게 되고, 이 때문 에 공동(cavitation)이 발생하게 되며, 공동은 지속적인 음 파압 영역에 노출되면서 확장 또는 붕괴하게 된다. 일반 적으로 초음파로 인해 발생한 공동화는 지속적인 음파 처리(sonication)에 대한 반응에 따라서 두 가지로 분류한 다. 첫째, 관성공동화(inertial cavitation)는 한번의 초음파 펄스 동안에 공동이 형성되어 매우 빠르게 확장되어 터지 게 된다. 이러한 기계적인 힘은 미세제트(microjet)를 형성 하거나, 혈전주변에서는 그 자체로 혈전의 미란(erosion) 을 유발하여 혈전용해효과를 나타나게 된다(Fig. 1A). 반 면, 안정공동화(stable cavitation)는 공동이 유지되면서 연 속적인 초음파 빔에 의해서 진동 혹은 확장과 축소를 반 복하게 된다. 미세공동의 움직임에 의한 휘젖는 효과로 인해 폐색된 혈관 주위에 정체되어 있는 혈류에 미세흐름 (microstreaming)이 발생하게 된다. 이를 통해서 t-pa가 혈 전에 더 잘 접촉하게 되며, 혈전 내로의 약제 흡수가 증가 하게 되어 혈전용해효과를 높이게 된다(Fig. 1B). 이러한 미세공동에 의한 효과는 교차결합 피브린섬유(cross linked fibrin fiber)를 가역적으로 분해하여 보다 작은 섬유로 전환 시키고 혈전용해제와의 결합부위를 노출시켜 그 효과를 높일 수도 있다. 시험관내와 체외 혈전용해모델을 통한 연구에서 초음파혈전용해치료의 주된 효과는 관성공동화 보다는 안정공동화에 의해서 발생하는 것으로 보고된 바 있다. 14,15 뇌경색에서 초음파혈전용해술의 적용 뇌경색 환자에서 초음파혈전용해술의 효과는 2000년 Alexandrov 등이 급성뇌경색 환자를 대상으로 t-pa치료를 통한 혈관재개통률과 초기의 뚜렷한 임상호전(early dramatic clinical improvement)간 연관성을 조사해 보고자 했던 연 구에서 처음 기술이 되었다. 16 t-pa를 투여 받은 40명의 환자를 대상으로 2 MHz의 TCD를 t-pa투여기간 동안 모 니터링 한 결과, 혈관재개통률이 70% [부분적 재개통률 (40%), 완전 재개통률(30%)]에서 관찰되었고, 40%에서 정 맥내 혈전용해 치료 24시간 후 임상 호전(NIHSS 10점 이 상의 호전 혹은 완전 회복된 경우)이 관찰되었다. 이 결 과는 과거 t-pa로 인한 혈관재개통률을 조사하였던 del A B Fig. 1. Two types of cavitation induced by sonothrombolysis: (A) inertial cavitation and (B) stable cavitation. 2

3 YD Kim. Current Status of Sonothrombolysis and Its Future Table 1. Comparison of study designs and outcomes between previous clinical studies using ultrasound without microbubbles Phase I CLOTBUST 17 Phase II CLOTBUST 4 Phase II TRUMBI trial 18 Eggers et al 27 Eggers et al 28 t-pa+ultrasound vs. 55 vs vs vs vs vs. 18 t-pa Inclusion criteria Onset to treatment <3 hr <3 hr <6 hr <3 hr <3 hr Occlusion site Proximal intracranial artery (TCD) MCA (TCD) Proximal intracranial artery (MRA) MCA M1 (TCCS) MCA M1(TCCS) Ultrasound technology Type of Ultrasound TCD TCD TCD TCCS TCCS Frequency 2 MHz (?) 2 MHz 300 KHz 2-4 MHz 1.8 MHz Power output (mw/cm 2 ) <750 < Duration of TCD 1 hr (~2 hr) 2 hr min 1 hr 1 hr Outcome measure sich 5.5% vs. X 4.8% vs. 4.8% 36% vs. 0 % 18.2% vs. 0 % 15.8% vs. 5.6% Complete recanalization (2 hours) Favorable outcome 36% vs. X 46% vs. 18% 29% vs. 50% 27.3% vs. 21.4% (at 1 hour) NIHSS 3 at 24 hrs 24% vs. X 42% vs. 29% Mean mrs at 3 month 4 vs % vs. 0% 15.8% vs. 11.1% (at 1 hour) 21.1% vs. 0% t-pa; tissue plasminogen activator, TCD; transcranial Dopplere, TCCS; transcranial color-coded sonography, MCA; middle cerebral artery, sich; symptomatic intracerebral hemorrhage, NIHSS; national institute of health stroke scale, mrs; modified Rankin scale. Table 2. Comparison of study designs and outcomes between previous clinical studies using ultrasound with microbubbles t-pa+ultrasound+mb vs. t-pa+tcd Inclusion criteria Molina et al 24 Alexandrov et al 25 TUCSON trial 26 Perren et al 30 Larrue et al vs vs (1.4 ml) vs. 9 vs vs. 15 (vs. 36 in t-pa) 11 (2.8 ml) vs. 12 Onset to treatment <3 hr <3 hr <3 hr <3 hr <3 hr Occlusion site MCA (TCD) MCA (TCD) MCA, PCA (TCD) MCA (TCCS) MCA (MRA/CTA) Ultrasound technology Type of Ultrasound TCD TCD TCD TCCS TCCS Frequency 2 MHz 2 MHz 2 MHz 2 MHz 2 MHz Power output (mw/cm 2 ) <700 <720 <606 (?) 189? Duration of TCD 2 hr 2 hr 90 min 60 min 2 hr Type of MB Levovist Perflutren, C3F8 Perflutren, MRX-801 Sonovue Levovist Administration of MBs 2, 20, 40 min 60 min infusion 90 min infusion 60 min infusion? Outcome measure sich Complete recanalization (2 hr) Favorable outcome 2.6% vs. 2.7% (vs. 5.5% in t-pa) 54.5% vs. 40.8% (vs. 23.9% in t-pa) mrs 0-2 at 3 month 56% vs. 47% (vs. 32% in t-pa) 0% vs. 0% 0% (1.4 ml) vs. 27% (2.8 ml) vs. 0% 50% vs. 0% 67% (1.4 ml) vs. 45% (2.8 ml) vs. 33% 40% vs.? (f/u loss) 75% (1.4 ml) vs. 50% (2.8 ml) vs. 36% 9% vs. 6% 0% vs. 0% 72.7% vs. 46.7% (at 1 hour) More improved NIHSS at 24 hours in combined treatment group 50% vs. 50% No difference t-pa; tissue plasminogen activator, MB; microbubble, TCD; transcranial Dopplere, TCCS; transcranial color-coded sonography, MCA; middle cerebral artery, PCA; posterior cerebral artery, sich; symptomatic intracerebral hemorrhage, NIHSS; national institute of health stroke scale, mrs; modified Rankin scale. 3

4 Journal of Neurosonology Vol. 4, No. 1, 2012 Zoppo 등의 연구결과(26%) 3 및 24시간 후 임상호전을 보 인 경우가 27%였던 NINDS trial의 결과 1 와 비교할 때 더 높은 수치여서 저자들은 TCD가 치료적인 도구로서 가능 성이 있음을 우연히 알게 되었다. 16 그 이후 TCD 혹은 TCCS (transcranial color coded sonography)를 이용하여 초 음파혈전용해술의 효과를 보기 위한 연구들이 진행되었 다(Table 1, 2). 1. TCD를 사용한 초음파혈전용해술 연구 2004년 Alexandrov 등은 초음파혈전용해술의 실현가능 성 연구인 CLOTBUST I의 결과를 발표하였다. 17 근위부 폐색이 있는 급성 뇌경색 환자 55명에게 대조군 없이 TCD (2MHz, 750 MW/cm 2 )를 1시간(가능하면 2시간까지) 주사한 결과 5.5%에서 증상성 뇌출혈이 관찰되어 TCD를 이용한 초음파혈전용해술의 안전성을 확인하였다. 17 그 이후 Alexandrov 등은 다기관 무작위 2상 임상시험인 CLOTBUST II 연구를 진행하여 2004년에 그 결과를 발표 하였다. 4 t-pa 단독 투여군에 비해서 t-pa와 TCD를 병용 한 군에서 일차종결점인 TCD상 2시간째 완전 혈관재개 통률 혹은 뚜렷한 임상호전(NIHSS 3점 이하 혹은 10점 이상 호전)인 경우가 49% vs. 30%로 의미 있게 높았다(p=0.03). 혈관재개통률에 있어서 2시간 내에 완전 혈관재개통률이 46% vs. 18% (p<0.001)였고, 2시간째 완전 혈관재개통이 지속되는 경우도 38% vs. 13% (p=0.002)로 t-pa와 TCD를 병용한 군에서 의미 있게 높았다. 또한, 통계적인 차이를 입증하지는 못했지만 3개월 예후가 병용치료군에서 t-pa 단독치료군에 비해서 더 좋은 경향이 관찰되었다(modified Rankin scale [mrs] 0-1, 42% vs. 29%, p=0.2). CLOTBUST 연구에서 사용된 고주파(2MHz)에 비해서 저주파는 두개골 투과율이 높고 열 발생이 적으며 동물연 구 및 실험연구에서 고주파에 비해 혈전용해치료 효과가 더 컸다. 또한, 보다 넓은 부위의 뇌에 초음파를 주사하기 때문에 중대뇌동맥의 해부학적인 변이에 크게 영향을 받 지 않을 수 있어 혈전용해효과가 더 클 것으로 기대되어 저주파 초음파를 이용한 TRUMBI연구가 진행되었다. 18 하 지만, TRUMBI 연구는 t-pa와 저주파 초음파혈전용해술 을 병용한 군에서 t-pa 단독 치료군에 비해 뇌출혈의 경 향이 의미 있게 높아서 조기 중단되었다. 저주파를 이용 한 초음파혈전용해술 병용치료군에서 무증상 뇌출혈뿐 아니라(93% vs. 42%, p<0.01) 증상성 뇌출혈(36% vs. 0%) 이 t-pa 단독치료군보다 더 많았다. 특히, 저주파 초음파 혈전용해술 병용군에서 발생한 증상성 뇌출혈은 뇌경색 부위가 아닌 반대편 반구 혹은 지주막하 또는 뇌실내에서 발생하였다. TRUMBI 연구의 저주파 초음파혈전용해술 병용군에서 뇌출혈이 많이 발생하였던 원인은 아직 명확 하지 않다. 뇌출혈의 유무를 MRI를 이용하였기에 뇌출혈 의 발견율이 높았을 수도 있으나, 이후 시뮬레이션을 통 한 연구에서 TRUMBI 연구에서 사용하였던 765 mm의 펄 스 길이로 초음파를 두개(skull)의 넓은 영역에 주사하였 을 때, 두개 안에서 앞 뒤로 초음파의 빔이 반사되면서 겹 치게 되고 실제로 뇌의 특정부위에 예상보다 수 배에 달 하는 강도가 되어, 생체조직에서 초음파 사용시 허용한 mechanical index보다 더 높았을 것으로 추정하기도 하였 다. 19,20 그 외에도 저주파 초음파가 뇌의 미세혈관을 기계 적으로 변형시키거나 혈액뇌장벽을 약하게 할 수 있고 21 혈관을 확장시킨다는 보고가 있다. 22 TRUMBI 연구 이후 에 초음파혈전용해술에 대한 연구는 고주파 사용으로 국 한되었다. 초음파 검사시 진단목적으로 사용되는 미세기포는 초 음파혈전용해술시 공동핵으로 작용하여 기포형성의 역치 를 낮춰 혈전용해효과를 향상시킬 수 있다. 23 Molina 등은 Levovist R 를 사용하여 t-pa+tcd+미세기포군과 t-pa+tcd 군, 그리고 t-pa만 사용한 세 군에서 혈전용해효과를 비 교 분석하였다. 24 t-pa와 TCD 및 미세기포를 모두 사용한 군에서 의미 있게 높은 혈관재개통률을 보였고 3개월째 예후(mRS 0-2)도 더 좋은 경향을 보였다. 하지만 공기 방 울 미세기포(air filled microbubble)는 상온에서 불안정하 여 반감기가 짧고 용해도가 낮다. Alexandrov 등은 기존의 미세기포보다 더 안정적이고 반감기가 긴 perflutren이라 는 조영제를 사용하여 임상연구를 진행하였으나 연구 진 행 중에 제조사에서 새로운 조영제 제작공정이 개발되어 새로운 임상연구를 계획하게 됨에 따라서 조기 종료되었 다. 25 이 연구에서도 미세기포를 사용시에 50%의 완벽한 혈관재개통률을 보였다. 그 이후에 새로운 미세기포인 perflutren의 적정 용량을 결정하기 위한 2상 연구로서 TUCSON연구가 진행되었다 ml의 perflutren를 사용 한 군에서는 증상성 뇌출혈이 전혀 발생하지 않았고 67% 의 완전 재개통률과 75%의 3개월 mrs 0-1을 보였다. 그 러나, 2.8 ml 사용군에서, 비록 t-pa 단독사용군보다는 혈 관재개통률이나 임상적 호전에서 더 좋은 경향을 보였으 나 증상성 뇌출혈(27% vs. 0%)의 발생률이 높아 조기 종 료되었다. 고용량의 perflutren 사용군에서 뇌출혈의 부작 용이 많았던 것은 미세기포의 용량과 관련이 있을 수도 있다. 하지만, 2.8 ml 사용군에서 치료전 NIHSS 점수가 가장 높았고 치료 후 혈관재개통률이 된 경우도 가장 적 었으며, 증상성 뇌출혈이 발생하였던 환자들이 t-pa 치료 후 수축기 혈압이 의미 있게 높았는데 저자들은 이러한 4

5 YD Kim. Current Status of Sonothrombolysis and Its Future 소견들이 2.8 ml 사용시에 뇌출혈이 많았던 원인이라고 주장하기도 하였다 TCCS를 사용한 초음파혈전용해술 연구 2003년 Eggers 등은 TCCS를 이용하여 중대뇌동맥(middle cerebral artery) M1의 폐색을 가진, 3시간 이내의 뇌경색환 자를 대상으로 무작위 대조 임상연구를 진행하였다. 27 t-pa와 TCCS를 병용치료한 군에서 t-pa 단독치료군에 비 해 3개월째 바텔지수 95점 이상인 경우가 많았으나(54.5% vs. 7.7%, p=0.037) 혈관재개통률과 3개월 mrs (0-1)는 차 이가 없었다. 증상성 뇌출혈은 TCCS를 병용치료한 군에 서 더 높은 경향을 보였다(18.2% vs. 0%, p=0.18). 환자를 추가하여 2008년에 보고한 분석에서는 TCCS를 병용치료 한 군에서 t-pa 단독치료군에 비해서 1시간째 완전 혹은 부분적 혈관재개통률이 높았고(57.9% vs. 22.2%, p=0.045) 3개월째 바텔지수 95점 이상인 경우가 더 많았다(42.1% vs. 0%, p=0.003). 28 3개월 mrs 0-1인 경우는 두 군간에 차 이가 없었고, 증상성 뇌출혈은 TCCS 병용치료군에서 15.8%, t-pa 단독치료군에서는 5.6%에서 발생하였다 (p=0.604). 앞서 TCD를 이용한 연구에 비해서 TCCS를 이 용한 연구에서 뇌출혈의 발생률이 더 높게 관찰되었는데, 보다 넓은 영역의 뇌부위에 초음파가 주사된 것이 하나의 원인으로 생각된다. 29 TCCS와 미세기포를 병용하여 치료 효과를 보고자 했 던 소규모의 연구들에서는 일관되지 않은 결과를 보였다. Sonovue R 을 이용하였던 연구에서는 1시간째 혈관재개통 률이 72.7% vs. 46.7%로 TCCS와 미세기포를 병용치료한 군에서 더 높았다(p<0.03) 시간째 NIHSS점수가 병용 치료군에서 더 호전된 경향(p=0.05)이 관찰되었으나 뇌출 혈의 빈도는 차이가 없었다(9% vs. 6%). 하지만 Levovist R 를 이용한 Larrue 등의 연구에서는 혈관재개통률이나 임 상호전 측면에서 TCCS와 미세기포의 병용치료가 도움이 되지 못하였고 오히려 TCCS와 미세기포를 병용한 군에 서-증상성 뇌출혈은 발생하지 않았으나-무증상 뇌출혈이 미세기포를 사용하지 않은 군보다 높은 경향(77.8% vs. 36.4%, p=0.09)이 관찰되어 조기 종료되었다 메타 연구와 코크란 체계적 문헌 고찰 2010년에 보고된 초음파 혈전용해치료에 대한 메타 분 석에서는 저주파를 이용한 초음파 사용은 뇌출혈의 발생 이 높아짐을 다시 한번 확인하였다. 32 저주파 초음파를 사 용한 TRUMBI연구를 제외하고 진행한 분석에서는 t-pa와 초음파를 병용한 경우 혈관재개통률은 2.99배(95% CI ) 높았고, 3개월 예후(mRS 0-1)도 더 좋은 경향을 보 였다(odds 비 2.09, 95% CI ). 증상성 뇌출혈의 경우, 초음파혈전용해술을 사용할 경우 통계적인 의미는 없지만, 다소 높은 경향이 관찰되었는데(odd비 1.26, 95% CI ) 이는 TCD 보다는 TCCS 사용 시 뇌출혈의 빈도가 높았던 Eggers 등 27,28 의 연구결과 때문인 것으로 사료된다. 2012년 무작위 대조 임상 연구만을 포함하여 분석한 코 크런 체계적 문헌고찰에서는 초음파혈전용해치료는 혈관 재개통률을 향상시키는 효과가 있음을 다시 확인하였다. 33 하지만 미세기포를 사용한 연구와 그렇지 않은 연구를 나 누어 분석하였을 때, 미세기포를 사용한 경우에 혈관재개 통률이나 임상적 호전에 영향을 주지 못하지만, 무증상 및 증상성 뇌출혈의 빈도를 7.3배 높이는 것으로 보고되 었다. 하지만 미세기포를 사용한 경우, 출혈의 경향성을 높인다고 단정하기 어려운 것은 코크런 체계적 문헌고찰 에서, 적정 용량 결정연구인 TUCSON 연구 26 에서 뇌출혈 발생이 많았던 고용량군(2.8 ml의 사용군)도 미세기포군 에 포함이 되어 분석이 진행되었으며, 앞서 기술한 2010 년 메타 분석 32 에서는 미세기포 사용이 뇌출혈의 발생을 높이지 않는 것으로 보고된 바 있어서 추후 추가적인 분 석이 필요할 것으로 보인다. 결 론 현재까지의 결과들을 통해 초음파혈전용해치료는 t-pa 단독 사용에 비해서 혈관재개통률을 향상시키는 것으로 보인다. 혈관재개통률이 급성 뇌경색 환자에서 임상호전 에 영향을 줄 수 있는 큰 요소임을 고려할 때 34 초음파혈 전용해술이 환자의 예후 향상에도 긍정적인 영향을 미칠 가능성이 있을 것으로 사료된다. 하지만 초음파혈전용해술의 효과를 높이기 위해서는 고주파 초음파가 가지는 낮은 두개골의 투과성 및 초음파 검사가 가지는 검사자 의존성을 극복할 필요가 있다. 또 한, 여러 영상검사들은 혈관폐색 하부의 뇌신경세포에 대 한 정보를 제공해 주는 반면 초음파검사는 뇌혈관 상태에 대한 정보만을 준다는 단점도 있다. 초음파혈전용해술의 효과를 향상시키고 부작용을 최소화할 수 있는 초음파의 종류 및 강도, 적절한 환자군의 선별에는 아직 보다 많은 연구들이 필요하다. 초음파혈전용해술에서 미세기포를 병용하는 방법도 매 우 효과적일 수 있다. 최근에는 혈전을 타겟으로 한 미세 기포와 그 속에 혈전용해제를 담아 약제로 인한 전신부작 5

6 Journal of Neurosonology Vol. 4, No. 1, 2012 용의 위험을 낮추고 혈전부위에 보다 고농도의 약제를 도 달시켜 혈전용해 효과를 향상시키기 위한 노력들도 진행 되고 있다. 하지만 미세기포의 종류, 용량과 투여법 등에 따른 안전성 여부에 대해서는 향후 추가적인 연구가 필요 할 것으로 보인다. REFERENCES 1. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. The national institute of neurological disorders and stroke rt-pa stroke study group. N Engl J Med 1995;333: Hacke W, Kaste M, Bluhmki E, Brozman M, Davalos A, Guidetti D, et al. Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke. N Engl J Med 2008;359: del Zoppo GJ, Poeck K, Pessin MS, Wolpert SM, Furlan AJ, Ferbert A, et al. Recombinant tissue plasminogen activator in acute thrombotic and embolic stroke. Ann Neurol 1992;32: Alexandrov AV, Molina CA, Grotta JC, Garami Z, Ford SR, Alvarez-Sabin J, et al. Ultrasound-enhanced systemic thrombolysis for acute ischemic stroke. N Engl J Med 2004;351: Leys D, Ringelstein EB, Kaste M, Hacke W, Executive Committee of the European Stroke I. 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Jksvs019(8-15).hwp Grade I Grade II Grade III 12 대한혈관외과학회지 : 제 20 권 제 1 호 2004 Control Group A Group B Fig. 4. Microscopic findings of vein wall in control, group A and group B on the day of 7 after venous occlusion. The