Avelox Tablets

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용태 봉
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1 아뎀파스정 0.5 / 1 / 1.5 / 2 / 2.5mg ( 리오시구앗 ) 전문의약품희귀의약품 [ 원료약품및그분량 ] 아뎀파스정 0.5 밀리그램 0.50 밀리그램 유효성분 아뎀파스정 1 밀리그램아뎀파스정 1.5 밀리그램아뎀파스정 2 밀리그램 이약 1 정 (87.50 밀리그램 ) 중리오시구앗 ( 미분화 )( 별규 ) 1.00 밀리그램 1.50 밀리그램 2.00 밀리그램 아뎀파스정 2.5 밀리그램 2.50 밀리그램 첨가제 라우릴황산나트륨, 미결정셀룰로오스, 산화티탄, 산화철 ( 적색 )(2 밀리그램, 2.5 밀리그램 ), 산화철 ( 황색 )(1 밀리그램, 1.5 밀리그램, 2 밀리그램, 2.5 밀리그램 ), 스테아르산마그네슘, 유당수화물, 크로스포비돈, 프로필렌글리콜, 히드록시프로필셀룰로오스, 히프로멜로오스 [ 성상 ] 아뎀파스정 0.5 밀리그램아뎀파스정 1 밀리그램아뎀파스정 1.5 밀리그램아뎀파스정 2 밀리그램아뎀파스정 2.5 밀리그램 양면이볼록한 흰색의원형필름코팅정연노란색의원형필름코팅정노란주황색의원형필름코팅정연한주황색의원형필름코팅정빨간주황색의원형필름코팅정 [ 효능 효과 ] - 수술이불가능하거나수술후지속또는재발하는만성혈전색전성폐고혈압 (CTEPH, WHO Group 4) 성인환자에서운동능력의개선 - WHO 기능분류 II~III 단계에해당하는폐동맥고혈압 (WHO GroupⅠ) 성인환자에서운동능력의개선 [ 용법 용량 ] 1) 성인 o 초기용량 1

2 초기용량으로 2 주동안 1 회 1.0 mg 을 1 일 3 회투여한다. 이약은음식물섭취여부와관계없이약 6-8 시간간격으로 1 일 3 회복용해야한다. 잠재적인저혈압발생을최소화하기위하여초기용량을 1 일 3 회 0.5mg 으로시작할수도있다. o 용량적정방법 수축기혈압이 95 mmhg 이상이고저혈압의징후나증상이없는경우 1 회용량을 0.5 mg 씩증량하여최대 2.5 mg 까지투여하고, 용량적정은 2 주간격으로해야한다. 수축기혈압이 95 mmhg 미만이고, 저혈압의징후나증상이없는경우, 용량은유지되어야한다. 수축기혈압이 95 mmhg 미만이고저혈압의징후나증상이관찰되는경우는어느시점에서든다음 3 회투여를보류하고, 24 시간후에임상적으로허용된다면 1 회용량을 0.5 mg 감량하여재투여하도록해야한다. o 유지용량환자별로확정된유지용량은저혈압징후나증상이발생하지않는다면유지되어야한다. 이약의 1 일최대용량은 7.5 mg 이다. 복용을잊은경우, 예정된다음복용을계속한다. 내약성이좋지않은경우, 어느시점에서든용량감소를고려할수있다. o 치료중단치료가 3 일이상중단되어야하는경우, 재투여는초기투여용량으로 2 주간 1 일 3 회투여하고위에설명된용량적정방법에따라투여를계속한다. o 정제를삼킬수없는환자의경우, 사용직전에이약을부수어물또는사과소스와같은부드러운음식에섞어서경구로투여할수있다. 2) 특수한환자군에대한투여 (1) 고령자만 65 세이상의고령자에서이약의노출이증가했으므로개인별용량적정시특별한주의가필요하다. (2) 간장애환자중등도의간장애환자 (Child Pugh B) 에서이약의노출이증가했으므로개인별용량적정시특별한주의가필요하다. 이약은중증의간장애환자 (Child Pugh C) 에서는연구되지않았으므로투여하지않도록한다. (3) 신장애환자경증, 중등도또는중증의신장애환자 ( 크레아티닌청소율 ml/min) 에서이약의노출이증가했으므로개인별용량적정시특별한주의가필요하다. 이약은크레아티닌청소율이 15 ml/min 인환자또는투석환자에서연구되지않았으므로투여하지않도록한다. (4) 강력한다중경로 CYP 및 P-gp(P-glycoprotein) / BCRP(Breast cancer resistance protein) 저해제를복용중인환자안정적인용량의강력한다중경로 CYP 및 P-gp/BCRP 저해제 [ 예. 아졸계항진균제 ( 케토코나졸, 이트라코나졸등 ), HIV 단백분해효소저해제 ( 예 : 리토나비어등 )] 를복용하는환자에서이약의사용을시작할때, 저혈압의위험을줄이기위해 1 일 3 회 0.5mg 의시작용량을고려한다. 치료시작과치료중에저혈압의징후와증상에대해모니터링한다 ( 사용상주의사항의 3. 다음의환자에는신중히투여할것 항참조 ). (5) 흡연자흡연자들에게는금연이권장된다. 흡연자에서이약의혈중농도는비흡연자보다낮았다. 치료기간동안금연또는흡연을시작하는환자에서이약의용량조절이필요할수있다. 2

3 3) 약물의전환 실데나필은이약투여최소 24 시간전에투여를중단한다. 타다라필은이약투여최소 48 시간전에투여를중단한다. 저혈압위험이있는환자의경우, 이약의초기용량을 0.5mg 으로시작하는것을고려한다. 약물의전환시, 초기에저혈압의징후나증상에대한관찰이권장된다. 이약은 PDE-5 저해제투여로부터최소 24 시간전에투여를중단한다. 약물의전환시, 초기에저혈압의징후나증상에대한관찰이권장된다. [ 사용상의주의사항 ] 1. 경고이약은태아에게해로울수있으므로임부에게투여하지않는다. 임신가능성이있는여성은이약투여시작전, 투여중매달그리고투여종료후 1개월시점에임신하지않았음을확인하여야한다. 이약을투여하는동안및투여종료이후 1개월까지적절한피임법을사용하여임신을방지하여야한다. 2. 다음환자에는투여하지말것 1) 이약의구성성분에과민증이있는환자 2) 임부또는임신하고있을가능성이있는여성및수유부 3) 모든형태의질산염제제또는산화질소공여제 ( 예 : 아질산아밀 ) 를병용하는환자 4) PDE-5 저해제 ( 예 : 실데나필, 타다라필, 바데나필등 ) 를병용하는환자 5) 치료시작시수축기혈압이 95 mm Hg 미만인환자 6) 중증의간장애환자 (Child Pugh C) 7) 크레아티닌청소율이 15ml/min미만이거나투석중인환자 8) 다른가용성구아닐레이트시클라제 (sgc) 자극제를병용하는환자 ( 6. 상호작용 참조 ) 9) 특발성간질성폐렴 (PH-IIP) 과관련된폐고혈압환자 10) 갈락토오스불내성 (galactose intolerance), Lapp유당분해효소결핍증 (Lapp lactase deficiency) 또는포도당-갈락토오스흡수장애 (glucose-galactose malabsorption) 등의유전적인문제가있는환자 ( 이약은유당을함유하고있음 ) 3. 다음환자에는신중히투여할것 1) 폐정맥폐색성질환환자폐혈관확장제는폐정맥폐색성질환 (Pulmonary veno Occlusive Disease, PVOD) 환자의심혈관상태를심각하게악화시킬수있다. 따라서이러한환자들에게이약투여는권장되지않는다. 폐부종의징후가발생할경우, PVOD의관련가능성이고려되어야하며, PVOD가확진되면이약투여를중단해야한다. 2) 호흡기출혈환자폐고혈압환자중특히항응고치료를받는환자에게서호흡기출혈의가능성이증가한다. 이약을복용하는동안, 특히기관지동맥색전술등으로치료받은경우를포함하여최근에심각한객혈을경험한경우와같은위험인자가있으면심각하고치명적인호흡기출혈의위험성이더욱증가할수있다. 의사는정기적으로개별환자의유익성-위험성을평가해야한다. 3) 저혈압가능성이있는환자 3

4 이약은혈관을확장시키며저혈압을발생시킬수있다. 이약을처방하기전에, 의사는특정기저질환을가진환자가이러한혈관확장효과때문에악영향을받을가능성이있는지신중하게고려해야한다. ( 예 : 고혈압치료를받는환자, 또는휴식기저혈압, 저혈량증, 중증좌심실유출로폐쇄또는자율신경계이상환자 ). 저혈압의증상이나징후가나타나면이약의감량을고려해야한다. 4) 간장애환자중등도의간장애환자 (Child Pugh B) 에서이약의노출이증가했으므로경증내지중등도의간장애환자는개인별용량적정시특별한주의가필요하다. 5) 신장애환자경증, 중등도또는중증의신장애환자 ( 크레아티닌청소율 ml/min) 에서이약의노출이증가했으므로경증내지중증의신장애환자는개인별용량적정시특별한주의가필요하다. 6) 고령자만 65세이상의고령자에서이약의노출이증가했으므로개인별용량적정시특별한주의가필요하다. 7) 다른약물과의병용투여 (1) 이약을강력한다중경로 CYP 및 P-gp/BCRP 저해제 [ 예. 아졸계항진균제 ( 케토코나졸, 이트라코나졸등 ), HIV 단백분해효소저해제 ( 예 : 리토나비어등 )] 와병용하면이약의노출이증가하여약리효과및이상반응발현율이증가할수있다. 안정적인용량의강력한다중경로 CYP 및 P-gp/BCRP 저해제를복용중인환자의경우이약을처방하기전에개별환자의유익성-위해성을평가해야한다. 치료시작과치료중에저혈압징후및증상을모니터링하고, 환자가저혈압의증상이나징후를나타내면, 약물을중단하거나이약을 1.0mg 이상복용하는환자의경우용량감량을고려한다 ( 용법 용량 참조 ). 이약을안정적인용량으로복용하는환자에게강력한다중경로 CYP 및 P-gp/BCRP 저해제의사용을시작하는것은제한된데이터로인해권장되지않는다. 대체치료법이고려되어야한다. (2) 티로신키나제저해제인엘로티닙과같은강력한 CYP1A1 억제제, 면역억제제인사이클로스포린 A와같은강력한 P-gp/BCRP 저해제와병용투여할경우이약의노출이증가될수있으므로이러한약물은주의해서사용해야한다. 혈압을모니터링하고이약의용량감소를고려해야한다. 4. 이상반응이약의안전성프로파일이만성혈전색전성폐고혈압 (CTEPH) 또는폐동맥고혈압 (PAH) 환자군에서유사하였으므로, 각각의 16 주및 12주위약대조 3상임상시험및장기비대조연장시험에서이약을 1회이상투여받은환자 650명을대상으로이상반응을통합분석하여표1에나타냈다. 통합분석결과, 이약투여군 ( 최대 1회 2.5 mg, 1일 3회투여 ) 에서 10% 이상발생한가장흔하게보고된이상반응은두통, 어지러움, 소화불량, 말초부종, 구역, 설사, 구토였다. 비대조장기연장시험에서의안전성프로파일은위약대조 3상시험에서관찰된것과유사했다. 이약으로치료받은만성혈전색전성폐고혈압또는폐동맥고혈압환자에서치명적인결과를포함한중증의객혈과폐출혈이관찰되었다. 이약투여후관찰된이상반응은아래표와같다. 이상반응은기관분류 (System Organ Class, MedDRA) 에따라분류되었으며특정반응이나동의어및관련된상태를표현하는데가장적절한 MedDRA 용어를사용하였다. 임상시험에서나타난이상반응을빈도에따라서분류하였다. 4

5 표1. 만성혈전색전성폐고혈압 (CTEPH) 및폐동맥고혈압 (PAH) 환자대상 3상임상시험에서이약투여와 관련하여보고된이상반응 기관분류 매우흔하게 ( 1/10) 흔하게 ( 1/100, <1/10) 드물게 ( 1/10,000, < 1/1,000) 감염혈액및림프계신경계심장 어지러움두통 위장염빈혈 ( 해당실험실적파라미터포함 ) 두근거림 혈관 호흡기계, 저혈압객혈코피비충혈 폐출혈 * 위장관계 전신 소화불량설사구역구토말초부종 위염위식도역류질환연하곤란위장및복부통증변비복부팽만 * 비대조장기연장시험에서치명적인폐출혈이보고되었다. 5. 일반적주의 1) Nitric Oxide-soluble guanylate cyclase-cgmp (NO-sGC-cGMP) 경로에영향을미치는약물이약과세포내 cgmp 를증가시키는약물들은혈관을확장시키므로, 전신혈압에대하여상가또는상승작용이나타날수있다. 따라서 PDE-5저해제, 질산염또는산화질소공여제와의병용은금기이다. 2) 식품음식과의임상적으로관련있는상호작용은관찰되지않았다. 3) 흡연담배흡연자에서이약의노출은 % 까지감소하므로환자들에게는금연이권장된다. 4) 운전또는기계사용에미치는영향어지러움이보고된적있으며이는운전또는기계사용에영향을미칠수있다. 환자는운전을하거나기계를사용하기전에자신이이약에어떻게반응하는지잘알고있어야한다. 6. 상호작용 1) 다른약물이이약에미치는영향 5

6 이약은주로사이토크롬 P450 매개 (CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5, CYP2J2) 산화대사를통해대사되며대사되지않은약물은직접대변또는담즙으로배설되고사구체여과를통해신장으로배설된다. in vitro 연구에서이약은막수송단백질 P-gp / BCRP의기질인것으로나타났다. 이효소들의저해제또는유도제또는수송체들은이약의노출에영향을미칠수있다. (1) 강력한다중경로 CYP 및 P-gp/BCRP 억제제 1 항진균제 In vitro 연구에서, 강력한 CYP3A4와 P glycoprotein (P-gp) 억제제로분류되는케토코나졸은이약의대사과정에서다중경로 CYP 와 P-gp/BCRP (Breast cancer resistance protein) 저해제로확인되었다. 1일 1회 400 mg 의케토코나졸을복용했을때이약의평균 AUC 는 150% 증가하였으며 ( 범위최대 370%) 평균 Cmax는 46% 증가하였다. 최종반감기는 7.3시간에서 9.2시간으로증가하였으며총전신청소율은 6.1 L/h에서 2.4 L/h로감소하였다. 2 고활성항바이러스요법 (Highly active antiretroviral therapy, HAART) In vitro 시험에서아바카비어, 릴피비린, 에파비렌즈, 리토나비어, 코비시스탯및엘비테그라비어는나열된순서대로아바카비어가가장강력한저해제로, CYP1A1 및이약의대사를억제했다. 고활성항바이러스요법 (HAART) ( 아바카비어, 아타자나비어, 코비시스탯, 다루나비어, 도루테그라비어, 에파비렌즈, 엘비테그라비어, 엠트리시타빈, 라미부딘, 릴피비린, 리토나비어및테노포비어의다양한조합 ) 이이약의노출에미치는영향이별도의연구에서 HIV 환자를대상으로조사되었다. 이약과고활성항바이러스요법 ( 상기 HIV 치료제의다양한조합 ) 의병용투여는, 과거리오시구앗단독투여군대비이약의평균 AUC를약 160% 증가시켰고 ( 아바카비어가포함된조합에서가장높은 AUC 증가가나타남 ), 평균 Cmax를약 30% 증가시켰다. HAART 에사용되는 HIV 약물의다양한조합과함께이약 0.5mg를단회투여한 HIV 환자에서관찰된안전성프로파일은일반적으로다른환자집단에서와견줄만하다. (2) 다른 CYP 저해제및 P-gp/BCRP 저해제 1 사이클로스포린면역억제제사이클로스포린 A와같이강력하게 P-gp/BCRP를저해하는약물은주의해서투여해야한다. 2 CYP1A1 저해제재조합 CYP 동종효소 (isoform) 을이용한 in vitro 연구에서 CYP1A1이가장효과적으로이약의주요대사산물의형성을촉매하는것으로확인되었다. 티로신키나제억제제계열도 CYP1A1의강력한저해제인것으로확인되었으며, 이중엘로티닙과게피티니브가 in vitro에서가장강력한저해효과를보였다. 따라서, CYP1A1 저해에따른약물상호작용은이약의노출을증가시킬수있다. 그러므로강력한 CYP1A1 저해제투여시에는주의하여야한다. (3) 기타 1 제산제이약은산성용액에비해중성 ph에서낮은용해도를보인다. 상부위장관의 ph를증가시키는약물과의병용투여로경구생체이용률이감소할수있다. 제산제인수산화알루미늄 / 수산화마그네슘과의병용투여로이약의평균 AUC를 34% 까지, Cmax을 56% 까지감소시켰다. 제산제는이약투여후최소 1시간이후에복용해야한다. 2 CYP3A4 유도제폐동맥고혈압환자들이중등도의 CYP3A4 유도제로알려진보센탄을병용투여했을때효과를 6

7 저해하지않으면서이약의항정상태혈중농도를 27% 감소시켰다. 이약과강력한 CYP3A4 유도제 ( 예 : 페니토인, 카바마제핀, 페노바르비톤또는 St. John's Wort) 의병용투여로, 이약의혈장농도가감소될 수있다. 2) 이약이다른약물에미치는영향 In vitro에서이약및이약의주요대사산물은치료적혈장농도에서주요 CYP 동종효소 (CYP 3A4 포함 ) 또는수송체 ( 예 : P-gp/BCRP) 의저해제또는유도제로작용하지않는다. 이약및이약의주요대사산물은 in vitro에서강력한 CYP1A1 억제제로나타났다. 따라서, CYP1A1 매개생체내변환에의해상당부분대사되는엘로티닙또는그라니세트론과의병용투여에있어서임상적으로관련있는약물상호작용을배제할수없다. 3) 질산염제제이약 2.5 mg 정은복용 4시간과 8시간후에설하투여된니트로글리세린 (0.4 mg) 의혈압강하작용을상승시켰다. 그러므로, 어떠한형태든질산염제제또는산화질소공여제 ( 예 : 아질산아밀 ) 와이약의병용은금기이다. 4) PDE 5 저해제비임상동물시험에서이약과실데나필또는바데나필을함께투여했을때상가적인전신혈압강하작용이나타났다. 높은용량의일부사례에서는전신혈압강하작용에있어서상가작용이상의효과가관찰되었다. 안정적인실데나필치료 (1회 20mg, 1일 3회투여 ) 를받는 7명의폐동맥고혈압환자대상탐색적상호작용시험에서이약 (0.5mg 과 1mg을순차적으로투여 ) 의단회투여로상가적혈역학적효과가나타났다. 이시험에서 1 mg을초과하는용량은연구되지않았다. 12주간의병용투여시험에서안정적으로실데나필 (1회 20mg, 1일 3회투여 ) 과이약 (1회 1.0 mg-2.5 mg, 1일 3회투여 ) 을복용한 12명의환자와실데나필만을복용한 6명의환자를비교했다. 이시험의비대조장기연장시험에서이약을실데나필과함께복용했을때에높은중단율을나타냈으며, 이는주로저혈압에의한것이었다. 폐동맥고혈압환자에서실데나필을병용투여했을때, 임상적유익성은없었다. PDE 5 억제제 ( 예 : 실데나필, 타다라필, 바데나필 ) 와이약의병용투여는금기이다. 5) 가용성구아닐레이트시클라제 (sgc) 자극제이약과다른가용성구아닐레이트시클라제 (sgc) 자극제의병용투여는금기이다. ( 2. 다음환자에는투여하지말것 참조 ) 6) 와파린 / 펜프로쿠몬이약과와파린의병용투여는항응고제에의해유도된프로트롬빈시간에영향을미치지않았다. 이약과다른쿠마린유도체 ( 예 : 펜프로쿠몬 ) 의병용시에도프로트롬빈시간에영향이없을것으로예상된다. In vivo에서이약과 CYP2C9의기질인와파린의약동학적상호작용이없는것으로입증되었다. 7) 아세틸살리실산이약은아세틸살리실산에의한출혈시간을증가시키지않았으며, 인체내혈소판응집에도영향을미치지않았다. 7

8 7. 임부및수유부에대한투여 1) 임부이약을임부에게투여한적절한자료는없다. 동물시험에서생식독성이나타났다. 따라서, 이약은임신중에는금기이다. 만약이약을복용하는동안임신이되었다면태아에게잠재적위험이있음을환자에게알려야한다. 가임여성은이약을투여하는동안효과적인피임법을사용해야한다. 이약은랫드를이용한배 태자발생시험에서사람노출의약8배용량에서심장기형 ( 심실중격결손 ) 이유발되었고, 약2배용량에서배자독성 ( 착상후소실증가 ) 이관찰되었다. 토끼를이용한배 태자발생시험에서는사람노출의 4배용량에서자연유산이관찰되었고, 13배용량에서흡수증가가관찰되었다. 2) 수유부모유수유중인여성에서이약을투여한자료는없다. 동물시험에서이약은모유로분비되는것으로확인되었다. 모유수유를받는영아에대한중대한이상반응의가능성이있기때문에이약은수유중에는금기이다. 수유부에대한약물의중요성을고려하여모유수유중단또는약물치료를중단 / 회피여부에대한결정이필요하다. 3) 생식능이약은사람에서수태능에대한영향을평가한자료는없다. 랫드를이용한생식독성시험결과, 암수모두에서수태능에대한영향은없었다. 8. 소아에대한투여소아환자에대한이약의안전성과유효성은확립되어있지않으므로소아환자에게이약투여는권장되지않는다. 9. 과량투여시의처치이약투여 2-32일사이에실수로 1일 9-25 mg까지과량투여한사례가보고되었다. 이상반응은저용량에서관찰된것과유사했다. 과량투여시에는필요한경우, 표준적보조처치가적용되어야한다. 현저한저혈압의경우, 적극적인심혈관계처치가필요하다. 혈장단백결합률이높기때문에이약은투석이가능할것으로예상되지않는다. 10. 보관및취급상의주의사항 1) 어린이의손이닿지않는곳에보관하도록한다 2) 다른용기에바꾸어넣는것은사고원인이되거나품질유지면에서바람직하지않으므로이를주의하도록한다. 11. 기타 1) 골대사에미치는영향발육기랫드에서, 성장판이두꺼워지고, 골소주붕괴, 뼈과다증등골형성에영향을미치는것으로확인되었다. 발육기에투여가시작된 26주반복독성시험결과, 사람의치료용량범위항정상태전신노출에서대퇴골의골재형성 / 뼈과다증이증가되었다. 성숙랫드를이용한시험에서는골대사에영향을미치지않았다. 8

9 [ 포장단위 ] 42 정 [ 저장방법 ] 기밀용기, 실온보관 (1-30 ) 만약구입시사용기한또는유효기한이경과되었거나변질, 변패, 오염되었거나손상된의약품은약국개설자및의약품판매업자를통하여교환하여드립니다. 이첨부문서의작성년월일이후변경된내용은 나 (02) 에서확인할수있습니다. 본제품은공정거래위원회고시소비자분쟁해결기준에의거교환또는보상받을수있습니다. 의약품사용후부작용발생시한국의약품안전관리원 ( ) 에피해구제신청을할수있습니다. 첨부문서개정년월일 :

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