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1 대한류마티스학회지 Vol. 14, No. 3, September, 2007 증례 전신홍반루푸스에서 Cyclosporine 투여중발생한 Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome 1 예 대구파티마병원내과, 경북대학교의과대학내과학교실 * 신재대ㆍ손자영ㆍ김대영ㆍ박진홍ㆍ김건우ㆍ송은주 * 김지민 * ㆍ김경훈 * ㆍ남언정 * ㆍ강영모 * =Abstract= Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome in a Patient with Systemic Lupus Erythematosus Treated with Cyclosporine Jae Dae Shin, M.D., Ja Young Son, M.D., Dae Young Kim, M.D., Jin Hong Park, M.D., Gun Woo Kim, M.D., Eun Joo Song, M.D.*, Ji Min Kim, M.D.*, Kyung Hoon Kim, M.D.*, Eon Jeong Nam, M.D.*, Young Mo Kang, M.D.* Department of Internal Medicine, Daegu Fatima Hospital, Kyungpook National University School of Medicine*, Daegu, Korea Reversible posterior leukoencephalopathy syndrome (RPLS) is characterized clinically by headache, seizure, altered mental status and visual impairment. Neuroimaging shows reversible white matter edema predominantly in the parietal and occipital lobes. RPLS has been associated with a variety of conditions, including hypertensive encephalopathy, renal failure, immunosupressive therapy, and autoimmune diseases such as systemic lupus erythematosus (SLE). We report a young woman of SLE presented with headache, generalized tonic-clonic seizure and altered mental status, after taking azathioprine and cyclosporine. The brain magnetic resonance images showed bilateral hyperintensitiy in the posterior parietal, occipital, temporal lobes and cerebellum on T2-weighted images and fluid attenuated inversion recovery images, whereas diffusion-weighted images showed isointensity in the same distribution. The patient was improved clinically and radiologically one week after the control of hypertension and discontinuation of cyclosporine. Key Words: Reversible posterior leukoencephalopathy syndrome, Systemic lupus erythematosus, Cyclosporine <접수일 :2007년 6월 7일, 심사통과일 :2007년 7월 9일> 통신저자 : 김건우대구광역시동구신암동 번지대구파티마병원내과 Tel:053) , Fax:053) , gunwoo@fatima.or.kr 291

2 대한류마티스학회지제 14 권제 3 호 2007 서론전신홍반루푸스에서신경정신양상은두통, 기분장애, 불안, 발작, 급성혼돈상태, 인지장애, 정신병, 뇌혈관질환, 무균성뇌막염등의여러가지임상증상으로나타나고빈도는약 37% 에서 80% 까지다양하게보고되고있으며이로인해심각하게삶의질이저하된다고알려져있다 (1,2). Reversible posterior leukoencephalopathy syndrome (RPLS) 은고혈압성뇌증, 신부전, 산욕기자간, 루푸스와혈관염등의자가면역질환및면역억제치료등과연관되어발생하는질환으로써두통, 오심, 구토, 발작, 의식변화, 시각장애등의임상증상과주로대뇌후방백질에가역적인부종의신경영상소견을특징으로하는증후군이다 (3). 자가면역질환에서루푸스와연관된 RPLS는 1996 년 Hinchey 등이 2예를처음으로보고한이후세계적으로드물게보고되고있으나아직발생기전에대한명확한이론은제시되지않고있다 (3-11). 저자들은루푸스신염이발병한환자에서 cyclosporine을사용하던중 RPLS가발생하고약제를중단후일주일이내빠르게호전되었으며, 발생기전으로혈관성부종이연관된것으로추정하는 1예를경험하였기에발생기전에대한문헌고찰과함께보고하는바이다. 증례환자 : 22세여자주소 : 내원당일전신긴장간대발작후의식변화현병력 : 환자는내원 4개월전월경과다증과현기증을주소로내원하여시행한검사에서혈소판감소증, 단백뇨, 항핵항체양성, 항dsDNA 항체양성소견으로루푸스로진단받았다. 내원 45일전신장조직검사에서미만증식루푸스신염으로진단되어 prednisolone (60 mg/day), azathioprine (100 mg/day) 및 cyclosporine (100 mg/day) 의경구투여를시작하고외래에서관찰하던중이었다. 내원 5일전부터환자는지속적인두통과오심이나타났고내원당일에는수면중에전신긴장간대발작이일어나고의식변화가발생하여내원하였다. 과거력및가족력 : 특이사항없음. 신체검사소견 : 내원당시혈압은 160/110 mmhg, 맥박수 125회 / 분, 호흡수 21회 / 분, 체온 36.8 o C였다. 환자는급성병색을보였고의식은혼돈상태였다. 경부강직은없었고신경학적검사에서특이소견은보이지않았다. 흉부청진상호흡음과심음은정상이었다. 복부청진상장음은정상이었고간과비장은촉지되지않았으며압통이나반발통은없었다. 검사실소견 : 말초혈액검사에서백혈구 10,500/ mm³ ( 호중구 71%, 림프구 19%), 혈색소 14 g/dl, 혈소판 145,000/mm³, 적혈구침강속도는 3 mm/hr이었다. 혈액생화학검사에서 AST/ALT 25/29 IU/L, 총단백 6.1 g/dl, 알부민 4.0 g/dl, 혈액요소질소 17.4 mg/dl, 크레아티닌 1.0 mg/dl, 나트륨 meq/l, 칼륨 3.8 meq/l, 마그네슘 1.85 meq/l, 칼슘 ( 이온화칼슘 ) 8.4 mg/dl (1.22mmol/L), 인 2.5 mg/dl, 혈당 138 mg/dl, 총콜레스테롤 191 mg/dl이었다. C3/C4 는각각 77/4.3 mg/dl, C-반응단백은 0.34 mg/dl이었다. 소변검사에서단백뇨가 2+ 검출되었다. 면역학적검사에서항핵항체 1:40, 항dsDNA 항체 0.1 U/mL, 루푸스항응고인자양성, 항cardiolipin 항체 IgM 양성, 항cardiolipin 항체 IgG가음성이었다. 혈중 cyclosporine의투여직전농도는 52 ng/ml ( 참고치 ng/ml) 이었다. 뇌척수액검사상척수강내압력 12 cm/h 2O, 백혈구 0/mm³, 단백 143 mg/dl, 올리고클론띠는음성이었다. 뇌척수액의항산균도말, KOH 표본, 세균도말및세균배양검사는음성이었고단순헤르페스바이러스의 IgM 항체와중합효소연쇄반응은음성이었으며수두대상포진바이러스의 IgM 항체도음성이었다. 신경방사선소견 : 내원직후시행한뇌전산화단층촬영에서는후두엽, 두정엽및소뇌에대칭적인다발성저음영소견을보였다. 뇌자기공명영상의 T2 강조영상 ( 그림 1A) 과 fluid attenuated inversion recovery (FLAIR) 영상 ( 그림 1B) 에서는후두엽, 두정엽, 측두엽과소뇌에대칭적인음영증가소견이관찰되었지만확산강조영상 ( 그림 1C, D) 에서는동일부위에신호강도의증가가보이지않았다. 임상경과와치료 : 내원후다시전신긴장간대발작을보였으며항경련제를투여후발작은중단되었다. 임상양상과방사선학적소견으로 RPLS를추정 292

3 신재대외 : Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome in Systemic Lupus Erythematosus Fig. 1. At admission, axial T2-weighted image, (A) showed bilaterally high signal intensity in the occipital and temporal lobes, and coronal FLAIR image, (B) showed high signal intensity in the cerebellum, parietal and temporal lobes of both side. Axial diffusion-weighted images, (C,D) showed isointensity in the cerebellum, occipital and temporal lobes. One week later, axial T2-weighted image, (E) and coronal FLAIR image, (F) showed almost complete resolution of previous lesions. 하여 cyclosporine의투여를중지하고항고혈압약제 (amlodipine 5 mg) 를투여하여혈압을조절하였다. 이후두통과전신긴장간대발작의증상은나타나지 않았고내원일주일뒤시행한뇌자기공명영상의 T2 강조영상 ( 그림 1E) 과 FLAIR 영상 ( 그림 1F) 에서는이전에보이던음영증가의소견이호전되었다. 환 293

4 대한류마티스학회지제 14 권제 3 호 2007 자는 prednisolone, azathioprine과항고혈압약제를경구투여하고퇴원후외래에서추적관찰중이다. 고찰루푸스에서발생한 RPLS는 1996년 Hinchey 등이고혈압과신부전을동반한 2예를처음으로기술한이후세계적으로약 20예가보고되었고우리나라에서는 2예가보고되어있는드문질환이다 (3-11). RPLS의임상증상은두통, 발작, 시각장애, 의식변화, 구토등이흔하며신경방사선검사에서뇌후방백질의가역적인부종이주로양측두정엽과후두엽에호발하고드물게전정엽, 측두엽, 소뇌와뇌간에서도관찰될수있다 (3). 뇌전산화단층촬영소견으로는병변부위가저음영으로나타나고, 뇌자기공명영상의 T1 강조영상에서는등강도혹은저신호강도를보이며 T2 강조영상과 FLAIR 영상에서는증가된신호강도를보인다 (12). 확산강조영상에서혈관성부종에기인해발생한경우는신호강도가증가하지않고뇌허혈에의한세포독성부종으로인한경우는고신호강도로관찰된다 (13). 감별진단이필요한양측성후방대뇌동맥영역의뇌경색은새발톱 (calcarine) 과시상후두엽 (paramedian occipital lobe) 이침범되고확산강조영상에서신호강도가증가되므로 RPLS와감별될수있다 (3,12,13). 본증례를포함한 17예에서고혈압과신부전을동반한예는각각 16예및 13 예로고혈압과신부전이동반되지않은예도보고되고있다 (4,5). 임상증상은대부분예에서두통과발작으로시작되었고 12예에서시각장애가동반되었으며 6예에서의식변화가있었다. 방사선소견은 15예에서후두엽에병변이있었고 13예에서두정엽, 8예에서측두엽, 7예에서소뇌, 7예에서전정엽, 3예에서뇌간에병변이관찰되었다 ( 표 1). 루푸스에서 RPLS는고혈압, 신부전, 고용량의스테로이드, cyclophosphamide, cyclosporine과 azathioprine 등의면역억제치료와연관되어발생하는것으로보고되었다 (4-6). Magnano 등은루푸스의자가면역성보다이차적합병증이나치료약제에의해 RPLS 가유발된다고추정하였다 (6). Shin 등은정상혈압을가진루푸스환자에서 cyclosporine과연관되어 RPLS가발생한예를보고하였으며 Foocharoen 등은 루푸스신염환자에서 azathioprine과연관된 RPLS 증례를보고하였다 (4,5). 본증례에서는 cyclosporine 과 azathioprine을병용투여하였으나 cyclosporine의투여를중단하고항고혈압제를사용한후에호전되었으므로 cyclosporine 투여와이로인해생긴고혈압이 RPLS의발생과연관된것으로판단된다. Cyclosporine은혈관내피세포에직접작용하여 endothelin, prostacyclin 및 thromboxane A 2 를분비시킴으로써혈관수축과혈관내미세혈전을형성을유발하며, 이로인해혈액-뇌장벽에손상이생겨 RPLS가발생하는것으로추정된다 (3,12). 루푸스에서발생한 RPLS의발병기전은명확히밝혀져있지않지만다른임상상태에서발생하는 RPLS와유사한기전으로생각되고있다. 갑작스러운고혈압이발생할경우뇌혈류의자가조절기능이파괴되고이차적으로세동맥이확장되어모세혈관의투과성이증가되므로혈관성부종이발생할수있다 (14). 뇌혈관의교감신경의신경지배가전방순환에비해후방순환특히후대뇌동맥에빈약하기때문에뇌의후방부에부종이더흔히발생한다 (15). 또한신부전에의한수분의저류와면역억제치료제의세포독성작용도혈관내피세포의기능을손상시켜모세혈관의누출을일으키고이로인해뇌부종이유발된다는보고도있다 (3,13). 다른기전으로혈압의급격한상승이뇌혈관을수축시키고이로인한뇌허혈상태에서세포독성부종이발생할수있다 (12). 본증례는뇌자기공명영상의 FLAIR 영상에서는신호강도가증가되었지만확산강조영상에서는신호강도가증가되지않았으므로, RPLS의발생기전으로일시적인혈관수축에의해초래되는세포독성부종보다혈액-뇌장벽에손상이유발되어발생한혈관성부종과연관된것으로추정된다. 루푸스에서발생한 RPLS는영구적인뇌손상을막기위해즉각적인치료를요하므로빠르게혈압을조절하고, 원인이되는약물을감량혹은중단하여야하며, 발작이있는경우항경련제의투여가필요하다 (7,12). 적절한치료가시행되면대부분의환자에서 2주일이내에신경학적증상이호전되고방사선학적인병변도호전된다 (7). 본증례는루푸스신염환자에서 cyclosporine을포함한면역억제치료후 RPLS가발생되었고 cyclosporine을중단하고혈압 294

5 신재대외 : Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome in Systemic Lupus Erythematosus Table 1. Summary of presenting characteristics in 17 cases of SLE with RPLS Blood Age/ Renal Author pressure Clinical findings Lesions on CT or MRI Sex failure (mmhg) Hinchey 30/F 200/110 + Headache, cortical blindness, Occipital, posterior parietal, et al. (3) lethargy right posterior temporal, left frontal, right thalamus 39/F 200/130 + Headache, seizure, confusion, Posterior parietal, left occipital, right hemiparesis left posterior temporal, left frontal, left pons Shin et al. (4) 24/F 130/80 NS Headache, seizures Occipital, parietal Foocharoen 25/F 198/127 Headache, seizures, loss of vision Occipital et al. (5) Magnano 37/M 175/97 + Headache, seizures, visual blurring Occipital, temporal, et al. (6) left basal ganglia 24/F 210/100 + Headache, seizures, visual aura, Pons, mid brain, thalamus, diplopia right parietal, right occipital, cerebellum 32/F 156/94 + Headache, seizure Occipital, parietal, cerebellum 30/F 158/110 + Headache, seizures, visual blurring Occipital, parietal, left frontal 40/F 180/100 + Headache, seizures Posterior parietal, left frontal, left thalamus Min et al. (7) 22/F 200/110 + Headache, seizure, diplopia, Parietal, temporal, cerebellum, blindness, mental status change basal ganglia, brain stem Park et al. (8) 22/F 160/100 + Headache, seizures, visual blurring Occipital, parietal Primavera 22/F 200/130 + Headache, seizure, visual blurring, Occipital, posterior parietal, et al. (9) confusion, left hemiparesis frontal, right posterior temporal, cerebellum 22/F 170/110 + Headache, seizures, visual blurring, Occipital, posterior parietal confusion and temporal 30/F 210/125 + Headache, seizures, visual blurring, Occipital, frontal confusion Thaipisuttikul 20/F 190/120 + Headache, seizures, visual blurring Occipital, parietal, frontal, et al. (10) temporal, cerebellum Yong 23/F 170/100 NS Seizures, cortical blindness Occipital, left cerebellum et al. (11) Present case 22/F 160/110 Headache, seizures, confusion Occipital, parietal, temporal, cerebellum F: female, M: male, NS: not stated 을조절한후신경학적증상이빠른속도로호전되었으며내원일주일후시행한뇌자기공명영상에서병변이호전되어이전의보고들에비해임상증상과신경방사선영상소견이빠르게호전된증례이다. 이는루푸스환자에서발생한 RPLS의빠른진단및감별진단을위해좀더조기에신경방사선추적검사의필요성을제시하는증례로생각된다. 또한본증 례는 RPLS의발생기전으로혈관-뇌장벽의손상으로인한혈관성부종이연관된것으로추정하지만발생기전에대한더많은보고가필요할것으로생각된다. 295

6 대한류마티스학회지제 14 권제 3 호 2007 요 루푸스환자에서발작, 두통, 시각장애, 의식변화등의신경학적증상으로내원하는경우감별진단으로 RPLS를포함해야하고영구적인뇌손상을막기위해빠른혈압조절, 원인이되는약물의중단과항경련제의투여가필요하다. 루푸스에서 RPLS가발생한예는드물고, 발생기전에대해명확히밝혀져있지않았다. 저자들은루푸스신염환자에서 cyclosporine을사용하던중 RPLS가발생하고약제를중단후일주일이내빠르게호전되었으며, 발생기전으로혈관성부종이연관된것으로추정하는 1예를경험하였기에발생기전에대한문헌고찰과함께보고하는바이다. 약 REFERENCES 1)Hanly JG, McCurdy G, Fougere L, Douglas JA, Thompson K. Neuropsychiatric events in systemic lupus erythematosus: attribution and clinical significance. J Rheumatol 2004;31: ) Brey RL, Holliday SL, Saklad AR, Navarrete MG, Hermosillo-Romo D, Stallworth CL, et al. Neuropsychiatric syndromes in lupus: prevalence using standardized definitions. Neurology 2002;58: ) Hinchey J, Chaves C, Appignani B, Breen J, Pao L, Wang A, et al. A reversible posterior leukoencephalopathy syndrome. N Engl J Med 1996;334: ) Shin KC, Choi HJ, Bae YD, Lee JC, Lee EB, Song YW. Reversible posterior leukoencephalopathy syndrome in systemic lupus erythematosus with thrombocytopenia treated with cyclosporine. J Clin Rheumatol 2005;11: ) Foocharoen C, Tiamkao S, Srinakarin J, Chamadol N, Sawanyawisuth K. Reversible posterior leukoencephalopathy caused by azathioprine in systemic lupus erythematosus. J Med Assoc Thai 2006;89: ) Magnano MD, Bush TM, Herrera I, Altman RD. Reversible posterior leukoencephalopathy in patients with systemic lupus erythematosus. Semin Arthritis Rhem 2006;35: ) Min L, Zwerling J, Ocava LC, Chen IH, Putterman C. Reversible posterior leukoencephalopathy in connective tissue diseases. Semin Arthritis Rhem 2006; 35: ) 박민찬, 박용범, 문재연, 김형종, 이수곤, 허경등. Reversible posterior leukoencephalopathy syndrome 과동반된전신성홍반성루푸스 1 예. 대한류마티스학회지 2002; 9; ) Primavera A, Audenino D, Mavilio N, Cocito L. Reversible posterior leucoencephalopathy syndrome in systemic lupus and vasculitis. Ann Rhem Dis 2001;60: ) Thaipisuttikul I, Phanthumchinda K. Recurrent reversible posterior leukoencephalopathy in a patient with systemic lupus erythematosus. J Neurol 2005;252: ) Yong PFK, Hamour SMA, Burns A. Reversible posterior leukoencephalopathy in a patient with systemic sclerosis/systemic lupus erythematosus overlap syndrome. Nephrol Dial Transplant 2003;18: ) Garg RK. Posterior leukoencephalopathy syndrome. Postgrad Med J 2001;77: ) Ay H, Buonanno FS, Schaefer PW, Le DA, Wang B, Gonzalez RG, et al. Posterior leukoencephalopathy without severe hypertension: utility of diffusionweighted MRI. Neurology 1998;51: ) Schwartz RB, Jones KM, Kalina P, Bajakian RL, Mantello MT, Garada B, et al. Hypertensive encephalopathy: findings on CT, MRI imaging, and SPECT imaging in 14 cases. AJR Am J Roentgenol 1992;159: ) Sheth RD, Riggs JE, Bodenstenier JB, Gutierrez AR, Ketonen LM, Ortiz OA. Parietal occipital edema in hypertensive encephalopathy: a pathogenic mechanism. Eur Neurol 1996;36: