대한내과학회지 : 제 73 권부록 2 호 2007 노년내과학심포지엄 노년감염에서항생제선택기준 연세대학교의과대학내과학교실 김창오 1. 서론국내 65세이상의노인인구비율은약 10% 에다다르고있으며, 현재고령화사회를넘어서 2018년 14% 를상회하는고령사회의진입을예상하고있으며, 2026년에는초고령사회가되어서구선진국의인구형태와유사하게될것으로파악하고있다. 이에따라사회전반적인대책이필요로하며, 의료계에서도이의논의와대응방안의마련이시급할때다. 노년기에서는고혈압, 당뇨병등의만성질환의치료도중요하지만, 직접적인사망원인으로가장많은부분을차지하는감염질환을간과할수없다. 실제로감염질환은노화와상호관련성이매우많다. 우선노년기의감염질환은다른연령에서볼수있는감염질환과는많은차이가있다. 노인에게서보다빈번하게그리고보다중증으로감염질환이발현된다는것이외에임상증상, 검사측정치, 원인균, 치료, 감염관리등여러측면에서볼 때에도상이하게나타나는것을볼수있다. 이러한차이들은노화로인하여발생된구조적, 생리적인변화로비롯되는것으로생각되고있다. 따라서노년감염에서항생제를선택하는데있어서노년기에서의생체학적인변화를알아보고노년기에서의감염질환의특성에대하여파악하는것이중요하다. 2. 노년기의생체변화 1) 면역기능의변화연령이증가하면서면역과관련된세포들의숫자는변동이없는것으로되어있지만전반적인면역기능은감소하는것으로되어있다. 이러한면역기능의감소는곧감염질환에대한감수성이증가하는것으로이어지게된다. 이러한현상을면역노화 (immune senescence) 라고일컫는다. 면역노화는단순히면역반응의전반적인감소만을의미하지는않으며, 면역반응여러단계에서의 Table 1. Important geriatric infectious diseases and their relative mortality rates. Infections Pneumonia Urinary tract infection Skin and soft-tissue infections Infective endocarditis Bacterial meningitis Tuberculosis Herpes zoster Sepsis Cholecystitis Appendicitis Diverticulitis NOTE NA=comparative data not available * No. indicates multiplier factor(e.g., 3 times greater) Relative mortality rate compared with young adults * 3 5-10 NA 2-3 3 10 NA 3 2-8 15-20 NA For renal infection Excluding human immunodeficiency virus-infected younger adults. - S 824 -
- 김창오 : 노년감염에서항생제선택기준 - Table 2. Physiologic and pharmacokinetic changes in elderly persons. Physiologic change Absorption Increased gastric ph Decreased small bowel surface area Decreased blood flow to small bowel Decreased gastric emptying and gastrointestinal motility Distribution Increased ratio of adipose tissue to lean tissue Decreased total body water Decreased plasma albumin level Increased plasma αi-acid glycoprotein level Metabolism Decreased phase 1 enzyme (cytochrome P-450) activity Decreased hepatic blood flow Elimination, decreased renal blood flow and glomerular filtration rate Potential pharmacokinetic effect Decreased absorption of ph-dependent antimicrobials and increased absorption of acid-labile antimicrobials Decreased absorption Decreased absorption Decreased or delayed absorption Increased half-life of lipid-soluble antimicrobials Increased concentration of water-soluble antimicrobials Increased free concentration of acidic antimicrobials(e.g., penicillins, ceftriaxone, sulfonamides, and clindamycin) Decreased free concentraton of basic antimicrobials(e.g., macrolides) Increased half-life of antimicrobials metabolized by phase 1 enzymes Decreased first-pass metabolism Increased half-life of renally eliminated antimicrobials 조절곤란 (dysregulation) 을포함한다. 노인에서는대개 C-반응단백질및혈액내 IL-6, NF-kB(nuclear factorkappa B) 의세포내활성등이보이는데, 이는면역반응의상승또는증가를의미하며곧염증반응의활성화로볼수있다. 하지만, 다른선천면역 ( 예를들면, NK cell activity) 반응들은대개감소되어있으며, 정상적인반응을보이는것으로여겨졌던 PMN(polymorphonuclear neutrophil) 기능또한최근보고에의하면포식기능및사멸기능의감소로인하여전반적으로떨어져있는것으로보고되고있다. 적응성면역반응 (adaptive immune responses) 의감소는노인에게서두드러지게볼수있는현상인데, naive T 세포기능의감소, IL-2 및세포표면수용체 (IL receptor, CD28 등 ) 를위시한사이토카인의기능감소, PGE 2(prostaglandin E 2) 와같은억제기능을가진사이토카인의세포감수성증가, 그리고체액성면역반응중특이항체반응의감소, 자가면역항체의증가등을그예로들수있다. 하지만이러한각각의반응들이실제노인에있어서임상적으로어떤의의가있는지에대해서는아직좀더논의와연구가필요하다. 한편노인에서는평균 4가지이상의동반질환이있다고알려져있다. 이러한동반질환의영향에인한전반적인방어능력의감소로환자의치료및예후에악영향을 끼치게된다 ( 표 1). 이러한동반질환들의작용들은선천면역 (innate immunity) 의감소에따르는것으로피부, 점막기능의쇠퇴, 기침반사의저하, 점액섬모청소율 (mucociliary clearance) 의저하, 포식작용 (phagocytosis) 의저하등이이에해당된다. 2) 생리적인변화연령의증가와더불어생리적인변화가따르기때문에항생제를비롯한약물처방에항상주의를요한다. 특히약동력학적인변화를파악해야하는데이또한개인에따른차이가있음을유념해야한다 ( 표 2). 한편, 항생제의용량은연령의증가에따라크게변화되지는않는다. 단순한연령의증가보다는체중의변화와신장기능의변화가더중요하므로이에맞는용량및투여간격의변화가따라야할것이다. 정확하게는제지방 (lean body mass) 과크레아티닌청소율 (calculated creatinine clearance) 을파악하는것이실제항생제처방에도움이된다. 가항생제의체내흡수나이가들면서위산의분비가감소하므로위내의 ph 는증가하게된다. 그리고위배출의정도 (gastric emptying) 및소장의혈류량이감소하고, 장의수축력이 - S 825 -
- 대한내과학회지 : 제 73 권부록 2 호 2007 - 변화되며게실이증가하게된다. 하지만, 이러한변화에의하여경구용항생제의흡수율이낮아진다는점외에노인에서의체내흡수는크게변화되지않는다. 다만, 위산분비가감소하여 erythromycin이나 penicillin 과같이위산에민감한항생제의경우흡수가증가하므로과다한농도로인하여부작용이일어날수있다. 또한이러한메커니즘과비슷하게궤양이나위식도역류치료제가항생제와같이처방되었을경우유사한현상이나타날수있다는점에유의해야한다. 나항생제의체내분포약물분포에영향을미치는인자는제지방및체내수분의감소, 지방층의증가, 그리고체내단백결합능의감소등을들수있다. 남성노인의경우 18-33%, 여성노인의경우 33-48% 정도지방층의증가를가져온다. 또한연령의증가와더불어체내수분량이 15% 정도감소할수있다. 이러한변화에따라지용성항생제및수용성항생제의체내분포에영향을줄수있으며특히이뇨제를장기간복용하는경우에는체내수분량이더욱감소하게되어상기변화가악화될수가있다. 다항생제의체내대사간으로의혈액량감소, 간용적감소및간내대사효소의기능저하로 macrolide 계열항생제, azole계열의항진균제, 항바이러스제의반감기가길어질수있다. 라항생제의체내배설연령의증가에따라신장기능의저하가오는데 90세의경우 20세보다신장의기능이 1/3 내지 1/2 정도밖에되지않는다. 그리고이러한연령에따른신장기능의저하는나이가들수록더욱급격히진행된다. 또한노인에서흔히볼수있는여러만성질환의동반은신장기능을더욱저하시킬수있다. 따라서노인에서의정확한신기능의측정이중요한데, 혈청내크레아티닌농도는연령의증가에따른근육층의감소로신장기능의반영도가떨어지게되므로, 연령, 성별, 체중등을고려한 Cockcroft-Gault equation을사용할수있다. Cockcroft and Gault Creatinine Clearance(mL/min)= (140-age) IBW(kg) ( 0.85 for females) 72 SCr 3. 항생제와타약물간상호작용노인에서는동반질환의증가등으로항생제외에항응고제, 항부정맥약물, 항고혈압제, 항우울제, 항정신성약물, 비스테로이드성진통제등복용약물이많아지므로이에따른약물간상호작용을주의해야한다. 항생제에직접적인영향을끼칠수있는약물로는 digoxin, warfarin, oral hypoglycemic agents, theophylline, antacid, H 2-antagonist 등이있으므로이들을복용하고있는경우에는보다세심한주의가필요하다. 또한항생제사용자체가다른종류의약물보다부작용을일으킬가능성이많은것으로보고된연구도있으므로참고할필요가있다. 다음은노인에서흔히볼수있는항생제와타약물간상호작용을보여주고있다 ( 표 3). 4. 노인에서의항생제복용순응도노인에서는인지기능의저하, 많은약물의복용, 약물에대한이해력부족및감각기관의저하등으로순응도가저하되어예상보다치료반응이낮아질수있으므로이를제대로파악하고있어야한다. 다음은노인에서유의해야할순응도저하의원인들이다 ( 표 4). 5. 항생제의부작용노인에서는약물들의상호작용과더불어부작용의빈도가많아지므로이에대해서도항상주의를요한다. 특히 5가지이상의약물을복용하고있는경우에부작용이일어날가능성이많아진다. 그동안연령의증가가항생제부작용에어떠한영향을줄지에대한전향적인연구가많지않아서이의영향을확실히언급할수없지만, 노인에서의항생제부작용을살펴보면주로위장관계와관련된부작용이많으며특히설사증상이그중많은것으로되어있다. 그리고신기능의저하에따른항생제의적절한용량선택이이루어지지못하여생기는부작용을항상염두에두어야한다 ( 표 5). 6. 노년감염의특징 1) 노년감염의원인노인에있어가장많이발생하는감염질환은요로감염증이며그다음으로는폐렴, 게실염, 심내막염, 패혈증, - S 826 -
- 김창오 : 노년감염에서항생제선택기준 - Table 3. Selected drug-drug interactions Antibiotic Drugs Interaction Aminoglycosides Loop diuretics NSAIDS Radiographic contrast Vancomycin Increase in ototoxicity Increase in nephrotoxicity Ampicillin, amoxicillin Some cephalosporins a Ciprofloxacin Gatifloxacin, levofloxacin, moxifloxcin Linezolid Macrolides Allopurinol Anticoagulants Theophylline Antiarrhythmics Adrenergic agents Serotonergic drugs Cisapride Pimozide Increased frequency of rash Potentiate anticoagulant effect Increases theophylline levels Increased Q-T interval (torsades) Increased blood pressure Serotonin syndrome Increased Q-T interval and arrhythmias Erythromycin, clarithromycin Metronidazole Tetracyclines Trimethoprim Lovastatin Simvastatin Warfarin Digoxin Digoxin Potassium-sparing diuretics Increased risk of rhabdomyolysis Increased anticoagulant effect Increased digoxin levels Increased digoxin levels Hyperkalemia Abbreviations: NSAIDS, nonsteroidal anti-inflammatory drugs. a cephalosporins with methyltetrathiazole side-chain: cefamandole, cefotetan, cefmetazole, cefoperazone. 피부및피하조직의감염순으로되어있다. 또한인공기구의사용이늘어나면서이로인한감염질환도증가하고있고, 폐렴구균에의한수막염도질환자체의중요성으로인하여주의해야할감염질환으로되어있다. 또한우리나라는결핵의발생이많기때문에노인층에서도이를꼭유념해야하며, 그외대상포진이나인플루엔자 같은바이러스질환들도잘감시를해야한다. 노인에있어감염질환의원인으로젊은연령층에서볼수있는경우보다더욱다양하고많은원인균들을볼수가있으며, 그리고같은감염질환일지라도원인균의종류에서차이가날수있다. Table 4. Reasons for noncompliance in elderly persons. 1. Inability to follow directions(ie, to be taken on empty stomach or 1 hour before meals or to avoid antacids) 2. Fear of drug-drug interactions 3. Attributing unrelated symptoms as secondary to antibiotic intake (eg, diaphoresis, palpitations, dizziness) 4. Improvement of symptoms and return to sense of well being 5. Symptoms did not improve despite several doses 6. Difficulty in opening child-resistant containers 7. High cost of medications 8. Perceived need to save medication in case infection recurs 9. Impaired vision or difficulty in hearing 10. Poor memory - S 827 -
- 대한내과학회지 : 제 73 권부록 2 호 2007 - Table 5. Common antimicrobial-induced adverse events in elderly persons. Antimicrobial class/agent Aminoglycosides Anti-tuberculosis Isoniazid Rifampin β-lactams Carbapenems Clindamycin Fluoroquinolones Linezolid Macrolides and azalides Erythromycin and clarithromycin Amantadine and rimantadine Tetracyclines Minocycline Triazole antifungals Itraconazole and voriconazole Voriconazole Trimethoprim-sulfamethoxazole Adverse event Nephrotoxicity and ototoxicity Hepatotoxicity Peripheral neuropathy Red-orange discoloration of urine, tears, and sweet and drug interactions Diarrhea, durg fever, interstitial nephritis, rash, thrombocytopenia, anemia, and neutropenia Seizure Diarrhea and Clostridium difficile-associated colitis Nausea, vomiting, CNS effects, decreased seizure threshold., and QT prolongation Thrombocytopenia and anemia Gastrointestinal intolerance, QT prolongation, and ototoxicity Cholestatic hepatitis and drug interactions CNS effects Photosensitivity Vertigo Gastrointestinal intolerance, hepatotoxicity, and drug interactions Photosensitivity and visual disturbances Blood dyscrasias, drug fever, hyperkalemia, and rash 2) 노년감염의진단이시기에서는환자와의순응도문제, 시술의어려움등으로인하여감염질환을진단하는데에있어많은문제가있을수있다. 그중에서도특히감염질환과관련된임상증상이매우모호하고비특이적이고비전형적인경우가많기때문에진단을더욱어렵게만들수있다. 예를들어감염질환의주된증상인발열의경우, 노인의감염질환중 20-30% 정도에서는이증상이나타나지않을수있기때문에주의해야한다. 여러연구결과에서보면허약한노인에서는청장년에비해기저체온이보다낮게유지되고있음을알수있다. 동물실험모델에서보면연령이증가함에따라내인성발열원 (IL-1, IL-6, TNF-α) 에대한체온상승의반응이떨어져있는것을볼수가있다. 이러한낮은기저체온과염증자극에대한반응의감소가결국노인에서발열이없거나정도가낮게되도록한다. 그래서노인환자의발열을정의하는데있어서그기준을 1) 기저체온보다 1.1 이상지속적으로상승할때, 2) 구강체온에서 37.2 이상상승할때 3) 직장체온에서 37.5 이상상승할때로청장년과비교하여보다기준 을낮게선정하고있다. 그리고검사실소견에서흔히볼수있는백혈구증가증이나 CRP(c-reactive protein) 의증가는각각민감도, 특이도가낮기때문에위음성및위양성의가능성을유념해야한다. 한편노인에서흔히볼수있는인지능력의저하또한감염질환의진단을더디게할수있다. 그러므로의료진들은객관적인자료 ( 진단검사학및방사선학적인검사 ) 가제시하는결과에좀더비중을두며, 제시된결과를보다적극적으로해석할필요가있다. 연령이많을수록진단을위한여러시술의위험성이많아지면서또한결과의정확성도떨어질수있다. 예를들면심장초음파의경우노화로인한석회화 (echogenic calcification) 로진단의민감도가낮아지기때문에경식도심장초음파를권장해야한다. 하지만실제적으로보다침습적이면서환자가힘들어할수있기때문에처음부터이를시행하기란쉽지가않다. 3) 노년감염의치료치료의전략을세우는데있어서도젊은연령층과는 - S 828 -
- 김창오 : 노년감염에서항생제선택기준 - Table 6. Guidelines for administration of antibiotics to the elderly Doses may need to be reduced because of the decreased lean body mass of the elderly, especially older women Dosing intervals for renally excreted antibiotics may need to be lengthened because of reduced renal function(usual rule of thumb:creatinine clearance drops~1 ml/min per year after the age of 30 years). Conservative, full-course therapy is usually preferred for all infections. Oral therapy offers more convenience but reduced cost and toxicity for older and younger patients alike Aminoglycosides, amphotericin B, and vancomycin-antibiotics with a narrow therapeutic margin-should be avoided when possible. 다른접근을하여야한다. 수술등침습적인방법은꼭연령에맞추어고려해야하며항생제의선택에있어서도이를유념해야된다. 노인감염질환의치료에있어항생제의효과가낮게나타나는것은아니지만치료결과를보면다른연령층에비하여다소떨어진다. 이러한이유로는위에서도설명하였지만비특이적증상및소견으로진단과치료가늦어질수있기때문이며, 또한종양과같은말기질환및치매를같이가지고있는경우가많아서치료가쉽지않으며적극적으로하지못하는경우가생길수있기때문이다. 노년감염질환에서의항생제선택의원칙중하나는원인균의종류가보다다양하므로이에따라보다광범위한종류를선택해야한다는것이다. 특히최근에항생제를사용한경우, 당뇨, 요실금, 운동장애및만성질환에따른여러장애가있는노인에서의감염증일경우에는항생제의선택에신중을기하여야한다. 항생제투여에있어서도정맥투여가선호되지만이로인하여혈관염등이생길수가있고, 노인환자들의다수가섬망, 치매등의정신질환을앓고있는경우가많기때문에혈관의유지가어렵다는문제도있다. 한편, 연령의증가에따라항생제의체내최고농도 (peak antibiotic concentration) 및체내흡수력의저하, 대사능의저하등으로경구용항생제의혈청내농도가보다높아지고, 활동지속기간도보다길어질수있다. 그렇지만, 적응증에맞게적절히투여가된다면정맥투여와비교시효과및안정성이저하되지않으므로경구투여의적극적인활용이필요하다. 또한하지의피부, 연조직감염의경우에서처럼혈류의감소로인하여원하는항생제의효과가제대로나타나지못하는경우가생길수있으므로이를감안해야한다. 다음은노인에서항생제를사용하는데있어서기본적인내용을제시하고있다 ( 표 6). 4) 노년감염의예방감염질환의치료및관리와더불어이의예방도중요하다. 특히양로원이나노인요양기관에있는노인들은더욱필요하며, 여러감염질환중폐렴및독감은주의해야한다. 그러므로이러한감염질환에취약한노인들은예방접종이매우중요하다. 65세이상의노인들은매년독감예방접종을권유하고있으며보다위험성이높은노인의경우 amantadine 100mg/day 을독감 (influenza A) 의유행시기에예방투여하는것도권장하고있다. 폐렴예방접종도 65세이상의노인에게한번시행하고, 종전에 14-역가의폐렴예방주사를맞았거나주사를맞은지 5년이상된노인으로폐렴의위험이매우큰경우에는새로나온 23-역가의예방접종을반복주사해준다. 파상풍과디프테리아예방접종은통합형으로매 10년마다시행한다. 일차예방접종을하지않은노인은첫번째접종을하고, 4주내지 8주후에두번째접종을하고, 두번째접종후 6개월내지 12개월후에세번째접종을시행한다. 노인감염질환을대처하는데있어항생제치료와더불어감염관리도매우중요한데특히장기간입원이나요양기관에거주하고있는경우에있어서는더욱그러하다. 이러한감염관리는감염전문가에의해주도적으로이루어져야한다. REFERENCES 1) Gavazzi G. Ageing and infection. Lancet Infect Dis Nov;2(11):656-666, 2002 2) Yoshikawa TT. Epidemiology and unique aspects of aging and infectious diseases. Clin Infect Dis 30:931 933, 2000 3) Stalam M., Kaye D. Antibiotic agents in the elderly. Infect Dis Clin N Am 18:533-549, 2004 4) McCue JD. Antibiotic Use in the Elderly: Issues and - S 829 -
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