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의학박사학위논문 반코마이신의약동학적지표들이 메티실린내성황색포도알균균혈증의 치료결과에미치는영향 Impact of pharmacokinetic parameters of vancomycin on treatment outcome in methicillinresistant Staphylococcus aureus bacteremia 2015 년 2 월 서울대학교대학원 의학과내과학전공 송경호
반코마이신의약동학적지표들이 메티실린내성황색포도알균균혈증의 치료결과에미치는영향 지도교수오명돈 이논문을의학박사학위논문으로제출함 2014 년 10 월 서울대학교대학원 의학과내과학전공 송경호 송경호의의학박사학위논문을인준함 2015 년 1 월 위원장 ( 인 ) 부위원장 ( 인 ) 위 원 ( 인 ) 위 원 ( 인 ) 위 원 ( 인 )
Impact of pharmacokinetic parameters of vancomycin on treatment outcome in methicillin-resistant Staphylococcus aureus bacteremia by Kyoung-Ho Song, M.D. A thesis submitted to the Department of Medicine in partial fulfillment of the requirements for the Degree of Doctor of Philosophy in Medical Science (Internal Medicine) at Seoul National University College of Medicine Director: Prof. Myoung-don Oh, M.D., Ph.D. January 2015 Approved by Thesis Committee Professor Professor Chairman Vice chairman Professor Professor Professor
초 록 서론 : 메티실린내성황색포도알균 (methicillin-resistant Staphylococcus aureus, MRSA) 균혈증은중증감염병으로반코마이신이치료선택약제이다. 그러나, 치료성공률이 60~70% 에불과하여이를개선하기위한노력이이루어지고있다. 반코마이신의 24시간약물농도곡선하면적 (24-hour area under curve, AUC 24 ) 과원인균주의반코마이신에대한최소억제농도 (minimum inhibitory concentration, MIC) 의비율 (AUC 24 /MIC) 이치료결과와관련이있다고알려져있으나, 실제환자에서측정한혈중반코마이신농도를기초자료로 AUC 24 등의약동학적지표들을도출하여치료반응과의연관성을평가한전향적임상연구는없다. 방법 : MRSA 균혈증으로 72시간이상반코마이신치료를받은 18세이상의모든성인환자를전향적으로관찰하였다. 혈액투석등신대체요법을받은환자들은연구대상에서제외하였다. MRSA의반코마이신에대한최소억제농도는 broth microdilution (BMD) 과 Etest 두가지방법으로측정하였다. 반코마이신치료실패는 (1) 30일이내사망, (2) 지속성균혈증 ( 반코마이신투약 7일이후에도지속되는균혈증 ), (3) 치료종료 30일이내의재발중한가지라도해당되는경우로정의하였다. 반코마이신투약용량과환자에서 i
직접측정한반코마이신혈중농도등을기초자료로이용하여베이지안접근법을통한이구획약동학모델로예측최저혈중농도, 반코마이신청소율, AUC 24 등초기항정상태의약동학적지표를계산하였다. 치료실패여부를가장잘구분할수있는 AUC 24 /MIC 비율의절단값을도출하기위하여 Classification and Regression Tree (CART) 분석을시행하였다. 결과 : 총 117명의 MRSA 균혈증환자가연구대상으로확인되었으며, 38명 (32.5%) 이반코마이신치료실패로분류되었다. 감염의원발병소를확인할수없는환자가 28명 (23.9%) 이었으며, 이를제외하면, 가장흔한감염부위는중심정맥관관련감염증 (20명, 17.1%) 이었다. 17명 (14.5%) 은골관절감염이었고, 14명 (12.0%) 은폐렴, 11명 (9.5%) 은피부연부조직감염증이었다. 검체채취당시패혈성쇼크상태였던환자는 17명 (14.5%) 이었다. 반코마이신에감수성이저하된균주 (MIC >1mg/L) 에감염되었는지여부와반코마이신최저혈중농도가목표값 (15-20mg/L) 에도달하였는지여부는치료실패여부와관련이없었다. CART분석결과각 MIC측정방법에따른 AUC 24 /MIC 절단값은 392.7(BMD) 와 397.2(Etest) 이었다. 두가지측정방법모두에서초기항정상태의반코마이신 AUC 24 /MIC값이절단값보다낮은환자들의치료실패율이유의하게높았다 (44% vs. 25%; P=0.030 ii
[BMD], 45% vs. 23%; P=0.010 [Etest]). 다변량분석결과에서도 AUC 24 /MIC가절단값보다낮으면, 치료실패의위험이증가하는것으로확인되었다 (adjusted odds ratio [aor], 95% confidence interval [CI]; 3.50, 1.39-8.82 [BMD], 5.61, 2.07-15.24 [Etest]). 또한, 반코마이신투약 1주이내에 AUC 24 /MIC(Etest) 가 397.2에도달하지못한경우, 치료실패의위험성이크게증가하는것으로나타났다 (aor, 95% CI; 7.01, 2.50-19.62; P <0.001). 결론 : 본연구에서반코마이신의약동학적특징과원인균주의미생물학적특징을반영하는 AUC 24 /MIC비율이 MRSA균혈증의치료실패여부와독립적인관련성이있음을확인하였다. MRSA균혈증치료초기, AUC 24 /MIC를목표값 (>400) 이상으로도달하도록개인별맞춤치료를시행한다면, 현재보다치료성적을향상시킬수있을것으로기대한다. ---------------------------------------------------------------------------------------------- 주요어 : 황색포도알균, 메티실린내성, 반코마이신, 최소억제농도, 약물농도곡선하면적학번 : 2009 30522 iii
목 차 초록... i 목차... iv 표및그림목록... vi I. 서론...1 1. 메티실린내성황색포도알균의임상적중요성... 1 2. 반코마이신 (vancomycin) 의효과... 2 3. 반코마이신에대한감수성이낮은 MRSA의치료... 4 4. 기존연구의제한점... 6 5. 연구의필요성... 8 6. 연구목적... 10 II. 연구방법...11 1. 연구대상... 11 2. 임상자료의수집및정의... 12 3. MRSA균주의보관, 이송, 실험방법... 14 iv
4. 약동학적지표도출방법... 17 5. 치료결과의평가... 21 6. 목표연구대상환자수산출... 21 7. 통계분석방법... 22 III. 결과...24 1. 연구대상의임상적특징... 24 2. 최소억제농도및약동 / 약력학적지표... 28 3. 치료결과... 32 가. 반코마이신치료실패... 32 나. 임상적특징... 32 다. 최소억제농도및약동학적특징... 33 4. 치료실패의위험인자분석... 38 IV. 고찰...42 V. 결론...52 참고문헌...54 초록 ( 영문 )...69 v
표및그림목록 Table 1. Clinical Characteristics of Patients with Methicillin- Resistant Staphylococcus aureus Bacteremia according to Vancomycin Treatment Outcome... 26 Table 2. Distribution of Vancomycin Minimum Inhibitory Concentration (MIC) Results by Methodology... 31 Table 3. Microbiological and Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Parameters in Patients with Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Bacteremia according to Vancomycin Treatment Outcome... 36 Table 4. Risk Factors for Vancomycin Treatment Failure in Patients with Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Bacteremia in Multivariate Logistic Regression Analyses... 41 Figure 1. Proposed Algorithm for Management of Methicillinresistant Staphylococcus aureus Bacteremia using Individual Vancomycin AUC 24 /MIC (24-hour area under the curve / minimum inhibitory concentration)... 53 vi
I. 서론 1. 메티실린내성황색포도알균의임상적중요성 황색포도알균 (Staphylococcus aureus) 은지역사회에서피부및 연조직감염, 골관절염, 균혈증등다양한감염증을일으키는 중요한병원균이며, 병원에서발생하는폐렴, 균혈증, 수술부위감염증등중증감염병의주요원인균이다 (1, 2). 황색포도알균균혈증은치명률이높고, 심내막염이나전이성감염 등의합병증을흔히동반하는것으로알려져있다. 특히, 메티실린내성황색포도알균 (methicillin-resistant S. aureus, MRSA) 에감염되면, 치료실패율과사망률이 30~40% 에이를 정도로높은것으로알려져있다 (2-4). MRSA 는의료기관관련 감염증의주요원인균으로, 10 여년전부터우리나라의료기관에서 분리되는황색포도알균의 60% 이상이메티실린내성으로보고되어, MRSA 가이미토착화된상태이다 (1, 2, 5, 6). 1
2. 반코마이신 (vancomycin) 의효과 반코마이신은세균의세포벽합성을억제하여살균효과를보이는 당펩티드 (glycopeptide) 계열의항생제로 1959 년개발된이후, 현재까지 MRSA 감염증치료에이용되고있다. 그러나, 치료성공률이 60~70% 정도에불과하여, 다른감염병의항생제 치료성적과비교할때, 효과가충분하지않다는문제가있다 (7). 최근, MRSA 에대한항균력이있는다양한항균제 (daptomycin, linezolid, tigecycline, ceftaroline 등 ) 가새로개발되어임상에서 사용되고있거나임상시험중이다. 그러나, MRSA 감염증치료에서 반코마이신보다효과가더우월하다고입증된약제는없으며, 새로운약물들의여러단점때문에현재까지도 MRSA 감염에대한 치료선택항생제는반코마이신이다 (4, 8). MRSA 감염중중에서도중증감염에해당하는 MRSA 균혈증 치료에있어서이상적인항균제는살균효과가빨리나타나야하고, 조직침투력이뛰어나야하며, 약동 / 약력학적일관성이있어 용법조정이용이해야한다. 또한, 치료중내성발현의위험이 낮으며, 이상반응의발생빈도가적고, 임상적 - 미생물학적효과가 뛰어난약물이이상적이다 (4, 8). 그러나, 반코마이신의 치료효과는원인균의최소살균농도 (minimum bactericidal 2
concentration, MBC) 와최소억제농도 (minimum inhibitory concentration, MIC) 의비율이나, agr system 의유전적다형성등 원인균의특성에따라많이좌우되며, 투여한약물의 50% 정도가 단백과결합하고조직내침투정도가다양하다는단점이있다 (9, 10). 반코마이신의치료효과는생체외 (in vitro) 균주실험과 동물실험등에서 24 시간약물농도곡선하면적 (24-hour area under curve, AUC 24 ) 과원인균주의반코마이신에대한최소억제농도의 비율 (AUC 24 /MIC) 과관련이있다고알려져있다 (11-13). 몇몇 임상연구들에서반코마이신의 AUC 24 /MIC 가임상적, 미생물학적 효과를예측할수있으며, 특히, AUC 24 /MIC 값이 400 이상일경우, 치료성공률이높다고보고된바있다 (14, 15). 그러나, 상기 연구결과를자세히살펴보면, 반코마이신청소율 (vancomycin clearance) 을계산하는과정에서실제환자에서측정한혈중 반코마이신농도를고려하지않고, 크레아티닌청소율 (creatinine clearance) 만을이용하여단순한공식으로부터반코마이신 청소율을도출하여 AUC 24 /MIC 를예측한결과였다 (14, 16). 또한, 연구에따라치료실패와성공을구분할수있는 AUC 24 /MIC 절단값이 211-451 까지다양하게보고되어, 일관된 절단값이도출된바는없었다 (14, 17-20). 3
3. 반코마이신에대한감수성이낮은 MRSA 의치료 MRSA 균주중아직까지반코마이신에내성인균주는드물다. 그러나, 최근메타분석연구결과들에따르면, 임상시험표준협회 (Clinical and laboratory standard institute, CLSI) 기준으로는 감수성범위 (MIC 2mg/L) 이내더라도반코마이신에감수성이 저하된 (MIC >1mg/L) MRSA 에감염되면치료실패율이높은 것으로보고되어있다 (21, 22). 높은 MIC 를갖는균주들의경우, 목표 AUC 24 /MIC 에도달하기위하여, 고용량의반코마이신투약이 필요하지만, 과도한용량의반코마이신을투약할경우, 신독성등 부작용발생만을증가시키고치료효과를향상시키지는못한다는 보고들도있어 (23, 24), 실제반코마이신을적절히투약하는 데에는어려움이있다. 실험연구와소규모임상연구를바탕으로, 2009 년미국감염학회 등에서는균혈증, 심내막염, 골수염, 뇌수막염, 병원폐렴과같은 중증 MRSA 감염증에서 MIC 1mg/L 인 MRSA 균주를효과적으로 치료할수있는약동학적지표 (AUC 24 /MIC 400) 를달성하기 위한대리표지자 (surrogate marker) 로서반코마이신의최저혈중 농도 (trough level) 를 15-20mg/L 로유지해야한다고권고하고 있다 (25). 그러나, 실제로새로운권고사항대로농도를유지하였을 4
때, 치료효과가상승하였다는전향적연구결과는없으며, MIC >1mg/L 인균주에감염된경우에는최저혈중농도를 15-20mg/L 로 유지하더라도목표 AUC 24 /MIC 값에도달하기어려울것으로 우려되는상황이다. 5
4. 기존연구의제한점 기존연구들의가장큰제한점은실제환자에서측정한혈중 반코마이신농도를고려하지않고, 크레아티닌청소율 (creatinine clearance) 만을이용하여반코마이신청소율 (vancomycin clearance) 을계산하여이용하였다는점이다 (14, 16). 혈역학적으로불안정한균혈증발병초기에는신기능및체중의 변화가심하기때문에이러한공식을사용하는것은적절하지않다. 또한, 기존의연구들에서는대부분실험의편리성때문에 Etest 만을 이용하여최소억제농도 (MIC) 를측정하였다. 하지만, AUC 24 /MIC 등 치료효과와관련된약동 / 약력학적변수들은대개 Broth microdilution (BMD) 방법을이용하여예측한값이기때문에 Etest 만으로측정한 MIC 를근거로치료효과를판정하는것은 오류가있을수있기때문에두가지측정방법모두에대한평가가 필요하다. 또한, 적절한항생제가얼마나빨리투여되었는지가중증감염증의 치료에서중요한예후인자라는점을고려할때, 목표 AUC 24 /MIC 나 목표최저혈중농도까지도달한시간역시치료효과를판정하는데 중요한변수가될수있는데, 기존의연구들에서는이를고려하지 않았다. 6
현재까지 MRSA 감염증에서반코마이신의 AUC 24 등 약동 / 약력학적특징과원인균주의미생물학적특징이치료결과에 미치는영향을평가한임상연구는드물다 (14, 17, 18, 26). 최근 두연구에서 AUC 24 /MIC 와치료결과를비교하였으나, 한가지 연구는 Etest 방법만을이용하여 MIC 를측정하였다는단점이 있으며 (18), 다른한연구는혈청크레아티닌청소율을공식에 대입하여반코마이신청소율을예측하였고, 이를이용하여 AUC 값을도출하였기때문에, 실제환자에서측정한반코마이신 혈중농도는전혀반영하지않았다는한계가있다 (17). 7
5. 연구의필요성 여러단점이있지만, 현재까지도 MRSA 감염의치료선택약제는 반코마이신이다. 따라서, 충분하지못한치료성적을향상시키기 위하여, 적절한투약지침이필요한실정이다. 2010 년 11 월부터서울대학교병원과분당서울대학교병원에서는 2009 년미국감염학회등의진료지침에따라 (25), MRSA 균혈증 환자에서반코마이신치료적약물농도모니터링 (therapeutic drug monitoring, TDM) 의최저혈중농도목표값을기존 10-15mg/L 에서 15-20mg/L 로상향조정하였다. 그러나, 앞서살펴본 것처럼, 최저혈중농도가 AUC 24 /MIC 의대리표지자로서실제 TDM 을통한반코마이신투약조절이치료결과를향상시킬수 있는지에대한연구결과는부족한상황이다. 심지어, 치료성공과 실패를구분할수있는반코마이신 AUC 24 /MIC 의기준도 불분명하다. 반코마이신에감수성이저하된균주에감염된경우에는 반코마이신투여량을높이더라도부작용으로인하여목표 AUC 24 /MIC 값에도달하는것이현실적으로불가능할수도있다. 따라서, MRSA 균혈증의반코마이신치료에중요한영향을미치는 약동 / 약력학적요인에대한연구가필요하다. MRSA 의반코마이신에대한 MIC 가감수성으로보고되는 8
범위이나높은 MIC 자체가치료실패에영향을미치는독립적인 예후인자라면, 이러한균주에감염이발생한환자에서는조기에 대체항생제를투약하는것을고려해야할것이며, 감수성의기준 자체를변경해야할필요성도제기할수있겠다. 또한치료결과를 예측할수있는약동 / 약력학적지표 ( 예, AUC 24 /MIC, AUC 24, 목표 AUC 24 /MIC 에도달하는시간등 ) 가확인된다면, 이를기반으로 반코마이신의투약용량 - 투여간격등투약용법을변경함으로써 예후개선을기대할수있겠다. 그러나 MIC 가높은균에서는 이러한목표를맞추는것이다른심각한부작용을초래할가능성이 높아현실적이지않다면, 일부 MRSA 감염증에서는발병초기부터 반코마이신이외의대체항생제를사용하는것을적극적으로 고려해야하겠다. 9
6. 연구목적 본연구를통하여 MRSA 균혈증이발생한환자에서감염초기 항정상태의반코마이신의 24 시간약물농도곡선하면적 (AUC 24 ) 과 MRSA 균주의반코마이신에대한 MIC 의비율 (AUC 24 /MIC) 이 치료결과에미치는영향을평가하고자하였다. 또한, 추가적으로 반코마이신에대한 MIC, 최저혈중농도, 목표최저혈중농도에 도달하기까지의시간, 목표 AUC 24 /MIC 에도달하기까지의시간 등과치료결과의연관성을분석하고자하였다. 10
II. 연구방법 1. 연구대상 서울대학교병원 (1600 병상규모의 3 차병원, 서울 ) 과 분당서울대학교병원 (900 병상규모의 3 차병원, 성남 ) 에서 연구기간동안 MRSA 균혈증이확인된모든 18 세이상의성인을 대상으로전향적관찰적코호트연구를진행하였다. 연구기간중 처음으로 MRSA 균혈증이확인된환자들을연구에포함시켰다. 혼합균혈증이나, 30 일이내에전원하거나퇴원하여예후를 평가할수없는경우, 3 일이내에사망하거나반코마이신이외의 항생제로치료한경우등반코마이신을 72 시간이상투약하지않은 경우, 반코마이신투약기간중혈액투석등의신대체요법을받은 경우, 혈액배양검체를채취한이후반코마이신투약까지 5 일이상 소요된경우, 반코마이신투약시작 5 일이내에혈중농도측정결과가 없는경우, 균주가보관되어있지않아최소억제농도를측정할수 없는증례들은연구대상에서제외하였다. 본연구는헬싱키선언에 명시된인간을대상으로하는의학연구윤리원칙을따랐으며, 서울대학교병원과분당서울대학교병원의의학연구윤리심의위원회의 승인을받았다. 전향적관찰적연구로피험자에게추가적인중재및 11
위해가능성이전혀없어, 피험자의연구참여동의서획득은 면제되었다. 2. 임상자료의수집및정의 혈액배양검사에서 MRSA 균혈증이동정된환자를최소 1 주 1 회 선별하였으며, 연구대상의임상자료는전자의무기록시스템을통하여 수집하였고, 통일된증례기록지를이용하여기록하였다. 담당의사의 진료기록및검사결과를바탕으로연령, 성별등의인구학적정보및 과거병력과기저질환, Charlson 의기저질환점수 (27), 면역억제제, 스테로이드사용 ( 프레드니솔론기준매일 20mg 이상을 1 주일이상 복용한경우 ), 30 일이내의항생제투약력, 항암치료여부, 호중구 감소 ( 절대호중구수 <500/mm 3 ) 여부, 혈액배양검체채취당시의 환자의위치, 이전의료기관노출력 (28), Pitt 균혈증점수 (29) 와 SOFA(sequential organ failure assessment) 점수 (30) 로평가한 감염증의중증도, 중증패혈증또는패혈성쇼크로발현여부, 원발감염부위, 30 일사망여부, 균혈증지속일, 항생제치료종료후 30 일이내균혈증재발여부등에대한자료를수집하였다. 감염부위에따라사망률등치료결과에큰차이가있다는기존 문헌을바탕으로원발감염부위를고위험군 ( 감염심내막염등의 12
혈관내감염증, 폐렴, 복강내감염증 ) 과저위험군 ( 카테터관련감염증 및피부연부조직감염증 ) 으로구분하였고, 이에해당하지않는 증례들은중등도위험군으로분류하였다 (2, 31). 반코마이신투약과관련한추가적인중재는없었으며, 임상에서 실제로사용한반코마이신투약용량및간격, 혈중농도측정결과와 혈중약물농도, 치료적약물농도모니터링보고결과를조사하였다. 실제임상에서반코마이신투약관련추천사항은 2009 년 미국감염학회의진료지침과동일하며, 다음과같다 (25). 실제 체중을기준으로 15-20m/kg 용량의반코마이신을 12 시간 간격으로정맥투약한다. 5 회째반코마이신투약직전채혈하여, 혈청 반코마이신의최저혈중농도 (trough level) 를측정한다. 목표최저혈중농도를 15-20mg/L 로반코마이신의투여용량 - 간격을조절하며, 이를반복하여목포최저혈중농도를유지한다. 13
3. MRSA 균주의보관, 이송, 실험방법 각병원에서연구대상에해당하는모든 MRSA 균주는실험을 시행하기전까지 skim milk 에유화 (emulsification) 하여 -70 에 보관한다음, 일정간격으로 transport media 를이용하여 분당서울대학교병원으로보내면, 이를계대배양하여냉동고에 보관한다. 이후, 일괄적으로아래의최소억제농도측정실험을 시행하였다. 가. Broth microdilution 를이용한반코마이신최소억제농도측정 (1) skim milk 에보관되어있는균을 blood agar plate 에접종한후 37 에서 18 시간동안배양하여 pure culture 한다. (2) CAMHB(Cation-Adjusted Mueller-Hinton Broth) 에균을 풀어 McFarland 0.5(10 8 CFU/ml) 로맞춘다. (3) CAMHB 10ml + 균액 0.1 ml 로 100 배희석한다 (10 6 CFU/ml). (4) Microplate 에 well 당 50 μl의균액을가한다 (final 5 10 5 CFU/ml). (5) Microplate 를 37 에서 24 시간동안배양한후균이자라지 않기시작한최소의농도를최소억제농도 (MIC) 로판정한다. 14
나. Etest 를이용한반코마이신최소억제농도측정 (1) Skim milk 에보관되어있는균을 blood agar plate 에접종한 후 37 에서 18 시간동안배양하여 pure culture 한다. (2) MHB(Mueller Hinton Broth) 에균을풀어 McFarland 0.5(10 8 CFU/ml) 로맞춘다. (3) MHB 의균을면봉에묻혀 Muller-Hinton agar (MHA) plate 에 120 도의각도로고르게바른다. (4) 평판배지가완전히마를때까지기다린후, vancomycin E- strip (AB Biodisk, Solna, Sweden) 을조심스럽게올려놓는다. (5) 스트립을올려놓으면즉시항생제방출이일어나기때문에한 번내려놓은스트립을다른자리로이동시키면안된다. (6) 항생제가묻어있는스트립의표면을만지거나긁지않도록 해야한다. (7) 스트립의최소억제농도눈금이위로올라오도록스트립을 놓는다. 반대로놓을경우, 항생제의확산이일어나지않아 억제대가생기지않는다. (8) MHA 를 37 에서 16~20 시간동안배양한후스트립을따라 생기는좌우대칭의타원형억제대와스트립이만나는점을 최소억제농도로판독한다. 15
(9) 전체적인균의성장이뚜렷하게보이면, 타원형의억제대가 스트립과교차하는것을최소억제농도값으로판정한다. 억제대가보이지않으면스트립의최고값이상으로 최소억제농도로판단해야하며, 원칙적으로완전히성장이 억제된농도를최소억제농도로판정한다. 16
4. 약동학적지표도출방법 연구대상의반코마이신청소율 (vancomycin clearance), 약물농도곡선하면적등의초기항정상태의약동학적지표는 Abbott Laboratories 의 Abbott Pharmacokinetic System 프로그램을 이용하여계산하였다 (PKS, Abbott Pharmacokinetic System, version 1.10, Abbott Laboratories) (32-35). 반코마이신의 투약용량 - 시간과측정된반코마이신혈중농도, 환자의나이, 성별, 실제체중, 크레아티닌청소율, 혈중알부민농도등을기초자료로 이용하였다. 사후확률형성방법에따른베이지안접근법을이용한 이구획약동학모델로초기항정상태의반코마이신청소율과 반코마이신의예측최저혈중농도 (predicted trough level) 를 계산하였다. 초기항정상태의 24 시간약물농도곡선하면적 (AUC 24 ) 은항정상태의 24 시간동안반코마이신투여량 (mg) 을반코마이신 청소율로나누어계산하였다. Abbott PKS 프로그램에서베이지안접근법을이용한이구획 약동학모델에사용된공식은아래와같다. 약물에체내에서 제거되는방식은일차역학 (first-order kinetics) 을따르는것으로 가정하였으며, 이구획중중심구획에서약물의양은공식 1 로, 말초구획에서의약물의양은공식 2 로계산하였다. 공식 3 으로 17
의하여일차역학에따른중심구획의약물농도를계산하였다. Equation 1 ( ) = k21 A 2 (t) k 10 A 1 (t) k 12 A 1 (t) Equation 2 ( ) = k12 A 1 (t) k 21 A 2 (t) Equation 3 C(t) = {( ( ) ) + ( ( ) )} A 1 (t) = amount of drug (mg) in the central compartment at time t A 2 (t) = amount of drug (mg) in the peripheral compartment at time t k 12 = first-order transfer rate constant (hr -1 ) from the central compartment for the peripheral compartment k 21 = first-order transfer rate constant (hr -1 ) from the peripheral compartment for the central compartment k 10 = first-order elimination rate constant (hr -1 ) from the central compartment C(t) = drug concentration (mg/l) in the central compartment at time t CL = total systemic drug clearance (L/hr) V c = central compartment distribution volume (L) t = time (hr) since start of input S = salt form factor 18
α = first-order elimination constant (hr -1 ) associated with phase 1 β = first-order elimination constant (hr -1 ) associated with phase 2 본연구에서사용된베이지안사전결정요소 (Bayesian priors) 는 아래와같으며, 크레아티닌청소율은 Cockcroft-Gault 방법을 이용하여계산하였다. Bayesian priors in two-compartment model 1 Vc: 0.21 L/kg dosing body weight, CV (coefficient of variation)=0.2, limit = (0.08~0.4) 2 CL: 0.05 ml/min/kg, lean body weight CV=0.2, limit = (0.01~0.2) 3 Renal CL slope = 0.75, CV=0.33, limit = (0.3~1.7) 4 k 12 = 1.12 1/hr, CV=0.25, limit = (0.6~1.6) 5 k 21 = 0.48 1/hr, CV=0.25, limit = (0.2~1.0) Cockcroft-Gault equation CL CR = (140 age in years) x actual body weight in kg ( x 0.85 if female) 72 x serum creatinine (mg/dl) 19
사후확률형성방법 (a posterior probability) 을통한베이지안 접근법이란반코마이신의투약용량 - 시간과측정된반코마이신혈중 농도, 환자의나이, 성별, 실제체중, 크레아티닌청소율, 혈중 알부민농도등을입력하면, 사전결정요소와측정된자료를 이용하여어떤모델이가장오차를줄일수있는데이터생성 모델인지를추론 (inference) 하고, 이를통하여반코마이신청소율, 예측최저혈중농도등의약동학적지표들을도출하는과정을 말한다. 본연구에서는기본적으로 1~2 회의혈중농도만을이용하여 약동학적지표를예측하였기때문에오차가발생할수있다. 그러나, 항정상태에도달한소실기의최저혈중농도 (trough level) 를 이용하였기때문에제거속도상수 (elimination rate constant, k 10 ) 는 안정적으로예측되었을것으로기대하였다. 또한, 오차가 발생하더라도모든환자에게서무작위적으로발생할것으로 판단되며, 이는의미있는결과를상쇄시키는방향으로작용할 가능성이높기때문에통계적으로의미있는결과가나타난다면, 이는우연에의한결과일가능성은낮을것으로생각하였다. 20
5. 치료결과의평가 본연구에서반코마이신치료실패는아래의세가지상황중한 가지라도해당할경우로정의하였다. 첫째, MRSA 균혈증이확인된첫혈액배양검체채취일로부터 30 일 이내에사망하는경우 (30 일사망 ), 둘째, 반코마이신투약 7 일이후에도균혈증이해소되지않은경우 ( 지속성균혈증 ), 셋째, 치료종료 30 일이내에 MRSA 균혈증이재발하는경우 ( 재발 ). 6. 목표연구대상환자수산출 기존문헌의자료를바탕으로 (14, 23) AUC 24 /MIC 값이목표보다 낮은군의치료실패율을 45%, AUC 24 /MIC 값이목표보다높은군의 치료실패율을 20% 로가정하고, 각군이 1:2 의비율로존재한다고 가정할때, 이차이를증명하려면, 각각 37 명과 74 명, 총 111 례의 증례를필요로한다 (α= 0.05, 1-β= 0.80, 단측검정 ). 연구대상기관들의과거 MRSA 균혈증발생수 ( 연간약 100~120 례 ) 및제외대상환자가약 50% 정도일것으로예상되어, 증례수집에 2 년에서 2 년 6 개월정도가소요될것으로판단하였다. 21
7. 통계분석방법 연속형변수에대해서는변수의특징에따라평균과표준편차, 또는중위수와사분위수범위를제시하였으며, 범주형변수는비율을 제시하였다. 치료실패여부에따라각각 student t test, Pearson chi square test 및 Mann-Whitney U test 또는 Fisher s exact test 를적용하여각군에의미있는차이가있는지분석하였다. MRSA 의반코마이신에대한감수성은최소억제농도 (MIC) 1.0mg/L 을기준으로 1.0mg/L 을초과하는경우를 High MIC 군으로 1.0mg/L 이하인경우를 Low MIC 군으로분류하여분석하였다. 두 가지 MIC 측정방법에따른 MIC 결과의상관관계는 Spearman 의 rho 상관계수와 r 2 값으로평가하였다. 반코마이신의 최저혈중농도 (trough level) 는목표치인 15-20mg/L 에 도달하였는지여부에따라분석하였다. 약동학적지표인 약물농도곡선하면적과최소억제농도 (AUC 24 /MIC) 비율은 MIC 측정방법 BMD, Etest 각각에대하여 Classification and Regression Tree (CART) 분석을시행하였고, 이를통하여 치료실패여부를가장잘구분할수있는절단값 (cutoff value) 을 도출하였다. CART 분석으로계산된절단값을기준으로 High AUC 24 /MIC, Low AUC 24 /MIC 두군으로구분하여치료실패의 22
위험인자분석에적용하였다. 치료실패의위험인자를밝히기위한분석은다변량이항 로지스틱회귀분석을이용하였으며, 단변량분석에서 P value <0.2 미만인변수들을대상으로단계별후진제거법을적용하였다. 교호작용및다중공선성이통계적으로확인되거나, 임상적으로 예측되는경우에는대표적인변수만을다변량분석에포함시켰다. 두가지 MIC 측정방법에따라 (BMD, Etest) 별도의다변량이항 로지스틱회귀분석모델을사용하였으며, Hosmer-Lemeshow goodness-of-fit test 를이용하여모델의적합성을평가하였다. CART 분석은 R for Windows (2.13.0/R package-rpart) 를 이용하였으며, 이외의모든분석은 IBM SPSS statistics (version 20.0 software package; SPSS Inc., Chicago, IL, USA) 을 이용하였고, P value <0.05 이면, 유의한위험인자로판정하였다. 23
III. 결과 1. 연구대상의임상적특징 2010 년 12 월 1 일부터 2012 년 12 월 31 일까지총 296 명의 MRSA 균혈증환자가확인되었다. 혼합균혈증 18 례와균혈증 결과가보고되기전에다른병원으로전원한 8 례, 30 일사망여부 등치료결과판정이불가능했던 12 례는연구대상에서제외하였다. 검체채취 72 시간내에사망한 17 례와치료하지않았거나 (4 례 ), 다른항생제로치료하였던증례등반코마이신을 72 시간이상 투약하지않았던 27 례를분석에서제외하였다. 또한, 반코마이신 투약기간중혈액투석등의신대체요법을받은 59 명과 검체채취부터반코마이신투약까지 5 일이상소요된 9 례, 반코마이신투약시작 5 일이내에혈중농도측정결과가없는 7 례, 균주가보관되어있지않거나, 최소억제농도를측정하지못한 18 례 역시제외하였다. 최종적으로반코마이신으로 72 시간이상 치료받은 MRSA 균혈증 117 례가연구대상으로포함되었다. 연령은중위수 67 세 ( 사분위수범위, 53-75 세 ) 였으며, 남성이 82 명 (70.1%) 이었다. 68 명 (58.1%) 은병원발생균혈증이었으며, 35 명 (29.9%) 은지역사회발생의료관련감염병이었고, 13 명 24
(11.1%) 은지역사회획득균혈증이었다. 가장많은기저질환은암 (52 명, 44.4%) 이었으며 ( 고형암 34 명, 29.1%; 혈액암 19 명, 16.2%), 이외에는당뇨 (22 명, 18.8%), 뇌신경계질환 (15 명, 12.8%) 등의기저질환이있었다. 감염의원발병소를확인할수없는 환자가 28 명 (23.9%) 이었으며, 이를제외하면, 가장흔한 원발감염부위는중심정맥관관련감염증 (20 명, 17.1%) 이었다. 17 명 (14.5%) 은골관절감염이었고, 14 명 (12.0%) 은폐렴, 11 명 (9.5%) 은피부연부조직감염증이었다. 검체채취당시패혈성쇼크 상태였던환자는 17 명 (14.5%) 이었다 (Table 1). 25
Table 1. Clinical Characteristics of Patients with Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Bacteremia, according to Vancomycin Treatment Outcome Total Treatment Treatment P value Patients Success Failure (N = 117) (N = 79) (N = 38) Age 65 years 63 (53.8) 41 (51.9) 22 (57.9) 0.542 Gender (% of men) 82 (70.1) 55 (69.6) 27 (71.1) 0.874 Hospital-acquired 68 (58.1) 45 (57.0) 23 (60.5) 0.714 Presence of immune suppression 24 (20.5) 12 (15.2) 12 (31.6) 0.040 Neutropenia 11 (9.4) 7 (8.9) 4 (10.5) 0.746 Anti-cancer chemotherapy 16 (13.7) 8 (10.1) 8 (21.1) 0.107 Steroid use 13 (11.1) 6 (7.6) 7 (18.4) 0.115 Receipt of immunosuppressant 7 (6.0) 4 (5.1) 3 (7.9) 0.681 Underlying disease Charlson s WIC (mean, ±SD) 4.70 (2.87) 4.61 (3.00) 4.89 (2.60) 0.614 Charlson s WIC, 3 88 (75.2) 56 (70.9) 32 (84.2) 0.118 Malignancy 52 (44.4) 36 (45.6) 16 (42.1) 0.724 Neurological disease 15 (12.8) 8 (10.1) 7 (18.4) 0.243 Diabetes 22 (18.8) 13 (16.5) 9 (23.7) 0.349 Cardiovascular disease 9 (7.7) 8 (10.1) 1 (2.6) 0.268 Chronic pulmonary disease 9 (7.7) 3 (3.8) 6 (15.8) 0.057 Chronic kidney disease 12 (10.3) 10 (12.7) 2 (5.3) 0.332 Rheumatologic disease 2 (1.7) 1 (1.3) 1 (2.6) 0.546 Chronic liver disease 3 (2.6) 2 (2.5) 1 (2.6) 1.000 26
Infection focus Central venous catheter 20 (17.1) 14 (17.7) 6 (15.8) 0.795 Bone and joint 17 (14.5) 10 (12.7) 7 (18.4) 0.407 Skin and soft tissue 11 (9.4) 9 (11.4) 2 (5.3) 0.500 Deep tissue abscess 7 (6.0) 6 (7.6) 1 (2.6) 0.425 Lower respiratory tract 14 (12.0) 7 (8.9) 7 (18.4) 0.222 Endovascular infection a 7 (6.0) 2 (2.5) 5 (13.2) 0.036 Urinary tract 6 (5.1) 5 (6.3) 1 (2.6) 0.662 Intra-abdominal infection 7 (6.0) 5 (6.3) 2 (5.3) 1.000 Unknown 28 (23.9) 21 (26.6) 7 (18.4) 0.333 High risk source b 28 (23.9) 14 (17.7) 14 (36.8) 0.023 Intermediate risk source 58 (49.6) 42 (53.2) 16 (42.1) 0.263 Low risk source 31 (26.5) 23 (29.1) 8 (21.1) 0.355 Pitt bacteremia score (mean, ±SD) 1.81 (2.10) 1.46 (1.95) 2.55 (2.24) 0.008 Pitt bacteremia score, 3 39 (33.3) 18 (22.8) 21 (55.3) 0.000 SOFA score (mean, ±SD) 4.68 (3.56) 4.20 (3.23) 5.68 (4.01) 0.034 Septic shock 17 (14.5) 7 (8.9) 10 (26.3) 0.012 Severe sepsis or septic shock 42 (35.9) 24 (30.4) 18 (47.4) 0.073 Data are no. (%) unless otherwise stated. WIC, Charlson s weighted index of comorbidity; SD, standard deviation; SOFA, sequential organ failure assessment. a Endovascular infections included 4 infective endocarditis and 3 infected endovascular graft/device with septic thrombus. b High risk source of infection consisted of endovascular infection (7 cases), lower respiratory tract infection (14) and intra-abdominal infection (7). 27
2. 최소억제농도및약동 / 약력학적지표 원인균주의반코마이신에대한최소억제농도 (MIC) 가 1.0mg/L 을초과한증례는 BMD 방법으로 10 명 (8.5%) 이었고, Etest 검사법으로는 29 명 (24.8%) 이었으며, 최소억제농도의분포는 각검사방법에따라 Table 2 에제시하였다. 이변량상관분석결과 두검사법에따른 MIC 결과는통계적으로유의한약한양의 상관관계를갖는것으로나타났다 (Spearman s rho=0.413; P <0.01, r 2 =0.17). 검체채취로부터반코마이신투약까지걸린시간은평균 1.66 일 ( 표준편차, ±1.31 일 ) 이었으며, 첫번째반코마이신의체중당 투여량은평균 17.1mg/kg ( 표준편차, ±4.0mg/kg) 이었다. 항정상태의반코마이신일일투여량은중위수 2000mg ( 사분위수 범위, 1050-2000) 이었다 (Table 3). 117 명의연구대상환자중, 반코마이신을 1 주이상투약한 108 명이었으며, 6 명은 6 일간, 3 명은 5 일간반코마이신이 투약되었다. 치료기간중사망한 14 명을포함하여, 총 71 명 (60.7%) 이치료기간중 MRSA 균혈증에대한치료항생제로 반코마이신만을투여받았다. 반코마이신투약을중단하고, 다른 항생제로변경한환자는총 46 명이었는데, 11 명 (9.4%) 은지속성 28
균혈증또는임상적악화를이유로 10 명 (8.5%) 은신기능저하로 인하여반코마이신투약을중단하였다. 이외에도 8 명 (6.8%) 은 백혈구또는혈소판감소등골수기능억제부작용으로 7 명 (6.0%) 은약열부작용으로 6 명 (5.1%) 은피부발진과 호산구증가를이유로중단하였으며, 3 명 (2.6%) 은외래통원 치료를위하여 teicoplanin 또는경구항생제 (quinolone 계열 항생제와 rifampin) 으로변경하였고, 1 명은반코마이신내성장구균 감염이합병되어 linezolid 로항생제를변경하였다. 반코마이신농도측정은반코마이신투약 1 주이내에 117 명의 환자에서 173 회시행되었다. 최초반코마이신농도측정은 반코마이신투약이후평균 2.61 일 ( 표준편차, ±0.91 일 ) 에 시행되었으며, 최초반코마이신의최저혈중농도는평균 14.0mg/L ( 표준편차, 9±9.5) 였다. 반코마이신최저혈중농도 <10mg/L 인 증례는 43 명 (36.8%) 이었고, 15mg/L 인환자는 42 명 (35.9%) 이었으며, 목표최저혈중농도 15-20mg/L 에도달한증례는 17 명 (14.5%) 에불과하였다. 두번째반코마이신농도측정은 104 명에서반코마이신투약이후평균 5.57 일 ( 표준편차, ±1.58 일 ) 에시행되었다. 두번째반코마이신최저혈중농도가 <10mg/L 인증례는 15 명 (14.4%) 이었고, 15mg/L 인환자는 29
60 명 (57.7%) 이었으며, 목표최저혈중농도 15-20mg/L 에도달한 증례는 31 명 (29.8%) 이었다. 반코마이신청소율은평균 4.05 L/hour( 표준편차, ±2.75) 이었으며, 항정상태의 AUC 24 중위수는 461.4 mg*hour/l ( 사분위수범위, 302.4-667.9 mg*hour/l) 였다. AUC 24 /MIC(BMD) 는중위수 460.8 ( 사분위수범위, 298.0-750.5), AUC 24 /MIC(Etest) 는중위수 460.8 ( 사분위수범위, 302.2-665.6) 이었다 (Table 3). 30
Table 2. Distribution of Vancomycin Minimum Inhibitory Concentration (MIC) Results by Methodology. No. of isolates MIC by broth microdilution (mg/l) 0.25 0.5 1.0 2.0 Total (%) MIC by Etest (mg/l) 0.38 1 1 1 3 (2.6) 0.5 2 1 3 (2.6) 0.75 3 13 16 (13.7) 1.0 4 58 4 66 (56.4) 1.5 22 6 28 (23.9) 2.0 1 1 (0.9) Total (%) 1 (0.9) 10 (8.5) 96 (82.1) 10 (8.5) 117 (100) The isolates MIC distributions of broth microdilution and Etest showed weak positive correlation with statistical significance (Spearman s rho=0.413; P <0.01, r 2 =0.17). 31
3. 치료결과 가. 반코마이신치료실패 총 117 명의연구대상환자중, 38 명 (32.5%) 이반코마이신 치료실패로분류되었다. 30 일이내에사망한환자는 23 명 (19.7%) 이었고, 18 명 (15.4%) 은지속성균혈증이있었으며, 치료 종료 30 일이내에재발한환자는 3 명 (2.6%) 이었다. 지속성 균혈증이있던환자 18 명중 5 명 (27.8%) 은 30 일이내에 사망하였으며, 1 명은치료종료 30 일이내에재발하였다. 나. 임상적특징 반코마이신치료실패군과치료성공군에서나이, 성별, 병원감염 또는의료관련감염여부등의빈도는차이가없었다. 검체채취 30 일이내의스테로이드및면역억제제사용력, 항암화학요법병력과호중구감소증동반여부각각은치료실패 - 성공군에서빈도의차이가없었다. 그러나, 상기병력을통합하여 면역억제상태여부로분석하였을때, 발병시면역억제상태에있는 환자가치료실패군에서통계적으로유의하게많음을확인하였다 (31.6% vs. 15.2%; P=0.040). 치료실패군에서 Charlson 의 기저질환점수가 3 점이상인환자와만성호흡기질환자의비율이 32
높은경향을보였다. 또한, 치료실패군에서감염심내막염을포함한 혈관내감염증의비율이높았고 (13.2% vs. 2.5%; P=0.036), 원발감염부위를사망위험도에따라분류하였을때, 치료실패군에서 혈관내감염증, 폐렴, 복강내감염증등의고위험부위에감염된 환자의비율이높았다 (36.8% vs. 17.7%; P=0.023). 검체채취 당시감염의중증도를다양한방법 (Pitt 균혈증점수, SOFA[sequential organ failure assessment] 점수, 중증패혈증 및패혈성쇼크여부등 ) 으로평가하였으며, 모든평가방법에서 공통적으로치료실패군의감염병중증도가높았다 (Table 1). 다. 최소억제농도및약동학적특징 두가지검사방법 (BMD 과 Etest) 에서모두원인균주의 반코마이신에대한 MIC 가 1mg/L 를초과하는환자의비율은 치료실패군과성공군간에차이가없었다. 최초체중당반코마이신 투여량및환자의체중도양군에차이가없었다. 검체채취후 반코마이신투약까지걸린시간을비교하였을때, 치료실패군에서 반코마이신이더빨리투약된경향을보였다 ( 치료실패군 [ 평균, ± 표준편차 ], 1.36 일 [±1.29 일 ] vs. 치료성공군, 1.81 일 [±1.30 일 ]; P=0.084). 최초로측정한반코마이신최저혈중농도의 33
분포에는차이가없었으며, 1 주이내에목표최저혈중농도 (15-20 mg/l) 에도달한환자의비율에도차이가없었다 (Table 3). 초기항정상태의약물농도곡선하면적 (AUC 24 ) 은치료실패군에서 낮은경향을보였다 ( 치료실패군, [ 평균, ± 표준편차 ], 452.6 [±269.6] vs. 치료성공군, 571.3 [±327.5]; P=0.055). 두가지 MIC 측정방법에따라계산한 AUC 24 /MIC(BMD) 과 AUC 24 /MIC(Etest) 의평균값에는양군간에의미있는차이가 없었다. Classification and Regression Tree (CART) 분석을 통하여 AUC 24 /MIC 절단값을도출하였으며, MIC 측정방법에따라 절단값은각각 392.7(BMD) 과 397.2(Etest) 이었다. 두가지 MIC 측정방법에서공통적으로 AUC 24 /MIC 절단값에도달하지못한 환자의비율이치료실패군에서의미있게많았다 (AUC 24 /MIC[BMD] <392.7, 55.3% vs. 34.2%; P=0.030, AUC 24 /MIC[Etest] <397.2, 60.5% vs. 35.4%; P=0.010). 반코마이신치료 1 주이내에 AUC 24 /MIC 가절단값까지도달하지 못한환자는각각 25 명 (21.4%) (AUC 24 /MIC[BMD]) 과 34 명 (29.1%) (AUC 24 /MIC[Etest]) 이었다. AUC 24 /MIC(Etest) 의경우, 치료실패군에서치료시작 1 주이내에절단값까지도달하지못한 환자의비율이의미있게높았으나 (50.0% vs. 19.0%; P=0.001), 34
1 주이내 AUC 24 /MIC(BMD) 절단값에도달한환자의비율에는 차이가없었다. 또한, 1 주이내에 AUC 24 /MIC 절단값에도달한 환자들을대상으로절단값에도달하기까지걸린시간을분석하였을 때, 두가지 MIC 측정방법에서모두, 치료실패군과성공군간에 절단값까지도달하는시간에는통계적으로의미있는차이가없었다 (Table 3). 35
Table 3. Microbiological and Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Parameters in Patients with Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Bacteremia, according to Vancomycin Treatment Outcome Total patients Treatment success Treatment failure P value (N = 117) (N = 79) (N = 38) MIC > 1 mg/l (BMD) 10 (8.5) 7 (8.9) 3 (7.9) 1.000 MIC > 1 mg/l (Etest) 29 (24.8) 18 (22.8) 11 (28.9) 0.470 Time to vancomycin administration after index culture 1.66 (1.31) 1.81 (1.30) 1.36 (1.29) 0.084, day (mean, ±SD) Vancomycin initial dose per weight, mg/kg (mean, ±SD) 17.1 (4.0) 17.1 (4.1) 17.3 (3.7) 0.777 Weight, kg (mean, ±SD) 58.6 (12.4) 58.0 (12.2) 59.8 (12.8) 0.475 Vancomycin trough level, initial 15-20 mg/l 17 (14.5) 12 (15.2) 5 (13.2) 0.770 < 10 mg/l 43 (36.8) 31 (39.2) 12 (31.6) 0.421 15 mg/l 42 (35.9) 28 (35.4) 14 (36.8) 0.883 Failure to achieve target trough level (15-20 mg/l) ( 1 week) 61 (52.1) 44 (55.7) 17 (44.7) 0.266 AUC 24 (median, IQR) 461.4 (302.4-667.9) 480.8 (325.7-769.2) 374.5 (264.0-606.8) 0.051 36
AUC 24 (mean, ±SD) 532.8 (313.7) 571.3 (327.5) 452.6 (269.6) 0.055 AUC 24 /MIC (BMD) (median, IQR) 460.8 (298.0-750.5) 477.3 (317.0-778.2) 374.5 (269.6-625.9) 0.136 AUC 24 /MIC (BMD) (mean, ±SD) 549.7(339.0) 571.5 (330.5) 504.6 (356.3) 0.320 AUC 24 /MIC (Etest) (median, IQR) 460.8 (302.2-665.6) 514.1 (318.2-728.3) 363.3 (249.9-606.8) 0.054 AUC 24 /MIC (Etest) (mean, ±SD) 533.8 (323.3) 565.0 (321.1) 468.9 (322.4) 0.132 AUC 24 /MIC (BMD) < 392.7 48 (41.0) 27 (34.2) 21 (55.3) 0.030 AUC 24 /MIC (Etest) < 397.2 51 (43.6) 28 (35.4) 23 (60.5) 0.010 Days to reach 392.7 of AUC 24 /MIC (BMD) a (mean, ±SD) 1.54 (1.22) 1.45 (1.13) 1.75 (1.40) 0.284 Days to reach 397.2 of AUC 24 /MIC (Etest) b (mean, ±SD) 1.65 (1.45) 1.67 (1.45) 1.58 (1.46) 0.808 Failure to achieve 392.7 of AUC 24 /MIC (BMD) ( 1 week) 25 (21.4) 15 (19.0) 10 (26.3) 0.365 Failure to achieve 397.2 of AUC 24 /MIC (Etest) ( 1 week) 34 (29.1) 15 (19.0) 19 (50.0) 0.001 Data are no. (%) unless otherwise stated. MIC, minimum inhibitory concentration; SD, standard deviation; BMD, broth microdilution test; AUC 24, 24-hour area under the curve; IQR, interquartile range. a 25 patients who had not reached the target AUC 24 /MIC (BMD) (392.7) throughout the vancomycin treatment period were excluded. b 34 patients who had not reached the target of AUC 24 /MIC (Etest) (397.2) throughout the vancomycin treatment period were excluded. 37
4. 치료실패의위험인자분석 단변량분석에서 P value <0.2 미만인변수들을대상으로단계별 후진제거법을적용하였다. 임상적특징에해당하는변수로는 면역억제상태, Charlson 의기저질환점수 ( 3), 만성호흡기질환병력, 혈관내감염증, 고위험원발감염부위, Pitt 균혈증점수 ( 3), SOFA 점수, 패혈성쇼크, 중증패혈증이상의중증도가 P value <0.2 에해당하였다. 미생물, 약동학적특징과관련된변수로는 검체채취후반코마이신투약까지걸린시간, AUC 24, AUC 24 /MIC(BMD), AUC 24 /MIC(Etest), 반코마이신투약 1 주 이내에 AUC 24 /MIC(Etest) 가절단값에도달하지못한경우가 해당하였다. 교호작용및다중공선성을고려하여통계적 / 임상적판단에따라 기저질환은 Charlson 의기저질환점수 ( 3) 를, 급성기감염의 중증도는 Pitt 균혈증점수 ( 3) 를, 감염부위는고위험 원발감염부위만을다변량분석에포함시켰다. 또한, 미생물 / 약동학적특징은 AUC 24 /MIC(BMD), AUC 24 /MIC(Etest) 를 다변량분석에포함시켰다. 검체채취후반코마이신투약까지걸린 시간은급성기감염의중증도와통계적관련성이확인되어다변량 분석에서제외하였다. 검체채취당시패혈성쇼크가동반되었던 38
환자에서반코마이신투약까지걸린시간이그렇지않은사람보다 통계적으로의미있게짧았다 ( 평균 ± 표준편차, 1.11 일 ±0.89 일 vs. 1.76 일 ±1.35 일 ; P=0.016) 두가지 MIC 측정방법에따라별도의다변량이항로지스틱 회귀분석모델을사용하였다. 후진제거법을이용한최종 AUC 24 /MIC(BMD) 다변량회귀분석모델의 Hosmer-Lemeshow goodness-of-fit χ2 test 결과값은 4.086 (P=0.770) 이었으며, AUC 24/ MIC(Etest) 모델의 χ2 test 결과값은 5.158 (P=0.641) 으로 적합한모델임을확인하였다. 또한, 반코마이신투약 1 주이내에 AUC 24 /MIC(Etest) 가절단값 (397.2) 에도달하지못한경우역시, AUC 24 /MIC(Etest) <397.2 와의관련성을고려하여별도의모델로 분석하였으며, 이모델의 Hosmer-Lemeshow goodness-of-fit χ2 test 결과값도 8.933 (P=0.177) 으로적합한모델임을 확인하였다. 다변량이항로지스틱회귀분석결과 P value <0.10 으로확인된 변수들의조정된승산비 (adjusted odds ratio, aor) 와 95% 신뢰구간 (confidence interval, CI) 을 Table 4 에제시하였다. 모든 다변량분석모델에서공통적으로높은기저질환의중증도 (Charlson 의기저질환점수, 3) 와초기감염병의높은중증도 39
(Pitt 균혈증점수, 3) 는치료실패의독립적인위험인자였다. 각각의모델에서초기항정상태의 AUC 24 /MIC 가절단값 (<392.7 [BMD], <397.2 [Etest]) 보다낮을경우, 치료실패의위험이 증가하는것으로확인되었다 ([BMD] aor, 3.50, 95% CI, 1.39-8.82; P=0.008, [Etest] aor, 5.61, 95% CI, 2.07-15.24; P=0.001). 또한, 반코마이신투약 1 주이내에 AUC 24 /MIC(Etest) 가 397.2 에도달하지못한경우도치료실패의 위험성이크게증가하는것으로나타났다 (aor, 7.01, 95% CI, 2.50-19.62; P <0.001) (Table 4). 40
Table 4. Risk Factors for Vancomycin Treatment Failure in Patients with Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Bacteremia in Multivariate Logistic Regression Analyses a Adjusted OR 95% CI P value AUC 24 /MIC (BMD) model Presence of immune suppression 2.68 0.91-7.92 0.075 Charlson s WIC, 3 3.23 1.02-10.22 0.046 Pitt bacteremia score, 3 3.57 1.42-8.98 0.007 High risk source of infection 2.57 0.92-7.16 0.072 AUC 24 /MIC (BMD) <392.7 3.50 1.39-8.82 0.008 AUC 24 /MIC (Etest) model 1 Presence of immune suppression 2.91 0.97-8.73 0.056 Charlson s WIC, 3 3.92 1.18-12.95 0.025 Pitt bacteremia score, 3 4.47 1.68-11.88 0.003 High risk source of infection 2.63 0.91-7.57 0.073 AUC 24 /MIC (Etest) <397.2 5.61 2.07-15.24 0.001 AUC 24 /MIC (Etest) model 2 b Failure to achieve 397.2 of AUC 24 /MIC (Etest) ( 1 week) 7.01 2.50-19.62 <0.001 OR, odds ratio; CI, confidence interval; AUC 24, 24-hour area under the curve; MIC, minimum inhibitory concentration; BMD, broth microdilution test; WIC, weighted index of comorbidity. a Clinically relevant variables with P value of <0.20 in univariate analyses were included in the model. Risk factors with P value of <0.10 in multivariate analyses were presented in this table. b Failure to achieve 397.2 of AUC24/MIC(Etest) ( 1 week ) was included in this model instead of AUC 24 /MIC (Etest) < 397.2. 41
IV. 고찰 본연구에서낮은반코마이신초기항정상태의 AUC 24 /MIC 가 MRSA 균혈증의치료실패와관련된독립적인위험인자로 확인되었다. 이러한결과는두가지 MIC 측정방법에서공통적으로 확인되었으며, 과거의임상연구들과일치하는결과였다. 각 측정방법의 AUC 24 /MIC 절단값역시 392.7 (BMD) 와 397.2 (Etest) 로이전연구와유사하였다 (14, 17-20, 35, 36). 그러나, 과거연구들과는달리, 본연구는환자의개별혈중반코마이신 농도를이용하여 AUC 24 값을계산하였으며, 두가지 MIC 측정방법을 모두시행하였고, 다변량분석을통하여교란변수를통제한 이후에도치료실패와의유의한연관성을증명하였다는장점이있다. 또한, MRSA 균혈증에서반코마이신 AUC 24 /MIC 와치료실패의 연관성을평가한첫다기관전향적임상연구라는데에의의가있다. 과거관련연구들을살펴보면, Moise-Broder 등 (14) 이 2004 년 황색포도알균폐렴환자를대상으로반코마이신 AUC 24 /MIC(BMD) 가각각 350, 400 이상일경우, 임상적, 미생물학적치료성공률이 증가한다는것을처음으로보고하였다. 이후, Kullar 등 (17) 이 MRSA 균혈증환자에서 AUC 24 /MIC(BMD) 가 421 미만일경우, 42
치료실패가증가함을보고한바있으며, Brown 등 (18) 은 MRSA 에 의한복잡성균혈증과감염심내막염환자에서 AUC 24 /MIC(Etest) 가 221 미만일경우, 치료실패가증가함을보고한바있다. Holmes 등 (19) 은 MRSA 균혈증환자에서 AUC 24 /MIC(BMD) 가 373 을 초과한경우사망률이감소한다고보고하였으며, Zelenitsky 등 (20) 은 MRSA 감염에의한패혈성쇼크가발생한중환자실 환자에서 AUC 24 /MIC(Etest) 가 451 미만일경우, 병원내사망률이 증가함을보고하였다. 이처럼연구들마다 AUC 24 /MIC 절단값에 차이가있는이유는최근 Ghosh 등 (16) 이지적한것처럼, 연구대상환자의원발감염부위가서로다르기때문일가능성이 높겠으며, 또한서로다른치료실패의정의를사용하였기때문으로 보인다 (35). 미국감염학회를비롯한여러진료지침에서충분한용량의 반코마이신을투약했다는것의대리표지자 (surrogate marker) 로서 최저혈중농도 (trough level) 가 15-20mg/L 에도달하는것을 평가하고, 이를지키도록권고하고있다 (4). 그러나, 본 연구에서는치료실패군과치료성공군간에최초로측정한 반코마이신의평균최저혈중농도에차이가없었으며, 최저혈중농도를 <10mg/L, 15-20mg/L, >15mg/L 등으로구분하여분석하였을 43
때에도양군에차이가없었다. 또한, 1 주이내에목표최저혈중농도 (15-20 mg/l) 에도달한환자의비율에도차이가없었다 (Table 3). 본연구에서최초반코마이신투여량은체중당 17.1mg/kg 으로 추천용량 (15-20mg/kg) 과유사하였으나, 처음으로측정한 반코마이신혈중농도결과를살펴보면, 36.8% 의환자가반코마이신 최저혈중농도 <10mg/L 미만이었으며, 15mg/L 인환자는 42 명 (35.9%) 이었고, 목표최저혈중농도 15-20mg/L 에도달한환자는 17 명 (14.5%) 에불과하였다. 이는중증감염환자에서 부하용량으로 25-30mg/kg 의고용량을투약해야한다는주장을 뒷받침하는결과로생각한다 (4). 하지만, TDM 추천사항을 바탕으로용량을조절한이후에두번째농도를측정한결과로도 14.4% (15 명 ) 의환자들이최저혈중농도 <10mg/L 미만이었다. 최저혈중농도가 15mg/L 이상인환자는 60 명 (57.7%) 으로 증가하였으나, 20mg/L 이상으로과량투약된환자들이 29 명 (24.8%) 이나되었고, 목표최저혈중농도 15-20mg/L 에도달한 증례는 31 명 (29.8%) 에불과하였다. 본연구가실제진료환경에서 전향적으로수집한결과임을고려하면, 임상에서추천대로 반코마이신을투약하더라도치료초기목표최저혈중농도를맞추기 44
어려울가능성이높을것으로판단된다. 황색포도알균균혈증을포함한중증감염증에서적절한항생제가 늦게투약되면, 치료실패가증가한다고알려져있다 (37). 그러나, 본연구에서는검체채취후반코마이신투약까지걸린시간을 비교하였을때, 치료실패군에서반코마이신이오히려더빨리 투약된경향을보였다 ( 치료실패군 [ 평균, ± 표준편차 ], 1.36 일 [±1.29] vs. 치료성공군, 1.81 일 [±1.30]; P=0.084). 이는실제 진료과정에서중증도가높은환자의경우, 경험적항생제로 반코마이신을투약하는경우가많은것과관련된것으로보인다. 본 연구에서검체채취당시패혈성쇼크가동반되었던환자에서 반코마이신투약까지걸린시간이그렇지않은사람보다 통계적으로의미있게짧았다는결과가이를뒷받침한다 ( 평균 ± 표준편차, 1.11 일 ±0.89 vs. 1.76 일 ±1.35; P=0.016). 최근, van Hal 등 (21) 은 22 개의연구를메타분석결과 MIC 측정방법과관계없이반코마이신에대한감수성이저하된 (MIC >1mg/L) MRSA 에감염되면사망률이 1.64 배 (95% CI, 1.14-2.37) 증가한다고보고한바있으며, Jacob 등 (22) 은 14 개 연구를메타분석하여 MIC 가높은균주에감염되면치료실패가 1.40 배 (95% CI, 1.15-1.71) 높다고보고한바있다. 45
그러나이와는반대로, 반코마이신에대한 MIC 와치료실패가 연관이없다는보고들도여전히발표되고있다. Honda 등 (38) 은 163 명의 MRSA 균혈증환자들에서 MIC(BMD) 2mg/L 인균주에 감염되더라도사망률에차이가없다고보고하였으며 (adjusted hazard ratio (ahr), 1.57; 95% CI, 0.73-3.3), Rojas 등 (39) 은 104 명의반코마이신으로치료받은 MRSA 균혈증환자에서 BMD 및 Etest 두방법으로모두 MIC 를측정하였고, MIC 기준을 1.0mg/L, 1.5mg/L 로다양하게나누어분석하였을때에도 high MIC 군과 low MIC 군에서의사망률의차이가없음을보고하였다. 또한, Yeh 등 (40) 은 140 명의 MRSA 균혈증환자에서 MIC(Etest) 1.5mg/L 인증례의원내사망률이 44% 였고, <1.5mg/L 인증례의 원내사망률이 38% 로차이가없음 (P=0.54) 을보고하였으며, Lalueza 등 (41) 은 63 명의반코마이신으로치료받은 MRSA 균혈증 환자에서 MIC(Etest) 1.5mg/L 를기준으로하였을때, 사망률및 기여사망률이오히려 MIC(Etest) <1.5mg/L 인군에서높았으며, 양군에통계적인차이는없음을보고하였다 (MIC 1.5mg/L vs. <1.5mg/L; 사망률 15.4% vs. 28%, P=0.57; 기여사망률 15.4% vs. 20%, P=0.986). 가장최근의대규모메타분석연구 (42) 에따르면, 38 개연구의총 46
8291 건의황색포도알균균혈증에서 high MIC( 1.5mg/L) 균의 사망률은 26.8%, Low MIC(<1.5mg/L) 군의사망률은 25.8% 로 차이가없었으며 (P=0.43), 연구대상을 MRSA 균혈증, 반코마이신으로치료받은환자들등으로세분하여분석하였을 때에도 MIC 에따른사망률의차이는없었다. 이렇게상반된 연구결과들이보고되는것자체가 MIC 만으로는 MRSA 균혈증의 치료결과를예측하기어렵다는것의반증일수있겠다 (42). 일부 연구에서는반코마이신투약여부와관계없이반코마이신에대한 MIC 가높은것자체가치료의결과에영향을미친다고보고하고 있으며, MRSA 감염증뿐만아니라 MSSA 감염증에서도반코마이신 MIC 와치료결과가관련이있다는보고도있다 (43-45). 이러한 결과들로판단할때, 반코마이신 MIC 가반코마이신의치료효과를 결정하는데기여하는부분도있으나, 반코마이신에대한 MIC 결과는 반코마이신치료와는관계없이황색포도알균의특정병독성인자와 관련된대리표지자가아닐까라는의견도있다 (44). 본연구결과로 판단할때, 반코마이신 MIC 와황색포도알균감염증의예후가일부 상관관계가있겠으나, 반코마이신으로치료한 MRSA 균혈증의경우, MIC 단독보다는환자에게투약한치료제인반코마이신의약동학적 특징까지고려한 AUC 24 /MIC 가보다더정확한예후예측인자일 47
것으로생각된다. AUC 24 /MIC 와치료실패의연관성을평가한기존의연구들은 대부분환자에게측정한반코마이신혈중농도를고려하지않고, 크레아티닌청소율 (creatinine clearance, CL CR ) 을바탕으로 반코마이신청소율 (vancomycin clearance, CL VM ) 을계산하였다 (CL VM = [(CL CR x 0.79) + 15.4] x 0.06) (14, 16). 그러나, 이러한간접적인계산법은신기능과분포용적 (volume of distribution) 이변화없이안정적이며, CL VM 과 CL CR 이선형관계에 있다고가정한방법으로환자가비만하거나, 중증감염상태인 경우에는적용하기어렵다는단점이있다 (16). MRSA 균혈증은 명백한중증감염증으로, 특히감염초기혈역학적으로불안정한 상태일가능성이높다. 본연구에서검체채취당시저혈압이동반된 중증패혈증환자가 35.9% (42 명 ) 에이를정도로혈역학적으로 불안정한상태였으며, 감염초기신기능, 체중등의변화가 심하다는점을고려하면, 이러한공식을사용하는것은적절하지 않다고판단된다. 최근 Jin 등 (46) 은이러한방식으로계산된 AUC 24 가환자의실제반코마이신혈중농도를기반으로도출한 AUC 24 값보다유의하게낮은것을보고한바있다. 본연구에서 Ghosh 등 (16) 이사용하였던방법대로 CL VM 을계산하면, CL VM 은 48
평균 4.57 L/hour ( 표준편차, ±2.16 L/hour) 으로환자혈중농도를 바탕으로베이지안방법을적용하여 Abbott Pharmacokinetic System 프로그램으로예측한 CL VM 4.05 L/hour ( 표준편차, ±2.74 L/hour) 보다통계적으로유의하게높았다 (P <0.001). 즉, CL CR 만을이용하여공식으로계산한 AUC 24 는실제 AUC 24 값보다 낮게보고될수있겠다. 본연구에서초기항정상태의 AUC 24 /MIC 값뿐만아니라, 반코마이신투약 1 주이내에 AUC 24 /MIC(Etest) 가절단값 (397.2) 에도달하지못한경우도치료실패의위험성이크게 증가하는것으로나타났다 (aor, 7.01, 95% CI, 2.50-19.62; P <0.001)(Table 4). 최근 Loidse 등 (36) 에따르면, 반코마이신 투약첫 2 일간의 AUC 24 /MIC 가치료결과와관련이있다고보고된 바있어, 얼마나빨리목표 AUC 24 /MIC 값에도달하였는지가 치료결과에큰영향을미칠수있겠으며, 이와관련된추가적인 연구가필요하겠다. 본연구는반코마이신의약동학적특징을예측하기어려운 혈액투석등신기능이저하된환자를연구대상에서제외하였기 때문에이러한환자에게본연구의결과를적용할수는없겠다. 반코마이신을 72 시간미만투약한환자들역시연구대상에서 49
제외하였기때문에 ( 검체채취 72 시간내에사망한 17 명의환자 포함.), 72 시간내의 MRSA 균혈증초기의치료결과에영향을 미치는인자들은분석할수는없었다. MIC 측정방법과관련하여, 최근 Ludwig 등 (47) 은냉동상태로보관되었던황색포도알균 균주로 MIC 를측정할경우, 실제보다 MIC 값이낮게나타날수 있다고보고하였다. 본연구는전향적으로환자선별 - 등록이 이루어졌지만, 원인균은냉동상태로보관하였다가일괄적으로 MIC 를측정하였기때문에, 실제보다 MIC 가낮게측정되었을 가능성을배제할수없겠다. 또한, 반코마이신 MIC 이외에 치료결과에영향을미칠수있는 MRSA 균주의분자유전학적 특징에대한분석은시행하지않았기때문에, MIC 이외의균주 자체의미생물학적특징에따른치료결과에대한영향은파악할수 없었다 (48). 연구대상환자들의감염부위는중심정맥관관련감염증 (20 명, 17.1%), 골관절감염증 17 명, 폐렴 14 명, 원발병소를확인할수 없는환자가 28 명등으로다양하였다. 반코마이신의혈중농도와 감염부위에서의농도는서로다르며, 감염부위마다차이가있을 것이기때문에 AUC 24 /MIC 의절단값역시감염부위마다달라질수 있겠다 (16, 49-51). 이를보완하기위하여기존의문헌 (2, 50
31) 들을바탕으로원발감염부위를고위험군 ( 감염심내막염등의 혈관내감염증, 폐렴, 복강내감염증 ) 과저위험군 ( 카테터관련감염증 및피부연부조직감염증 ), 그리고이에해당하지않는중등도 위험군으로분류하여분석하였으나, 향후, 단일화된감염부위로 충분한증례를수집한후속연구들이필요하겠다. 본연구는반코마이신 AUC 24 /MIC 과치료결과를평가한첫 전향적다기관관찰적임상연구로연구계획시목표한 연구대상환자수및예상한치료실패율은 AUC 24 /MIC 값이낮은 군 (Low AUC 24 /MIC) 은 37 명, 치료실패율 45%, 높은군 (High AUC 24 /MIC) 은 74 명, 20% 였다 (α= 0.05, 1-β= 0.80, 단측검정 ). 실제수집한연구대상환자수및치료실패율은 Low AUC 24 /MIC(BMD) (48 명, 치료실패율 44%), High AUC 24 /MIC(BMD) (69 명, 25%), Low AUC 24 /MIC(Etest) (51 명, 45%), High AUC 24 /MIC(Etest) (66 명, 23%) 로연구계획시목표한 증례수및치료실패율에근접하였기때문에통계적으로의미있는 검정력을확보하였다고판단한다. 51
V. 결론 결론적으로, 본연구를통하여 MRSA 균혈증에서반코마이신의약 동학적특징과원인균주의미생물학적특징을반영하는 AUC 24 /MIC 비율이치료실패여부와독립적인관련성이있음을확인 하였다. MRSA 균혈증치료초기, 환자의반코마이신청소율, 원인균 주의 MIC 등을확인하여, AUC 24 /MIC 를목표값 (>400) 이상으로 도달하도록용량 - 투여간격을조절하거나, 현실적으로목표 AUC 24 /MIC 값에도달하기어려울경우조기에항생제를변경하는 등개인별맞춤치료를시행한다면, 치료성적을향상시킬수있을 것으로기대한다 (Figure 1). 52
Figure 1. Proposed Algorithm in the Management of Methicillin-resistant Staphylococcus aureus Bacteremia using Individual Vancomycin AUC 24 /MIC (24-hour area under the curve / minimum inhibitory concentration). 53
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Abstract Impact of pharmacokinetic parameters of vancomycin on treatment outcome in methicillinresistant Staphylococcus aureus bacteremia Kyoung-Ho Song, M.D. Department of Internal Medicine The Graduate School Seoul National University College of Medicine Introduction: There have been few clinical studies of the association between the ratio of 24-hour area under the curve (AUC 24 ) to minimum inhibitory concentration (MIC) on vancomycin treatment outcomes in methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) infections. Methods: All adult (aged 18) patients with MRSA bacteremia, treated with vancomycin for at least 72 hours without dialysis were prospectively collected. The MIC was determined by 69