C A S E REPORT pissn: 2384-3799 eissn: 2466-1899 Int J Thyroidol 2018 November 11(2): 82-87 https://doi.org/10.11106/ijt.2018.11.2.82 갑상선암에서표적치료항암제의피부관련부작용 가톨릭대학교의과대학서울성모병원내분비내과 임동준 Skin-Related Toxicity of Tyrosine Kinase Inhibitor in Thyroid Cancer Dong-Jun Lim Division of Endocrinology and Metabolism, Department of Internal Medicine, Seoul St. Mary s Hospital, College of Medicine, The Catholic University of Korea, Seoul, Korea Skin-related toxicity is one of the most important adverse events from multi-target tyrosine kinase inhibitor (MTKI) to treat radioiodine refractory thyroid cancer. As hand foot skin reaction can limit quality of life and therapeutic effectiveness, it is essential to cope with a variety of severity of skin-related toxicity induced by MTKI. Herein, we will discuss two representative cases of skin-related toxicities which were managed by discontinuation/reduction of therapeutic doses of MTKI and were treated by proper medication in thyroid cancer patients with distant metastasis. Key Words: Thyroid neoplasms, Protein kinase inhibitors, Hand-foot syndrome 서론 최근갑상선암분야에서는반복된방사성요오드치료에반응하지않는분화갑상선암에대해항혈관작용 (antiangiogenic) 을바탕으로한경구표적치료항암제가허가를받아환자들에게사용되기시작하였다. 1,2) 세포독성 (cytotoxic) 을가진이전의전통적전신항암화학요법과는달리세포증식억제 (cytostatic) 의성격을가진표적치료항암제는치료중높은안정성을보이고전신적부작용을거의발생시키지않는장점이있다. 3) 그러나, 이전항암치료제와는다른양상의치료부작용을보이는데특히피부와연관된부작용이매우흔하게나타난다. 3) 경구표적치료항암제치료후피부관련부작용은매우흔하며용량을줄이게되는중요한부작용중의하나 이다. 4) 최근방사성요오드치료에반응하지않는분화갑상선암에서첫번째로소라페닙 (sorafenib, Nexavar R ) 이, 그리고뒤이어렌바티닙 (lenvatinib, Lenvima R ) 이허가를받아사용량이증가하고있어부작용으로나타나는수족피부반응과같은피부관련증상을효과적으로치료하는것은매우중요하다. 1,2) 이에저자는경구표적치료제사용중피부관련부작용을보인환자를경험하고진단및치료에대해보고하고고찰하고자한다. 증례 증례 1 60세여자환자는 15년전갑상선유두암으로진단후갑상선전절제술, 림프절절제술및방사성요오드치 Received October 25, 2018 / Revised November 28, 2018 / Accepted November 28, 2018 Correspondence: Dong-Jun Lim, MD, PhD, Division of Endocrinology and Metabolism, Department of Internal Medicine, Seoul St. Mary s Hospital, College of Medicine, The Catholic University of Korea, 222 Banpo-daero, Seocho-gu, Seoul 06591, Korea Tel: 82-2-2258-6009, Fax: 82-2-599-3589, E-mail: ldj6026@catholic.ac.kr Copyright c 2018, the Korean Thyroid Association. All rights reserved. This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/), which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. 82
Skin-Related Toxicity of Tyrosine Kinase Inhibitor in Thyroid Cancer Fig. 1. (A) A 5.0 cm sized large tumor mass with growing nature attached to a bronchus in right lower lobe. (B) After three-month sorafenib treatment, the size of large metastatic mass was reduced to 4.0 cm, without bleeding. 료를 받았으며 치료 직후 만성골수성백혈병 진단하에 표적치료제인 이마티닙(imatinib, Glivec ) 치료를 지속 하였다. 1년 전 만성골수성백혈병은 완전관해(complete response)를 유지하여 이마티닙 치료를 중단하였다. 10 년 전 재발한 갑상선암과 함께 폐 전이 병변이 진단되 어 고용량 방사성요오드 치료를 시행하였으나(Fig. 1), 방사성요오드 치료에 반응하지 않고 전이 병변의 크기 증가로 진행 병변(progressive disease) 진단하에 표적치 료항암제인 소라페닙 치료를 시작하였다. 방사성요오드 불응 분화갑상선암에 대해 소라페닙 표준치료 시작용량인 400 mg bid (하루 800 mg)로 시 작하였으며 2주 후부터 손, 팔과 발에 발적이 시작되고 일부 피부가 벗겨지고 손가락과 발가락 양 끝, 손가락 Fig. 2. Three weeks after start of sorafenib 800 mg per day, periungual swelling and multiple painful erythema occurred on both hands, indicating hand foot skin reaction (grade 3). 마디, 발바닥에 부종, 홍반, 그리고 심한 통증이 발생하 여(통증척도 9) grade 3의 수족 피부 반응 판단하에(Fig. (Fig. 1)을 보여 소라페닙 600 mg per day를 지속하였고 2) 소라페닙을 일시 중단하고 이부프로펜(ibuprofen) 이후 2년 이상 안정반응을 유지하였다. 200 mg tid, 피리독신 50 mg bid를 추가하였고 urea 크 림과 clobetasol (Dermovate ) 연고를 손발에 바르도록 증례 2 교육하였다. 탈모 증상도 같이 동반되었으며 약제를 67세 남자가 5년 전 다발성 폐 전이를 동반한 갑상선 중단하고 이후 감량된 상태로 투여하였음에도 수개월 여포암 4기(T3N0M1, AJCC-TNM 병기 7판 기준)로 진 동안 탈모는 지속되는 양상을 보였다. 환자는 물건을 단받고 갑상선전절제술 후 200 mci 방사성요오드 치 잡을 수 없을 만큼 손발의 통증이 충분히 조절되지 않 료를 총 세 차례 투여 받았다. 그러나 마지막 방사성요 아 이부프로펜을 400 mg tid까지 증량하였으며 이후 일 오드 치료 후 6개월 뒤 추적검사에서 다발성 폐 전이 부 홍반과 부종이 호전되는 것을 관찰하였다. 2주일 뒤 병변의 진행이 확인되어 추가적 방사성요오드 치료를 수족 피부 반응이 grade 0-1단계로 호전된 것을 확인 중단하였다. 이후 진행 중인 폐 전이 병변에 대해 소라 후 다시 표준치료용량(400 mg bid, 800 mg per day)으 페닙 800 mg를 투여받았다. 환자는 수년 전부터 고혈 로 증량하였으나 처음 치료 시 나타난 수족 피부 반응 압과 당뇨병으로 약물 복용 중이었으며 소라페닙 치료 과 같은 증상이 반복되어 소라페닙 1주 중단 후 600 mg 시작 후 3개월부터 반복되는 췌장염으로 600 mg으로 per day로 감량하여 지속하였다. 감량하여 투여하였다. 소라페닙 1년 치료 후 흉부 컴퓨 치료 후 3개월 뒤 시행한 종양반응평가에서는 폐 병 터단층촬영검사에서 진행 병변(progressive disease)과 변의 크기가 20% 감소되는 안정반응(stable response) 함께 요추, 천추, 대퇴골 등의 다발성 골 전이가 진단되 83 Int J Thyroidol
Dong-Jun Lim 어 소라페닙 치료를 중단하였다. 모두 grade 0-1로 호전된 상태로 투약을 지속하였다. 치 일부 통증이 동반된 골 전이에 대해 방사선치료를 료 시작 3개월 뒤 종양 반응평가에서 폐 전이 병변은 시행하였으며 이후 다발성 폐 전이에 대한 영상의학적 부분 반응을 보였으나(Fig. 3) 척추 전이 병변의 진행 진행 병변이 다시 확인되어 2차 치료약제로 렌바티닙 및 전신에 새로운 다발성 전이가 발견되어(Fig. 5) 렌바 을 하루 20 mg의 용량으로 시작하였다(Fig. 3). 렌바티 티닙 치료를 중단하였다. 닙 치료 후 한 달 뒤 grade 2의 혈소판 감소증, 단백뇨 및 심한 피로감이 반복되어 2주간 투여 중단 후 감량된 고 찰 14 mg 용량으로 재투여하였다. 14 mg 투여 한 달 뒤 손발톱 주위, 손가락과 발가락 및 음낭 부분에 출혈을 본 증례는 방사성요오드 불응성 분화갑상선암에서 동반한 발적, 부종과 함께 심한 통증(통증척도 8 이상) 표적치료제인 소라페닙과 렌바티닙 치료 후 발생한 피 이 동반되어(Fig. 4) 렌바티닙을 일시 중단하고 항생제 부 관련 부작용에 관한 것이다. 와 진통소염제, 그리고 국소 스테로이드 치료제를 시 수족 피부 반응은 소라페닙 치료에서 가장 흔한 부 작하였다. 1주일 뒤 대부분의 병변은 호전되었으며 렌 작용이며 갑상선수질암에서 사용되는 표적치료제인 바티닙 중단 후 2주 뒤 다시 10 mg으로 감량하여 재투 반데타닙에서는 설사 다음으로 흔한 부작용이다. 소 여하였다. 렌바티닙 재투여 이후 음낭이나 손발 등은 라페닙에 대한 DECISION 3상 연구에서 소라페닙을 4) Fig. 3. (A) One 3.5 cm sized growing metastatic pulmonary mass in left lower lobe was refractory to sorafenib. (B) Tumor cavitation with decreased size (2.5 cm) occurred on three months after lenvatinib treatment. Fig. 4. (A) Erythematous swelling and pruritus with several bleeding creases on right toes occurred on twomonth lenvatinib treatment (14 mg per day). (B) Scrotal eczema showing erythematous plaques with pruritus on two-month lenvatinib treatment (14 mg per day). Vol. 11, No. 2, 2018 84
Skin-Related Toxicity of Tyrosine Kinase Inhibitor in Thyroid Cancer Fig. 5. (A) Dominant two pulmonary metastatic nodules with small multiple spine metastases on PET/CT scan before lenvatinib treatment. (B) Progressive widespread metastatic lesions on whole body, including multiple spine lesions and soft tissue metastasis on PET/CT scan (three months after lenvatinib treatment). 투여받은환자의 76% 가수족피부반응을보였으며 20% 의환자가 grade 3 이상의심한증상을보여약제를중단하거나감량하게되었다. 1) 탈모, 발적, 그리고소양증등의피부부작용도각각 67%, 50%, 그리고 21% 의높은빈도를보였으며증례 1에서보았듯이약제를감량하였음에도수개월동안탈모가지속되기도한다. 수족피부반응은표적치료제치료시작후초기 2-4 주 ( 대부분 6주이내 ) 에나타나며시간이경과하면서점차그빈도가감소한다. 3) 백인보다는아시아인에더흔하며남자보다는여자에서더흔히나타난다. 3) 치료용량을감량하거나약제를중단하게되는가장중요한부작용증상중하나이기때문에, 5) 표적치료제에대한약제순응도를유지하기위해서는초기에수족피부반응에대한적절한치료가매우중요하다. 렌바티닙의경우 SELECT 3상연구에서수족피부반응은 32% 가발생하였고 grade 3의심한증상을동반한경우는 3% 미만으로렌바티닙의피부부작용은소라페닙에비해심하지않은것으로보고되었다. 2) 하지만, 증례 2에서보듯이 vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR) 억제에의해서출혈을동반한피부부작용이나타날수있어약제투여중주의깊은관찰및적절한대처가필요하다. 표적치료항암제가수족피부반응을일으키는기전에대해서는아직까지명확하지않다. 현재까지일부보고에서표적치료항암제가세포내여러가지표적들 ( 예, VEGFR과 PDGFR [platelet-derived growth factor receptor] 등 ) 을억제하여피부부작용을일으키는것으로알려져있는데세포내분자표적을억제함으로써혈관을손상시키고손상된혈관세포가재생되는것을억제하여궁극적으로피부가접촉되는부분이나상처부분에더부작용을심하게야기한다. 6) 기존전신항암화학요법제제나 capecitabine, taxanes 등에서유발되는손발증후군 (hand-foot syndrome) 을최근경구표적치료항암제나 BRAF 혹은 EGFR 억제제에서유발되는수족피부반응 (hand foot skin reaction) 과는구별해야한다는의견이있다. 3) 수족증후군의경우손과발에많은에크린땀샘 (eccrine sweat gland) 에약물이축적되고땀으로분비되어조직에직접적인독성작용을일으키는것으로밝혀져있고지방친수성인소라페닙은땀으로많은양이분비되지않아이기전과는맞지않는다. 7) 간혹경구표적치료제투여중이차적으로피부에악성병변혹은악성전단계병변이발생하기도하는데대부분소라페닙혹은베무라페닙 (vemurafenib) 에의해서발생한다. 4) 일단피부에발생한악성병변을제거한후에는표적치료제의재사용이이차적인피부악성병변의빈도를증가시키지않는다는보고는있으나 8) 일반적으로원인이되는표적치료제를다시투여하지않는다. 표적치료항암제투여후 grade 1과 grade 2의피부병변부작용이발생하였을경우약을중단하지않고그대로유지하며 ( 반복되는 grade 2 병변의경우감량 ) 85 Int J Thyroidol
Dong-Jun Lim Table 1. Symptoms and signs of hand-foot skin reaction (HFRS) and stepwise treatment Symptoms and signs Treatment Grade 0 None None Grade 1 Mild: minimal skin changes or dermatitis (erythema), without pain Topical therapy for symptomatic relief Dose modification not recommended Grade 2 Moderate: peeling, blisters, bleeding, or pains, not leading to functional interferences Dosing changes generally not recommended Half the dose (400 mg per day) recommended until the HFRS reaches grade 1, or 0, and then changed to standard dose (800 mg per day) Topical therapy+pain control Grade 3 Severe: ulcerative dermatitis or painful skin changes, leading to functional interferences Grade 4 Death None Modified from reference 9 Dose reduction with more than one-week interruption Resume treatment at 50% of full dose and then, escalate to full dose after symptomatic relief Follow management methods for grade 2 HFRS above Topical therapy+pain control+systemic therapy 환자를추적관찰하면서경우에따라국소치료나진통소염제등의추가적치료를적용한다 (Table 1). 4) Grade 3의피부병변부작용이발생하였을경우일단치료제를끊고증상이 grade 1 수준으로회복된이후에재투여해야한다. 표적치료제에의해유발된피부부작용에대한대처법은다음과같다. 표적치료제를시작하기전환자에게는 1) 신체검진을통해과다각화증 (hyperkeratosis) 이있는부분을확인하고, 2) 치료제에대한부작용및대처법을교육하고, 3) 미리굳은살부분을치료하며, 4) 발에압력을받는부분이나통증을느끼는부분을보호할수있도록부드러운신발을신고발바닥의충격을흡수할수있는쿠션등을하도록권한다. 9) 환자가표적치료제를시작하게되면 1) 처음 6주간매주환자를검진하여피부병변및부작용유무를확인해야하며, 2) 더운물을피하고두꺼운면양말과면장갑을끼도록교육하여피부병변이추가적으로손상받지않고수분을유지할수있도록해야한다. 9) 예방적치료법으로 urea 혹은 lactic acid 기반의제제나경구피리독신, celecoxib을포함한경구 non-steroid anti-inflammatory drug를표적치료제치료초기부터처방하여환자가바르거나복용하도록한다. 3) Grade 2 이상의수족피부반응이발생하면국소스테로이드제제를도포하고통증완화를위해 2% lidocaine 같은국소진통제를추가한다. 결론 표적치료항암제를투여한방사성요오드불응갑상선암환자에서피부관련부작용은환자의삶의질을감소시키고초기치료반응및약제유지에영향을주는중요한인자로작용한다. 표적치료항암제를사용하게되는환자에게수족피부반응을포함한피부관련부작용을교육하고증상발생시조기에적절히조절함으로써갑상선암에대한치료효과를높일수있을것으로기대한다. 중심단어 : 갑상선암, 수용체티로신키나아제, 손발증후군. References 1) Brose MS, Nutting CM, Jarzab B, Elisei R, Siena S, Bastholt L, et al. Sorafenib in radioactive iodine-refractory, locally advanced or metastatic differentiated thyroid cancer: a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet 2014;384(9940): 319-28. 2) Schlumberger M, Tahara M, Wirth LJ, Robinson B, Brose MS, Elisei R, et al. Lenvatinib versus placebo in radioiodinerefractory thyroid cancer. N Engl J Med 2015;372(7):621-30. 3) Chanprapaph K, Rutnin S, Vachiramon V. Multikinase inhibitor-induced hand-foot skin reaction: A review of clinical presentation, pathogenesis, and management. Am J Clin Dermatol 2016;17(4):387-402. 4) Resteghini C, Cavalieri S, Galbiati D, Granata R, Alfieri S, Bergamini C, et al. Management of tyrosine kinase inhibitors (TKI) side effects in differentiated and medullary thyroid cancer patients. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2017;31(3): 349-61. Vol. 11, No. 2, 2018 86
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