만성폐쇄성폐질환의약물치료 종설 연세대학교의과대학내과학교실장준 Pharmacologic Treatment of COPD Joon Chang Department of Internal Medicine, Yonsei University College of Medicine, Seoul, Korea 약물치료는증상의발현을예방하고완화, 악화의횟수와중증도감소, 건강상태향상, 운동감내능력증진등을목적으로시행한다. 그러나 COPD 질병지표인폐기능저하를장기적으로변화시킬수있는약물은아직없다 ( 증거 A). 그렇다고증상을조절하기위하여약물을사용할필요가없다는것은아니다. 안정기 COPD의치료는위중도에따라단계적으로증량하여치료한다 (Table 1) 1,2. 기관지확장제 기관지확장제는 COPD 대증요법에중심적역할을한다 ( 증거 A). 증상이지속되거나악화할때필요에따라수시투여방식으로사용하거나, 증상출현을방지하거나완화시키기위해서규칙적투여방식으로사용할수도있다. 모든종류기관지확장제에서투여용량을늘리면 FEV 1 이증가하는데이반응은비교적완만하다. 부작용은약리학적으로예견가능한양상으로나타나므로, 용량이늘수록부작용이더많으면서심하다. 흡입약제가경구약제보다부작용이적은편이면서투여중단시부작용이더빨리없어진다. 흡입약물로치료시약물이효과적으로기도에전달되도록사용방법을잘교육한다 1. COPD 치료에흔히사용되는기관지확장제는베타 2 교감신경자극제 ( 이하베타2자극제 ), 항콜린제, met hylxanthines 등이있다 (Table 2). 이중약제사용가능성과환자반응에따라약제를선정한다. 모든기관 Address for correspondence : Joon Chang, M.D. Department of Internal Medicine, Yonsei University, College of Medicine, 134, Shinchon, Seodaemun, Seoul 120-752 Korea Phone : 02-2228-1952 Fax : 02-393-6884 E-mail : chang@yumc.yonsei.ac.kr 지확장제가 COPD에서운동감내능력을증가시키는것이입증되었으며, FEV 1 이유의하게증가되지않아도운동능력증가가가능하다 ( 증거 A) 1. 지속형장기작용기관지확장제 ( 예 : salmeterol, for moterol, tiotropium) 를규칙적으로투여하면속효성단기작용기관지확장제 ( 베타2 자극제, ipratropium) 투여보다더효과적이고간편하지만비용도더많이든다 ( 증거 A). 지속형베타2 자극제 (long acting beta2- adrenergics agonist: 이하 LABA) 나지속형항콜린제를규칙적으로흡입하면건강상태지수가개선된다. Theophylline도 COPD에효과가있지만부작용때문에흡입형태기관지확장제를더선호한다. COPD에서 theophylline의유효성이관찰된연구는모두서방정을사용하였으므로 1 서방정투여를원칙으로한다. 작용기전이나지속시간이다른약물을병용투여하면부작용은비슷하거나적으면서도기관지확장을더많이시킬수도있다. 속효성베타2 자극제와항콜린제를병용하면이들약물단독투여보다 FEV 1 개선이더크고더오래지속되며, 90일치료연구에서약물효과가신속히감소하는속성내성 (tachyphylaxis) 은나타나지않았다 ( 증거 A) 1. 베타2 자극제, 항콜린제, theophylline 등을병용하면효과가점점늘어나는방식으로폐기능과건강상태가개선될수도있다. 약물가짓수를늘리면비용이증가하는데, 부작용만문제되지않으면한가지기관지확장제를증량하여대등한효과를얻을수도있다. 그러나이런방식에대하여잘평가해보지는못하였다 1. 급성악화에서베타2자극제나항콜린제용량을증가시키면, 특히분무기로투여시, 주관적으로좋아진다고느낀다 ( 증거 B). 일부환자는기관지확장제를고용량으로분무기투여를받기원한다. 특히급성악화 231
J Chang : Pharmacologic treatment of COPD Table1. Therapy at each stage of COPD 1 Stage Characteristics Recommended treatment All Avoidance of risk factors Influenza vaccination 0: At risk Chronic symptoms(cough, sputum) Exposure to risk factors Normal spirometry Ⅰ: Mild COPD FEV 1/FVC < 70%, FEV 1 80% With or without symptoms Ⅱ: Moderate FEV 1/FVC < 70%, 50% FEV 1 < 80% With or without symptoms Ⅲ: Severe FEV 1/FVC < 70%, 30% FEV 1 < 50%, With or without symptoms Add short-acting bronchodilator when needed Short-acting bronchodilator when needed Add regular treatment with one or more long acting brochodila tors bronchodilators Rehabilitation Add short-acting bronchodilator when needed Add regular treatment with one or more long acting bronchodilators Rehabilitation Add inhaled corticosteroids if repeated exacerbations Ⅳ: Very severe FEV 1/FVC < 70%, FEV 1 < 30% or FEV 1 < 50% plus chronic respiratory failure (From GOLD Executive Summary updated 2004 in www.goldcopd.com) Add short-acting bronchodilator when needed Add regular treatment with one or more long acting brochodila tors Add inhaled corticosteroids if repeated exacerbations Rehabilitation Long-term oxygen therapy if chronic respiratory failure Consider surgical treatments 시분무기로고용량을투여받아도움이되었다고주관적으로느낀적이있는환자들이다. 명백한학문적증거는없지만분무기로고용량을투여하면서자가로 2주간최대호기류량 (PFR) 을측정하여하루중최대호기류량평균값이개선되면이를계속하도록하고그렇지않으면정량식흡입기를사용하는방안을해볼수있다. 일반적으로안정적환자에서분무기치료가정량흡입기통상적용량치료보다더낫다는결과가없는데도분무기를계속하는것은적절하지않다 1. 이상의 GOLD 지침을살펴보고각약제별로살펴보고자한다. 일반적으로안정기 COPD 치료에서기관지확장제사용의문제점은다음과같다. 1. 약제와흡입방법에대한교육이불충분하다. 2. 약제용량이최적이아니어서너무적거나너무과다할수있다. 3. 치료반응에대한측정이나모니터가부족하다. 새로운치료가시작될때마다기류측정, 증상, 운동감내능력, 수시필요시사용약제사용량, 외래나응급실진료를필요하게하는상황등을모니터하여객관화하여야좋다. 4. 활동전에미리약물을사용하는전처치 가부족한편이다. 1. 베타2 교감신경자극제가끔호흡곤란, 기침, 가래끓는소리, 휘파람소리같은천명음등증세가있는환자에서증상을빠르게회복시키기위한목적으로베타2 자극제정량흡입기치료를한다. 대개하루에 3-4회까지 1회에 1-2번흡입하거나혹은운동전예방목적으로사용한다. 약물의투입을용이하게하기위해흡입보조기구 (spacer) 를사용하면좋다. 정량흡입기를적절한방법으로사용하면대부분분무흡입기와대등한효과를얻을수있다. 베타2 자극제는흡입으로투여하는것이가장좋다. 흡입치료를할수없는환자가아니면경구약제는사용하지않는것이원칙이다. 속효성단기작용약제는 5-10분내에기관지확장을일으키며, 15~30 분에최대효과에도달하여 4~5시간동안지속된다. 베타2 자극제를장기간사용하면 tolerance 로효과와부작용이감소할수있다. 약효지속시간은기관지수 232
Tuberculosis and Respiratory Diseases Vol. 59. No. 3, Sep. 2005 Table 2. Commonly used formulations of drugs for COPD 1 Drug Inhater (μg) Solution for Nebulizer (mg/ml) Oral Vials for Injection (mg) Duration of Action (hours) β 2-agonists Short-acting Fenoterol 100-200 (MDI) 1 0.05% (Syrup) 4-6 Salbutamol (albuterol) 100, 200 (MDI & DPI) 5 5mg (Pill) Syrup 0.024% 0.1, 0.5 4-6 Terbutaline 400, 500 (DPI) 2.5, 5 (Pill) 0.2, 0.25 4-6 Long-acting Formoterol 4.5-12 (MDI & DPI) 12+ Salmeterol 25-50 (MDI & DPI) 12+ Anticholinergics Short-acting Ipratropium bromide Oxitropium bromide 20, 40 (MDI) 0.25-0.5 6-8 100 (MDI) 1.5 7-9 Long-acting Tiotropium 18 (DPI) 24+ Combination short-acting β 2-agonists plus anticholinergic in one inhaler Fenoterol/ Ipratropium 200/80 (MDI) 1.25/0.5 6-8 Salbutamol/ Ipratropium 75/15 (MDI) 0.75/4.5 6-8 Methylxanthines Aminophylline 200-600 mg (Pill) 240 mg Variable, up to 24 Theophylline (SR) 100-600 mg (Pill) Variable, up to 24 Inhaled glucocorticosteroids Beclomethasone 50-400 (MDI & DPI) 0.2-0.4 Budesonide 100, 200, 400 (DPI)) 0.20, 0.25, 0.5 Fluticasone 50-500 (MDI & DPI) Triamcinolone 100 (MDI) 40 40 Combination long-acting β 2-agonists plus glucocorticosteroids in one inhaler Formoterol/ Budesonide Salmeterol/ Fluticasone 4.5/80, 160 (DPI) (9/320) (DPI) 50/100, 250, 500 (DPI) 25/50, 125, 250 (MDI) Systemic glucocorticosteroids Prednisone Methyl-prednisolone 10-2000 mg 5-60 mg (Pill) 4, 8, 16 mg (Pill) MDI=metered dose inhaler, DPI=dry powder inhaler (From GOLD Executive Summary updated 2004 in www.goldcopd.com) 축반응이심하면상대적으로짧아진다. 흡입제가가장효과가크고빨리나타나면서체내흡수되는약물의양과부작용이적다. 먹는약은흡입보다지속시간이 6-24시간이어서더긴경향이지만 약효시작이더늦고최대효과가떨어지며심장계통부작용도더많다. 경구약중 bambuterol과대조한연구에서도심각한심장부정맥은그빈도가낮지만흡입보다높았다. 빈도가낮지만심각할수있는것은 233
J Chang : Pharmacologic treatment of COPD 피하는것이더바람직하다. 베타2 수용체선택성이경구복용이나주사에서는별로없으며, 흡입도양이늘어나면선택성이상실된다. 약효지속시간이길어야하는환자는 12시간까지도지속될수있는지속형베타2 기관지확장제를흡입할수있고, COPD는고령자와심장질환의동반이더많으므로천식보다경구베타자극제약제활용도가더떨어진다. 주사는흡입을할수없는환자나저혈압이나쇼크로다른방법투여효과가미미하다고판단될때시행할수있지만, 베타2선택성이없다시피하며효과지속시간도흡입보다짧고최대효과도약하다. 이는심장부작용우려로투여용량을높게잡을수없고, 혈액순환이간을통과할때약물대사가신속히일어나기때문이다. 12시간까지약효가지속하는장시간지속형 LABA 인 salmeterol과 formoterol을 COPD 에서도사용하면속효성베타2 자극제를틈틈이흡입하는횟수도줄고더편리하나값이비싸다. 야간혹은새벽에증상을호소하는환자에서야간의기도경련을예방하는데도움이될수있다. 물론지속형기관지확장제를규칙적으로흡입하면서필요에따라속효성베타2 자극제나항콜린제흡입기를추가로흡입할수있다. Salme terol은약효시작이 30-60분으로늦은데비하여 for moterol 은작용시작이 5-10분으로속효성교감신경자극제에비견할정도로신속하게나타나는특성도갖추고있다. 복용이나흡입시부작용으로손떨림, 손과발에쥐가나거나뒤틀리는경련, 손발후들거림, 가슴두근거림, 흥분, 정서불안, 불면증등이올수있다. 이런부작용은불편하지만대부분건강에직접해로운것은아니다. 그러나진찰시이에대하여미리설명하고외래방문시물어본다. 손떨림과손발의경련은횡격근에도베타2 교감신경수용체가있기때문이다. 저칼륨혈증이나타날수있으며특히급성기에다량투여시유의한다. 베타2 자극제도배뇨장애가나타날수있다. 흡입약제를적절히통상치료용량이내 (1회에 1-2번씩하루 3-4회까지 ) 로사용하면심장병을나쁘게한경우가입증된바없다. 과다하게사용하면심장부정맥이나타나거나전해질장애가와서위험할 수있으니주의를요한다. COPD의기관지확장제투여에대한메타분석에서규칙적흡입치료를하면그정도는작지만치료실패가유의하게감소하고폐기능이증가하며호흡곤란이감소한다는문헌이있지만, COPD도속효성베타2 자극제를하루 4회규칙적으로투여하는경우가필요시수시흡입방식으로하는경우에비하여 FEV 1, 6분보행거리, 호흡곤란지수등에유의한차이가없는등규칙적투여의잇점이별로없다는것이일반적견해이다. LABA를규칙적으로투여하면위약에비하여기관지확장효과가유의하고지속적으로입증되지만속효성베타2자극제를필요시흡입하는방식보다확실하게우월하다고입증되지는않았다. LABA 단독치료도 COPD에서유효하며, LABA에의한기관지보호작용도초기에최소한의 tolerance 가생길것같지만속효성베타2자극제에비하면훨씬적다. 이러한효과감소는초기몇주동안에나타나고안정화되어더이상폐기능이나기관지보호효과감소가추가로일어나지않는다. 즉 LABA를사용하며 6개월동안추적하여도기관지확장효과감소는없다. Sameterol 에서 6개월에걸쳐기관지확장효과가약간나타난보고가있다. 영국지침에서속효성기관지확장제를사용하여도증상이있는환자에서 LABA를병용하면효과가추가되므로이를사용하도록추천하며 (Grade A), 매년 2회이상악화를겪는환자에서도 LABA 사용을추천한다 (Grade D) 3. LABA 는 COPD에서안전한편이다. 그러나최근미국에서 23,000명이상참여한 Salmeterol Multicen ter Asthma Research Trial에서사망예증가가특히흑인에서관찰되어연구가중단된바있어추시가필요하다 4. COPD 급성악화시속효성베타2 자극제정량흡입기가분무기흡입과효과가대등할수있지만, 분무흡입치료를선호하는경향이다. Albuterol 은정량흡입기로 2회흡입 (200 mcg) 하거나분무기로흡입한다. 분무흡입시 albuterol 은천식에서는 2.5 mg - 5 mg을 1회에투여하지만 COPD는 0.5-2.5 mg 씩천식보다적은양을투여한다. 234
Tuberculosis and Respiratory Diseases Vol. 59. No. 3, Sep. 2005 2. 항콜린제 COPD에서항콜린작용약제는효과적이고, 부작용이매우적은약물이다. 심장질환자에서부작용이별로없어유용하며, 베타차단제에의한기관지수축을상쇄하는데도베타2 교감신경자극제보다유리하다. 일반적추천용량끼리비교하면대부분연구에서베타2 자극제보다더효과적인경우가많았다. 매일증상이있어하루에도여러번흡입약물이필요한환자에서규칙적으로흡입하며복용약은없다. Ipratropium bromide 의작용은 30~90 분에최대에도달하여 4~6시간동안지속된다. 일반적추천용량은 2회흡입을하루 4번하는것이지만최적용량은아닐수있다. 한번에 3-6회흡입하여별부작용없이효과가더늘어날수있다. 흡입보조기구를끼우는것이좋다. 하루에 3~4회한번에 2~4번흡인한다. 한번에 8번흡입하더라도부작용증가는별로없고, 사용량이많을수록효과가커지는것보다는작용시간이길어지는양상이다. 베타2교감신경자극제와비교하여작용시작시간이약간느리고지속시간이다소길다. 작용시작이늦으므로필요시수시흡입보다규칙적으로사용하는방식에좀더적합한편이며, 응급상황에서이것만단독으로사용하는것은적절하지못하다. 일반적으로급성악화발작시베타2자극제와항콜린제가대등하다고하고병용도많이하지만, 베타자극제를항콜린제보다선호하는경향이다. 점막에자극적이므로흡입보조기구를끼우지않으면입안과목젖점막이따가울수있다. 눈에들어가도따갑고협각녹내장이있는환자에서안압이갑자기증가할수있으므로분무흡입기사용시주의를요하고정량흡입기도입에물지않고 2-4 cm 떨어져서흡입하는방식은하지않는다. 일반적으로 ipratropium과 tiotropium 등이 COPD 에서베타2 교감신경자극제에비하여효과가크다고한다. 그러나이는통상추천용량이나연구에사용된용량에서항콜린제가효과가더큰것으로베타2 교감신경자극제도용량을늘리면효과가대등한경우가대부분이다. 그러나심장부작용측면에서항콜린제가유리하다. 베타2 자극제에반응하지않는 COPD 환자중일부에서항콜린제로기관지확장이나타나고, 객담점성변화없이객담양을감소시킬수있다는점도중요하다. 속효성베타2 교감신경자극제인인 albuterol 이나 fe noterol 에 ipratropium을병용하거나혼합한약제를흡입하면각각단독으로사용한경우보다효과가증가한다. 이역시각약제에대하여최대최적용량보다낮은양을사용한경우인데병용치료하면효과가가중된다. 혼합약제는규칙적투여를원칙으로하여 2 번씩하루 3-4회흡입하고가급적 prn으로추가사용을많이하지않도록한다. 지나치게많이흡입하면심장에무리가갈수있는베타기관지확장제가섞여있기때문이다. 흡입시눈에들어가면따갑고녹내장이급성으로악화할수있으며, 목안점막이따가울수있어흡입보조기구를끼우고누른후흡입한다. 원칙적으로점막에서체내흡수가잘되지않지만전립선비대나방광에문제가심한환자에서배뇨장애가소수에서있다. M2 수용체가활성화되면 acetylcholine 추가생성을억제하여부교감신경을통한기관지수축으로부터보호작용이생긴다. 따라서이상적항콜린제는 M1과 M3 수용체만방해하고 M2 수용체는방해하지않는것이지만, 현재의항콜린제는이모두를차단한다. 최근하루한번흡입을하는 tiopropium 이시판되었는데지속형이고 M1과 M3 수용체에선택적이다. 일단세수용체모두에결합하지만 M2 수용체에서신속하게떨어져나온다. 심한 COPD에서 tiotropium 1 일 1회투여군이 ipratropium 4회투여군에비교하여기관지확장효과가유의하게더크고 albuterol 사용량이유의하게적었다. 지속적으로사용하여도순응도가높으면서호흡곤란, 급성악화, 과팽창등이감소하였고야간동맥혈포화도도개선되었다. 투여후즉각적기관지확장반응유무가장기사용성적과상관관계가없었으며, 위약군에비하여폐기능이개선되고호흡곤란이주관적으로감소하였다. 최대효과와지속시간등에서 ipratrpium 규칙적흡입이나지속형교감신경자극제에비하여더효과적이다. 지속형교감신경자극제도증량시비슷한효과를얻을수있어 235
J Chang : Pharmacologic treatment of COPD FEV 1 개선이 tiotiotropium과대등할가능성이있지만부작용측면에서불리하다. 그러나 tiotropium, salmeterol, 위약등을비교한 1200예이상연구에서 tiotropium 군이첫번악화까지기간이유의하게늦어지고매년악회횟수가감소하였다 5-7. 다만이연구에서악화의정의는 3일이상호흡기증상이하나보다많은경우로되어있어통상 COPD에서흡입스테로이드에의한급성악화감소효과에관한연구에비하여악화수준은경미한상태임을염두에두고받아들여야한다. 3. Methylxanthines Methylxanthines 는베타2-기관지확장제혹은항콜린작용약제와비교하여기관지확장효과가비슷하거나약하다. Theophylline 은먹는약으로투여하며, ami nophylline은먹는약도있고정맥주사로투여할수도있다. COPD 에서는서방형 theophylline을주로사용하는데효과가비교적약하고독성작용이있어과거에비해사용이줄고있다. 일반적으로안정적 COPD에서베타2 자극제흡입이나항콜린제흡입등다른치료에반응이부족한환자에서추가로시도할수있는 3차치료약제이다. 논란이있지만일부 COPD 환자에서는효과가확실하게나타난다. 영국지침은속효성기관지확장제와 LABA 투여후혹은흡입치료를할수없는환자에서만사용하라고한다 (Grade D) 3. 이약물의치료를하는데있어혈중농도가중요하다. 혈중농도는 COPD에서일반적으로 8-12 mcg/ml 범주로적절할수있다. 서방정제재로안정적이고일정한혈중농도를얻을수있으며, 야간에폐기능이떨어지고아침에호흡기증상이나타나는환자에서장시간지속되는서방정을야간에투여하면이를완화시키는경우가있다. 혈중농도가높을경우에는부작용으로위자극, 구역질, 속쓰림, 설사, 두통, 손떨림, 신경과민, 수면장애, 경련, 심부정맥등이있을수있으므로주의한다. 다른약물의복용에의해혈중농도가변화하는것을잘알고있어야한다. 환자마다약물대사에차이가나고같은환자에서도병용하는약물이나질환상태가변할때약물대사상태가변동할 수있다. COPD 환자에서 theophylline 대사율이떨어지는상황을기억하기쉽게예를들면 COPD 환자가폐렴이발생하여폐성심이악화하고우심실부전이발생하여간울혈이발생해서중환자실에입원하였다. 기계환기를하면서영양공급을위하여포도당주사를포함하여 TPN을하면서 cimetidine으로위출혈을예방하고자시도하고 fluoroquinolone 과 macrolide 를투여한다면이환자에서폐렴, fluoroquinolone, ma crolide, cimetidine, 고탄수화물식이, 심부전, 간질환등 theophylline 대사가낮아지는상황이추가가된것이다. 여기에대부분이고령이다. 이처럼 COPD 환자에서는 theophlline 사용시주의한다. 영국지침은급성악화시 macrolide, fluoroquinolone 혹은상호작용이밝혀진약제를사용한다면 theophylline 용량을감량하라고 (Grade D) 주요기준에포함하여제시한다 3. 부신피질스테로이드흡입부신피질홀몬제 (inhaled corticosteroid: ICS) 로규칙적치료를하여도 COPD 환자에서장기간에걸쳐 FEV 1 이감소하는것을변화시키지못한다. 그러나 4개의대규모임상연구에서부신피질홀몬제흡입을규칙적으로하는치료법이 FEV 1 이예측치의 50% 미만이면서증상이있는 COPD 환자 ( 제 III 단계 : 중증 COPD와제IV단계 : 심한중증 COPD) 이면서악화가반복 ( 예, 최근 3년동안 3회 ) 되는환자에서적절하다는증거를얻었다 ( 증거 A). 이치료법으로악화횟수를줄이고건강상태를향상시킨다는것이관찰되었으며 ICS 중단시일부환자에서악화가유발되었다 ( 증거 A). 부신피질홀몬제와지속형베타2 자극제를병용한것이각각을단독투여한경우보다더효과적이었다 ( 증거 A). COPD에서 ICS의용량반응관계와장기간안전성에대하여밝혀지지않았다 1. 급성악화의횟수에대하여최근 3년중 3회를예로들었지만 1, 영국지침에서는 12개월동안항생제나경구부신피질홀몬제를필요로하는급성악화가 2회이상인환자를대상으로기준을제시하였다 (Grade B) 3. 아울러 ICS 치료로사망률이줄어들가능성이있다 3. 효과를입증하기에필요한 ICS 최소량을확립하기에 236
Tuberculosis and Respiratory Diseases Vol. 59. No. 3, Sep. 2005 는증거가불충분하다 3. Fluticasone 1일 1000 mcg 보다많은양 ( 혹은이에상응하는용량의타약제 ) 에대한임상경험은부족하며더효과적이라는증거는없다 3. 종래많은 COPD 지침에서장기간경구나 ICS로도움을받을수있는환자를규명하기위하여단기간 (2주) 경구부신피질홀몬제를투여하도록추천하였다. 그러나경구부신피질홀몬제단기투여로 ICS 장기투여가도움이될 COPD 환자를잘예견하지못한다는증거가많아지고있다 1. 경구부신피질홀몬제장기투여는 COPD에서추천하지않는다 ( 증거 A). 경구부신피질홀몬제장기투여가장기간에걸쳐도움이된다는증거가없다. 게다가부신피질홀몬제전신투여를장기간하면스테로이드유발근육병이부작용으로나타나서 COPD 진행예에서근육약화, 기능성저하, 호흡부전증등에기여할수있다 1. COPD에서위약과대조하여 ICS를사용한대규모연구는 Copenhagen City Lung Study, EUROSCOP, ISOLDE, Lung Health Study 등 4개이다 8-11. 이는모두전향적임의배정위약대조시험으로최소 3년간추적관찰하였다. 포함환자의기류폐쇄정도가주된차이이고, 투여약제와용량의차이는이보다적은편이다. Copenhagen City Lung Study 8 는진행중인심장연구에관한역학조사에서 290명을선정하여임의배정하였다. 기관지확장제에가역성이있거나 prednisolone 10일투여에 FEV 1 이 5% 이상증가한환자는배제하였다. FEV 1 /FVC < 0.7로하였지만대상환자 FEV 1 평균이예측치의 86% 이어서비교적경증 COPD가대상임을시사한다. Budesonide를아침 800 mcg, 저녁 400 mcg 흡입으로 6개월간하고, 400 mcg 씩하루 2 회로 30개월간하였다. 3년후매년 FEV 1 감소속도를평가한바위약군에서 41.8 ml/ 년이고 budesonide군에서 45.1 ml/ 년으로차이가없었다. 증상이나악화에대한치료효과는없었다. 다만워낙악화빈도가양군에 3년간 290명에서 316회악화로비교적적어서평가가잘되기는어려웠을것이다. EUROSCOP 시험 9 은현재흡연중인경증-중등증 COPD(FEV 1 평균이예측치의 77%, FEV 1 /FVC 평균이 61%) 를대상으로 budesonide 하루 800 mcg이나위약을투여하였다. FEV이 budesonide군에서초기에소량증가하였으나, 그후감소속도는양군간에비슷하였다. 3년간 FEV 1 감소정중값이 budesonide군에서 140 ml, 위약군평균 180 ml이었다 (P=0.05). 급성악화빈도에대한치료효과는평가하지않았다. Budesonide 군에서피부멍드는현상과목소리발성장애가유의하게많았다. ISOLDE 10 시험은중등증-중증 COPD 751명을 flu ticasone 1일 1000 mcg군과위약군으로임의배정하였다. ICS나위약흡입시작전에 prednisolone 0.6 mg/kg 을 14일간경구복용하였다. 3년에걸쳐서 FEV 1 감소율을평가하는것이주목적이었는데양군간에유의한차이가없었다. 그러나 fluticasone 군에서악화횟수감소효과가소량관찰되고, 건강상태지수감소가더느렸다. Lung Health Study 11 는 4개연구중가장많은 1116 명을대상으로하였으며이들의기관지확장제투여전 FEV 1 평균이예측치의 64% 이었다. 1일 triamcinolone 1200 mcg이나위약으로임의배정하였다. 평균 40개월추적관찰에서 FEV 1 감소율에차이는없었다. 그러나 triamcinolone 군에서 methacholine 에대한기도반응이유의하게덜했고, 호흡기증상이더적으며호흡기증상때문에외래방문하는횟수가더적었다. 골약화와피부멍드는현상은더많았다. 이 4개연구에서연구기획과수행에약간의제한점이있다. Copenhagen City Lung Study에는이제는 COPD라고진단하지않는환자가일부포함되었다. Copenhagen City Lung Study와 EUROSCOP은경구부신피질홀몬제복용후 FEV 1 이약간증가한환자도배제하였고이연구에주된대상인경증환자들은실제임상에서는일반적으로부신피질홀몬제투여대상이아니다. 이런방법상문제가다소있어도결론적으로 COPD 진행에 ICS가효과가없다고평가할수있다. 안정적 COPD에서경구부신피질홀몬제를투여하면 10-20% 환자에서추가로폐기능에기류개선이된다. 그러나이런환자나 COPD 급성악화에서부신피질홀몬제경구복용이나정맥주사로효과가있었다고하여 237
J Chang : Pharmacologic treatment of COPD 장기간복용으로득이있다고예견할수는없다. 종래장기간경구스테로이드의투여는폐기능상의이득이분명하게입증될때에만사용한다고했으나최근득은적고부작용부담이크므로 COPD 안정상태에서피한다. 다른치료를최대한하여도기류제한이심하고증상이계속되는환자에서부득이사용을하게되어도장기투여는기류개선이입증된환자에서만하며최소량으로유지를한다. COPD에서격일투여나 ICS 효과가입증되지는않았지만이를채택하는것이좋다. 안정시폐기능검사로 1초호기량이예측치의 50% 미만인 COPD 환자에서급성악화시 prednisolone 1일 30-40 mg 10-14일투여하는것을검토한다. 고령의만성폐질환환자는피부손상, 백내장, 당뇨, 골다공증, 그리고이차적감염같은합병증이발생할위험성이더높기때문에신중하게투여해야한다 1. LABA 와 ICS 병용치료지속형기관지확장제 salmeterol과 ICS인 fluticasone 혼합제제, 지속형기관지확장제formoterol 과 ICS인 budesonide 혼합제제가있다. 천식에서는이렇게혼합된약제사용이도움이될가능성이시사되었고투약이간편하다는장점이있다. 812예의중등도에서중증 COPD(FEV 1 평균예측치의 36%) 에서 12개월간 1일2회budesonide/formo terol 160/4.5 mcg, budesonide 200 mcg, formoterol 4.5 mcg, 위약군등으로이중맹검위약대조시험을하였다. Budesonide/formoterol 군에서환자당매년당심한악화횟수가위약군에비하여 24%, budesonide 군에비하여 9% 감소하였고 FEV 1 은위약군에비하여 15%, budesonide군에비하여 9% 증가하였다. Bud esonide/formoterol군에서증상점수와속효성베타자극제사용이위약군과 budesonide군에비하여유의하게감소하였고, health-related quality of life(hrql) 지수가위약군에비하여낮았다 12. 25개국 1465명의 COPD에서 1일 2회 salmeterol 50 mcg, fluticasone 500 mcg, salmeterol 50 mcg과 flut icasone 500 mcg, 위약등으로 12개월간시험하였다. 약물을투여한세군모두에서폐기능, 증상, 건강상태지수등이개선되고완화약제사용과악화빈도가감소하였다. 약물투입을하지않고측정한 FEV 1 이병용투여군에서위약군 ( 차이 133 ml), salmeterol군 ( 차이 73 ml), fluticasone 군 ( 차이 95 ml) 보다유의하게높았다. 병용치료군이건강상태지수와매일증상점수도유의하게감소되었으며부작용은차이가없었다 13. 1022명의 COPD( 확장제투여전 FEV 1 평균이예측치의 36%) 에서 2주간매일 2회formoterol 9 mcg 흡입과 prednisolone 30 mg/ 일을투여한후매일 2회 bud esonide/formoterol 320/9 mcg, budesonide 400 mcg, formoterol 9 mcg, 위약등으로임의배정을하고 12 개월간추적하였다. Budesonide/formoterol 병용군이다른군보다중도탈락이적고, 위약군에비하여첫번악화까지걸리는시간이길며 (254 일대 96일 ), FEV 1 이더높게유지되었다 ( 기저치의 99% 대 87%). Budesonide/formoterol 병용군이각각성분단독투여군보다첫번악화까지걸리는시간과 FEV 1 유지에더효과적이었다 14. 영국지침은이두가지약제뿐아니라베타2자극제와항콜린제, 베타2자극제와 theopylline, 항콜린제와 theopylline 등모든약제병용치료에대하여병용치료를시작하고증상, 일상생활활동, 운동능력, 폐기능등을평가하여개선이되는지임상평가를하여병용치료 4주후에이득이없으면중지할것을추천한다 (Grade D) 3. 기타약물치료법 1. 예방접종인플루엔자예방주사가 COPD 환자에서심각한병증과사망을절반정도감소시킬수있다. 멸균백신이나생약독화백신을추천하며매년한번 ( 가을 ) 혹은두차례 ( 가을과겨울 ) 접종하여야한다 ( 증거 A). 하지만 23종의병원성아형을함유한폐구균백신예방주사를 COPD 환자에일반적으로사용하라고권장할만한증거는부족하다 ( 증거 B) 1. 238
Tuberculosis and Respiratory Diseases Vol. 59. No. 3, Sep. 2005 2. Alpha-1 antitrypsin 보충치료중증유전적 alpha-1 antitrypsin 결핍이있고폐기종이진행된젊은환자가이치료의대상이될수있다. 그러나이치료법은매우비싸고대부분국가에서약제를구할수없으며, alpha-1 antitrypsin 결핍과관련없는 COPD 에서는추천하지않는다 1. 우리나라에는아직이런대상환자가입증되지않았다. 3. 항생제 COPD에서감염에의한악화나기타세균성감염이아닌경우에항생제투여는추천하지않는다 ( 증거 A) 1. 열이나거나, 혈액검사상백혈구가증가하거나, 객담의양이늘거나색깔이누렇거나연두색으로변하는경우등급성기도감염이의심되면항생제투여가필요한지검토를받는다. 이렇게급성기도감염이의심되는경우도 1/3 이상에서세균이원인이아니고바이러스성이나대기오염등비세균성이므로항생제도움이적을수있다. 일반적으로객담양증가, 객담누런색증가, 호흡곤란증가중세가지가모두있으면항생제투여가득이될가능성이있고한가지만있으면대부분도움이되지않는다. 기저심폐질환이심할수록항생제투여에대하여너무늦추지않도록한다. 항생제치료는보통 7-10일간필요하다. 겨울철에반복되는감염이빈번하게발생하는일부환자를제외하고일반적으로항생제를예방적으로계속복용할필요는없다 1-3. 4. 점액용해제 ( 점액활성제, 점액조절제 : ambroxol, erdosteine, iodinated glycol) 끈끈한객담이있는약간의환자에서점액용해제가간혹도움이될수도있겠지만, 그전반적인효과는매우적다. 그러므로현재까지의증거를근거로하면이들약제를광범위하게사용하는것은권장하지않는다 ( 증거 D) 1. 미국 FDA에서새로운약이효과가있다고모두승인하지는않는다. 기존약제보다효과가우월하고부 작용이적으면승인을하는것이당연하다. 최소한기존치료와부작용이비슷하거나적으면서치료효과가더좋거나, 기존치료와효과는대등하지만부작용이적은경우중하나는충족하여야승인대상이된다. 이런방침은새로운치료약제를채택할때전반적으로고려하여야하는사항으로객담용해제나거담제에대한평가에서염두에두어야한다. COPD에서는일반적으로점액의양이많고, 끈적끈적하기때문에이것이감염과폐손상을촉진시킬수있어서객담을제거하려고점액단백질의분해를촉진하는점액용해제와점액조절제를이용하는의사도있다. 이러한약제들을경구적혹은분무법으로투여할수도있다. 그러나이들약제는물 1-2잔마시는것에추가하여투여할때득이별로없다. COPD에서객담을묽게하거나객담제거를개선시키면임상적으로호전된다는증거는거의없다. 물이나고농도생리식염수를분무기로흡입하여도효과가입증되지않았고, 오히려기도를자극하여기관지수축을일으킬가능성은있다. Guaifenessin, iodides, bromhexine 등은위장관자극으로위와기도분비물이늘도록하는약제이다. 종래 iodinated glycerol이 COPD에서투여하여증상개선이된연구를근거로미국 FDA승인을얻었으나그후추가연구에서도기류개선이나기타객관적증거는없었고 iodine 때문에갑상선부작용이나타나서승인이취소되었다. Acetylcysteine 분무흡입이만성기관지염에서사용된다. 분비물을묽게하지만기류개선이나객담생성량등에서는효과가없고기관지수축을일으킬가능성은있다. 이의경구약제는항산화효과로대규모임상을진행하여최근발표되었다 15. 이외에 sulfhydril기를끊는다는경구약제로 car boxymethylcysteine, letocysteine, erdosteine 등이있으나이역시고가이면서위장장애도있을수있고객관적으로효과입증이없거나미미하다. 이들약제로효과가입증된경우도이보다부작용이적고저렴한다른치료로비슷하거나효과가더좋으므로치료에채택할근거가되지않는다. Erdosteine이객관적효과입증이있고 amoxycillin 239
J Chang : Pharmacologic treatment of COPD 조직내농도를높인다고한다. 기류개선이나기타객관적증거가입증되었다하여도기관지확장제흡입이나기타표준치료보다나은것이아니며, 표준치료를하면서점액용해제를추가하여효과가늘어나지않았으면이를채택할필요가없다. 객담용해제에서이런연구를진행하여효과를입증한바는없으며현존하는약제에서효과입증의가능성은낮다. 최근영국지침에서경구점액용해제에대하여만성기침과객담이있으면투여를고려한다고하며 (Grade B), 증상개선 ( 예 : 기침횟수와객담생성감소 ) 이있으면계속투여하여야한다 (Grade D) 고채택하였다 3. 영국에서는현재 carbocisteine만 2003년 2월부터처방이가능하다고한다 3. 필자는다른표준치료에추가하여득이되는지평가를하여득이될때에한하여사용하는것이낫다고생각한다. 그리고 erdosteine 투여시하루 amoxicillin 1.5 g을투여하여 amoxicillin의조직과기관지분비물내농도가높아졌다고하나다른항생제에대하여는입증하지못하였고 amoxicillin은저렴하므로경구투여량을증량하면훨씬저렴하게조직내농도를높일수있다. 우리나라처럼베타락탐내성폐구균감염이의심되는상황에서원외획득폐렴, 만성기관지염급성악화, 부비동염치료의경험적투여에서 amoxicillin 투여양은 1 g 8시간간격을추천한다. 수분섭취가정상보다부족하고탈수가되면가래배출이지장을받을수있다. 탈수가있지않는한수분섭취증량으로도움이되지않는다. 즉정상보다많은양의수분을마시는것이더좋다는증거는없다. 따라서배뇨장애가흔한고령자가많은 COPD에서과다한수분섭취를권하기보다는갈증이나지않을정도로적절한수분섭취를하는것이좋다. 5. 항산화제 준치료보다우월하거나잇점이있는지혹은표준치료에추가하여혜택이있는지검증될필요가있다. 이에대하여기다리던대규모임상의결과가금년 5월보고되었다. 유럽 50개센터에서 523명의 COPD 환자를무작위이중맹검으로 3년간추적하였다. N- acetylcysteine 하루 600 mg을투여한군이위약군에비하여 FEV 1 감소속도와악화횟수에있어차이가없었다 15. 2차분석에서흡입스테로이드를사용하지않는환자에서 N-acetylcysteine군에서위약군에비하여악화에대한 risk ratio가 0.79(P = 0.04) 로나왔다 15. 그러나흡입스테로이드에비하여미흡한결과이므로표준치료로추천할수없다. 6. 면역조절제 ( 면역촉진제 ) COPD에서면역촉진제를투여하여악화의빈도는아니지만중증도가감소되었다는연구가하나발표되었지만, 이런결과가추가로검증되지않고있다. 그러므로현재까지증거를근거로이런약물을규칙적으로투여하도록권장할수없다 ( 증거 B) 1. 7. 진해제 COPD에서기침이가끔괴로운증상이지만기침이객담배출을촉진하는등상당하게질병상태에대하여보호작용을한다. 그러므로안정적 COPD에서진해제를규칙적으로투여하는것은금기이다 ( 증거 D) 1. 8. 혈관확장제안정적 COPD에서산화질소흡입으로환기관류균형에대한저산소성조절에변화가일어나서가스교환이악화될수있으므로금기이다 1. 특히 N-acetylcysteine 같은항산화제가악화횟수를줄이는것이관찰되었고반복성악화를겪는환자에서역할을할수있다 ( 증거 B) 1. 그러나통상적사용을권장하기전에현재진행중인임상시험결과를면밀히평가하여야한다 1. 이역시채택하려면다른표 9. 폐성심치료 COPD에의한폐성심에서산소흡입과표준치료가중심이다. 그럼에도이뇨제와 angiotensin 전환효소억제제가일부환자에서선별적으로도움이될가 240
Tuberculosis and Respiratory Diseases Vol. 59. No. 3, Sep. 2005 능성이있다. 산소흡입치료를선행하면서전해질장애와저혈압같은부작용에유의하고객관적으로효과가있는지모니터하면서투여한다. Digoxin 은심인성폐부종이나흉막삼출이동반되거나심초음파상심실구출률이감소하는등좌심실부전이있지않으면사용하지않는것이좋다. Digoxin 효과가비교적좋으면서다른약제로조절이잘되지않는심방세동같은심실상부빈맥증이동반되어도고려할수있다. Digoxin 투여시저칼륨증뿐아니라저산소혈증도심각한심장부정맥을초래하는요인이다. 그러므로 digoxin은일반적으로 COPD 폐성심에서산소흡입과표준치료에추가하여효과가증가할수있는환자는소수인데부작용위험이증가하는약제이다. 참고문헌 1. Pauwels RA, Buist AS, Calverley PM, Jenkins CR, Hurd SS. Global strategy for the diagnosis, manage ment, and prevention of chronic obstructive pulmo nary disease. Am J Respir Crit Care Med 2001;163: 1256-76. 2. Celli BR, MacNee W. Standards for the diagnosis and treatment of patients with COPD: a summary of the ATS/ERS position paper. Eur Respir J 2004;23:932-46. 3. The National Collaborating Center for Chronic Con ditions. Chronic obstructive pulmonary disease: na tional clinical guideline on management of chronic obstructive pulmonary disease in adults in primary and secondary care. Thorax 2004;59(Suppl I):1-232. 4. Donohue JF. Therapeutic responses in asthma and COPD: bronchodilators. Chest 2004;126:125S-37S. 5. Donohue JF, van Noord JA, Bateman ED, Langley SJ, Lee A, Witek TJ Jr, et al. A 6-month, placebocontrolled study comparing lung function and health status changes in COPD patients treated with tiotro pium or salmeterol. Chest 2002;122:47-55. 6. Brusasco V, Hodder R, Miravitlles M, Korducki L, Towse L, Kesten S. Health outcomes following treat ment for six months with once daily tiotropium com pared with twice daily salmeterol in patients with COPD. Thorax 2003;58:399-404. 7. Tashkin DP, Cooper CB. The role of long-acting bro nchodilators in the management of stable COPD. Chest 2004;125:249-59. 8. Vestbo J, Sorensen T, Lange P, Brix A, Torre P, Vi skum K. Long-term effect of inhaled budesonide in mild and moderate chronic obstructive pulmonary disease: a randomised controlled trial. Lancet 1999; 353:1819-23. 9. Pauwels RA, Lofdahl C, Laitinen LS, Schouten JP, Postma DS, Pride NB, et al. Long-term treatment with inhaled budesonide in persons with mild chronic obstructive pulmonary disease who continue smoking. N Engl J Med 1999;340:1948-53. 10. Burge PS, Calverley PM, Jones PW, Spencer S, Ander son JA, Maslen TK. Randomised, double blind, placebo controlled study of fluticasone propionate in patients with moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease: The ISOLDE trial. BMJ 2000;320: 1297-303. 11. Lung Health Study. Effect of inhaled triamcinolone on the decline in pulmonary function in chronic obs tructive pulmonary disease. N Engl J Med 2000;343: 1902-9. 12. Szafranski W, Cukier A, Ramirez A, Menga G, San sores R, Nahabedian S, et al. Efficacy and safety of budesonide/formoterol in the management of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2003;21: 74-81. 13. Calverley P, Pauwels R, Vestbo J, Jones P, Pride N, Gulsvik A, et al. Combined salmeterol and fluticasone in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease: a randomised controlled trial. Lancet 2003; 361:449-56. 14. Calverley PM, Boonsawat W, Cseke Z, Zhong N, Pe terson S, Olsson H. Maintenance therapy with bude sonide and formoterol in chronic obstructive pulmo nary disease. Eur Respir J 2003;22:912-9. 241