(51) Int. Cl. (19) 대한민국특허청 (KR) (12) 등록특허공보 (B1) A61K 9/16 (2006.01) (21) 출원번호 10-2007-7012286( 분할 ) (22) 출원일자 2007 년 05 월 31 일 심사청구일자 2007 년 05 월 31 일 번역문제출일자 2007 년 05 월 31 일 (65) 공개번호 10-2007-0069219 (43) 공개일자 2007 년 07 월 02 일 (62) 원출원특허 10-2001-7015052 원출원일자 심사청구일자 2001 년 11 월 24 일 2005 년 05 월 23 일 (86) 국제출원번호 PCT/US2000/014578 국제출원일자 2000 년 05 월 25 일 (87) 국제공개번호 WO 2000/72827 국제공개일자 (30) 우선권주장 2000 년 12 월 07 일 09/433,486 1999 년 11 월 04 일미국 (US) ( 뒷면에계속 ) (56) 선행기술조사문헌 WO1998031346 A1* * 는심사관에의하여인용된문헌 (45) 공고일자 2009년02월16일 (11) 등록번호 10-0883477 (24) 등록일자 2009년02월05일 (73) 특허권자 아쿠스피어인코포레이티드. 미합중국, 매사츄세츠 02139, 캠브리지, 38 시드니스트리트 (72) 발명자 스트라웁쥴리 미합중국매사츄세츠주 01890 윈체스터 100 캠브리지스트리트 번스타인하워드 미합중국매사츄세츠주 02138 캠브리지 33 에이트로우브리지스트리트 ( 뒷면에계속 ) (74) 대리인 장재용 전체청구항수 : 총 16 항심사관 : 김문경 (54) 다공성약물매트릭스의약제조성물 (57) 요약 본발명은약물, 특히저수용성인약물을다공성매트릭스형태, 바람직하게는마이크로입자형태로제공하여, 상기약물의수성매질에서의용해도를향상시키는것과관련된다. 상기약물매트릭스는 (ⅰ) 약물, 바람직하기로는저수용성인약물을휘발성용매에용해시켜약물용액을형성시키는단계, (ⅱ) 상기약물용액을적어도하나의미세공형성제와혼합시켜유제, 현탁액또는제 2 용액을형성시키는단계, (ⅲ) 상기유제, 현탁액또는제 2 용액으로부터상기휘발성용매및미세공형성제를제거하여다공성약물매트릭스를형성시키는단계를포함하는공정을이용하여제조되는것이바람직하다. 상기미세공형성제는상기약물용매와섞이지않는휘발성액체또는휘발성고체화합물, 바람직하기로는휘발성염일수있다. 바람직한실시예에서, 스프레이식건조방법이상기용매들및미세공형성제를제거하는데사용된다. 수득된다공성매트릭스는비다공성약물매트릭스형태와비교하여환자에게투여된후보다빠른용해율을보인다. 바람직한실시예에서, 상기다공성약물매트릭스의마이크로입자들은수성매질에녹여서 (reconstituted) 비경구적으로투여되거나, 또는표준기술을이용한처리에의해경구투여를위한정제또는캡슐로된다. 파클리탁셀또는도세탁셀은다공성매트릭스형태로제공될수있어, 상기약물은용해제없이제형화되어볼루스 (bolus) 형태로투여될수있다. 대표도 - 도 1-1 -
(72) 발명자 칙커링도날드이 3 미합중국매사츄세츠주 01701 프라밍햄 3 홀리웨이 캐택사왓 미합중국매사츄세츠주 02139 캠브리지 98 파인스트리트 랜달그레그 미합중국매사츄세츠주 02180 스톤햄 100 레지우드드라이브 (81) 지정국 국내특허 : 아랍에미리트, 알바니아, 아르메니아, 오스트리아, 오스트레일리아, 아제르바이잔, 보스니아헤르체고비나, 바베이도스, 불가리아, 브라질, 벨라루스, 캐나다, 스위스, 중국, 코스타리카, 쿠바, 체코, 독일, 덴마크, 도미니카, 에스토니아, 스페인, 핀란드, 영국, 그라나다, 그루지야, 가나, 감비아, 크로아티아, 헝가리, 인도네시아, 이스라엘, 인도, 아이슬랜드, 일본, 케냐, 키르키즈스탐, 북한, 대한민국, 카자흐스탄, 세인트루시아, 스리랑카, 리베이라, 레소토, 리투아니아, 룩셈부르크, 라트비아, 모로코, 몰도바, 마다가스카르, 마케도니아공화국, 몽고, 말라위, 멕시코, 노르웨이, 뉴질랜드, 폴란드, 포르투칼, 루마니아, 러시아, 수단, 스웨덴, 싱가포르, 슬로베니아, 슬로바키아, 시에라리온, 타지키스탄, 투르크맨, 터어키, 트리니아드토바고, 탄자니아, 우크라이나, 우간다, 우즈베키스탄, 베트남, 세르비아앤몬테네그로, 남아프리카, 짐바브웨 AP ARIPO 특허 : 가나, 감비아, 케냐, 레소토, 말라위, 모잠비크, 수단, 시에라리온, 스와질랜드, 탄자니아, 우간다, 짐바브웨 EA 유라시아특허 : 아르메니아, 아제르바이잔, 벨라루스, 키르키즈스탐, 카자흐스탄, 몰도바, 러시아, 타지키스탄, 투르크맨 EP 유럽특허 : 오스트리아, 벨기에, 스위스, 사이프러스, 독일, 덴마크, 스페인, 핀란드, 프랑스, 영국, 그리스, 아일랜드, 이탈리아, 룩셈부르크, 모나코, 네덜란드, 포르투칼, 스웨덴 OA OAPI 특허 : 부르키나파소, 베닌, 중앙아프리카, 콩고, 코트디브와르, 카메룬, 가봉, 기니, 기니비사우, 말리, 모리타니, 니제르, 세네갈, 차드, 토고 (30) 우선권주장 60/136,323 1999 년 05 월 27 일미국 (US) 60/158,659 1999 년 10 월 08 일미국 (US) 60/186,310 2000 년 03 월 02 일미국 (US) - 2 -
특허청구의범위청구항 1 습윤제및약물의마이크로입자들로부터형성된다공성매트릭스를포함하고, 상기마이크로입자들은 0.01 내지 5μm의평균직경과 0.5m2 /ml 이상의총표면적을가지며, 상기다공성매트릭스는건조된분말형태로되어있고, 상기다공성매트릭스는, (a) 약물을유기휘발성용매 (organic volatile solvent) 에용해시켜약물용액을형성시키는단계와, (b) 상기약물용액을암모늄클로라이드, 암모늄바이카보네이트및암모늄아세테이트중에서선택된하나의미세공형성제와혼합시켜유제 (emulsion), 현탁액 (suspension) 또는용액 (solution) 을형성시키는단계와, (c) 상기 (b) 단계에의해얻어진유제 (emulsion), 현탁액 (suspension) 또는용액 (solution) 에적어도하나의습윤제 (wetting agent) 를혼합시키는단계와, (d) 상기얻어진유제 (emulsion), 현탁액 (suspension) 또는용액 (solution) 으로부터상기휘발성용매및상기미세공형성제를제거하는단계를포함하는방법에의해얻어질수있는것을특징으로하는약제 (pharmaceutical) 조성물. 청구항 2 제 1 항에있어서, 상기다공성매트릭스는 TAP 밀도가 1.0g/mL 이하인건조된분말형태인것을특징으로하는약제조성물. 청구항 3 제 1 항에있어서, 상기약물은저수용성 (low aqueous solubility) 약물인것을특징으로하는약제조성물. 청구항 4 제 3 항에있어서, 상기매트릭스는수성매질과접촉하면서 0.1 내지 5μm의평균직경과 0.5m2 /ml 이상의총표면적을갖는마이크로입자들을생성하게되며, 건조된다공성매트릭스는 TAP 밀도가 1.0g/mL 이하인건조된분말형태인것을특징으로하는약제조성물. 청구항 5 제 1 항에있어서, 상기약물은탁산 (taxane) 인것을특징으로하는약제조성물. 청구항 6 제 5 항에있어서, 상기탁산은파클리탁셀 (paclitaxel) 또는도세탁셀 (docetaxel) 인것을특징으로하는약제조성물. 청구항 7 제 3 항에있어서, 상기약물은알부테롤 (albuterol), 아다팔렌 (adapalene), 부데소니드 (budesonide), 독사조신메실레이트 (doxazosin mesylate), 모메타손퓨로에이트 (mometasone furoate), 우르소디올 (ursodiol), 암포테리신 (amphotericin), 에날라프릴말레산염 (enalapril maleate), 페로디핀 (felodipine), 네파조돈염산염 (nefazodone hydrochloride), 발루비신 (valrubicin), 알벤다졸 (dlbendazole), 복합에스트로겐 (estrogens conjugated), 메드록시프로게스테론아세테이트 (medroxyprogesterone acetate), 니카르 - 3 -
디핀염산염 (nicardipine hydrochloride), 졸피뎀타르트레이트 (zolpidem tartrate), 암로디핀베실레이트 (amlodipine besylate), 에티닐에스트라디올 (ethinyl estradiol), 오메프라졸 (omeprazole), 루비테칸 (rubitecan), 암로디핀베실레이트 / 베나제프릴염산염 (amlodipine besylate/benazepril hydrochloride), 에토도락 (etodolac), 파록세틴염산염 (paroxetine hydrochlroride), 아토바쿠온 (atovaquone), 페로디핀 (felodipine), 포도피록스 (podofilox), 파리칼시톨 (paricalcitol), 베타메타손디프로피오네이트 (betamethasone dipropionate), 펜타닐 (fentanyl), 프라미펙솔디하이드로클로라이드 (pramipexole dihydrochloride), 비타민 D 3 및이와관련된유사체 (analogues), 피나스테라이드 (finasteride), 쿠에티아핀퓨마레이트 (quetiapine fumarate), 알프로스타딜칸데사르탄 (alprostadil candesartan), 시렉세틸 (cilexetil), 플루코나졸 (fluconazole), 리토나비어 (ritonavir), 부술판 (busulfan), 카르바마제핀 (carbamazepine), 플루마제닐 (flumazenil), 리스페리돈 (risperidone), 카르베마제핀 (carbemazepine), 카르비도파 (carbidopa), 레보도파 (levodopa), 간시클로비어 (ganciclovir), 사퀴나비어 (saquinavir), 암프레나비어 (amprenavir), 카르보플라틴 (carboplatin), 글리부라이드 (glyburide), 세르트랄린염산염 (sertraline hydrochloride), 로페콕시브카르베디롤 (rofecoxib carvedilol), 할로베타솔프로프리오네이트 (halobetasolproprionate), 실데나필시트레이트 (sildenafil citrate), 세레콕시브 (celecoxib), 클로르탈리돈 (chlorthalidone), 이미퀴모드 (imiquimod), 심바스타틴 (simvastatin), 시타로프람 (citalopram), 시프로플록사신 (ciprofloxacin), 이리노테칸염산염 (irinotecan hydrochloride), 스파르플록사신 (sparfloxacin), 에파비렌즈 (efavirenz), 시사프라이드모노하이드레이트 (cisapride monohydrate), 란소프라졸 (lansoprazole), 탐술로신염산염 (tamsulosin hydrochloride), 모파피닐 (mofafinil), 아지쓰로마이신 (azithromysin), 클라리트로마이신 (clarithromycin), 레트로졸 (letrozole), 테르비나핀염산염 (terbinafine hydrochloride), 로시글리타존말레산염 (rosiglitazone maleate), 디클로페낙소듐 (diclofenac sodium), 로메플록사신염산염 (lomefloxacin hydrochloride), 티로피반염산염 (tirofiban hydrochloride), 텔미사르탄 (telmisartan), 디아자팜 (diazapam), 로라타딘 (loratadine), 토레미펜시트레이트 (toremifene citrate), 탈리도마이드 (thalidomide), 디노프로스톤 (dinoprostone), 메플로퀸염산염 (mefloquine hydrochloride), 트란도라프릴 (trandolapril), 미톡산트론염산염 (mitoxantrone hydrochloride), 트레티노인 (tretinoin), 에토도락 (etodolac), 트리암시노론아세테이트 (triamcinolone acetate), 에스트라디올 (estradiol), 우르소디올 (ursodiol), 넬피나비어메실레이트 (nelfinavir mesylate), 인디나비어 (indinavir), 베클로메타손디프로피오네이트 (beclomethasone dipropionate), 옥사프로진 (oxaprozin), 플루타미드 (flutamide), 파모티딘 (famotidine), 니페디핀 (nifedipine), 프레드니손 (prednisone), 세프록심 (cefuroxime), 로라제팜 (lorazepam), 디곡신 (digoxin), 로바스타틴 (lovastatin), 그리세오풀빈 (griseofulvin), 나프록센 (naproxen), 이부프로펜 (ibuprofen), 이소트레티노인 (isotretinoin), 타목시펜시트레이트 (tamoxifen citrate), 니모디핀 (nimodipine), 아미오다론 (amiodarone) 및알프라조람 (alprazolam) 으로이루어진군으로부터선택되는것을특징으로하는약제조성물. 청구항 8 제 1 항에있어서, 상기약물은수용성인것을특징으로하는약제조성물. 청구항 9 제 8 항에있어서, 상기약물은세프트리악손 (ceftriaxone), 케토코나졸 (ketoconazole), 세프타지딤 (ceftazidime), 옥사프로진 (oxaprozin), 알부테롤설페이트 (albuterol sulfate), 바라시클로비어 (valacyclovir), 우로폴리트로핀 (urofollitropin), 팜시클로비어 (famciclovir), 플루타미드 (flutamide), 에날라프릴 (enalapril), 메프포르민 (mefformin), 이트라코나졸 (itraconazole), 부스피론 (buspirone), 가바펜틴 (gabapentin), 포시노프릴 (fosinopril), 트라마돌 (tramadol), 아카르보스 (acarbose), 로라제판 (lorazepan), 폴리트로핀 (follitropin), 글리피지드 (glipizide), 오메프라졸 (omeprazole), 플루옥세틴 (fluoxetine), 리시노프릴 (lisinopril), 레보플로사신 (levofloxacin), 자피르루카스트 (zafirlukast), 인터페론, 성장호르몬, 인터루킨 (interleukin), 에리트로포이에틴 (erythropoietin), 과립성백혈구자극인자 (granulocyte stimulating factor), 니자티딘 (nizatidine), 부프로피온 (bupropion), 페린도프릴 (perindopril), 에르부민 (erbumine), 아데노신 (adenosine), 아렌드로네이트 (alendronate), 알프로스타딜 (alprostadil), 베나제프릴 (benazepril), 베탁소롤 (betaxolol), 브 - 4 -
레오마이신설페이트 (bleomycin sulfate), 덱스펜플루라민 (dexfenfluramine), 딜티아젬 (diltiazem), 펜타닐 (fentanyl), 플레카이니드 (flecainid), 젬시타빈 (gemcitabine), 글라티라머아세테이트 (glatiramer acetate), 그라니세트론 (granisetron), 라미부딘 (lamivudine), 만가포디피르트리소듐 (mangafodipir trisodium), 메살아민 (mesalamine), 메토프롤롤퓨마레이트 (metoprolol fumarate), 메트로니다졸 (metronidazole), 미그리톨 (miglitol), 모엑시프릴 (moexipril), 몬테레우카스트 (monteleukast), 옥트레오티드아세테이트 (octreotide acetate), 올로파타딘 (olopatadine), 파리칼시톨 (paricalcitol), 소마트로핀 (somatropin), 수마트립탄석시네이트 (sumatripan succinate), 타크린 (tacrine), 베라파밀 (verapamil), 나부메톤 (nabumetone), 트로바플록사신 (trovafloxacin), 돌라세트론 (dolasetron), 지도부딘 (zidovudine), 피나스테라이드 (finasteride), 토브라마이신 (tobramycin), 이스라디핀 (isradipine), 톨카폰 (tolcapone), 에녹사파린 (enoxaparin), 플루코나졸 (fluconazole), 란소프라졸 (lansoprazole), 테르비나핀 (terbinafine), 파미드로네이트 (pamidronate), 디다노신 (didanosine), 디클로페낙 (diclofenac), 시사프라이드 (cisapride), 벤라팍신 (venlafaxine), 트로그리타존 (troglitazone), 플루바스타틴 (fluvastatin), 로사르탄 (losartan), 이미글루세라제 (imiglucerase), 도네페질 (donepezil), 올란자핀 (olanzapine), 발사르탄 (valsartan), 펙소페나딘 (fexofenadine), 칼시토닌 (clacitonin) 및이프라트로피움 (ipratropium) 으로이루어진군으로부터선택되는것을특징으로하는약제조성물. 청구항 10 제 1 항에있어서, 상기매트릭스는친수성중합체, 당, 토니시티작용제, 페길화된첨가제및이들의조합으로이루어진군으로부터선택되는첨가제를더포함하는것을특징으로하는약제조성물. 청구항 11 제 1 항에있어서, 상기마이크로입자들의평균직경은 0.1 내지 5μm인것을특징으로하는약제조성물. 청구항 12 제 11 항에있어서, 상기마이크로입자들의평균직경은 1 내지 5μm인것을특징으로하는약제조성물. 청구항 13 제 1 항에있어서, 상기마이크로입자들은비경구투여에적합하도록수용액에현탁되어있는것을특징으로하는약제조성물. 청구항 14 제 1 항에있어서, 상기매트릭스는경구투여에적합하도록정제 (tablets) 또는캡슐로가공되는것을특징으로하는약제조성물. 청구항 15 제 1 항에있어서, 상기매트릭스는질 (vaginal) 또는직장 (rectal) 투여에적합하도록좌약 (suppositories) 으로형성되는것을특징으로하는약제조성물. 청구항 16 제 1 항에있어서, 상기매트릭스는폐 (pulmonary) 투여에적합하도록건조된분말형태인것을특징으로하는약제조성물. - 5 -
명세서 발명의상세한설명 발명의목적 <10> <11> <12> <13> 발명이속하는기술및그분야의종래기술본발명은일반적으로약물의제형, 특히낮은용해도 (solubility) 를갖는약물의제형 (formulations) 에관한것으로, 보다상세하게는용해율 (rate of dissolution) 을향상시킨약물의제형을제조하는방법에관한것이다. 어떤약물의생체이용률 (bioavailability) 은약물의투여 (administration) 후수성 (aqueous) 체액에대해약물이잘용해되지않는것에의하여제한될수있다. 그러므로이러한속도제한 (rate-limiting) 단계는치료학적으로유효한약물수준으로이르게하는데있어서중요할수있다. 저용해성약물의비경구전달 (parenteral delivery) 에대한전통적인접근방법은수성희석제 (diluents), 용해제 (solubilizing agents), 세제 (detergents), 비수성용매 (non-aqueous solvents) 또는비생리학적인 (nonphysiological) ph 용액을다량사용하는것을포함한다. 그러나이러한제형 (formulations) 은약물조성에있어서의전신독성을증대시키거나약물투여부위에서신체조직을손상시킬수있다. 예를들면, 파클리탁셀 (paclitaxel) 은세포독성 (cytotoxic) 및항종양 (antitumor) 활성을갖는것으로밝혀진천연물로서, 엄청난치료적잠재성에대하여의문의여지가없는평가를받고있는반면에, 일부환자들에있어서는치료제로서결점 (drawback) 을갖는다. 이는물에서의극히낮은용해도로부터기인하는것으로서, 이로인해파클리탁셀은적합한투여형태 (dosage form) 를제공하는것이어렵다. 파클리탁셀 (paclitaxel) 의낮은수용성으로인하여, 현재승인 ( 미국, FDA) 된임상제형 (formulation) 은, 50% 폴리옥시에틸화된피마자유 (polyoxyethylated castor oil/cremophor EL TM ) 과 50% 탈수알코올 (dehydrated alcohol) 하에서의파클리탁셀 (paclitaxel) 6mg / ml으로구성되어있다 (Am.J. Hosp. Pharm., 48:1520-24(1991)). 어떤경우에는저수용성을보충하기위해파클리탁셀 (paclitaxel) 과함께투여된크레모포 (CREMOPHOR TM ) 와관련하여과민증 (hypersensitivity) 을포함하는심각한반응이일어난다. 시판되는파클리탁셀 (paclitaxel) 제형에대한과민반응 (hypersensitivity reaction) 발생률및혈액내파클리탁셀 (paclitaxel) 의침전가능성으로인하여, 상기제형 (formulation) 은여러시간에걸쳐주입되어져야한다. 더구나, 환자들은주입전에스테로이드와항히스타민제 (antihistamines) 로사전처리되어야한다. 상기크레모포 (CREMOPHOR TM ) 와관련된과민증, 항종양제 (antineoplastic) 로서의파클리탁셀 (paclitaxel) 의가능성에대한인식확대, 그리고수시간에걸쳐파클리탁셀 (paclitaxel) 을주입해야만하는부적당함의결과로서, 볼루스주사 (bolus injection) 방식으로투입될수있도록파클리탁셀 (paclitaxel) 의개선된제형을발전시킬필요성이요구되고있다. 유사하게, 현재실행되는바와같이 100% 폴리솔베이트 80(Polysorbate 80) 에도세탁셀을용해시킨후에주입시키는것보다, 볼루스주사 (bolus injection) 방식으로도세탁셀 (docetaxel) 을투여하는것이유리할것이다. <14> <15> 저용해성약물의비경구전달에대한다른접근방법은약물자체의물리적형태에주안점을둔것이었다. 약물입자의용해율은투여부위또는흡수부위에서수성매질과접촉가능한표면적과직접적으로관련되어있기때문에, 약물의표면적을최대화하기위한노력의일환으로서나노미립자 (nanoparticulate) 형태로약물을제조하는방법들이개발되어왔다. 그일례가 De Castro의미국특허번호제5,534,270호및 Wong의미국특허번호제 5,587,143호에기술되어있다. 그러나, 나노입자들은응집 (flocculate) 또는집적 (agglomerate) 되는경향을보이기때문에안정된형태로제조되고유지되는것이어려울수있는데, 나노입자들상에흡착되거나코팅되는표면개질제 (surface modifying agents) 가없는경우에특히그러하다. 더욱이, 나노입자화 (nanonization) 에통상사용된밀링 (milling) 또는웨트그라인딩 (wet grinding) 기술은부적절할수있는데, 이는단일회분식처리 (batch) 에수일이걸릴수있고, 밀링 (milling) 또는그라인딩 (grinding) 처리에대한스케일링-업 (scalingup) 이어렵고비싸며, 상기공정을무균적으로수행하는것이어려울수있으며, 밀링매체 (milling media) 가생성물로흘러들어가는것을배제하는것이어렵기때문이다. 용해율을향상시키는것을목적으로하는다른노력들은전형적으로중합체미립자형태의수용성또는생분해성 (biodegradable) 매트릭스 (matrix) 에약물을분산시켜전달하는데주안점을두고있었다. 예를들어, 덱사메 - 6 -
타손 (dexamethasone) 의용해율은스프레이식건조 (spray-drying) 방식으로제조된키토산미소구체 (chitosan microspheres) 에약물을포획시킴 (entrapping) 으로써개선된다고보고된바가있다 (Genta, et al., S.T.P. Pharma Sciences 5(3):202-07(1995)). 유사하게, 용해율은잘용해되지않는약물파우더를수용성젤라틴과혼합하여약물의표면을친수성이되게함으로써증가된다고하는것이보고된바가있다 (Imai, et al., J. Pharm. Pharmacol., 42:615-19(1990)). <16> 여러노력들은낮은용해성약물에대해상대적으로크고다공성의매트릭스를형성하는것에주안점을두고있었다. 예를들면, Roland & Paeratakul의 " 구형의비수용성약물덩어리 "("Spherical Agglomerates of Water- Insoluble Drugs", J. Pharma. Sci., 78(11):964-67(1989)) 에서는저용해성 (low solubility drug) 약물의함량이 98% 에달하는비즈 (beads) 를제조하는것에대해기술하고있는데, 여기서의비즈들은다공성내부구조를갖는다. 그러나, 이와같은거대한비즈들은비경구 (parenteral) 투여용으로는적당하지않고, 작은입자들보다표면적이작고용해속도가느리다. <17> <18> <19> <20> <21> 발명이이루고자하는기술적과제그러므로본발명의목적은약물, 특히저수용성약물의용해율을향상시킨조성물 (composition) 과이와같은조성물의제조방법을제공하는것이다. 본발명의다른목적은국소적, 국부적또는전신적인효과를위한비경구, 점막 (mucosal), 경구및국소 (topical) 투여를포함하는 ( 그러나이에제한되지않음 ) 다양한경로로투여되기에적합한제형 (formulation) 에서약물, 특히저수용성약물의용해도를향상시키는조성물을제공하는것이다. 본발명의또다른목적은국소적, 국부적또는전신적인효과를위한비경구, 점막 (mucosal), 경구및국소투여를포함하는 ( 그러나이에제한되지않음 ) 다양한경로의투여에적합한제형 (formulation) 에서파클리탁셀 (paclitaxel) 의용해도를향상시키는조성물을제공하는것이다. 본발명의또다른목적은현재시판되는제형에서필요한용해제가없는파클리탁셀 (paclitaxel) 또는도세탁셀 (docetaxel) 의조성물을제공하는것이다. 본발명의또다른목적은정맥주입 (infusion) 대신볼루스주사 (bolus injection) 방식으로투여되는조성물, 특히파클리탁셀 (paclitaxel) 또는도세탁셀 (docetaxel) 조성물을제공하는것이다. <22> <23> <24> 발명의구성및작용본발명의약물은다공성매트릭스형태로제공되는데, 여기서상기매트릭스가수성매질 (medium) 과접촉할때상기약물의용해율은향상된다. 바람직한실시예에서, 저수용성약물은다공성매트릭스형태로제공되며, 이러한다공성매트릭스는수성매질과접촉할때미립자를형성하게된다. 저수용성약물을갖는다공성매트릭스는수성매질과접촉시약 0.01 내지 5μm사이의평균직경과약 0.5m2 /ml 이상의총표면적을갖는미립자를생성한다. 건조된다공성매트릭스는 1.0 g/ml 보다작거나이와같은 TAP 밀도를갖는건조파우더형태인것이바람직하다. 바람직한실시예에서, 상기약물은탁산 (taxane) 이다. 예를들면, 파클리탁셀 (paclitaxel) 또는도세탁셀 (docetaxel) 은다공성매트릭스형태로제공될수있는데, 이러한다공성매트릭스는수성매질과접촉할때나노입자내지마이크로입자의약물을형성하게된다. 상기약물을포함하고있는다공성매트릭스들은 (ⅰ) 약물을휘발성용매에용해시켜약물용액을형성시키는단계, (ⅱ) 상기약물용액을적어도하나의미세공 (pore) 형성제와혼합시켜 (combining) 유제 (emulsion), 현탁액 (suspension) 또는제2 용액 (second solution) 을형성시키는단계, (ⅲ) 상기유제 (emulsion), 현탁액 (suspension) 또는제2 용액 (second solution) 으로부터상기휘발성용매및미세공형성제를제거하여다공성약물매트릭스를형성시키는단계를포함하는공정을이용하여제조되는것이바람직하다. 이러한공정을통하여얻어진다공성매트릭스는비다공성약물매트릭스형태에비하여환자에게투여된후, 보다빠른용해속도 (dissoluton rate) 를갖게된다. 상기미세공형성제는상기약물용매와혼합될수없는휘발성액체또는휘발성고체화합물, 바람직하기로는휘발성염 (salt) 일수있다. 만약미세공형성제가액체라면, 이형성제는상기약물용액과유제화 ( 에멀션화 ) 된다. 상기미세공형성제가고체라면, 이형성제는 (i) 상기약물용액에용해되거나, (ⅱ) 상기약물용매에혼합되지않는용매에용해된다음, 상기약물용액과유제화 ( 에멀션화 ) 되거나, (ⅲ) 상기약물용액에고체미립자로서현탁된다. 선택적으로, 친수성첨가제 (excipients), 습윤제 (wetting - 7 -
agent) 및 / 또는토니시티작용제 (tonicity agent) 가상기약물용매와상기미세공형성제용매각각에또는이들모두에첨가될수있다. 상기약물용액에상기미세공형성제를용액화, 유제화또는현탁화시킨후, 미세공형성제용매뿐만아니라, 상기약물용매및상기미세공형성제도제거된다. 바람직한실시예에서는, 스프레이식건조후, 선택적으로동결건조 (lyophilization), 유동층건조 (fluid bed drying) 또는진공식건조 (vacuum drying) 를수행하여상기용매들및상기미세공형성제를제거한다. <25> <26> <27> <28> <29> <30> <31> <32> <33> 바람직한실시예에서, 상기다공성약물매트릭스는수성매질과섞은 (reconstituted) 다음, 근육내 (intramuscularly), 피하 (subcutaneously) 또는정맥내 (intravenously) 투여와같은비경구적인방식으로투여된다. 대안으로, 상기다공성약물매트릭스는구강투여를위한정제 (tablets) 또는캡슐화시키거나직장용좌약 (rectal suppository) 화시키는표준기술을이용하여더가공되거나, 폐 (pulmonary) 투여를위한건조분말흡입기 (dry power inhaler) 를이용하여전달되거나, 국소적인투여를위한크림 (cream) 또는연고 (ointment) 화되도록혼합 / 가공될수있다. 상기다공성약물매트릭스제형의장점은, 통상침전되지않으면서주입되어야만하는파클리탁셀 (paclitaxe l) 과같은약물이볼루스주사 (bolus injection) 로투여될수있다는것이다. 생체내에서 (in vivo) 약물이침전되지않기때문에, 상기제형들은또한동맥내 (intrarterially), 정맥내 (intravenously), 국소 (locally), 두개골내 (intracranially), 수막내 (intrathecally) 투여될수있고, 또는적절하다면직접종양 (tumor) 에투여될수있다. 또다른장점은상기제형이감소된용적으로투여될수도있다는것이다. 본발명의하나의실시예에서, 상기매트릭스는상기약물과함께, 페길화된인지질 (pegylated phospholipid) 과같은페길화된첨가제 (pegylated excipient: 즉, 폴리에틸렌글리콜화된첨가제 ) 를더포함하고있다. 상기페길화된첨가제 (pegylated excipient) 는약물이대식세포에의해섭취되는것을차단하여약물의반감기 (halflife) 를연장시키거나약물의생체이용률 (bioavailability) 을향상시킨다. 약물의용해율은그약물을다공성매트릭스형태로만듦으로써향상될수있는데, 이는약물조성물의투여부위에서수성의체액 (biological fluids) 과접촉가능한약물표면적을실질적으로증대시키고이로써약물의용해율이향상된다. 다공성약물매트릭스제조방법은 약물을휘발성용매에용해시켜약물용액을형성시키는단계, 상기약물용액을적어도하나의미세공 (pore) 형성제와혼합시켜 (combining) 유제 (emulsion), 현탁액 (suspension) 또는제2 용액 (second solution) 을형성시키는단계, 및 상기유제 (emulsion), 현탁액 (suspension) 또는제2 용액 (second solution) 으로부터상기휘발성용매및미세공형성제를제거하는단계를포함하여이루어진다. 바람직한실시예에서는, 용해제 (solubilizing agent) 인크레모포 (CREMOPHOR TM ) 또는폴리솔베이트 80(Polysorbate 80) 없이파클리탁셀 (paclitaxel) 또는도세탁셀 (docetaxel) 에대한약제학적조성물 (pharmaceutical compositions) 이제공되고, 상기약제학적조성물은볼루스 (bolus) 로투여될수있다. 상기약제학적조성물이다공성건조파우더인경우, 수성매질의첨가시약물에대한나노입자 (nanoparticles) 및마이크로입자 (microparticles) 현탁액을형성하게된다. I. 약물매트릭스조성물 (Drug Matrix Compositions) 다공성약물매트릭스는중량을기준으로하여적어도 1 내지 95%, 바람직하기로는적어도약 10%, 보다바람직하기로는약 10 내지 70% 의약물함량을갖는다. 상기매트릭스는또한수용성중합체또는당 (sugars) 과같은친수성첨가제 (hydrophilic excipients), 계면활성제 (surfactants) 와같은습윤제 (wetting agents), 그리고토니시티작용제 (tonicity agents) 를포함할수있다. 상기약물매트릭스 ( 약물분말 ) 의형태는용해율에있어결정적으로중요하다. 상기매트릭스는바람직하기로는약 0.01 내지 5 μm, 보다바람직하기로는약 0.1 내지 5 μm정도의평균직경을갖는약물마이크로입자를포함하여야한다. 하나의실시예에서, 상기마이크로입자의평균직경은약 1 내지 5 μm이다. 상기다공성매트릭스에내포된상기마이크로입자의평균총표면적은전형적으로건조분말의형태에서, 0.5 m2 /ml 이상, 바람직하기로는 0.9 m2 /ml 이상이다. 상기마이크로입자의총표면적값은표준 Coulter Counter 장치와기술을이용하여결정될수있다. 상기약물매트릭스는수성매질과접촉시전술한매개변수들을갖는마이크로입자들을생성하기위해충분히다공성이어야한다. 상기약물매트릭스의다공도 (porosity) 를특징짓는데유용한척도로는벌크밀도 (bulk density) 또는건조된다공성매트릭스 ( 건조파우더 ) 의 ' 트랜스축압력 '(transaxial pressure, TAP) 밀도와건조된다공성매트릭스의총표면적 ( 내외부표면적의합 ) 이있다. 상기 TAP 밀도는바람직하기로는 1.0 g/ ml이 - 8 -
하, 보다바람직하기로는 0.8 g/ ml미만이다. 밀도에의해특정되는상기매트릭스의다공도수준은건조된다공성매트릭스의습윤 (wetting) 을향상시키고약물의용해도를향상시키기에충분한표면적을제공한다. 상기다공성매트릭스의총표면적은예를들면 BET(Brunauer, Emmett & Teller, 이하,"BET" 라한다 ) 표면적분석에의해측정될수있다. 몇몇실시예들에서, 상기다공성매트릭스의총표면적은바람직하기로는 0.1 m2 /g 보다크며, 더욱바람직하기로는 0.2m2 /g 이상이다. 이러한총표면적의수준은상기건조된다공성매트릭스의습윤을향상시키고약물용해를향상시키기에충분한표면적을제공한다. <34> <35> <36> <37> <38> <39> <40> <41> <42> <43> 1. 약물 (Drugs) 광범위하고다양한약물들이본명세서에기술된방법들과조성물들에있어서유용하다. 바람직한실시예에서, 상기약물은저수용성약물이다. " 저수용성 (low aqueous solubility)" 이라는용어는상기약물이대략적으로생리적온도와 ph 하에서, 수성매질에약 10 mg /ml 미만, 바람직하기로는약 5 mg /ml 미만인용해도를갖는것을의미한다. " 약물 (drug)" 이라는용어는생체내에서 (in vivo) 치료, 진단, 또는예방 (prophylactic) 효과를제공하는화학적또는생물학적분자 (molecules) 를의미한다. 특히바람직한약물류는탁산 (taxanes) 이다. (i) 탁산 (Taxanes) 탁산 (Taxanes) 은세포의미세소관 (microtubules) 을안정화시키는항암성세포독성제 (cytotoxics) 이다. 본명세서에기술된조성물및방법에유용한탁산화합물은항암또는항-안지오제닉 (anti-angiogenic)( 항-신혈관형성 ) 활성을갖는이들의천연및합성유사체 (analogs) 뿐만아니라파클리탁셀 (paclitaxel) 및도세탁셀 (docetaxel) 을포함한다. 파클리탁셀 (paclitaxel) 과도세탁셀 (docetaxel) 은중요한활성을지니고있는데, 이들작용제중하나또는둘모두는말기유방 (advanced breast) 암종, 폐 (lung) 암종, 및난소 (ovarian) 암종 (carcinomas) 에대한치료성분으로널리인정되고있다. 파클리탁셀 (paclitaxel) 은최근미국에서초기단계의임파절양성 (node-positive) 유방암에대한보조치료제 (adjuvant treatment) 로승인받았다. 파클리탁셀 (paclitaxel) 및도세탁셀 (docetaxel) 을포함하는탁산 (taxnes) 의화학적구조는도 9에도시되어있다. (ⅱ) 다른약물들 (Other Drugs) 본명세서에기술된조성물에사용될수있는다른약물들로는하기의약물카테고리와예들, 그리고대체염형태 (salts forms), 자유산 (free acid) 형태, 자유염기 (free base) 형태및수화물 (hydrate) 과같은약물들의대체형태들이포함된다 : 진통제 (analgesics)/ 해열제 (antipyretics) ( 예를들면, 아스피린, 아세트아미노펜, 이부프로펜, 나프록센나트륨 (naproxen sodium), 부프레노르핀 (buprenorphine), 프로폭시페네염산염 (propoxyphene hydrochloride), 프로폭시페네납시레이트 (propoxyphene napsylate), 메페리딘염산염 (meperidine hydrochloride), 하이드로모르폰염산염 (hydromorphone hydrochloride), 몰핀 (morphine), 옥시코돈 (oxycodone), 코데인 (codeine), 디하이드로코데인비타르트레이트 (dihydrocodeine bitartrate), 펜타조신 (pentazocine), 하이드로코돈비타르트레이트 (hydrocodone bitartrate), 레보르파놀 (levorphanol), 디플루니살 (diflunisal), 트롤아민살리실산염 (trolamine salicylate), 날부핀염산염 (nalbuphine hydrochloride), 메페나믹산 (mefenamic acid), 부토파놀 (butorphanol), 콜린살리실산염 (choline salicylate), 부탈비탈 (butalbital), 페닐토록사민구연산염 (phenyltoloxamine citrate), 디펜하이드라민구연산염 (diphenhydramine citrate), 메토트리메프라진 (methotrimeprazine), 시나메드린염산염 (cinnamedrine hydrochloride), 그리고메프로바메이트 (meprobamate)) ; 항천식제 (antiasthamatics)( 예를들면, 케토티펜 (ketotifen), 트라사녹스 (traxanox)) ; 항생물질 (antibiotics)( 예를들면, 네오마이신 (neomycin), 스트렙토마이신 (streptomycin), 클로르암페니콜 (chloramphenicol), 세팔로스포린 (cephalosporin), 암피실린 (ampicillin), 페니실린 (penicillin), 테트라시클린 (tetracycline), 그리고시프로프록사신 (ciprofloxacin)) ; 항울제 (antidepressants)( 예를들면, 네포팜 (nefopam), 옥시페르틴 (oxypertine), 도세핀 (doxepin), 아목사핀 (amoxapine), 트라조돈 (trazodone), 아미트립티린 (amitriptyline), 마프로티린 (maprotiline), 페넬진 (phenelzine), 데시프라민 (desipramine), 노르트립티린 (nortriptyline), 트라닐시프로민 (tranylcypromine), 플루옥세틴 (fluoxetine), 도세핀 (doxepin), 이미프라민 (imipramine), 이미프라민파모에이트 (imipramine pamoate), 이소카르복사지드 (isocarboxazid), 트리미프라민 (trimipramine), 그리고프로트립티린 (protriptyline)) ; - 9 -
<44> <45> <46> <47> <48> <49> <50> <51> <52> <53> <54> <55> <56> <57> 항당뇨제 (antidiabetics)( 예를들면, 비구아니드 (biguanides) 와술포닐우레아 (sulfonylurea) 유도체 ) ; 항진균제 (antifungal agents)( 예를들면, 그리세오풀빈 (griseofulvin), 케토코나졸 (ketoconazole), 이트라코니졸 (itraconizole), 암포테리신 B(amphotericin B), 니스타틴 (nystatin), 그리고칸디시딘 (candicidin)) ; 항고혈압작용제 (antihypertensive agents)( 예를들면, 프로파노롤 (propanolol), 프로파페논 (propafenone), 옥시프레노롤 (oxyprenolol), 니페디핀 (nifedipine), 레제르핀 (reserpine), 트리메타판 (trimethaphan), 페녹시벤자민 (phenoxybenzamine), 파르기린염산염 (pargyline hydrochloride), 데제르피딘 (deserpidine), 디아조옥사이드 (diazoxide), 구아네티딘모노설페이트 (guanethidine monosulfate), 미녹시딜 (minoxidil), 레스시나민 (rescinnamine), 소듐니트로프루시드 (sodium nitroprusside), 라우월피아세르펜티나 (rauwolfia serpentina), 알제르옥시론 (alseroxylon), 그리고펜톨아민 (phentolamine)) ; 항염증제 (anti-inflammatories)( 예를들면, ( 비-스테로이드 ) 인도메타신 ((non-steroid)indomethacin), 케토프로펜 (ketoprofen), 플루르바이프로펜 (flurbiprofen), 나프록센 (naproxen), 이부프로펜 (ibuprofen), 라미페나존 (ramifenazone), 피록시캄 (piroxicam), ( 스테로이드 ) 코르티손 ((steroidal) cortisone), 덱사메타손 (dexamethasone), 플루아자코르트 (fluazacort), 세레콕시브 (celecoxib), 로페콕시브 (rofecoxib), 하이드로코르티손 (hydrocortisone), 프레드니소론 (prednisolone), 그리고프레드니손 (prednisone)) ; 항종양제 (antineoplastics)( 예를들면, 시클로포스파미드 (cyclophosphamide), 액티노마이신 (actinomycin), 블레오마이신 (bleomycin), 다우노루비신 (daunorubicin), 독소루비신 (doxorubicin), 에피루비신 (epirubicin), 미토마이신 (mitomycin), 메쏘트렉세이트 (methotrexate), 플루오로우라실 (fluorouracil), 카르보플라틴 (carboplatin), 카르무스틴 (carmustine)(bcnu), 메틸-CCNU, 시스플라틴 (cisplatin), 에토포시드 (etoposide), 캄프토테신 (camptothecin) 과그유도체, 페네스테린 (phenesterine), 빈블라스틴 (vinblastine), 빈크리스틴 (vincristine), 타목시펜 (tamoxifen), 그리고피포술판 (piposulfan)) ; 항불안제 (antianxiety agents)( 예를들면, 로라제팜 (lorazepam), 부스피론 (buspirone), 프라제팜 (prazepam), 클로르디아제폭사이드 (chlordiazepoxide), 옥사제팜 (oxazepam), 클로라제페이트디포타슘 (clorazepate dipotassium), 디아제팜 (diazepam), 하이드록시진파모에이트 (hydroxyzine pamoate), 하이드록시진염산염 (hydroxyzine hydrochloride), 알프라조람 (alprazolam), 드로페리돌 (droperidol), 하라제팜 (halazepam), 클로르메자논 (chlormezanone), 그리고단트로렌 (dantrolene)) ; 면역억제제 (immunosuppressive agnets)( 예를들면, 시클로스포린 (cyclosporine), 아자티오프린 (azathioprine), 미조리빈 (mizoribine), 그리고 FK506(tacrolimus)) ; 항편두통제 (antimigraine agents)( 예를들면, 에르고타민 (ergotamine), 프로파노롤 (propanolol), 이소메텝텐뮤케이트 (isometheptene mucate), 그리고디클로랄페나존 (dichloralphenazone)) ; 진정제 (sedatives)/ 최면제 (hypnotics)( 예를들면, 펜토바르비탈 (pentobarbital), 펜토바르비탈 (pentobarbital) 및세코바르비탈 (secobarbital) 과같은바르비투르산염 (barbiturates); 그리고플루라제팜염산염 (flurazepam hydrochloride), 트리아조람 (triazolam), 및미다조람 (midazolam) 과같은벤조디아자핀 (benzodiazapines)); 항협심증제 (antianginal agnets)( 예를들면, 베타-아드레날린성차단제 (beta-adrenergic blockers); 니페디핀 (nifedipine), 딜티아젬 (diltiazem) 과같은칼슘채널차단제 (calcium channel blockers); 그리고니트로글리세린 (nitroglycerin), 이소소르비드디니트레이트 (isosorbide dinitrate), 펜타에리트리톨테트라니트레이트 (pentaerythritol tetranitrate), 및에리스리틸테트라니트레이트 (erythrityl tetranitrate) 와같은질산염 (nitrates)) ; 항정신병제 (antipsychotic agents)( 예를들면, 할로페리돌 (haloperidol), 록사핀석시네이트 (loxapine succinate), 록사핀염산염 (loxapine hydrochloride), 티오리다진 (thioridazine), 티오리다진염산염 (thioridazine hydrochloride), 티오틱센 (thiothixene), 플루페나진 (fluphenazine), 플루페나진데카노에이트 (fluphenazine decanoate), 플루페나진에난테이트 (fluphenazine enanthate), 트리플루오페라진 (trifluoperazine), 클로르프로마진 (chlorpromazine), 페르페나진 (perphenazine), 구연산리튬 (lithium citrate), 그리고프로클로르페라진 (prochlorperazine)) ; 항조병제 (antimanic agents)( 예를들면, 탄산리튬 (lithium carbonate)) ; 항부정맥제 (antiarrhythmics)( 예를들면, 브레티리움토실레이트 (bretylium tosylate), 에스모롤 (esmolol), 베 - 10 -
라파밀 (verapamil), 아미오다론 (amiodarone), 엔카이니드 (encainide), 디곡신 (digoxin), 디기톡신 (digitoxin), 멕실레틴 (mexiletine), 디소피라미드인산염 (disopyramide phosphate), 프로카인아미드 (procainamide), 퀴니딘설페이트 (quinidine sulfate), 퀴니딘글루코네이트 (quinidine gluconate), 퀴니딘폴리갈락투로네이트 (quinidine polygalacturonate), 플레카이니드아세테이트 (flecainide acetate), 토카이니드 (tocainide), 그리고리도카인 (lidocaine)) ; <58> <59> <60> <61> <62> <63> <64> <65> <66> <67> <68> <69> 항관절염약제 (antiarthritic agents) ( 예를들면, 페닐부타존 (phenylbutazone), 수린닥 (sulindac), 페니실아민 (penicillamine), 살사레이트 (salsalate), 피록시캄 (piroxicam), 아자티오프린 (azathioprine), 인도메타신 (indomethacin), 메클로페나메이트 (meclofenamate), 골드소듐티오말레이트 (gold sodium thiomalate), 케토프로펜 (ketoprofen), 오라노핀 (auranofin), 오로티오글루코스 (aurothioglucose), 그리고톨메틴소듐 (tolmetin sodium)) ; 항통풍제 (antigout agents) ( 예를들면, 콜키신 (clochicine), 그리고알로프리놀 (allopurinol)) ; 항혈액응고제 (anticoagulants) ( 예를들면, 헤파린 (heparin), 헤파린소듐 (heparin sodium), 그리고와르파린소듐 (warfarin sodium)) ; 혈전용해제 (thrombolytic agents) ( 예를들면, 우로키나제 (urokinase), 스트렙토키나제 (streptokinase), 그리고알테플라제 (alteplase)) ; 항섬유소용해제 (antifibrinolytic agents) ( 예를들면, 아미노카프로산 (aminocaproic acid)) ; 헤모레올로직약제 (hemorheologic agents) ( 예를들면, 펜톡시필린 (pentoxifylline)) ; 항혈소판제 (antiplatelet agents) ( 예를들면, 아스피린 ) 경련방지제 (anticonvulsants) ( 예를들면, 발프로익산 (valproic acid), 디발프로엑스소듐 (divalproex sodium), 페니토인 (phenytoin), 페니토인소듐 (phenytoin sodium), 클로나제팜 (clonazepam), 프리미돈 (primidone), 페노바르비톨 (phenobarbitol), 카르바마제핀 (carbamazepine), 아모바르비탈소듐 (amobarbital sodium), 메쓰석시미드 (methsuximide), 메쓰아비탈 (metharbital), 메포바르비탈 (mephobarbital), 메페니토인 (mephenytoin), 펜석시미드 (phensuximide), 파라메타디온 (paramethadione), 에토토인 (ethotoin), 페나세미드 (phenacemide), 세코바르비톨소듐 (secobarbitol sodium), 클로라제페이트디포타슘 (clorazepate dipotassium), 그리고트리메타디온 (trimethadoine)) ; 항파킨슨제 (antiparkinson agents) ( 예를들면, 에토석시미드 (ethosuximide)) ; 항히스타민제 (antihistamines)/ 항소양증제 (antipruritics) ( 예를들면, 하이드록시진 (hydroxyzine), 디펜히드라민 (diphenhydramine), 클로르페니라민 (chlorpheniramine), 브롬페니라민말레산염 (brompheniramine maleate), 시프로헵타딘염산염 (cyproheptadine hydrochloride), 테르페나딘 (terfenadine), 클레마스틴퓨마레이트 (clemastine fumarate), 트리프로리딘 (triprolidine), 카르비녹사민 (carbinoxamine), 디페닐피랄린 (diphenylpyraline), 페닌다민 (phenindamine), 아자타딘 (azatadine), 트리페렌아민 (tripelennamine), 덱스클로르페니라민말레산염 (dexchlorpheniramine maleate), 그리고메쓰디라진 (methdilazine)) ; 칼슘조절을위해유용한작용제 (agents useful for calcium regulation) ( 예를들면, 칼시토닌 (calcitonin), 그리고부갑상선호르몬 (parathyroid hormone)) ; 항균성제 (antibacterial agents) ( 예를들면, 아미카신설페이트 (amikacin sulfate), 아즈트레오남 (aztreonam), 클로르암페니콜 (chloramphenicol), 클로르암페니콜팔미테이트 (chloramphenicol palmitate), 시프로플록사신 (ciprofloxacin), 클린다마이신 (clindamycin), 클린다마이신팔미테이트 (clindamycin palmitate), 클린다마이신포스페이트 (clindamycin phosphate), 메트로니다졸 (metronidazole), 메트로니다졸염산염 (metronidazole hydrochloride), 겐타미신설페이트 (gentamicin sulfate), 린코마이신염산염 (lincomycin hydrochloride), 토브라마이신설페이트 (tobramycin sulfate), 반코마이신염산염 (vancomycin hydrochloride), 폴리믹신 B 설페이트 (polymyxin B sulfate), 코리스티메테이트소듐 (colistimethate sodium), 그리고콜리스틴설페이트 (colistin sulfate)) ; - 11 -
<70> <71> <72> <73> <74> 항바이러스제 (antiviral agents) ( 예를들면, 인터페론알파, 베타또는감마 (interferon alpha, beta or gamma), 지도부딘 (zidovudine), 아만타딘염산염 (amantadine hydrochloride), 리바비린 (ribavirin), 그리고어시클로비어 (acyclovir)) ; 항균제 (antimicrobials) ( 예를들면, 세파조린소듐 (cefazolin sodium), 세프라딘 (cephradine), 세파클로르 (cefaclor), 세파피린소듐 (cephapirin sodium), 세프티족심소듐 (ceftizoxime sodium), 세포페라존소듐 (cefoperazone sodium), 세포테탄디소듐 (cefotetan disodium), 세프록심악세틸 (cefuroxime axetil), 세포탁심소듐 (cefotaxime sodium), 세파드록실모노하이드레이트 (cefadroxil monohydrate), 세파렉신 (cephalexin), 세파로틴소듐 (cephalothin sodium), 세파렉신하이드로클로라이드모노하이드레이트 (cephalexin hydrochloride monohydrate), 세파만돌나페이트 (sefamandole nafate), 세폭시틴소듐 (cefoxitin sodium), 세포니시드소듐 (cefonicid sodium), 세포라니드 (ceforanide), 세프트리악손소듐 (ceftriaxone sodium), 세프타지딤 (ceftazidime), 세파드록실 (cefadroxil), 세프라딘 (cepharadine), 및세프록심소듐 (cefuroxime sodium) 과같은세팔로스포린 (cephalosporins) 류 ; 암피실린 (ampicillin), 아목시실린 (amoxicillin), 페니실린 G 벤자틴 (penicillin G benzathine), 시클라실린 (cyclacillin), 암피실린소듐 (ampicillin sodium), 페니실린 G 포타슘 (penicillin G potassium), 페니실린 V 포타슘 (penicillin V potassium), 피페라실린소듐 (piperacillin sodium), 옥사실린소듐 (oxacillin sodium), 바캄피실린염산염 (bacampicillin hydrochloride), 클록사실린소듐 (cloxacillin sodium), 티카르실린디소듐 (ticarcillin disodium), 아즈로실린소듐 (azlocillin sodium), 카르베니실린인다닐소듐 (carbenicillin indanyl sodium), 페니실린 G 프로카인 (penicillin G procaine), 메티실린소듐 (methicillin sodium), 및나프실린소듐 (nafcillin sodium) 과같은페니실린 (penicillins) 류 ; 에리트로마이신에틸석시네이트 (erythromycin ethylsuccinate), 에리트로마이신 (erythromycin), 에리트로마이신에스토레이트 (erythromycin estolate), 에리트로마이신락토비오네이트 (erythromycin lactobionate), 에리트로마이신스테아레이트 (erythromycin stearate), 및에리트로마이신에틸석시네이트 (erythromycin ethylsuccinate) 와같은에리트로마이신 (erythromycins) 류 ; 그리고테트라시클린염산염 (tetracycline hydrochloride), 독시시클린하이클레이트 (doxycycline hyclate), 및미노시클린염산염 (minocycline hydrochloride), 아지트로마이신 (azithromycin), 클라리트로마이신 (clarithromycin) 과같은테트라시클린 (tetracyclines) 류 ); 항감염제 (anti-infectives) ( 예를들면, GM-CSF) ; 기관지확장제 (bronchodilators) ( 예를들면, 에피네프린염산염 (epinephrine hydrochloride), 메타프로테레놀설페이트 (metaproterenol sulfate), 테르부탈린설페이트 (terbutaline sulfate), 이소에타린 (isoetharine), 이소에타린메실레이트 (isoetharine mesylate), 이소에타린염산염 (isoetharine hydrochloride), 알부테롤설페이트 (albuterol sulfate), 알부테롤 (albuterol), 비톨테롤메실레이트 (bitolterolmesylate), 이소프로테레놀염산염 (isoproterenol hydrochloride), 테르부탈린설페이트 (terbutaline sulfate), 에피네프린비타르트레이트 (epinephrine bitartrate), 메타프로테레놀설페이트 (metaproterenol sulfate), 에피네프린 (epinephrine), 및에피네프린비타르트레이트 (epinephrine bitartrate) 와같은교감신경흥분제 (sympathomimetics); 이프라트로피움브로마이드 (ipratropium bromide) 와같은항콜린제 (anticholinergic agents); 아미노필린 (aminophylline), 디필린 (dyphylline), 메타프로테레놀설페이트 (metaproterenol sulfate), 및아미노필린 (aminophylline) 과같은크산틴 (xantines); 크로몰린소듐 (cromolyn sodium) 과같은비만세포안정제 (mast cell stabilizers); 베클로메타손디프로피오네이트 (beclomethasone dipropionate(bdp)), 및베클로메타손디프로피오네이트모노하이드레이트 (beclomethasone dipropionate monohydrate) 와같은흡입코르티코스테로이드 (inhalant corticosteroids); 살부타몰 (slabutamol); 이프라트로피움브로마이드 (ipratropium bromide); 부데소니드 (budesonide); 케토티펜 (ketotifen); 살메테롤 (salmeterol); 크시나포에이트 (xinafoate); 테르부탈린설페이트 (terbutaline sulfate); 트리암시놀론 (triamcinolone); 테오필린 (theophylline); 네도크로밀소듐 (nedocromil sodium); 메타프로테레놀설페이트 (metaproterenol sulfate); 알부테롤 (albuterol); 플루니솔리드 (flunisolide); 플루티카손프로프리오네이트 (fluticasone proprionate); 스테로이드화합물및호르몬 (steroidal compounds and hormones) ( 예를들면, 다나졸 (danazol), 테스토스테론시피오네이트 (testosterone cypionate), 플루옥시메스테론 (fluoxymesterone), 에틸테스토스테론 (ethyltestosterone), 테스토스테론에나테이트 (testosterone enathate), 메틸테스토스테론 (methyltestosterone), 플루옥시메스테론 (fluoxymesterone), 및테스토스테론시피오네이트 (testosterone cypionate) 와같은안드로겐 (androgens); 에스트라디올 (estradiol), 에스트로피페이트 (estropipate), 및복합 - 12 -
에스트로겐 (conjugated estrogens) 과같은에스트로겐 (estrogens); 메톡시프로게스테론아세테이트 (methoxyprogesterone acetate), 및노르에틴드론아세테이트 (norethindrone acetate) 와같은프로게스틴 (progestins); 트리암시노론 (triamcinolone), 베타메타손 (betamethasone), 베타메타손소듐포스페이트 (betamethasone sodium phosphate), 덱사메타손 (dexamethasone), 덱사메타손소듐포스페이트 (dexamethasone sodium phosphate), 덱사메타손아세테이트 (dexamethasone acetate), 프레드니손 (prednisone), 메틸프레드니소론아세테이트현탁액 (methylprednisolone acetate suspension), 트리암시노론아세토니드 (triamcinolone acetonide), 메틸프레드니소론 (methylprednisolone), 프레드니소론소듐포스페이트 (prednisolone sodium phosphate), 메틸프레드니소론소듐석시네이트 (methylprednisolone sodium succinate), 하이드로코르티손소듐석시네이트 (hydrocortisone sodium succinate), 트리암시노론헥사아세토니드 (triamcinolone hexacetonide), 하이드로코르티손 (hydrocortisone), 하이드로코르티손시피오네이트 (hydrocortisone cypionate), 프레드니소론 (prednisolone), 플루드로코르티손아세테이트 (fludrocortisone acetate), 파라메타손아세테이트 (paramethasone acetate), 프레드니소론테부테이트 (prednisolone tebutate), 프레드니소론아세테이트 (prednisolone acetate), 프레드니소론소듐포스페이트 (prednisolone sodium phosphate), 및하이드로코르티손소듐석시네이트 (hydrocortisone sodium succinate) 와같은코르티코스테로이드 (corticosteroids); 그리고레보티록신소듐 (levothyroxine sodium) 과같은갑상선호르몬 (thyroid hormones); <75> <76> <77> <78> <79> <80> <81> <82> <83> <84> 저혈당제 (hypoglycemic agents) ( 예를들면, 인간인슐린 (human insulin), 정제된소인슐린 (purified beef insulin), 정제된돼지인슐린 (purified pork insulin), 글리부리드 (glyburide), 클로르프로파미드 (chlorpropamide), 글리피지드 (glipizide), 톨부타미드 (tolbutamide), 그리고톨라자미드 (tolazamide)); 지방감소제 (hypolipidemic agents) ( 예를들면, 클로피브레이트 (clofibrate), 덱스트로티록신소듐 (dextrothyroxine sodium), 프로부콜 (probucol), 프라바스티틴 (pravastitin), 아토르바스타틴 (atorvastatin), 로바스타틴 (lovastatin), 그리고니아신 (niacin)); 단백질 (proteins) ( 예를들면, DNase, 알기나제 (alginase), 수퍼옥사이드디스무타제 (superoxide dismutase), 그리고리파아제 (lipase)); 핵산 (nucleic acid) ( 예를들면, 본명세서에기술된임의의단백질을포함하는치료상으로유용한임의의단백질을암호화하는센스 (sense) 또는안티센스 (anti-sense) 핵산 ); 적혈구생성자극을위한작용제 (agents useful for erythropoiesis stimulation)( 예를들면, 에리트로포이에틴 (erythropoietin)); 항궤양 (antiulcer)/ 역류방지 (antireflux) 작용제 ( 예를들면, 파모티딘 (famotidine), 시메티딘 (cimetidine), 그리고라니티딘염산염 (ranitidine hydrochloride)); 메스꺼움방지제 (antinauseants)/ 구토방지제 (antiemetics) ( 예를들면, 메크리진염산염 (meclizine hydrochloride), 나빌론 (nabilone), 프로클로르페라진 (prochlorperazine), 디멘하이드리네이트 (dimenhydrinate), 프로메타진염산염 (promethazine hydrochloride), 티에틸페라진 (thiethylperazine), 그리고스코폴아민 (scopolamine)); 지용성비타민 (oil-soluble vitamins) ( 예를들면, 비타민 A, D, E, K, 기타등등 ); 그외에도미토탄 (mitotane), 할로니트로소우레아 (halonitrosoureas), 안트로시클린 (anthrocyclines), 그리고엘립티신 (ellipticine) 과같은다른약품들도포함된다. 이들그리고다른분류의유용한약품들에대한설명및각분류 (class) 내부류 (species) 에대한리스트는 Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 30th Ed.(The Pharmaceutical Press, London 1993) 에서찾아볼수있다. 본명세서에기술된조성물과방법들에유용한다른약물들의예로는세프트리악손 (ceftriaxone), 케토코나졸 (ketoconazole), 세프타지딤 (ceftazidime), 옥사프로진 (oxaprozin), 알부테롤 (albuterol), 바라시클로비어 (valacyclovir), 우로폴리트로핀 (urofollitropin), 팜시클로비어 (famciclovir), 플루타미드 (flutamide), 에날라프릴 (enalapril), 메프포르민 (mefformin), 이트라코나졸 (itraconazole), 부스피론 (buspirone), 가바펜틴 (gabapentin), 포시노프릴 (fosinopril), 트라마돌 (tramadol), 아카르보스 (acarbose), 로라제판 (lorazepan), 폴리트로핀 (follitropin), 글리피지드 (glipizide), 오메프라졸 (omeprazole), 플루옥세틴 (fluoxetine), 리시노프릴 (lisinopril), 트람스돌 (tramsdol), 레보플로사신 (levofloxacin), 자피르루카스트 (zafirlukast), 인터페론, 성장호르몬, 인터루킨 (interleukin), 에리트로포이에틴 (erythropoietin), - 13 -
과립성백혈구자극소 (granulocyte stimulating factor), 니자티딘 (nizatidine), 부프로피온 (bupropion), 페린도프릴 (perindopril), 에르부민 (erbumine), 아데노신 (adenosine), 아렌드로네이트 (alendronate), 알프로스타딜 (alprostadil), 베나제프릴 (benazepril), 베탁소롤 (betaxolol), 브레오마이신설페이트 (bleomycin sulfate), 덱스펜플루라민 (dexfenfluramine), 딜티아젬 (diltiazem), 펜타닐 (fentanyl), 플레카이니드 (flecainid), 젬시타빈 (gemcitabine), 글라티라머아세테이트 (glatiramer acetate), 그라니세트론 (granisetron), 라미부딘 (lamivudine), 만가포디피르트리소듐 (mangafodipir trisodium), 메살아민 (mesalamine), 메토프롤롤퓨마레이트 (metoprolol fumarate), 메트로니다졸 (metronidazole), 미그리톨 (miglitol), 모엑시프릴 (moexipril), 몬테레우카스트 (monteleukast), 옥트레오티드아세테이트 (octreotide acetate), 올로파타딘 (olopatadine), 파리칼시톨 (paricalcitol), 소마트로핀 (somatropin), 수마트립탄석시네이트 (sumatriptan succinate), 타크린 (tacrine), 베라파밀 (verapamil), 나부메톤 (nabumetone), 트로바플록사신 (trovafloxacin), 돌라세트론 (dolasetron), 지도부딘 (zidovudine), 피나스테라이드 (finasteride), 토브라마이신 (tobramycin), 이스라디핀 (isradipine), 톨카폰 (tolcapone), 에녹사파린 (enoxaparin), 플루코나졸 (fluconazole), 란소프라졸 (lansoprazole), 테르비나핀 (terbinafine), 파미드로네이트 (pamidronate), 디다노신 (didanosine), 디클로페낙 (diclofenac), 시사프라이드 (cisapride), 벤라팍신 (venlafaxine), 트로그리타존 (troglitazone), 플루바스타틴 (fluvastatin), 로사르탄 (losartan), 이미글루세라제 (imiglucerase), 도네페질 (donepezil), 올란자핀 (olanzapine), 발사르탄 (valsartan), 펙소페나딘 (fexofenadine), 칼시토닌 (clacitonin), 그리고이프라트로피움브로마이드 (ipratropium bromide) 가포함된다. 이약물들은일반적으로수용성으로여겨진다. <85> 바람직한약물들에는알부테롤 (albuterol) 또는알부테롤설페이트 (albuterol sulfate), 아다파렌 (adapalene), 독사조신메실레이트 (doxazosin mesylate), 모메타손퓨로에이트 (mometasone furoate), 우르소디올 (ursodiol), 암포테리신 (amphotericin), 에날라프릴말레산염 (enalapril maleate), 페로디핀 (felodipine), 네파조돈염산염 (nefazodone hydrochloride), 발루비신 (valrubicin), 알벤다졸 (dlbendazole), 복합에스트로겐 (conjugated estrogens), 메드록시프로게스테론아세테이트 (medroxyprogesterone acetate), 니카르디핀염산염 (nicardipine hydrochloride), 졸피뎀타르트레이트 (zolpidem tartrate), 암로디핀베실레이트 (amlodipine besylate), 에티닐에스트라디올 (ethinyl estradiol), 오메프라졸 (omeprazole), 루비테칸 (rubitecan), 암로디핀베실레이트 / 베나제프릴염산염 (amlodipine besylate/benazepril hydrochloride), 에토도락 (etodolac), 파록세틴염산염 (paroxetine hydrochlroride), 아토바쿠온 (atovaquone), 페로디핀 (felodipine), 포도피록스 (podofilox), 파리칼시톨 (paricalcitol), 베타메타손디프로피오네이트 (betamethasone dipropionate), 펜타닐 (fentanyl), 프라미펙솔디하이드로클로라이드 (pramipexole dihydrochloride), 비타민 D 3 및이와관련된유사체 (analogues), 피나스테 라이드 (finasteride), 쿠에티아핀퓨마레이트 (quetiapine fumarate), 알프로스타딜 (alprostadil), 칸데사르탄 (candesartan), 시렉세틸 (cilexetil), 플루코나졸 (fluconazole), 리토나비어 (ritonavir), 부술판 (busulfan), 카르바마제핀 (carbamazepine), 플루마제닐 (flumazenil), 리스페리돈 (risperidone), 카르베마제핀 (carbemazepine), 카르비도파 (carbidopa), 레보도파 (levodopa), 간시클로비어 (ganciclovir), 사퀴나비어 (saquinavir), 암프레나비어 (amprenavir), 카르보플라틴 (carboplatin), 글리부라이드 (glyburide), 세르트랄린염산염 (sertraline hydrochloride), 로페콕시브카르베디롤 (rofecoxib carvedilol), 할로베타솔프로프리오네이트 (halobetasolproprionate), 실데나필시트레이트 (sildenafil citrate), 세레콕시브 (celecoxib), 클로르탈리돈 (chlorthalidone), 이미퀴모드 (imiquimod), 심바스타틴 (simvastatin), 시타로프람 (citalopram), 시프로플록사신 (ciprofloxacin), 이리노테칸염산염 (irinotecan hydrochloride), 스파르플록사신 (sparfloxacin), 에파비렌즈 (efavirenz), 시사프라이드모노하이드레이트 (cisapride monohydrate), 란소프라졸 (lansoprazole), 탐술로신염산염 (tamsulosin hydrochloride), 모파피닐 (mofafinil), 아지쓰로마이신 (azithromysin), 클라리트로마이신 (clarithromycin), 레트로졸 (letrozole), 테르비나핀염산염 (terbinafine hydrochloride), 로시글리타존말레산염 (rosiglitazone maleate), 디클로페낙소듐 (diclofenac sodium), 로메플록사신염산염 (lomefloxacin hydrochloride), 티로피반염산염 (tirofiban hydrochloride), 텔미사르탄 (telmisartan), 디아자팜 (diazapam), 로라타딘 (loratadine), 토레미펜시트레이트 (toremifene citrate), 탈리도마이드 (thalidomide), 디노프로스톤 (dinoprostone), 메플로퀸염산염 (mefloquine hydrochloride), 트란도라프릴 (trandolapril), 도세탁셀 (docetaxel), 미톡산트론염산염 (mitoxantrone hydrochloride), 트레티노인 (tretinoin), 에토도락 (etodolac), 트리암시노론아세테이트 (triamcinolone acetate), 에스트라디올 (estradiol), 우르소디올 (ursodiol), 넬피나비어메실레이트 (nelfinavir mesylate), 인디나비어 (indinavir), 베클로메타손디프로피오네이트 (beclomethasone dipropionate), 옥사프로진 (oxaprozin), - 14 -
플루타미드 (flutamide), 파모티딘 (famotidine), 니페디핀 (nifedipine), 프레드니손 (prednisone), 세프록심 (cefuroxime), 로라제팜 (lorazepam), 디곡신 (digoxin), 로바스타틴 (lovastatin), 그리세오풀빈 (griseofulvin), 나프록센 (naproxen), 이부프로펜 (ibuprofen), 이소트레티노인 (isotretinoin), 타목시펜시트레이트 (tamoxifen citrate), 니모디핀 (nimodipine), 아미오다론 (amiodarone), 그리고알프라조람 (alprazolam) 이포함된다. <86> <87> <88> <89> <90> <91> <92> <93> <94> 2. 첨가제 (Excipients) 본발명의매트릭스는부피조정제 (bulking agents) 또는습윤제 (wettng agents) 로서작용할수있는수용성중합체또는당 (sugars) 과같은친수성첨가제 (hydrophillic excipients) 와, 계면활성제또는당 (sugars) 과같은습윤제 (wettng agents) 와, 토니시티작용제 ( 등장화제, tonicity agents) 를포함할수있다. 본발명의매트릭스가수성매질과접촉시, 물은고도로다공성인매트릭스를관통하게되어매트릭스내의수용성첨가제 (excipients) 를용해시킨다. 저수용성약물의경우에, 약물입자가수성매질에현탁된상태로남게된다. 그결과얻어진저수용성약물마이크로입자들의총표면적은가공되지않은약물에비하여증가되고, 약물의용해율도증가된다. 당업자는투여되는약물, 투여경로, 투여량 (dosage) 및바람직한용해율과같은다양한요인을고려하여상기약물매트릭스조성물에사용되는적절한첨가제 (excipients) 를선택할수있다. 예를들면, 상기첨가제 (excipients) 는부피조정제 (bulking agents), 방출조절제 (release modifiers), 습윤제 (wetting agents), 토니시티작용제 (tonicity agents), 또는이들의조합으로서작용할수있다. 바람직한첨가제 (excipients) 로는친수성중합체, 습윤제및당 (sugars) 이포함된다. 상기약물매트릭스내첨가제 (excipient) 의양은약물매트릭스중량을기준으로약 95% 미만, 보다바람직하기로는약 80% 미만이다. 매트릭스생성동안에, 친수성첨가제 (excipients), 습윤제및토니시티작용제 (tonicity agents) 가상기약물용액및상기미세공형성제각각또는이들둘모두에첨가될수있다. (i) 친수성중합체본명세서에기재된상기약품매트릭스들에사용될수있는중합체들에는생분해성 (biodegradable) 또는비-생분해성 (non-biodegradable) 인합성및천연중합체모두가포함된다. 대표적인합성중합체들로는폴리에틸렌글리콜 ( 이하, "PEG" 라한다 ), 폴리비닐피롤리돈 (polyvinyl pyrrolidone), 폴리메타크릴레이트 (polymethacrylates), 폴리리신 (polylysine), 폴록사머 (poloxamers), 폴리비닐알코올, 폴리아크릴산, 폴리에틸렌옥사이드및폴리에티옥사졸린 (polyethyoxazoline) 이포함된다. 대표적인천연중합체들로는알부민, 알기네이트 (algynate), 젤라틴, 아카시아 (acacia), 키토산, 셀룰로즈덱스트란, 피콜 (ficoll), 전분 (starch), 하이드록시에틸셀룰로즈, 하이드록시프로필셀룰로즈, 하이드록시-프로필메틸셀룰로즈, 히알루론산 (hyaluronic acid), 카르복시에틸셀룰로즈, 카르복시메틸셀룰로즈, 디아세틸레이티드키토산 (deacetylated chitosan), 덱스트란설페이트, 및이들의유도체들이포함된다. 바람직한친수성중합체들에는 PEG, 폴리비닐피롤리돈, 폴록사머 (poloxamers), 하이드록시프로필셀룰로즈및하이드록시에틸셀룰로즈가포함된다. 특정약물매트릭스제형 (formulation) 에사용되는친수성중합체는중합체분자량, 중합체친수성도및중합체고유점도 (polymer inherent viscosity) 와같은다양한요소에기초하여선택된다. 상기친수성중합체는부피조정제 (bulking agent) 또는습윤제 (wetting agent) 로서사용될수있다. (ii) 당 (Sugars) 상기약품매트릭스에사용될수있는대표적인당 (sugars) 에는만니톨 (mannitol), 소르비톨 (sorbitol), 자일리톨 (xylitol), 글루시톨 (glucitol), 두시톨 (ducitol), 이노시톨 (inositol), 아라비니톨 (arabinitol), 아라비톨 (arabitol), 갈락티톨 (galactitol), 이디톨 (iditol), 알리톨 (allitol), 프럭토즈 (fructose), 소르보즈 (sorbose), 글루코즈, 자일로오스 (xylose), 트레할로즈 (trehalose), 알로즈 (allose), 덱스트로즈 (dextrose), 알트로즈 (altrose), 구로즈 (gulose), 이도즈 (idose), 갈락토즈, 탈로즈 (talose), 리보오스 (ribose), 아라비노즈 (arabinose), 라이소스 (lyxose), 수크로즈 (sucrose), 말토즈 (maltose), 락토즈, 락룰로즈 (lactulose), 푸코즈 (fucose), 람노오스 (rhamnose), 메레지토즈 (melezitose), 말토트리오스 (maltotriose) 및라피노즈 (raffinose) 들이포함된다. 바람직한당 (sugars) 들에는만니톨, 락토즈, 수크로즈, 소르비톨, 트레할로즈, 글루코즈가포함되고, 상기당들은비경구적으로투여된경우몰랄삼투압농도 (osmolality) 를제공하도록조절되거나, 다공성약물매트릭스또는매트릭스내약물마이크로입자의습윤 (wetting) 을제공하도록조절된다. - 15 -
<95> <96> (iii) 습윤제 (Wetting Agents) 습윤제는용해를촉진시키기위해매트릭스내로의물의침윤 (ingress) 을촉진하고약물의습윤 (wetting) 을촉진하는데사용될수있다. 습윤제의대표적인예들에는젤라틴, 카세인, 레시틴 (lecithin)( 인지질, phosphatides), 검아카시아 (gum acacia), 콜레스테롤, 트래거캔쓰 (tragacanth), 스테아르산 (stearic acid), 염화벤즈알코늄 (benzalkonium chloride), 칼슘스테아레이트, 글리세롤모노스테아레이트, 세토스테아릴알코올 (cetostearyl alcohol), 세토마크로골유제화왁스 (cetomacrogol emulsifying wax), 소르비탄에스테르, 폴리옥시에틸렌알킬에테르 ( 예를들면, 세토마크로골 1000과같은마크로골에테르 (macrogol ethers)), 폴리옥시 에틸렌피마자유유도체, 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르 ( 예를들면, TWEEN TM s), 폴리에틸렌글리콜, 폴리옥시에틸렌스테아레이트, 콜로이드실리콘디옥사이드 (colloidal silicon dioxide), 포스페이트, 소듐도데실설페이트, 카르복시메틸셀룰로오즈칼슘, 카르복시메틸셀률로오즈소듐, 메틸셀룰로오즈, 하이드록시에틸셀룰로즈, 하이드록시프로필셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈프탈레이트, 비결정성셀룰로즈 (noncrystalline cellulose), 마그네슘알루미늄실리케이트, 트리에탄올아민, 폴리비닐알코올및폴리비닐피롤리돈 (polyvinylpyrrolidone, PVP) 이포함된다. 티록사폴 (tyloxapol)( 알킬아릴폴리에테르알코올타입의비이온성 (nonionic) 액체중합체, 또한수퍼리논 (superinone) 또는트리톤 (triton) 으로알려져있다 ) 은다른유용한습윤제이다. 이들습윤제들대부분은약제학적첨가제 (pharmaceutical excipients) 로알려져있고, American Pharmaceutical Association 및 The Pharmaceutical Society of Great Britain에서공동출간한 ' 약제학적첨가제핸드북 (Handbook of Pharmaceutical Excipients)' 에상세히기술되어있다 (The Pharmaceutical Press, 1986). <97> 바람직한습윤제로서는폴리비닐피롤리돈 (polyvinyl pyrrolidone), 폴리에틸렌글리콜 ( 이하, "PEG" 라한다 ), 티록사폴 (tyloxapol), 에틸렌옥사이드 (ethylene oxide) 및프로필렌옥사이드 (propylene oxide) 의블록공중합체로서 PLURONIC TM F68, F127 및 F108과같은폴록사머 (poloxamers), 에틸렌다아민에프로필렌옥사이드와에틸렌옥사이드를순차적으로첨가하여얻어지는 4관능성블록공중합체 (tetrafunctional block copolymer) 로서 TETRONIC TM 908 ( 또한 POLOXAMINE TM 908로도알려져있다 ) 과같은폴록사민 (Poloxamines)(BASF 社로부터입수가능 ), 덱스트란, 레시틴 (lecithin), 소듐술포숙신산의디옥틸 (dioctyl) 에스테르인 AEROSOL TM OT와같은소듐술포숙신산 (sodium sulfosuccinic acid) 의디알킬에스테르 (American Cyanimid 社로부터입수가능 ), 소듐라우릴설페이트인 DUPONOL TM P(DuPont 社로부터입수가능 ), 알킬아릴폴리에테르술포네이트인 TRITON TM X-200(Rohm and Haas 社로부터입수가능 ), 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르인 TWEEN TM 20 및 TWEEN TM 80(ICI Specialty Chemicals 社로부터입수가능 ), 폴리에틸렌글리콜인 Carbowax 3550 및 934(Union Carbide 社로부터입수가능 ), 수크로즈스테아레이트와수크로즈디스테아레이트의혼합물인 Crodesta F-110 및 Crodesta SL-40( 둘모두 Croda Inc. 社로부터입수가능 ), 그리고 C 18 H 37 CH 2 (CON(CH 3 )CH 2 (CHOH) 4 CH 2 OH) 2 인 SA90HCO이있다. <98> <99> <100> 특히유용한것으로알려진습윤제로는 Tetronic 908, Tweens, Pluronic F-68 및폴리비닐피롤리돈이포함된다. 다른유용한습윤제로는데카노일-N-메틸글루카미드 (decanoyl-n-methylglucamide); n-데실-β-d-글루코피라노시드 (n-decyl-β-d-glucopyranoside); n-데실-β-d-말토피라노시드 ; n-도데실-β-d-글루코피라노시드 ; n-도데실 β-d-말토시드 (maltoside); 헵타노일-N-메틸글루카미드 (methylglucamide); n-헵틸-β-d-글루코피라노시드 ; n- 헵틸-β-D-티오글루코시드 (thioglucoside); n-헥실-β-d-그루코피라노시드 ; 노나노일-N-메틸글루카미드 (nonanoyl-n-methylglucamide); n-노일-β-d-글루코피라노시드 ; 옥타노일-N-메틸글루카미드 ; n-옥틸-β-d-글루코피라노시드 ; 그리고옥틸-β-D-티오글루코피라노시드가포함된다. 또다른바람직한습윤제로는 Olin-10G 또는 Surfactant 10-G( 상업적으로 Olin Chemicals 社로부터 10G로입수가능 ) 라고도알려진 p-이소노닐페녹시폴리 ( 글리시돌 )(p-isononylphenoxypoly(glycidol)) 가있다. 이와같은둘이상의습윤제가조합되어사용될수도있다. (iv) 토니시티작용제 ( 등장화제, Tonicity agent) 또는몰랄삼투압농도조정제 (Osmolality agent) 상기다공성약물매트릭스에는염 (salts)( 예를들면, 염화나트륨또는염화칼륨 ) 또는당 (sugars)( 예를들면, 만니톨, 텍스트로즈, 수크로즈, 또는트레할로즈 ) 과같은하나이상의토니시티작용제 ( 등장화제 ) 가포함되어저장성 ( 低張性, hypotonic) 약물용액을등장성 ( 等張性, isotonic) 약물용액으로조정할수있고, 이에따라상기약물이용액상태로있을때생리학적으로환자의신체조직세포에적합하게될수있다. 토니시티작용제의유형과함량은공지된기술을사용하여당업자에의하여선택될수있다. - 16 -
<101> <102> <103> <104> <105> <106> <107> <108> <109> <110> <111> <112> <113> <114> <115> (v) 페길화된첨가제 (Pegylated Excipients) 하나의실시예에서, 상기매트릭스는페길화된첨가제 (pegylated excipient) 를더포함할수있다. 이와같은페길화된첨가제에는페길화된인지질, 페길화된단백질, 페길화된펩티드, 페길화된당 (sugars), 페길화된폴리사카라이드, 블록들중하나는 PEG인페길화된블록공중합체, 및페길화된콜레스테롤과같은페길화된소수성화합물이포함되지만, 이에제한되지않는다. 상기페길화된첨가제는대식세포섭취 (macrophage uptake) 로부터약물을감싸거나차폐하여, 약물의반감기 (half-life) 를연장시키거나약물의생체이용률을향상시킨다. 다른폴리알킬렌옥사이드가폴리에틸렌의대신에사용될수있다. II. 휘발성용매 (Volatile Solvents) 용매는약물에따라선택된다. 바람직한실시예에서, 상기용매는휘발성인유기용매로상대적으로낮은끓는점을갖고있거나, 또는진공하에서제거될수있고, 인체에극소량이투여되는것이허용된다. 대표적인용매로는아세트산, 아세트알데히드디메틸아세탈, 아세톤, 아세토니트릴 (acetonitrile), 클로로포름, 클로로플루오로카본, 디클로로메탄, 디프로필에테르, 디이소프로필에테르, N,N-디메틸포름아미드 (DMF), 포라미드 (foramide), 디메틸설폭사이드 (demethyl sulfoxide, DMSO), 디옥산 (dioxane), 에탄올, 에틸아세테이트, 에틸포메이트, 에틸비닐에테르, 메틸에틸케톤 (MEK), 글리세롤, 헵탄, 헥산, 이소프로판올, 메탄올, 이소프로판올, 부탄올, 트리에틸아민, 니트로메탄, 옥탄, 펜탄, 테트라히드로푸란 (THF), 톨루엔, 1,1,1-트리클로로에탄, 1,1,2-트리클로로에틸렌, 물, 크실렌, 및이들의조합물이포함된다. 일반적으로, 약물은 0.01 내지 80%, 보다바람직하기로는 0.025 내지 30% 중량 / 부피 (w/v) 의농도를갖는약물용액을형성하도록휘발성용매에용해된다. 수성용매, 또는물-알코올혼합물과같은수성용매와유성용매의혼합물이약물을용해하는데사용될수있다. III. 미세공형성제 (Pore Forming Agent) 미세공형성제는얻어지는매트릭스에다공성을형성시키는공정에서사용되는휘발성물질들이다. 미세공형성제는휘발성고체이거나휘발성액체일수있다. 1. 액체미세공형성제 (Liquid Pore Forming Agent) 액체미세공형성제는약물용매와혼합되어서는안되고약물과양립할수있는 (compatible) 처리조건하에서휘발될수있어야한다. 미세공이형성되도록하기위하여, 상기미세공형성제는먼저약물용매와유제화 ( 에멀션화 ) 된다. 다음으로, 상기유제 ( 에멀션 ) 는증발, 진공식건조, 스프레이식건조, 유동층건조 (fluid bed drying), 동결건조 (lyophilization), 또는이들기술의조합을사용하여상기약물용매및상기미세공형성제를동시에또는순차적으로제거하는공정을거치게된다. 액체미세공형성제는약물용매에따라선택될수있다. 대표적인액체미세공형성제로는물 ; 디클로로메탄 ; 에탄올, 메탄올, 또는이소프로판올과같은알코올 ; 아세톤, 에틸아세테이트, 에틸포메이트 ; 디메틸술폭사이드 ; 아세토니트릴 ; 톨루엔 ; 크실렌 ; 디메틸포라미드 ; THF, 디에틸에테르, 또는디옥산과같은에테르 ; 트리에틸아민 ; 포라미드 ; 아세트산 ; 메틸에틸케톤 ; 피리딘 ; 헥산 ; 펜탄 ; 퓨란 ; 물 ; 및시클로헥산이포함된다. 상기액체미세공형성제는약물용매유제 ( 에멀션 ) 에서 1 내지 50%(v/v), 바람직하기로는 5 내지 25%(v/v) 의양이사용된다. 2. 고체미세공형성제 (Solid Pore Forming Agent) 고체미세공형성제는약물조성물에손상을가하지않는공정조건하에서휘발될수있어야한다. 상기고체미세공형성제는 (ⅰ) 상기약물용액에용해될수있거나, (ⅱ) 상기약물용매와섞이지않는용매에용해되어용액을형성한후, 상기약물용액과유제화될수있거나, 또는 (ⅲ) 고체미립자상태로상기약물용액에첨가될수있다. 그리고나서, 약물용액내에서의미세공형성제용액, 미세공형성제유제, 또는미세공형성제현탁액은증발, 스프레이식건조, 유동층건조, 동결건조, 진공식건조, 또는이들기술의조합을통하여상기약물용매, 상기미세공형성제, 및적절하다면상기미세공형성제를위한용매를동시에또는순차적으로제거하는공정을거치게된다. 바람직한실시예에서, 상기고체미세공형성제는휘발성염 (salt) 으로서, 예를들어, 휘발성산과휘발성염기의염을들수있다. 휘발성염은가해진열및 / 또는진공을이용하여고체나액체에서기체상태로변화할수 - 17 -
있는물질이다. 휘발성염기의예로는암모니아, 메틸아민 (methylamine), 에틸아민 (ethylamine), 디메틸아민 (dimethylamine), 디에틸아민 (diethylamine), 메틸에틸아민 (methylethylamine), 트리메틸아민 (trimethylamine), 트리에틸아민 (triethylamine) 및피리딘 (pyridine) 을들수있다. 휘발성산의예로는탄산 (carbonic acid), 염산 (hydrochloric acid), 브롬화수소산 (hydrobromic acid), 요오드화수소산 (hydroiodic acid), 포름산 (formic acid), 아세트산 (acetic acid), 프로피온산 (propionic acid), 부티르산 (butyric acid), 및벤조산 (benzoic acid) 을들수있다. 바람직한휘발성염으로는탄화수소암모늄 (ammonium bicarbonate), 초산암모늄 (ammonium acetate), 염화암모늄 (ammonium chloride), 안식향산암모늄 (ammonium benzoate) 및그혼합물을들수있다. <116> <117> <118> <119> <120> <121> <122> <123> 다른고체미세공형성제의예에는요오드 (iodine), 페놀, 벤조산 ( 염이아닌산의형태로 ), 및나프탈렌이포함된다. 상기고체미세공형성제는상기약물에대하여 0.5 내지 1000%(w/w), 바람직하기로는 10 내지 600%(w/w), 보다바람직하기로는 1 내지 100%(w/w) 의양이사용된다. IV. 다공성약물매트릭스의제조방법 (Method of Making the Porous Drug Matrix) 상기다공성약물매트릭스는바람직하기로는 (ⅰ) 약물, 바람직하기로는저수용성을갖는약물을휘발성용매에용해시켜약물용액을형성시키는단계, (ⅱ) 상기약물용액을적어도하나의미세공 (pore) 형성제와혼합시켜 (combining) 유제 (emulsion), 현탁액 (suspension) 또는제2 용액 (second solution) 을형성시키는단계, 및 (ⅲ) 상기유제 (emulsion), 현탁액 (suspension) 또는제2 용액 (second solution) 으로부터상기휘발성용매및미세공형성제를제거하는단계로이루어진공정에의하여제조된다. 바람직한실시예에서, 선택적으로동결건조또는진공식건조와함께스프레이식건조방법이상기용매들및미세공형성제를제거하는데사용된다. 상기미세공형성제의제거는미소방울 (droplet) 을고체화시키기에충분한용매의제거와동시에또는용매제거에이어서수행될수있다. 제조공정은연속, 일괄 (batch), 또는반-연속 (semi-continuous) 공정을이용하여수행될수있다. 먼저, 선택된약물을적절한용매에용해시킨다. 얻어지는약물용액에서상기약물의농도는전형적으로약 0.01 내지 80%(w/v), 바람직하기로는약 0.025 내지 30%(w/v) 이다. 다음으로, 약물용액은전형적으로혼합조건하에서미세공형성제또는미세공형성제용액과혼합된다. 만약액체미세공형성제가사용된다면, 우선약물용액에유제화시켜약물용액전체에걸쳐분산된미세공형성제미소방울 (droplet) 을형성시킨다. 만약고체미세공형성제가사용된다면, 직접약물용액에용해시켜약물 / 미세공형성제용액을형성시키거나, 또는먼저제2 용매에용해시키는방법이사용된다. 만약상기제2 용매가상기약물용매와혼합되지않는다면, 상기미세공형성제용액은상기약물용액과유제화되어약물용액전체에걸쳐분산된미세공형성제미소방울을형성하게된다. 만약상기제2 용매가상기약물용액과혼합될수있다면, 상기두용액은혼합되어단일약물용액을형성하게된다. 대안으로, 고체미세공형성제는고체미립자, 바람직하기로는약 100nm내지 10μm크기인미립자형태로직접상기약물용액에첨가되어, 상기약물용액내에서미세공형성제현탁액을형성할수있다. 후속적으로상기고체미세공형성제입자크기는, 예를들어공지된균질화 (homogenization) 또는초음파분해 (sonication) 기술을이용하여상기얻어진현탁액을추가로처리함으로써감소될수있다. 다음으로, 상기용액, 유제, 또는현탁액은증발, 스프레이식건조, 유동층건조, 동결건조, 진공식건조, 또는이들의조합기술을이용하여상기약물용매및미세공형성제를동시에또는순차적으로제거하는공정을거치게된다. 바람직한실시예에서상기용액, 유제, 또는현탁액은스프레이식으로건조된다. 본명세서에서사용된 " 스프레이식건조 (spray dry)" 에따르면, 상기용액, 유제, 또는현탁액은분무되어 (atomize) 미소방울 ( 고체또는액체미세공형성제가분산된약물용액의미소방울 ) 안개를형성하게되고, 상기미소방울이즉시건조실 ( 예를들어, 용기 (vessel), 탱크, 도관 (tubing), 또는코일 ) 로투입되어건조실에서건조가스와접촉하게된다. 상기용매및미세공형성제가상기미소방울로부터상기건조가스로증발됨으로써상기미소방울은고체화되고, 동시에상기고체전체에걸쳐미세공들이형성된다. 그리고나서, 상기고체 ( 전형적으로분말, 미립자형태임 ) 는상기건조가스로부터분리되어수집된다. 상기공급용액, 분무가스, 및건조가스의유동율 (flow rate) 뿐만아니라, 상기건조실의입구 (inlet) 및출구 (outlet) 온도는원하는생성물을얻도록제어될수있다. 특히바람직한실시예에서, Straub 등의미국특허제5,853,698호에기재된스프레이식건조방법은본발명의약물매트릭스제조에알맞게적용된다. - 18 -
<124> <125> <126> <127> <128> <129> <130> 생성된고체또는분말에존재하는약물은결정또는부정형상태일수있고, 이들두상태의혼합형태일수있다. 일반적으로결정또는부정형상태는미소방울의건조방식및존재하는첨가제에따라결정된다. 유제안정화 (Emulsion Stabilization) 적어도하나의미세공형성제가약물용액과혼합되어유제를형성하게되는실시예들에서, 계면활성제 (surfactant) 또는유화제 (emulsifying agent) 가유제의안정화를향상시키도록첨가될수있다. 다양한계면활성제가이공정에혼합될수있는데, 그양은바람직하기로는 0.1 내지 5 중량 % 이다. 사용될수있는대표적인유화제 (emulsifier) 또는계면활성제로는가장생리학적으로적합한유화제, 예를들어난황레시틴 (egg lecithin) 또는콩레시틴 (soy bean lecithin), 또는예를들어디미리스토일포스파티딜콜린 (dimyristoyl phosphatidyl chlorine), 디팔미토일포스파티딜콜린또는디스테아로일 (distearoyl) 포스파티딜콜린과같은포화합성레시틴또는디올레일 (dioleyl) 포스파티딜콜린또는디리놀레일 (dilinoleyl) 포스파티딜콜린과같은불포화합성레시틴과같은합성레시틴이포함된다. 다른소수성또는양친매성 (amphipathic) 화합물, 예를들어콜레스테롤이인지질대신에사용될수있다. 또한유화제에는자유지방산, 폴리옥시프로필렌글리콜및폴리옥시에틸렌글리콜과같은폴리옥시알킬렌화합물과지방산의에스테르화물 ; 폴리옥시알킬렌글리콜과지방산의에테르화물 ; 폴리옥시알킬화된소르비탄 (sorbitan) 과지방산의에스테르화물 ; 비누 ; 글리세롤-폴리알킬렌스테아레이트 (stearate); 글리세롤-폴리옥시에틸렌리시놀리에이트 (ricinoleate); 폴리알킬렌글리콜의호모폴리머및공중합체 ; 폴리에톡실화된대두유 (soya-oil) 및피마자유 (castor oil) 그리고수소화된 (hydrogenated) 유도체 ; 수크로오스또는다른탄수화물과지방산, 지방알콜, 선택적으로폴리옥시알킬화된지방산, 지방알콜의에테르화물및에스테르화물 ; 포화또는불포화지방산의모노-, 디- 및트리-글리세라이드 (glyceride), 대두유및수크로오스의글리세라이드와같은계면활성제들이포함된다. 다른유화제로는천연및합성담즙염혹은담즙산 ( 아미노산이접합되거나접합되지않을수있음 ), 예를들어타우로데옥시콜레이트 (taurodeoxycholate) 및콜린산 (cholic acid) 이있다. V. 다공성약물매트릭스들의응용 (Porous Drug Matrix Applications) 본명세서에기술된상기다공성약물매트릭스들은환자에게필요한약물을투여하기위한제형 (formulation s) 에유용하다. 여기서 " 환자 " 란포유류, 바람직하기로는인간을포함한동물을의미한다. 상기제형은상기약물의치료또는예방상으로효과적인양을환자에전달한다. 바람직한실시예에서, 파클리탁셀또는도세탁셀매트릭스들은이들을필요로하는환자에게투여되기위한제 형에사용된다. 이들약물의약제학적인조성물은볼루스 (bolus) 투여를위해 CREMOPHOR TM, Polysorbate 80, 또 는다른안정화제없이제공되는것이바람직하다. 상기조성물은수성매질의첨가시나노입자및마이크로입 자의약물현탁액을형성하는다공성건조분말이다. <131> <132> <133> 상기다공성매트릭스들, 또는이들의제형들은국소, 국부또는전신적인효과를위하여비경구, 점막 (mucosal), 경구, 국소 (topical)/ 경피 (transdermal) 투여와같은다양한경로로약물을투여하는데적합하다. 비경구적경로의예에는정맥내 (intraveneous), 동맥내 (intraarterial), 심장내 (intracardiac), 수막내 (intrathecal), 골내 (intraosseous), 관절내 (intraarticular), 활액내 (intrasynovial), 피부내 (intracutaneous), 피하 (subcutaneous) 및근육내 (intramuscular) 투여가있다. 점막적인경로의예에는폐 (pulmonary(intrarespiratory)), 구강 (buccal), 혀 (sublingual), 비강내 (intranasal), 직장 (rectal) 및질 (vaginal) 투여가있다. 또한, 상기다공성매트릭스들은안구내 (intraocular), 결막 (conjunctival), 귀 (aural), 요도 (urethral), 두개골내 (intracranial), 상처부위 (intralesional) 및종양내 (intratumoral) 투여를위하여제형화될수있다. 바람직한실시예에서, 상기약물매트릭스는생리적식염수와같은수성매질에의해재구성될수있는분말형태이고, 근육내, 피하, 또는정맥내투여와같은비경구적방식으로투여될수있다. 본명세서에기재된제형의장점은, 반드시주입되어야만하는약물 ( 예를들어볼루스주사다음에약물이침전되는것을피하기위하여 ) 을볼루스 (bolus) 제형으로전환하되, 생체내전달또는국소적인전달의경우적합하지않은약물의침전을피할수있다는점이다. 대안으로, 상기약물매트릭스는표준기술을사용하여경구투여용정제또는캡슐형태로, 직장좌약의형태로, 폐투여용건조분말흡입제형태로, 혹은국소투여용크림혹은연고형태로제조될수있다. 이표준기술들은 Ansel 등의 "Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems," 6th Ed.,(Williams & - 19 -
Wilkins 1995) 에기술되어있다. <134> <135> <136> <137> <138> 본발명은다음의비제한적인실시예들을참조하여더명확하게이해될것이다. 개요 (Overview) 실시예 1 내지 10은서로다른미세공형성제들, 서로다른약물들및서로다른용매들을사용하여다공성매트릭스들을제조하는것을설명하고있다. 실시예 1 내지 8은매트릭스들을제조하는데에멀션제형을사용하는반면에, 실시예 9 및 10은용액제형을사용하고있다. 실시예 11 내지 13은실시예 1 내지 10에서제조된다공성약물매트릭스들을특성화하기위해사용되는분석들을설명하고있다. 이러한특성들에는밀도, 약물의무결성 (integrity) 및용해특성이포함된다. 실시예 14는다공성약물매트릭스들에일체화된저수용성약물입자들의입자크기분석및표면적분석을설명하고있다. 실시예 15 내지 17은미세공형성제들에의해생성된다공성약물매트릭스들의증가된내부표면적을설명하는실험과관련된것이다. 실시예 18 내지 21은다공성약물매트릭스들중하나의성분으로서포함되는습윤제의장점또는필요성을설명하는실험과관련된것이다. 실시예 22는정맥볼루스 (intravenous bolus) 로서다공성약물매트릭스를투여하는것을설명하는실험과관련된것이다. 실시예 23 및 24는미세공형성제및페길화된인지질 (pegylated phospholipids) 에의해생성되는다공성약물매트릭스의제조와관련된것이다. 다음과같은재료및장비가실시예들에서사용되었다. PEG 3350, PEG 8000, 폴리비닐피롤리돈 (polyvinylpyrrolidone) K-15, 니페디핀 (nifedipine), 나프록센 (naproxen), 프레드니손 (prednisone), SPAN TM 40, 레시틴, TWEEN TH 80, PLURONIC TH F127, 암모늄클로라이드, 암모늄바이카보네이트, 및암모늄아세테이트는 Spectrum Chemicals 社 (Gardena, CA) 로부터입수하였다. 그리세오풀빈 (Griseofulvin) 은 Aldrich Chemicals 社 (Milwaukee, WI) 로부터입수하였다. 파클리탁셀은 Hauser 社 (Boulder, CO) 로부터입수하였다. 1,2-디미리스토일 -sn-글리세로 -3-포스포에탄올아민-N-[ 폴리 ( 에틸렌글리콜 )-5000](PEG 5000 PE) 및 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민 -N-[ 폴리 ( 에틸렌글리콜 )-2000](PEG 2000 PE) 는 Avanti Polar Lipids Inc. 社 (Alabaster, AL) 로부터입수하였다. 메틸렌클로라이드는 EM Science 社 (Gibbstown, NJ) 로부터입수하였다. 모든유제들 (emulsions) 은 Virtis IQ 2 균질기 (homogenizer)(virtis, Gardiner, NY) 를이용하여제조하였다. 제형들은공기분무노즐을이용하는벤치탑 (benchtop) 스프레이식건조기에서스프레이건조되었다. <139> 실시예 1: 습윤제로서 SPAN TM 프레드니손매트릭스의제조 40 과 PEG 8000 과함께기공형성제로서암모늄바이카보네이트를이용하는다공성 <140> PEG 8000 5.46g, 프레드니손 0.545g, 및 SPAN TM 40 0.055g을메틸렌클로라이드 182ml에용해시켰다. 수성용액은암모늄바이카보네이트 3.27g을탈이온수물 18.2mL에녹여제조하였다. 상기수성용액은상기유기용액에 1:10의상비율 (phase ratio) 로첨가시킨후, 16,000 RPM으로 5분간균질화시켰다. 얻어진유제를공기분무노즐및건조가스로질소를이용하는벤치탑스프레이식건조기에서스프레이건조시켰다. 스프레이식건조공정조건은용액유동율 20mL/min, 건조가스속도 60kg/hr, 출구온도 36 이었다. <141> 실시예 2: 습윤제로 PEG 8000, TWEEN TM 프레드니손매트릭스의제조 80, 레시틴과미세공형성제로암모늄바이카보네이트를이용하는다공성 <142> PEG 8000 5.46g, 프레드니손 0.545g, TWEEN TM 80 0.003g, 및레시틴 (lecithin) 0.003g을메틸렌클로라이드 182ml에용해시켰다. 수성용액은상기실시예 1의것과같이준비하였다. 상기수성용액은상기유기용액에 1:10의상비율 (phase ratio) 로첨가시킨후, 실시예 1에서와같이 15분간균질화시켰다. 얻어진유제를실시예 1에서와같이스프레이건조시켰다. 스프레이식건조공정조건은용액유동율 20mL/min, 건조가스속도 60kg/hr, 출구온도 36 이었다. <143> 실시예 3: 습윤제로 PEG 8000, TWEEN TM 레드니손매트릭스의제조 80, 레시틴과미세공형성제로암모늄아세테이트를이용하는다공성프 <144> 프레드니손이포함된유기용액은실시예 2 에서와같이제조되었다. 수성용액은암모늄아세테이트 3.27g 을 탈이온수 18.2mL 에용해시켜준비하였다. 상기수성용액및상기유기용액은실시예 2 에서와같이균질화시 - 20 -