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운동과학, 2014년, 제23권제4호 Exercise Science, 2014, Vol. 23, No. 4 원문 PGC-1α 단백질이생쥐근육세포의글리코겐분해및해당효소의발현을조절한다. 고진호 1) ㆍ김기진 2) ㆍ김상현 2) ㆍ정수련 2) 1) Washington University 2) 계명대학교 Abstract Koh, Jin-Ho, Kim, Ki-Jin, Kim, Sang-hyun, Jung, Su-Ryun. The Expression of PGC-1α Protein Regulates Glycogenolytic and Glycolytic Enzyme in Mouse Skeletal Muscle Cell. Exercise Science. 23(4): 331-337, 2014. The purpose of this study was to evaluate the role of PGC-1α on the expression of glycolytic and glycogenolytic enzyme in C2C12 mouse skeletal muscle cell. PGC-1α overexpression in C2C12 myotube was achieved by PGC-1α encoded adenovirus. When PGC-1α was overexpressed, PFK expression was suppressed 0.4 fold compared to control, empty vector treated cell. Contrary to PGC-1α overexpression, silencing ppargc1a mrna (suppressed PGC-1α protein expression) induced 2, 1.4 and 1.5 fold increase in phosphorylase kinase, glycogen phosphorylase, and PFK protein expression respectively. In summary, down regulation of expression of the glycogenolytic and glycolytic enzymes in muscle that mediates a slowing of muscle glycogen depletion appears to be through the PGC-1α expression. Key words:glycogen sparing effects, PGC-1α, glycogenolytic enzyme, glycolytic enzyme 초록고진호, 김기진, 김상현, 정수련. PGC-1α 단백질이생쥐근육세포의글리코겐분해및해당효소의발현을조절한다. 운동과학, 제23권제4호, 331-337, 2014. 본연구는골격근세포인 C2C12 myotube에 ppargc1a(pgc-1α 유전자 ) mrna를 silence시키는기법으로 PGC-1α의발현을부분적으로억제하여글리코겐분해및해당효소의발현에어떠한영향을미치는지확인하는것이다. C2C12 골격근세포에 PGC-1α의과발현을유도하기위하여 Ad-PGC-1α adenovirus를처치하였으며, PGC-1α의발현을억제하기위하여 ppargc1a mrna를 silence 시키는기법을이용하였다. 골격근세포에 PGC-1α의과발현을유도한결과, PFK의발현이 empty vector를처치한그룹보다 0.4배감소한것으로나타났다. 골격근세포에 PGC-1α의발현을부분적으로억제시킨결과 phosphorylase kinase, glycogen phosphorylase 및 PFK는 empty vector 를처치한그룹보다각각 2배, 1.4배, 1.5배증가한것으로나타났다. 본연구의결과는단기간지구성운동후빠르게증가하는 PGC-1α가골격근세포내글리코겐분해효소및해당효소를간접적으로조절하여글리코겐절약효과를유도할수있음을증명하였다. 주요어 : 글리코겐절약효과, PGC-1α, 글리코겐분해효소, 해당효소

332 PGC-1α 단백질이생쥐근육세포의글리코겐분해및해당효소의발현을조절한다. Ⅰ. 서론 지구성운동을장기간수행할경우훈련된근육은훈련하지않은근육보다같은운동강도에서더적은글리코겐을사용한다. 이로인하여절약된글리코겐은고강도또는장시간골격근의수축이요구될경우더긴시간지속적인골격근의수축을유지할수있도록하는에너지가되며, 절약된글리코겐이많을수록근수축의실패시점은지연된다 (Holloszy et al., 1998; Holloszy, 2008). 이를글리코겐절약효과 (glycogen sparing effects) 라고부른다. 골격근내글리코겐을분해하기위해서는 glycogen phosphorylase kinase, glycogen phosphorylase 및칼슘등이유기적으로조절되어이루어진다. 그러나이러한분해효소들이활성화된다하더라도글리코겐분해에필요한재료인무기인의수준이낮으면글리코겐분해는억제된다 (Conlee et al., 1979; Ren et al., 2006). 근육내에서무기인은주로고인산에너지인 adenosin triphosphate(atp) 와 creatin phosphate(cp) 의분해로생산된다. 장기간지구성훈련에의한미토콘드리아의수와크기의증가로 ATP 생산능력이향상된골격근은같은운동강도에서훈련되지않은근육보다무기인의생산이상대적으로억제되며, 이로인하여글리코겐분해가억제된골격근은글리코겐절약효과가나타나게된다. 그러나최근김상현등 (2012) 은 1일또는 3일의단기간지구성훈련후미토콘드리아효소의증가나근육의미토콘드리아산소섭취량 ( 최대 ATP 생산능력 ) 의증가없이도장기간운동과같은글리코겐절약효과가나타난다고하였다. 특히단기간지구성운동의글리코겐절약효과는장기간지구성훈련과는다르게글리코겐분해효소와포도당분해효소의발현을매우빠르고급격하게감소시키는기전으로글리코겐분해및포도당사용을억제하여유도된다고보고하였다. 이와관련하여정수련등 (2013) 은글리코겐및포도당분해효소의감소가단기간지구성훈련으로증가한보조전사인자인 peroxisome proliferator-activated receptor(ppar) gamma-coactivator 1α(PGC-1α) 와관계가있다고하였으며, 이를증명하기위하여생쥐의 anterior tibialis(at) 근육에전기자극유전자전이를이용하여 ppargc1a 유전자를과발현유도하였다. 그결과 PGC-1α 단백질이과발현된근육에서는글리코겐분해효소와해당효소가약 50% 감소하였으며이 를통해 PGC-1α가탄수화물분해효소들의발현을억제하는상관관계를증명하였다. 그러나이러한상관관계는유전자의전사나번역기전의설명없이이루어졌으므로 PGC-1α와글리코겐분해및해당효소와의인과관계를증명하기에는다소한계가있다. 따라서정수련등 (2013) 의연구에서나타난바와같이골격근에 PGC-1α의과발현이탄수화물분해효소들의발현을억제할수있다면 PGC-1α의발현을감소시키는것과같은대조적인상황을골격근에유도하였을때탄수화물분해효소들의발현이증가되어야 PGC-1α와글리코겐및해당효소의인과관계가성립될것이다. PGC-1α는근육의기능유지에중요한역할을수행하기때문에 PGC-1α knock out 모델과같이극단적으로발현을억제할경우다른부작용이결과에영향을미칠수있다. 따라서본연구에서는 ppargc1a mrna를 silence시키는기법을통하여 PGC-1α 발현을부분적으로억제하였으며, 근육의기능감소로인한부작용을최소화할수있도록하였다. 본연구의목적은생쥐의골격근세포에 ppargc1a mrna silence 처치가글리코겐분해및해당효소의발현에어떠한영향을미치는지확인하는것이다. Ⅱ. 연구방법 1. 세포배양과 PGC-1α의기능차단과과발현본연구에서는 PGC-1α의과발현과기능차단이글리코겐분해효소와해당효소에어떠한영향을미치는지확인하기위하여생쥐 (mouse) 의골격근세포인 C2C12(ATCC, USA) 를이용하였다. 세포는 10% fetal bovine serum(fbs)(gibco, USA), penicillin G(100 uu/ml), streptomycin(100 µu/ml), 0.5% chick embryo extract(us Biological, USA) 를함유하고있는 Dulbecco's Modified Eagle's Medium(DMEM)(Sigma, USA) 을이용하여 5% CO 2 가공급되는 37 의환경 (cell incubator) 에서배양하였다. 세포는 6 well tissue culture plate 3개 (control, n=9; PGC-1α shrna, n=9) 에분주 ( 약 0.3 106/well) 한후약 80% confluence에도달하였을때 Lipofectamine transfection reagent(invitrogen, USA) 를이용하여각 well 당 4 µg의 PGC-1 α shrna 를 transfection하였다. 그후약 100% confluence에도달하였을때 2% horse serum medium으로교체하여분화를

고진호ㆍ김기진ㆍ김상현ㆍ정수련 333 유도하였다. 분화 2일후배지를제거하고배양한세포를수확하였다. C2C12 세포에 PGC-1α의과발현을유도하기위하여 adenovirus PGC-1α를이용하였다. 2% horse serum medium을이용하여세포의분화를유도한 3일후 adenovirus PGC-1α를처치하였다. 처치 2일후배지를제거하고배양한세포를수확하였다. 2. PGC-1αshRNA 및 Ad-PGC-1α 제작 prnat H1.1 PGC-1α shrna는 shrna vector인 prnat-h1.1 vector에 mice PGC-1α를삽입하여제작하였다. Ad-PGC-1α를제작하기위하여 mice full length cdna(invitrogen, USA) 을 template로 primer를이용한분절부위 PCR을실시하였다. PCR products는 pentr/d-topo vector에삽입하였고, clonase(invitrogen, USA) 를이용하여 pad-track-cmv-flag vector 에 PGC-1α를삽입하여 pad-track-cmv-pgc-1α-flag을제작하였다. 제작된두 DNA는염기서열을확인하여제작된두 DNA cloning의성공여부를확인하였다. 구성된 prnat H1.1 PGC-1α shrna와 pad-track-cmv-flag-pgc-1a는 E.coli(One Shot TOP10 Competent Cell, Invitrogen, USA) 에형질전환 (transform) 하기위해 42 에서 45초동안 heat shock 하였다. Heat shock 직후얼음에넣고, 450 µl의 SOC media를넣어 37 에서 1시간동안배양하였다. 배양된 E.coli는 ampicillin 이포함된 aga-plate에서약 17시간 (over night) 배양 (37 ) 하였다. 배양된 aga-plate에서하나의 colony를골라 4 ml LB broth와 100 µl/ml의 ampicillin을첨가하여 37 에서약 17시간 (over night) 배양한후 plasmid mini-prep kit(qiagen, USA) 로 plasmid DNA를정제하였다. 정제된 DNA는 lipofectimin 2000 (invitrogen, USA) 을이용하여 HEK293A 세포에이입 (transfection) 한후발현유무를확인하고, plasmid maxi-prep kit(qiagen, USA) 을이용하여 plasmid DNA 를충분히확보하였다. 3. Western blotting 샘플은 ice-cold buffer[50 mm Tris-HCl (ph 7.4), 1% NP-40, 0.25% sodium deoxycholate, 150 mm NaCl, 1 mm EDTA, 1 mm phenylmethylsulfonyl fluoride, 1 mm NaF, 1 µg/ml aprotinin, 1 µg/ml leupeptin, 1 µg/ml pepstatin, 0.1 mm bpv(phen), 2 mg/ml β-glycerophosphate] 를이용하여균질화하였다. 균질 화된시료는동결및해동과정을 3회반복한다음 10분간원심분리 (1500 xg, 4 ) 하여상층액만사용하였다. 단백질농도는 Lowry et al.(1951) 의방법에의해정량분석하였다. 정량분석후시료는 laemmli sample buffer(100 mm dithiothreitol 함유 ) 를첨가하여 5분간가열하여용해한후사용하였다. 준비된시료는 SDS-polyacrylamide gel을이용하여전기영동한후 nitrocellulose membrane에전이 (transfer) 하였다. Membrane은 5% nonfat dry milk로 1시간동안 block하고, TBST(TBS+0.1% Tween-20, ph 7.5) 로세척한다음일차항체와함께배양하였다. 일차항체는 PGC-1α(Calbiochem, USA), COX4(Invitrogen, USA), glycogen phosphorylase(santa Cruz, USA), phosphorylase kinase(gene Tex, USA), phosphofructokinase(santa Cruz, USA), β-actin(sigma, USA) 을사용하였다. 일차항체배양후 TBST로세척하였으며, 이차항체를이용하여 1시간동안다시배양하였다. 밴드의시각화는 ECL(Genekhan Scientific, St. Louis, USA) 을이용하였으며, 밴드의상대적강도는 SigmaGel(Jandel Scientific Corp., Erkrath) 을이용하였다. 4. 통계분석모든자료는 SigmaPlot 12.0 통계프로그램을이용하여각그룹별평균과표준오차 (Mean±SE) 를산출하였다. 측정변인들에대한그룹간차이를분석하기위하여 independent sample t-test와 one-way ANOVA를실시하였다. 사후검정은 Tukey 방법을이용하였다. 통계적유의수준은 5% 미만으로설정하였다. Ⅲ. 연구결과 1. PGC-1α의과발현 C2C12 myotube에 Ad-PGC-1α adenovirus를처치하여 PGC-1 α를과발현시킨후 western blotting 을통해과발현유무를확인하였다. Green fluorescent protein(gfp) 가첨부된 pegfp- PGC-1α의분자량은내인성 PGC-1α(MW=~100 kda) 보다분자량이크기때문에내인성 PGC-1α 밴드위에외인성 PGC-1α 밴드가나타났다. 이는 PGC-1α의과발현이성공적으로이루어졌음을의미한다. PGC-1α adenovirus를처치한세포는

334 PGC-1α 단백질이생쥐근육세포의글리코겐분해및해당효소의발현을조절한다. empty vector를주입한것보다내인성 PGC-1α가약 2.3배높게나타나는데, 이는외인성 PGC-1α에의한자가조절 (auto regulation) 효과로생각된다 (Fig. 1). Fig 1. PGC-1α overexpression in C2C12 myotubes. EV: empty vector. 2. PGC-1α 의과발현에따른해당효소의차이 C2C12 myotube에 Ad-PGC-1α vector를처치하여 PGC-1α를과발현시킨후 western blotting을통해해당효소인 PFK를확인하였다. PGC-1α 의과발현을유도한세포는 empty vector를주입한세포보다 PFK가약 0.4배감소한것으로나타났다 (Fig. 2). 이러한결과는정수련등 (2013) 이흰쥐의골격근에전기자극유전자전이를이용하여 PGC-1α를과발현시킨결과와동일한효과이다. Fig. 3. PGC-1α and COX4 protein expression by PGC-1α shrna treatment in C2C12 myotubes. COX4: cytochrome c oxidase 4, EV: empty vector, **p<0.01 and ***p<0.001 significantly different from empty vector shrna의처치가성공적으로이루어졌으며, PGC-1α 전사보조인자의기능이감소했음을의미한다 (Fig. 3). 4. PGC-1α 의부분적억제에따른해당효소의차이 C2C12 myotube에 PGC-1α shrna를처치한결과글리코겐분해효소인 phosphorylase kinase는 2배이상증가하였으며, glycogen phosphorylase는약 1.4배증가하였다. 해당효소인 PFK는약 1.5배증가하였다 (Fig. 4). Fig 2. Expression of PFK following PGC-1α overexpression in C2C12. PFK: phosphofructokinase. EV: empty vector, **p<0.01 significantly different from empty vector. 3. PGC-1α의부분적억제에따른 PGC-1α 와미토콘드리아효소의차이 C2C12 myotube에 PGC-1α shrna를처치한결과, PGC-1α가약 0.4배감소한것으로나타났으며, PGC-1α의조절을받는 COX4도약 0.5배감소하였다. 이는 C2C12 myotube에 PGC-1α Fig. 4 Glycogenolytic and glycolytic enzyme by PGC-1α shrna treatment in C2C12 myotubes. EV: empty vector, PFK: phosphofructokinase, *p<0.05 and ***p<0.001 significantly different from empty vector.

고진호ㆍ김기진ㆍ김상현ㆍ정수련 335 Ⅳ. 논의 1회지구성운동은기질산화와산화적인산화와관련된많은미토콘드리아효소들을증가시킨다 (Baar et al., 2002; Wright et al., 2007). 그러나 citrate synthase, α ketoglutarate dyhydrogenase 및 cytochrome c와같은많은주요미토콘드리아효소들은반감기 ( 약 7일 ) 가길며, 단백질발현이더천천히증가한다 (Booth & Holloszy, 1977). 미토콘드리아효소들이모두합성된후에도미토콘드리아단백질과다양한지질들은새로운미토콘드리아를만들기위하여조립되거나이미존재하는미토콘드리아로융합되기때문에미토콘드리아가완전히성숙되기까지는많은시간이요구된다. 따라서운동강도와지속시간이지속적으로유지된다면미토콘드리아에의한기질산화능력은 3-4주후완성되는것으로간주되고있다 (Booth & Holloszy, 1977; Hickson et al., 1981). 장기간지구성운동은미토콘드리아의수와크기및호흡효소의발현을증가시키는등의방법으로운동중 ATP의생산능력을향상시키며, ADP와 Pi의농도를감소시키는데, 이것이글리코겐분해를억제하여글리코겐절약효과가유도되는것이다 (Holloszy, 2008). 그러나김상현등 (2012) 과정수련등 (2013) 은단기간지구성운동후미토콘드리아의최대산소섭취량과 ATP 생산능력의증가없이글리코겐분해및해당효소의감소를통한글리코겐절약효과를증명하였으며 ( 김상현등, 2012; 정수련등, 2013), 이러한결과들은단기간지구성운동후글리코겐절약효과는미토콘드리아의기능개선에의한것이아니며, 글리코겐분해및해당효소의빠른감소에의한것임을보여주는것이다. 장기간지구성운동에의한근미토콘드리아의증가와심혈관계능력의개선은과거생존을위한도피, 수렵및채집등과같은신체활동에서많은장점을제공하였을것이다 (Chakravarthy & Booth, 2004). 단기간운동적응으로미토콘드리아나심혈관계능력이완전히개선되지않은시점에서는장시간신체활동이요구되는환경에서생존하기매우어려웠을것이다. 그러나인간의신체는단기간운동적응을통한글리코겐분해효소와해당효소를감소시키는방법으로글리코겐절약효과 ( 김상현등, 2012; 정수련등, 2013) 와글리코겐초과보상 ( 고진호등, 2013) 을유도하여장시간신체활동이요구되는갑작스러운환경변화에서생존할수있도록진화했을가능성이있다 (Chakravarthy & Booth, 2004). 최근정수련등 (2013) 은 1일운동후골격근에서빠르게증가하는 PGC-1α가글리코겐절약효과를유도할수있으며, 이는 PGC-1α가글리코겐분해효소와해당효소를감소시키기때문이라고하였다. 본연구에서는 PGC-1α와글리코겐분해및해당효소와의관계를보다명확하게규명하기위하여골격근세포내 PGC-1α의단백질발현을부분적으로억제하거나증가시켜글리코겐분해및해당효소의단백질발현정도를확인하였다. 본연구에서는 PGC-1α 단백질의발현을부분적으로억제하기위하여 short hairpin RNA(shRNA) 를이용하였다. shrna 는목표로한 RNA의간섭을통하여단백질발현을 silence 시킬때이용한다. shrna는세포내에서절단되어 sirna가되며, RNA-induced silencing complex(risc) 와복합체를형성한다. 이복합체는 sirna와서열이일치하는 mrna에결합하여 mrna를파괴하기때문에단백질발현이감소하게된다. 골격근세포내 short hairpin RNA를통한 ppargc1a mrna (PGC-1α 유전자 ) 의부분적인 silence는 PGC-1α 단백질발현의감소를통한글리코겐분해효소 (glycogen phosphorylase, phosphorylase kinase) 및해당효소 (PFK) 를증가시키는것으로나타났으며 (Fig. 3), PGC-1α의과발현은해당효소 (PFK) 의발현을감소시키는것으로나타났다 (Fig. 2). 본연구와선행연구 ( 김상현등, 2012; 정수련등, 2013) 는적절한운동강도와운동시간이주어진다면 1일운동후에도글리코겐절약효과가나타난다는것을증명하였으며, 이러한효과가 1일운동후빠르게증가하는 PGC-1α(Goto et al., 2000; Baar et al., 2002; Terada et al., 2002; Terada & Tabata, 2004; Wende et al., 2005; Higashida et al., 2011) 에의하여조절될수있음을확인하였다. PGC-1α는전사보조인자이다. 전사억제자가아닌 PGC-1α 가어떠한기전을통하여 glycogen phosphorylase, phosphorylase kinase 및 PFK를억제시켜글루코스대사를조절하는지는알려진바없다. 그러나글리코겐분해효소와해당효소의전사를억제하는인자의발현을증가시키는간접적인방법으로 PGC-1α가글리코겐절약효과를유도할가능성이있다. 이러한기전이명확하지는않지만선행연구는 PGC-1α의증가가 NF-κB의일원인 p65의인산화를감소시켜다양한염증유발성 cytokines의발현을감소시키며 (Eisele et al., 2013), forkhead box O3(FOXO3) 를감소시켜 atrogin-1, MuRF-1, cathepsin L의근위축인자를감소시키는것으로나타났다 (Sandri et al., 2006). 또한 PGC-1α는 myosin heavy chain IIb(Mortensen et al., 2006) 등과같은다양한단백질의발현을억제시키는것으로나타났다. 따라서 PGC-1α가다른기전을경유하여간

336 PGC-1α 단백질이생쥐근육세포의글리코겐분해및해당효소의발현을조절한다. 접적으로글리코겐분해효소와해당효소를억제시킬가능성이있으므로이를확인하기위한추가연구가필요하다. Ⅴ. 결론 본연구의목적은 PGC-1α가글리코겐대사를조절하기위하여글리코겐분해효소와해당효소에어떠한영향을미치는지확인하는것이며, 이를위하여골격근세포에 PGC-1α 의과발현또는부분적발현억제를유도하여글리코겐대사에핵심적인역할을수행하는 phosphorylase kinase, glycogen phosphorylase 및 PFK가어떠한변화를나타내는지분석하였다. 첫째, PGC-1α의과발현은해당효소의발현을감소시킨다. 둘째, PGC-1α의기능감소는해당효소의발현을증가시킨다. 따라서골격근세포의 PGC-1α는글리코겐분해효소및해당효소를간접적으로조절하여글리코겐절약효과를유도할수있다. 참고문헌 고진호, 김기진, 정수련, 김상현 (2013). 트레이닝경험이없는흰쥐의 1회글리코겐고갈운동에따른탄수화물초과보상효과. 운동과학, 22(2): 143-150. 김상현, 안나영, 고진호, 김기진 (2012). 단기간과장기간지구성운동에따른골격근내대사적응. 운동과학, 21(3): 331-338. 정수련, 김기진, 고진호, 김상현 (2013). 골격근내 PGC-1α발현이글리코겐분해효소와해당효소발현에미치는영향. 운동과학, 22(4): 281-288. Baar, K., Wende, A. R., Jones, T. E., Marison, M., Nolte, L. A. et al. (2002). Adaptations of skeletal muscle to exercise: rapid increase in the transcriptional coactivator PGC-1. FASEB J. 16(14): 1879-1886. Booth, F. W., & Holloszy, J. O. (1977). Cytochrome c turnover in rat skeletal muscles. J. Biol. Chem., 252(2): 416-419. Chakravarthy, M. V., & Booth, F. W. (2004). Eating, exercise, and thrifty genotypes: connecting the dots toward an evolutionary understanding of modern chronic diseases. J. Appl. Physiol., 96(1): 3-10. Conlee, R. K., McLane, J. A., Rennie, M. J., Winder, W. W., & Holloszy, J. O. (1979). Reversal of phosphorylase activation in muscle despite continued contractile activity. The American Journal of Physiology, 237(5): R291 R296. Eisele, P. S., Salatino, S., Sobek, J., Hottiger, M. O., & Handschin, C. (2013). The peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator 1α/β(PGC-1) coactivators repress the transcriptional activity of NF-KB in skeletal muscle cells. J. Biol. Chem., 288(4): 2246-2260. Goto, M., Terada, S., Kato, M., Katoh, M., Yokozeki, T. et al. (2000). cdna cloning and mrna analysis of PGC-1 in epitrochlearis muscle in swimming-exercised rats. Biochem. Biophys. Res. Commun., 274(2): 350-353. Hickson, R. C., Hagberg, J. M., Ehsani, A. A., & Holloszy, J. O. (1981). Time-course of the adaptive responses of aerobic power and heart rate to training. Med. Sci. Sports Exerc., 13(1): 17-20. Higashida, K., Kim, S. H., Higuchi, M., Holloszy, J. O. & Han, D. H. (2011). Normal adaptations to exercise despite protection against oxidative stress. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 301(5): E779-E784. Holloszy, J. O. (2008). Regulation by exercise of skeletal muscle content of mitochondria and GLUT4. Journal of Physiology and Pharmacology, 59(7): 5 18. Holloszy, J. O., Kohrt, W. M., & Hansen, P. A. (1998). The regulation of carbohydrate and fat metabolism during and after exercise. Frontiers in Bioscience, 3(15): d1011-d1027. Lowry, O. H., Rosebrough, N. J., Farr, A. L., & Randall, R. J. (1951). Protein measurement with the Folin phenol reagent. J. Biol. Chem., 193(1): 265-275. Mortensen, O. H., Frandsen, L., Schjerling, P., Nishimura, E., & Grunnet, N. (2006). PGC-1α and PGC-1β have both similar and distinct effects on myofiber switching toward an oxidative phenotype. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 291(4): E807-E816. Ren, J. M., Gulve, E. A., Cartee, G. D., & Holloszy, J. O. (2006). Hypoxia causes glycogenolysis without an increase in percent phosphorylase a in rat skeletal

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