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수희 천
5 years ago
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1 주간뇌연구동향

2 1. 복측연수 GABA 성뉴런의 REM 수면조절 REM( 급속안구운동수면, rapid eye movement sleep) 수면은활성화된뇌파와마비수준의골격근육을특징으로하는특별한뇌상태이며, 선명한꿈과연관되어있음. Michel Jouvet 박사에의한연구는뇌간 (brainstem) 이 REM 수면생성에필요충분장소임을최초로입증하였고, 이후뇌교의신경회로 (neural circuits in the pons) 가광범위하 게연구되어옴. 복측연수 (Ventral Medulla) 는 REM 수면이일어나는동안활성화된뉴런들을포함하지만, 뉴런들이 REM 수면생성에원인적역할을하는지여부는확실하지않 은상태임 미국 UC Berkeley Yang Dan 박사연구팀은쥐에서복측연수에유래하는 GABA 성 (γ-aminobutyric-acid-releasing) 경로가강력하게 REM 수면을촉진하는지를연구함 연구팀은복측연수 GABA 성뉴런의광유전학적 (optogenetic) 활성화는신속하고안정적으로 REM 수면의에피소드를개시하고, 기간을연장시킨반면이뉴런을불활성화시키 면반대의효과를나타냄을확인함. channelrhodopsin-2 가발현된복측연수 GABA 성뉴런의광극 (optrode) 신경기록결과는뉴런들이 REM 수면 (REMmax) 이일어나는동안 가장활성화되며, 깨어있는동안에는먹고몸단장 (grooming) 을할때우선적으로활성화됨을보여줌. 또한, 역행성추적방법 (dual retrograde tracing) 을통해뇌교와척수중뇌 의문측투사 (rostral projections to the pons and midbrain) 와척수의머리쪽을향한투사 (caudal projections to the spinal cord) 가별개의복측연수뉴런집단에서유래함을 보여줌. 문측 GABA 성투사 (rostral GABAergic projection) 활성화는 REM 수면유도와유지에충분하였으며, 이는복외측중뇌수도주위회색질 (ventrolateral periaqueductal grey) 의 REM- 억제 GABA 성뉴런의억제에의해부분적으로매개되어짐이확인됨 이러한연구결과는 REM 수면을조절하는교뇌연수 (pontomedullary) 네트워크의핵심구성요소를입증하는것이며, 조건에따른 REM 수면유도가능성을통해 REM 수면의 기능들을연구하기위한강력한도구가될수있음을보여줌 Nature (15 October 2015) 원문정보

1. 복측연수 GABA 성뉴런의 REM 수면조절 - Inhibition of vlpag(ventrolateral periaqueductal grey) GABAergic neurons by vm(ventral medulla) projections promotes REM sleep a, Top, schematic showing injection of AAV

3 1. 복측연수 GABA 성뉴런의 REM 수면조절 - Inhibition of vlpag(ventrolateral periaqueductal grey) GABAergic neurons by vm(ventral medulla) projections promotes REM sleep a, Top, schematic showing injection of AAV expressing ChR2 eyfp into the vm of a GAD2-Cre mouse. Bottom, fluorescence image of vm axons in the pons and midbrain (position of coronal section indicated by dashed line in schematic). green, eyfp; blue, DAPI b, Top, schematic showing simultaneous injections of RetroBeads (RB) in the pons and FluoroGold (FG) in the spinal cord. Bottom, fluorescence image of vm, showing neuron labelled by RB and FG. Among the 1235 Fgand 881 RB-labelled neurons, only 27 were double labelled c, Left, probability of wake, NREM, or REM states before, during, and after laser stimulation of vlpag GABAergic neurons (20 Hz, 300 s; n56 mice). Shading, 95% CI; Blue bar, laser stimulation period (20 Hz, 300 s). Right, mean REM durations with and without vlpag stimulation (n55mice). Each pair of dots, data from one mouse d, Left, schematic showing rabiesmediated trans-synaptic tracing. TVA, EnvA receptor; G, rabies glycoprotein; RVdG, G-deleted rabies virus. Middle, fluorescence image of vlpag in a GAD2-Cre mouse. Scale bar, 500 mm. Bottom middle, enlarged view of region in white box showing starter cells (yellow, expressing both GFP and mcherry, arrowheads; scale bar, 20 mm). Right, rabies-labelled presynaptic neurons in vm (same brain as in middle panel) e, Rabies-labelled presynaptic neurons in vm are GABAergic and glycinergic. Lower panel, enlarged view of region in white box, containing GFP-labelled neurons expressing glycine (Gly, arrowheads). GABA and glycine coexist in a high percentage of vmneurons (Extended Data Fig. 10), suggesting that the glycinergic rabies-labelled neurons in the vm are also GABAergic. In total, 82% (185/226) rabies-labelled cells were glycine positive (n=3 mice) f, Left, probability ofwake, NREM, orremstates before, during, and after laser stimulation of vm axons in vlpag (20 Hz, 120 s; n55 mice). Shading, 95% CI. Right, mean REM durations with and without vm axon stimulation (n=5 mice)

4 2. 국내연구진, 파킨슨병일으키는뇌염증규명 김상룡교수, 뇌질환치료제개발단초, 노인성뇌질환예방 치료에새로운기초연구자료제공, 출처 : 메디칼트리뷴 국내연구진이파킨슨병등노인성뇌질환이일어나는기전을규명해향후예방 치료제개발에도움이될것으로기대를모으고있다 김상룡경북대교수연구팀이혈액응고에관여하는단백질인프로트롬빈의한부분에의해뇌염증 신경세포의사멸이유도돼파킨슨병등노인성뇌질환이일어나는기전을규 명했다고 14 일밝혔다 최근빨라지는인구고령화로파킨슨병과같은노인성뇌질환환자가크게증가하고있지만, 발병원인이확실치않아치료제개발에어려움을겪고있다 연구팀은이전논문을통해혈액응고에관여하는프로트롬빈단백질의한부분이면역에관여하는뇌세포인미세교세포를활성화시킴을확인했다 이로인해과도한뇌염증이발생하며, 결국중뇌흑질의도파민신경세포를사멸시킨다는사실을규명했다. 도파민신경세포의사멸과도파민의감소는파킨슨병의대표적인병 증이다 연구팀은실제파킨슨병을앓은환자의사후뇌조직흑질에서톨유사수용체 4 와프로트롬빈크링글 -2 가통계적으로유의성이있게많이발현됨을최초로확인했다. 특히활성화 된미세교세포에서많이관찰됐다 또톨유사수용체 4 가결핍된돌연변이생쥐에서는프로트롬빈크링글 -2 에의한미세교세포의활성이덜되면서도파민신경세포의사멸이확연히감소하는것을확인했다 이번연구를통해프로트롬빈크링글 -2 를제어해톨유사수용체 4 의발현을조절함으로써파킨슨병의예방과치료에기여할수있음을제시했다 김상룡교수는 " 이번연구를통해노인성뇌질환과관련된초기뇌염증기전에대한신규기초연구자료를제공함으로써노인성뇌질환예방과치료제개발에중요한단초를제공 했다 " 고연구의의의를말했다 한편, 이번연구결과는자연과학분야의권위있는학술지 ' 사이언티픽리포트 '(Scientific Reports) 온라인판 6 일자로게재됐다

5 3. " 치매치료열쇠, ' 열충격단백질 ' 에있다 獨연구팀, 치매주범뇌신경세포단백질응집차단규명, 출처 : 헬스통신 단백질의비정상응집을차단하는기능을지닌소분자열충격단백질 (small heat shock protein) 에알츠하이머치매를치료할수있는열쇠가있다는연구결과가나왔다 독일뮌헨공과대학과뮌헨헬름홀츠센터연구팀은소분자열충격단백질의하나인알파-B-크리스탈린 (alpha-b-crystallin) 이알츠하이머치매의주범으로알려진뇌신경세포단백질베타아밀로이드의응집을차단한다는사실을발견하고그메커니즘을규명했다고메디컬뉴스투데이가 13일보도했다 알파-B-크리스탈린은구조상 2가지특징을지니고있으며하나는베타아밀로이드가장섬유 (long fibril) 로응집되는것을차단하고이미응집된장섬유는 ' 밀봉 '(seal) 해버려더이상의응집이진행되지않게한다고연구팀을이끈뮌헨공대의베른트라이프박사는밝혔다 연구팀은고체핵자기공명분광계 (solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy) 를이용, 알파-B-크리스탈린의어느부분이베타아밀로이드와결합하는지도정확히알아냈다 따라서알파-B-크리스탈린의이러한특징을지닌단백질을합성해낸다면효과적인치매치료제로쓸수있을것이라고라이프박사는말했다 소분자열충격단백질은세포가강한열과같은스트레스를받을때세포안의다른단백질들이그충격으로잘못된형태로접히거나응집하지못하도록보호하는이른바 ' 샤퍼론 ' 단백질 (chaperone protein) 이다 열충격단백질은형태가변한단백질이서로달라붙어뭉치기시작하기전에이들을가용성 (soluble) 상태로만들어응집을차단한다고라이프박사는설명했다 치매환자의뇌신경세포에서는단백질베타아밀로이드가기다란섬유형태로응집돼플라크 ( 노인반 ) 를형성하면서뇌신경세포가파괴된다 독일연구팀은소분자열충격단백질의하나인알파-B-크리스탈린이바로이베타아밀로이드의응집을차단한다는사실을발견하고그메커니즘을밝혀낸것이다 이연구결과는영국의과학전문지 ' 네이처구조-분자생물학 '(Nature Structural & Molecular Biology) 최신호에발표됐다

6 4. GIST, 뇌자극치료정확성검증 ' 뇌팬텀 ' 개발 3D 컴퓨터, 뇌와전기적특성유사한모형제작 뇌모델링정확도측정 출처 : 대덕넷 GIST( 광주과학기술원 총장이관행 ) 전성찬정보통신공학부교수와정의헌의료시스템학과교수공동연구팀이컴퓨터기반뇌모델링의정확도를검증함으로써전기적뇌자극을이용한뇌질환치료의효과를높일수있는뇌팬텀을제작했다고 14일밝혔다 뇌에대한전기자극은각종뇌질환을치료하거나증상을완화하고특정뇌기능을향상시킬수있지만, 개별질환에대한맞춤형자극방법은아직규명되지않아임상적용에 한계가있었다 이를극복하기위해사람뇌의구조적 전자기학적특성을모방한컴퓨터기반뇌모델을구현하고전기자극에의한반응을시뮬레이션으로분석하는연구가진행중이지만, 뇌 모델링이실제뇌의반응과비교해얼마나정확한지는아직검증되지않았다 공동연구팀은사람뇌의구조적 전자기학적특성을모사한 ' 뇌팬텀 ' 을 3D 프린터를이용해제작하고, 뇌팬텀에전기자극을가한결과를뇌모델링에서의뇌자극시뮬레이션 결과와비교함으로써컴퓨터기반뇌모델의정확성을검증하는데성공했다 공동연구팀은 MRI( 자기공명영상 ) 를이용해뇌의기하학적구조를해석한뒤 3D 프린터로뇌구조를반영한틀 (mold) 을만들고, 실제뇌조직의전기적특성과유사하도록틀 안에아가로스 (agarose) 와염화나트륨 (NaCl) 을적정비율로혼합해뇌팬텀을제작했다 아가로스와염화나트륨의혼합물은조합비율에따라전자기학적특성이자유롭게조절되는데, 일정시간이지나면틀안에서고체로변해다양한전기적특성을가진뇌팬텀 을제작할수있다

4. GIST, 뇌자극치료정확성검증 ' 뇌팬텀 ' 개발 아울러뇌팬텀과컴퓨터기반뇌모델링에서의전기자극에대한양상을비교한결과, 약 10% 의오차로컴퓨터 기반뇌모델이실제전기자극에서의자극양상을예측할수있다는것을입증했다 해당연구결과로검증된컴퓨터기반뇌자극예측기법을이용하면특정자극조건에대한환자별뇌자극효과를 미리알수있고, 적절한치료전략을만들어치료효과를높일수있다 전성찬교수는 "

7 4. GIST, 뇌자극치료정확성검증 ' 뇌팬텀 ' 개발 아울러뇌팬텀과컴퓨터기반뇌모델링에서의전기자극에대한양상을비교한결과, 약 10% 의오차로컴퓨터 기반뇌모델이실제전기자극에서의자극양상을예측할수있다는것을입증했다 해당연구결과로검증된컴퓨터기반뇌자극예측기법을이용하면특정자극조건에대한환자별뇌자극효과를 미리알수있고, 적절한치료전략을만들어치료효과를높일수있다 전성찬교수는 " 이번연구는다양한뇌질환을치료하는데활용되는컴퓨터기반뇌모델의신뢰도를검증하는 뇌팬텀을융합연구를통해제작한것 " 이라며 " 뇌에대한전기자극의정확성을높여치매나우울증등뇌질환 에대한효과적인치료법개발에기여할것으로기대한다 " 고말했다 한편, 이번성과는뇌자극분야의세계적인권위지인 ' 브레인스티뮬레이션 '(Brain Stimulation) 9~10 월호의표지 논문으로게재됐다 공동연구팀은인간의뇌를전기적특성이다른 3 가지영역 ( 뇌 - 두개골 - 두피 ) 으로구분하고, 각각의형상을만들수있는몰드를제작하는방법으로뇌팬텀을만들었다. 가장먼저실제뇌영상을기반으로몰드 (A) 를만들고, 그안에아가로스 (agarose)- 염화나트륨 (NaCl) 혼합물 ( 액체 ) 을특정비율로섞어넣은뒤굳히는방식으로뇌의전기적 구조적특징과유사한뇌팬텀 (B) 을제작했다. 이어두개골과두피에해당하는몰드를각각순서대로만들어제작해뇌팬텀을넣은뒤, 팬텀의표면에자극용전극을부착 (C-D) 해자극을가했다. (E) 는완성된뇌팬텀의모습. < 사진 = 연구팀제공 >

8 5. 업무스트레스많은여성뇌졸중위험최대 33% 출처 : 메디칼트리뷴 업무스트레스가많은여성은남성보다뇌졸중위험이더높다는연구결과가나왔다 중국광저우대학딩리쑤 (Dingli Xu) 교수는 17 년간 138,782 명을대상으로진행된 6 건의연구결과를분석해 Neurology 에발표했다 이에따르면스트레스가많은업무에종사하는사람일수록그렇지않은사람에비해뇌졸중위험이 22% 더높았다 특히이러한관련성은남성보다여성에서더밀접하게나타나최대 33% 의발병률을보이기도했다. 뇌졸중에서도뇌경색이라는허혈성뇌졸중이 58% 를차지했다 쑤교수는 " 업무상스트레스가많을수록식습관이불규칙해지고흡연이나운동부족등건강하지못한생활방식을갖게된다 " 고전했다

9 02. 과학기술정책및산업동향 세계과학정상회의 - 과학기술포럼 / 바이오세션안내

10 02. 과학기술정책및산업동향 2. 치매진단바이오마커표준화연구활발 미국 유럽, GBSC ANDI 등대형프로젝트운영 한국, 산발적연구, 출처 : 헬스코리아뉴스 세계적으로치매를근본적으로치료할수있는치료제가전무한가운데치매를조기에진단하기위한바이오마커의개발및표준화연구가활발히진행되고있다. 연구활동이 산발적으로이뤄지고있는우리나라도통합프로젝트의운영이필요하다는지적이나온다 치매는다양한원인에의해뇌기능이손상되면서기억력을비롯한인지기능이지속적으로저하돼본인과가족에게큰고통을주는질환이다 가장흔한것은알츠하이머치매 (Alzheimer's disease, AD) 로, 전체치매환자의 70% 를차지하고있다. 이어혈관성치매 (Vascular dementia), 루이소체치매 (Lewy body dementia), 전측두엽치매 (Frontotemporal dementia) 등의순이다 #. 근본적치매치료제전무 조기진단위한바이오마커개발중요성부각 치매유병률은통상나이를먹을수록증가한다. 60~64 세에는 1% 불과하지만 85 세이상에서는약 45% 에달한다. 고령화가급속히진행되면서지난해 9.58% 이던국내 65 세이 상노인의치매유병률은오는 2050 년 15.06% 에이를것으로전망되고있다 치매환자급증으로사회 경제적문제가예상되고있으나현재판매되고있는치매치료제는모두근본적인치료제가아닌증상완화제다 전문가들은조기진단및선제적치료를통한치매의발병시기지연을가장효과적인치매관리방법으로제시하고있다. 치매조기진단을위한바이오마커개발의중요성이부 각되는이유다. 치매조기진단을위한바이오마커개발연구는미국과유럽을비롯해전세계에서활발히진행되고있으며이를토대로한프로토콜및기준표준화연구도한창이다 대표적인바이오마커표준화프로젝트는 GBSC (Global Biomarkers Standardization Consortium) 와 ADNI (Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative) 를들수있다

11 02. 과학기술정책및산업동향 2. 치매진단바이오마커표준화연구활발 #. GBSC ANDI 필두로치매관련바이오마커표준화연구활발 GBSC는지난 2010년바이오마커표준화를위해알츠하이머연합 (Alzheimer's Association) 이구성한글로벌컨소시엄으로, 알츠하이머치매분야핵심연구자및임상의를비롯, 산업계와정부기관등으로구성됐다 현재실험실사이의뇌척수액바이오마커측정변이를최소화하기위한외부숙련도시험프로그램을진행하고있으며, 지난 2013년에는 20여개국 85개실험실이이프로그램에참여한바있다 GBSC는외부숙련도시험프로그램을통해바이오마커분석절차등에대한국제표준기준및프로토콜을정립한다는계획이다. 최근에는뇌척수액바이오마커국제표준물질생산및표준검사법개발에도착수했다 지난 2004년출범한 ANDI는미국과캐나다의 55개연구센터가참여한가운데알츠하이머치매의유전체및뇌영상 뇌척수액바이오마커개발과표준화된바이오마커기준을마련하는데박차를가하고있다. 특히, 뇌영상바이오마커의측정및분석체계표준화분야에서선도적인역할을하고있다 ANDI가표준화한프로토콜은북미 유럽 호주 일본 한국 대만 중국 아르헨티나로구성된 WW-ANDI (World-Wide ADNI) 가도입해사용하고있다 이밖에 ABSI (Alzheimer's Biomarkers Standardization Initiative), STAR-B (Standards for Alzheimer's Research in Blood Biomarkers) 등의프로젝트도운영되고있다 ABSI는유럽연합과미국이공동으로구성한컨소시엄으로, 뇌척수액바이오마커 (Aβ42, t-tau, p-tau) 측정을위한효소결합면역흡착측정법키트를개발한벨기에의제약사 이노제네틱스 의후원을받고있다 현재알츠하이머바이오마커분석법을사용하는데필요한표준화절차연구를진행하고있다. 최근에는정확한뇌척수액바이오마커측정을위해샘플의수집 처리 보관방법등을표준화한가이드라인도발표했다 STAR-B는혈액기반의바이오마커표준화를위해구성된국제워킹그룹으로, 혈액바이오마커의분석기준등에대한연구를진행하고있다

12 02. 과학기술정책및산업동향 2. 치매진단바이오마커표준화연구활발 #. 한국, 바이오마커표준화연구산발적 그러나우리나라는 WW-ADNI 에참여해활동하고있는것외에는치매바이오마커표준화를위한연구활동이미흡한실정이다. 치매연구기관과의료기관이치매진단프로토 콜을산발적으로제시하고있을뿐, 이를통합해표준화하기위한프로젝트는없다 치매바이오마커개발을위한표준화연구가뇌영상및뇌척수액바이오마커들의임상진단기준도입에영향을줄수있는만큼바이오마커표준화사업이통합추진돼야한다 는주장이나온다 질병관리본부뇌질환과송지현과장은 당화혈색소 (HbAlc) 나콜레스테롤에대한국제적표준화노력이당뇨와심혈관질환의지표로서이마커들을임상시험및치료법개발에 활용되도록한전례가있다 며 국내에서도세계적인흐름에맞춰바이오마커기반치매진단표준화시스템을구축해야한다 고말했다 그는 이와함께컨트롤타워역할을할표준화기구와표준검사치및검사법을제시할치매진단표준랩운영, 표준물질개발등도고려해야한다 며 이를위해서는정부와관 련기관및전문가들사이의유기적인연계와적극적인협력이필요하다 고덧붙였다

13 감사합니다

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PowerPoint 프레젠테이션 주간뇌연구동향 2017-05-19 한국뇌연구원 뇌연구정책센터 1. 역행성표지법과유전자프로파일링을통한수면뉴런의규명 * Article: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=identification+of+preoptic+sleep+neurons+using+retrograde+labelling+and+gene+profiling+