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지안 증
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1 HWAHAK KONGHAK Vol. 39, No. 6, December, 2001, pp (Journal of the Korean Institute of Chemical Engineers) SMB(Simulated-Moving Bed) Chromatography 를이용한 R, S-ibuprofen 의분리 원정혁 조영상 김영대 ** 안동준 * 한국과학기술연구원청정기술연구센터 * 고려대학교화학공학과 ** 전남대학교응용화학부 (2001 년 5 월 25 일접수, 2001 년 8 월 16 일채택 ) Enantio-separation of R, S-ibuprofen using Simulated Moving Bed(SMB) Chromatography Jung Hyuk Won, Young Sang Cho, Young Dae Kim** and Dong June Ahn* Clean Technology Research Center, Korea Institute Science and Technology, Seoul , Korea *Department of Chemical Engineering, Korea University, Seoul , Korea **Faculty of Applied Chemistry, Chonnam National University, Gwangju , Korea (Received 25 May 2001; accepted 16 August 2001) 요 약 Simulated Moving Bed(SMB) chromatography는서로다른흡착능을가지는키랄화합물의연속분리에매우적합한공정이며특히 enantiomers를포함한정밀화학제품의산업용규모의분리에적합한기술이다. Enantiomers의분리를위해 8개의컬럼으로이루어진실험실규모의 HPLC -Simulated Moving Bed 장치를설치하였고 Kromasil 로충진된컬럼으로 enantiomers인 ibuprofen 분리실험을수행하였다. HPLC 단일컬럼실험에서구한선형흡착등온식을이용하여평형이상계를근거로한 triangle theory로부터 SMB의초기운전조건을도출하였으며, 이초기조건을기준으로완전분리조건도출을위해 recycle, switching time, raffinate 및 feed 유량을변화시켜 SMB 실험을수행하였다. Triangle theory에의해측정한초기운전조건과이조건을근거로한체계적인실험방법을통해서 enantiomers인 ibuprofen 분리실험의 SMB 최적운전조건을도출하였다. Abstract Simulated Moving Bed(SMB) chromatography is a powerful tool for the continuous separation of binary chiral compounds which have different adsorption affinities. It is a suitable technique for the preparative and production scale separation of fine chemicals, in particular enantiomers. An eight column HPLC-Simulated Moving Bed(SMB) chromatography has been built and operated for the separation of enantiomers. The separation of ibuprofen enantiomers was studied on Kromasil packed columns. The linear adsorption isotherm has been obtained from the single HPLC-column experiments. The initial operating condition for SMB was estimated from the triangle theory. In order to find the optimum operating condition, SMB experiments were carried out with various operating parameters, i.e., recycle flow rate, switching time, raffinate flow rate, and feed flow rate. It was found that the optimum operating condition for the separation of ibuprofen enantiomers would be obtained by the systematic method adopted in this study. Key words: SMB Chromatography, Enantiomers, Ibuprofen 1. 서론 FDA에서 1997년이후서로다른의약적활성을지니고있는 enantiomer 로이루어진약물의경우판매전각이성질체별특성을고지해야한다는규제와더불어단일 enantiomer 의약품을판매하도록유도하고있다. To whom correspondence should be addressed. yscho@kist.re.kr 이에따라키랄화합물을분리하기위한분리기술의중요성이증대하게되었다. 거울상이성질체분리법의하나로키랄크로마토그래피는이성질체의고정상이나첨가물의매개체와분석물질의상호작용을이용한분리방법으로짧은시간동안거울상이성질체를부분입체이성질체로형성하여분리를가능하게하는것으로안정한착물을형성할수록더분리가잘되는것으로알려져있다. 크로마토그래피를사용한혼합물의분리는다른분리방법에비해낮은에너지를사용하는장점이있으며, 특히상온에서분리가주로이루 685

2 686 원정혁 조영상 김영대 안동준 어져열에민감한물질의분리 ( 의약품및생약제재등 ) 에특히적합하다. 하지만크로마토그래피의여러가지이점에도불구하고산업체에서의활용을위해서는다음과같은문제점들을해결해야한다. Batch chromatography 은컬럼내의액상의조성이시간에따라주기적으로변하게되므로컬럼내에서고정상의비효율적인이용과많은양의용매가분리를수행하기위해사용되므로인해분리대상물질들의희석과고정상에대한친화력이거의비슷한경우에는고순도의분리가불가능하며연속운전이불가능한단점을가지고있다. 따라서위와같은 batch type의단점들을극복하여상업적으로중요한분리공정의응용을위해연속식크로마토그래피의개발이필요하게되었다. 연속식크로마토그래피개념은 1950년대용량역방향흡착시스템을이용하여천연가스로부터프로판을분리해내기위해 UOP(Universal Oil Products) 사에의해개발된 hypersorption 공정이그시초이며 1960년대에 Simulated Moving Bed 개념을도입한연속식역방향공정이개발되어 UOP사의 Sorbex, aromatics 에서 p-xylene을분리하는 Parax, branched cyclic hydrocarbon에서 n-paraffins을분리하는 Molex, high-fructose corn syrup에서 fructose를분리하는 Sarex process에적용되어왔다 [1-4]. 최근에는 chiral 화합물의연속분리를위해 SMB(Simulated Moving Bed) chromatography 연구가많이수행되고있으며 Simulated Moving Bed system에대한관심이또한급증하고있다 [5]. Simulated Moving Bed chromatography는흡착능이다른두물질을분리하는연속식공정기술의하나로용매소비량이 batch chromatography 보다적고고정상의질량당생산량이높으며분석용컬럼으로분리가가능한거의모든물질에대해기본적으로분리가가능하며 100% 에가까운고순도제품생산이가능하다. 그러므로 batch chromatography의단점인용질의희석과고정상의낮은효율성을 Simulated Moving Bed chromatography를사용하여개선시킬수있다. Simulated Moving Bed chromatography는 biotechnology, pharmaceuticals, fine chemistry 등여러방면에적용될수있다. 특히 HPLC에서개발된키랄고정상을이용하여 batch chromatography의단점을해결하면서경제적으로광학이성질체를고순도및대용량으로분리해내기위한효율적인연속식크로마토그래피방법인 Simulated Moving Bed system에대한중요성이커지고있다. 또한 analytical scale에서 preparative scale로의 scale-up은같은이동상과고정상을사용하기때문에 scale-up에걸리는시간이빠르며 Simulated Moving Bed system의고정상과이동상의향류흐름으로인해단일컬럼의효율이낮은경우에도분리가가능하게된다. 기존의 HPLC에비해 Simulated Moving Bed chromatography는그특성상산업용분리에응용될수있어정밀화학및의약품분리를위한기반분리공정기술로서사용될수있는매우중요한기술이다 [6]. 특히키랄기술과관련된 enantiomer의분리에관한많은연구가되고있으며 amino acid, ascomysin, 1-phenyl-1-propanol, 1,1'-bi-2-naphthol, Tröer s base compound 등의 enantiomer의 SMB 공정분리에관한연구가보고되었다 [7-11]. 본연구에서는의약품및정밀화학제품을고순도로분리할수있는연속크로마토그래피시스템기술개발을위해 8개의 HPLC 컬럼을연결한실험실규모의 Simulated Moving Bed chromatography를설치하였다. 분리대상물질로비스테로이드계통의진통및소염제로널리사용되어지는키랄화합물인 ibuprofen을선정하여 Simulated Moving Bed chromatography에의해분리하였다. SMB의운전조건도출은관련된변수들의다양함으로인해많은시행착오를거쳐야가능한문제점을갖고있다. 따라서 SMB 운전을위한최적조건의도출을위해서는체계적인방법을도입해야한다. 우선 equilibrium theory를바탕으로분리를위한초기 guide-line을도출하여실험을수행하였다. 이초기실험조건에서부터체계적으로운전변수를변화시킴에의해분리조건을도출하였으며각공정변수에따른경향성을조사하였다. 실험에의해 ibuprofen분리를위한 SMB 운전조건을도출할수있었으며다양한변수들이 SMB 운전능력에미치는영향을조사하였다. 2. 실험 2-1. 실험시료분리대상물질로비스테로이드계통의진통및소염제로널리사용되어지고있는광학이성질체혼합물인 (R, S)-Ibuprofen [(±)-(R, S)-2-(4- isobutyl phenyl) propionic acid] 을선정하였으며사용된용매는 chromatography grade로 75/25/0.1 v/v% 의 hexane/tert-butyl methyl ether/acetic acid이다. 키랄고정상은 Kromasil (Eka chem., Sweden) 이며 O,O-bis(4-tert-butylbenzoyl)- N,N-diallyl-L-tartar diamide의 chiral monomer가 silica에결합된것으로 particle size는 10 µm, pore size는 100 Å이다 SMB 실험장치 Simulated Moving Bed lab-unit는각 zone이 2개의컬럼으로이루어진 configuration 으로 Kromasil 슬러리팩킹한내경 0.46 cm, 길이 15 cm인 HPLC-컬럼 8개, Valco 사의 multi-position valve 5개, 용매이송펌프 4개, check valve 8개, metering valve, relief valve로구성되어있다. Solvent, extract, feed, raffinate 및 recycle의위치변경은 5개의 8 port multi-position valve를 Programmable Logic Controller(PLC) 에의해조절하여수행하였다. 즉 PLC에프로그램을입력하여원하는 time delay후에 valve를움직이게하였다. Fig. 1은실험에사용된 Simulated Moving Bed lab-unit와 SMB system 의일부분을나타낸것으로 tubing은 1/16" 로 0.25 mm ID, 1 mm ID를사용하였다. SMB의 schematic diagram을 Fig. 2에나타내었다. Simulated Moving Bed chromatography에서 check valve로흐름방향을결정하였고, extract에서 metering valve, raffinate에서는 pump와 relief valve로유량을조절하였다. 분석을위해 batch chromatography를사용하였으며, batch chromatography 는 HPLC 컬럼, pump, varian 2550 variable UV-detector, injector, data module 및 pc로구성되어있다. 분석컬럼은 Kromasil 슬러리패킹한내경 0.46 cm, 25 cm의 HPLC 컬럼을사용하였다. Injector의 sample loop는 5µl이다 실험방법 SMB Chromatography 실험에서중요한것은유량조절이며 port 위치변화에상관없이 raffinate 및 extract에서의유량이일정해야한다. 용매를주입하면서 PLC에 multi-position valve의 switching time을입력하여 port switching time을조절하고 extract의 metering valve 조절에의해유량을조절한다. Zone I을통과한용매가 extract로나오게하여공기를빼면서 check valve의이상여부를조사하였다. Feed를주입하고 port 가 1 cycle이지난후 recycle 하기시작하였다. Raffinate 와 extract에서유량을조절하고 15시간정도가지나 SMB system이완전하게안정화된이후에 raffinate, extract를분석용 HPLC로분석하였다. 3. 결과및토의 3-1. Batch chromatography 실험 SMB chromatography의운전조건도출을위해서는많은변수들이관련되어있어체계적인실험방법을도입하지않는경우, 상당히불필요한시간과노력을기울여야한다. 체계적인운전조건의도출을위해서는적절한초기조건의도출이필요하며, 초기실험조건도출을위해 triangle theory를사용하였다. 이를위해선형흡착평형식이필요하며, batch 실험에서 Henry 상수를도출하였다. 화학공학제 39 권제 6 호 2001 년 12 월

SMB Chromatography를 이용한 R, S-ibuprofen의 분리 687 Fig. 1. HPLC-SMB laboratory unit. Table 1. Henry constants obtained from batch chromatography experiments Column t0(min) ε HB HA 1 2 3 4 5 6 7 8 1.513 1.

876 min, R-ibuprofen의 체류시간 은 5.336 min인 것으로 나타났다. Fig. 2. Schematic diagram of a Simulated Moving Bed(SMB) unit.

3 SMB Chromatography를 이용한 R, S-ibuprofen의 분리 687 Fig. 1. HPLC-SMB laboratory unit. Table 1. Henry constants obtained from batch chromatography experiments Column t0(min) ε HB HA Average 값으로 S-ibuprofen의 체류시간은 min, R-ibuprofen의 체류시간 은 min인 것으로 나타났다. Fig. 2. Schematic diagram of a Simulated Moving Bed(SMB) unit. 고정상 Kromasil 에 대한 ibuprofen racemate의 흡착평형은 SMB labunit에 설치된 길이 15 cm의 컬럼 8개에 대해서 batch type으로 선형 흡 착 평형식의 Henry 상수(Hi)와 bed porosity(ε)를 구하여 Table 1에 나타 내었다. t0 Q ε = V (1) ε tr, i t -0 H i = t0 1 ε (2) Bed porosity(ε)는 고정상에 흡착하지 않는 물질인 tert-butyl methyl ether 을 column에 주입하여 체류시간 t0을 측정하여 구하였으며, Q는 이 동상의 유량, V는 단일 컬럼의 부피이다. tri는 체류시간으로 1 g/l 농 도의 ibuprofen racemate을 주입했을 때 8개의 컬럼에서 얻어진 평균 3-2. SMB chroamtography에서의 Ibuprofen 분리 선형 흡착 평형의 경우 triangle theory를 이용하여 순수 분리를 위한 SMB 의 운전 조건을 구할 수 있다. 그렇지만 실제로 ibuprofen의 흡착 평형 은 비선형이므로 complete separation zone이 바뀌며 또한 mass transfer resistance와 diffusivity를 고려하지 않은 equilibrium theory에 근거한 triangle theory의 제약조건으로 인해 매우 낮은 농도인 경우를 제외하고 는 complete separation region을 제시하지 못한다. 그러나 triangle theory 에서 얻어진 complete separation을 위한 분리조건은 실제 분리조건을 얻기 위한 guide-line으로 사용할 수 있다[12, 13]. Triangle theory에서는 complete separation region의 도출을 위해 변수 mj를 아래와 같이 도입 한다. Q j t * Vε m j = V(1 ε) (3) 분리가 일어나는 zone II와 zone III에서 운전 조건을 Fig. 3에서와 같 이 m2, m3 plane상의 영역으로 표시할 수 있으며 다음과 같은 경계조건 에서 분리가 되는 조건을 구할 수 있다[14]. H A < m1 < H B < m2 < HA HWAHAK KONGHAK Vol. 39, No. 6, December, 2001

688 원정혁 조영상 김영대 안동준 Fig. 3. Separation zone for the linear case in the m 2, m 3 plane. H A =4.09, H B =2.49. Fig. 4. Purity of the raffinate, extract with recycle flow. feed conc. 0.

4 688 원정혁 조영상 김영대 안동준 Fig. 3. Separation zone for the linear case in the m 2, m 3 plane. H A =4.09, H B =2.49. Fig. 4. Purity of the raffinate, extract with recycle flow. feed conc g/ml, feed flow 0.04 ml/min, raffinate flow 0.24 ml/min, switching time 10 min. H B < m 3 < H A ε < m 1 ε 4 < H B (4) Q II = Q IV + Q S Q Ex Q III = Q IV + Q S Q Ex + Q F Q Ra = Q III Q IV (5) Fig. 3은 batch chromatography에서구한 ibuprofen의선형흡착평형식을기초로하여 feed가무한히낮은농도인경우에한하여 complete separation이일어나는 triangle 영역을나타내고있다. 그러나실제운전의경우대부분이비선형계이므로, 이와같은 triangle theory에서도출된운전조건은단지실제운전조건도출을위한참고자료로사용될수있을것이다. Fig. 3에서나타낸것과같이 m 2, m 3 plane은 4가지의영역으로나눌수있다. Raffinate, extract에서 100% 분리가일어나는 complete separation region, raffinate에서상대적으로흡착력이약한 B 성분만이 100% 의순도로얻을수있는 raffinate pure region, extract에서흡착력이센성분 A만을 100% 의순도로얻을수있는 extract pure region, raffinate와 extract에서 100% 이하의순도로분리되는 no pure outlet region으로나눌수있다 [15]. Henry 흡착평형식을기준으로하여얻은 m 2, m 3 는분리가일어나는 zone II, zone III에서의유량과 switching time에대한조건만을알수있으며단지 triangle theory에서 zone I, zone IV의유량범위만을알수있다. Simulated Moving Bed chromatography는 solvent, extract, feed, raffinate 유량과 switching time 등의다변수공정인이유로실험조건은선형흡착평형식에의해구한 complete separation zone(fig. 3참조 ) 의임의의지점에서 zone II와 zone III의적절한유량과 switching time을정하고이를기초로하여 recycle 유량에따른순도변화를조사하였다. 그리고 zone I에서의유량을정하고이를기초로하여 switching time, raffinate, feed 유량변화에따른순도를조사하였다. Simulated Moving Bed chromatography에서 ibuprofen racemate를분리할때상대적으로흡착력이약한 S-ibuprofen이 raffinate로, R-ibuprofen이 extract로나오게된다 Recycle 유량에따른순도변화초기실험조건은 m 2, m 3 plane의 complete separation zone(fig. 3) 의한 point의 m 2 에서 zone II에서의유량 Q II 를구하며 switching time을결정할수있다. m 3 에서 zone III에서의유량 Q III, feed의유량 Q F 을구할수있다. 각 zone에서의이동상의 balance는다음과같다. Q 1 = Q IV + Q S 나머지실험조건은 m 2, m 3 plane에서구할수없으며단지범위만이주어지므로임의로정하게된다. 우선 raffinate 또는 zone IV에서의유량을가정해야한다. 압력을고려하여 solvent의유량 Q S 를구하면 zone I에서의 flow와 extract에서의유량을결정할수있다. Simulated Moving Bed Chromatography에서 solvent, extract, feed, raffinate의외부유량과각 zone에흐르는내부유량을고려하여실험조건을잡아야한다. 즉하나의 zone에서내부유량과외부유량중 2개, raffinate 또는 extract 의유량과 solvent 또는 feed의유량을알아야각 zone에서의흐름뿐아니라전체적인흐름을알수있다. 그러므로 SMB system에서 recycle 을변화시켜 zone I에서의유량을결정하였다. Feed의농도를 50 g/l (50,000 ppm) 로 solvent 0.64 ml/min, extract 0.44 ml/min, feed 0.04 ml/ min, raffinate 0.24 ml/min로외부유량을일정하게유지하면서 switching time을 10 min으로고정하고 recycle을 0.08 ml/min에서 0.28 ml/min까지 0.04 ml/min씩변화시켰을때 raffinate와 extract에서의순도를 Fig. 4 에나타내었다. Fig. 4에서 recycle이 0.08 ml/min일때 raffinate 69.41%, extract 66.80% 의순도를보이며 recycle의유량을증가시킬수록 raffinate와 extract의순도가모두낮아지는것을볼수있다. 그러므로식 (6) 에서나타낸것처럼 Zone I에서의유량을 0.72 ml/min으로정하고 solvent와 feed의유량이 0.68 ml/min을기본조건으로하여이후모든실험에적용하였다. Q 1 = Q Re + Q S = 0.72 ml min Q S + Q F Q Ra Q Ex = + = 0.68 ml min 3-4. Switching time에따른순도변화 Zone I의유량 0.72 ml/min, feed의농도 50 g/l, feed 0.02 ml/min, raffinate 0.24 ml/min에서 switching time을변화시켰을때 raffinate 및 extract의순도를조사하여 Fig. 5에나타내었다. Switching time이 12 min 이하에서는 raffinate에서아무런피크도볼수없었는데, 이것은컬럼내에서 A, B성분의흡착능의차이로인한속도로인해분리가되더라도 raffinate에도달되기전에 port switching이일어나 A, B 성분이 extract 로나오기때문이라고생각된다. (6) 화학공학제 39 권제 6 호 2001 년 12 월

SMB Chromatography 를이용한 R, S-ibuprofen 의분리 689 Fig. 5. Purity of the raffinate, extract with switching time. feed conc. 0.05 g/ml, feed flow 0.02 ml/min, raffinate flow 0.24 ml/min. Fig. 7.

40% 의 purity를보인다. Switching time이 13 min 일때 raffinate S-ibuprofen 85.94%, extract R-ibuprofen 65.56% 의순도를가지며 13 min이상에서는 switching time이증가할수록 extract의순도가감소하는것을볼수있다.

2 ml/min에서 raffinate의유량을변화시켰다. Fig. 6 에서와같이 raffinate 의유량이 0.20 ml/min일때순도는 98.12% 이며 raffinate 유량이증가할수록순도는감소하는경향을보이는반면 extract의순도는증가하다가 0.24 ml/min, 0.28 ml/min 에서 65.56%, 65.79% 로 0.

5 SMB Chromatography 를이용한 R, S-ibuprofen 의분리 689 Fig. 5. Purity of the raffinate, extract with switching time. feed conc g/ml, feed flow 0.02 ml/min, raffinate flow 0.24 ml/min. Fig. 7. Purity of the raffiante, extract with feed flow rate. feed conc g/ ml, raffinate flow 0.24 ml/min, switching time 13 min. Switching time이 12.5 min일때 raffinate에서 94.58% 의높은순도를가지지만 extract에서는 57.40% 의 purity를보인다. Switching time이 13 min 일때 raffinate S-ibuprofen 85.94%, extract R-ibuprofen 65.56% 의순도를가지며 13 min이상에서는 switching time이증가할수록 extract의순도가감소하는것을볼수있다. Raffinate 만이높은순도를가지는조건은 m 2, m 3 plane상의 triangle의좌측하단부에해당하는 raffinate pure region이라고생각된다 Raffinate 유량에따른 purity 변화 Feed의농도 50 g/l, zone I에서의유량을 0.72 ml/min, switching time 13 min, feed 유량 0.2 ml/min에서 raffinate의유량을변화시켰다. Fig. 6 에서와같이 raffinate 의유량이 0.20 ml/min일때순도는 98.12% 이며 raffinate 유량이증가할수록순도는감소하는경향을보이는반면 extract의순도는증가하다가 0.24 ml/min, 0.28 ml/min 에서 65.56%, 65.79% 로 0.28 ml/ min 이상흐를경우다시감소한다. Switching time을증가시켰을때와 raffinate 유량을증가시켰을때 raffinate와 extract의순도변화는거의비슷한거동을보이며실제로이실험조건을 m 2, m 3 plane 상에서나타냈을경우대각선방향으로움직이는것을볼수있다. 이것은 zone I 에서의 flow를고정시키고 recycle flow를증가시키거나 switching time 을늘여서전체적으로용매소비량을줄일수있다 Feed flow rate와 concentration에따른 purity 변화 Feed의농도 50 g/l, zone I에서의유량 0.72 ml/min, switching time 13 min, raffinate flow 0.24 ml/min에서 feed의유량을변화시켰다. Feed 유량을 ml/min으로증가시켰을때 raffinate의 purity는 95.01% 에서점차감소하는것을 Fig. 7에서볼수있다. 또한 feed의유량이 0.03 ml/min 일때 raffinate와 extract의순도는 61.76%, 61.85% 이며또한 0.04 ml/ min에서 63.45%, 64.34% 로거의비슷해지는것을볼수있었으며지금까지실험은 feed의농도를 50 g/l에서하였는데 raffinate만이높은순도를가지는조건만을찾을수있었다. Feed 농도 50 g/l에서의실험조건들은실제로 raffinate pure region과 no pure outlet region을대각선방향으로지나고있음을알수있고 m 2, m 3 plane을 Fig. 8에나타내었다. Fig. 8에서나타냈듯이가능한 complete separation region이 triangle theory에서예측한영역에비해상당히축소되었음을알수있다. 이렇게 feed의농도가높은경우비선형흡착평형으로인하여 m 2, m 3, plane상의분리되는영역이줄어들게되므로완전한분리조건을찾기가어려워진다. 그러므로 raffinate와 extract의순도가비슷한위의조건, zone I에서의유량 0.72 ml/min, switching time 13 min, raffinate flow 0.24 ml/min, feed flow가 0.04 ml/min인조건에서 feed의농도을 50 g/l에서 10 g/l (10,000 ppm) 로낮추었을때의순도는 raffinate 63.45%, extract 64.34% 에서 raffinate 98.11%, extract 80.94% 로좋아지는것을볼수있었으며 Fig. 9 Fig. 6. Purity of the raffinate, extract with raffinate flow rate. feed conc g/ml, feed flow 0.2 ml/min, switching time 13 min. Fig. 8. Operation point of the experimental runs in the m 2, m 3 plane. HWAHAK KONGHAK Vol. 39, No. 6, December, 2001

6 690 원정혁 조영상 김영대 안동준 Fig. 9. Analytical chromatogram for sample collected. feed conc g/ml, feed flow 0.04 ml/min, raffinate flow 0.24 ml/min, switching time 13 min. a: raffinate, b: extract. Table 2. Operating condition and purity(feed conc.: 10 g/l) Q I Q F Q R Switching time (min) Purity(%) Raffinate Extract Table 3. Operating condition and purity(feed conc.: 50 g/l) Q I Q F Q R Switching time (min) Purity(%) Raffinate Extract 에그조건에서의 chromatogram을나타내었다. Extract의순도를높이기위해 raffinate flow를 0.32 ml/min로증가시켰을때 raffinate 61.9%, extract 72.96% 로오히려순도가낮아지는것을볼수있다. Feed 유량을 0.2 ml/min로낮추고 raffinate 0.28 ml/min인조건에서 raffinate 100%, extract 71.02% 로순수한 S-ibuprofen을얻을수있었다. Feed의농도가 10 g/l인조건에서의실험들을 Table 2에나타내었다. SMB chromatography의경우극히 feed의낮은농도를제외한 triangle method는 SMB의운전조건을구하는데 guide-line으로써유용하지만계의비선형성으로인해실제분리조건도출은불가능하다. 앞에서의결과에서와같이많은실험에의해운전조건도출이필요하게되며이런경우많은노력과실험이필요하게된다. 따라서 simulation을병행하여운전조건을도출하는것이유용할것으로생각된다. 4. 결론 Simulated Moving Bed(SMB) chromatography는서로다른흡착능을가지는키랄화합물의연속분리에매우적합한공정이며특히 enantiomers를포함한정밀화학제품의산업용규모의분리에적합한기술이다. Enantiomers의분리를위해 8개의 column으로이루어진실험실규모의 HPLC-Simulated Moving Bed 장치를설치하였고 Kromasil 로충진된컬럼으로 enantiomers인 ibuprofen 분리실험을수행하였다. Ibuprofen racemate feed 50 g/l의농도인경우에 zone I의유량 Q I =0.72 ml/min에서 switching time, raffinate, feed 유량에변화에따른순도의경향성을얻었다. 이런경향성으로부터선형흡착평형의경우, equilibrium theory에근거한 triangle theory는 m 2, m 3 plane상의 complete separation zone에서운전조건의 guide-line을줄수있다고본다. 이 guide-line 을이용하여실험하였으며 ibuprofen racemate feed 50 g/l의농도일때 raffinate 만이높은순도를보이는조건을 Table 3에나타내었고이조건은 m 2, m 3 plane상의 triangle의좌측하단부에해당하는 raffinate pure region이라고생각된다. Q I =0.72 ml/min, Q F =0.04 ml/min, Q Ra =0.24 ml/min, switching time=13 min 의조건에서 ibuprofen racemate feed의농도를 50 g/l에서 10 g/l로농도 를낮추었을때 raffinate와 extract에서의순도는각각 63.46%, 64.34% 에서 98.11%, 80.95% 로증가하였으며 feed 0.02 ml/min, raffinate 0.28 ml/ min일때 raffinate 100%, extract 71.02% 순도의순수한 S-ibuprofen을얻을수있었다. 그러므로 feed의농도가 50 g/l의경우시스템의비이상성으로인해 m 2, m 3 plane상의 complete separation zone을구하는것은불가능하였고 feed의농도가 10 g/l 또는그이하농도에서높은순도로분리될것이라예상된다. 감 본연구는과학기술부의신화학공정기술개발사업의일환으로수행되었습니다. 사 사용기호 H i : Henry constant of component i Q j : flow rate in zone j t 0 : residence time t Ri : retention time t* : switching time V : volume of single column ε : bed porosity 참고문헌 1. Ruthven, D. M. and Ching, C. B.: Chem. Eng. Sci., 44(5), 1011(1989). 2. Ching, C. B., Ruthven, D. M. and Hidajat, K.: Chem. Eng. Sci., 40(8), 1411(1985). 3. Ching, C. B., Ho, C. and Hidajat, K.: Chem. Eng. Sci., 42(11), 2547(1987). 4. Wooley, R., Ma, Z. and Wang, N.-H. L.: Ind. Eng. Chem. Res., 37(9), 3699(1998). 5. Charton, F. and Nicoud, R.-M.: Separex, B.P. 9, Champigneulles, 화학공학제 39 권제 6 호 2001 년 12 월

7 SMB Chromatography 를이용한 R, S-ibuprofen 의분리 691 France, Miller, L., Orihuela, C., Fronek, R., Honda, D. and Dapremont, O.: J. Chromatography A, 849, 309(1999). 7. Wu, D.-J., Xie, Y., Ma, Z. and Wang, N.-H. L.: Ind. Eng. Chem. Res., 37(10), 4023(1998). 8. Küsters, E., Heuer, C. and Wieckhusen, D.: J. Chromatography A, 874, 155(2000). 9. Pais, L. S., Loureiro, J. M. and Rodrigues, A. E.: Chem. Eng. Sci., 52(2), 245(1997). 10. Pais, L. S., Loureiro, J. M. and Rodrigues, A. E.: J. Chromatography A, 769, 23(1997). 11. Khattabi, S., Cherrak, D. E., Mihlbachler, K. and Guiochon, G.: J. Chromatography A, 893, 307(2000). 12. Biressi, G., Ludemann-Hombourger, O., Mazzotti, M., Nicoud, R.-M. and Morbidelli, M.: J. Chromatography A, 876, 3(2000). 13. Zenoni, G., Pedeferri, M., Mazzotti, M. and Morbidelli, M.: J. Chromatography A, 888, 73(2000). 14. Storti, G., Mazzotti, M., Morbidelli, M. and Carrà, S.: AIChE J., 39(3), 471(1993). 15. Migliorini, C., Mazzotti, M. and Morbidelli, M.: AIChE J., 45(7), 1411 (1999). HWAHAK KONGHAK Vol. 39, No. 6, December, 2001

歯140김광락.PDF

歯140김광락.PDF 2001 / Separation of Hydrogen Isotopes/Helium Using Gas Chromatography,,,, 150 196 C / He, H 2 D 2 Abstract In the hydrogen isotope facility and the fuel cycle of the fusion reactor, an effective means