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정철 우
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1 대한내과학회지 : 제 74 권부록 1 호 2008 가족성고콜레스테롤환자에서의 LDL apheresis 치료 1 예 연세대학교원주의과대학내과학교실 1, 진단검사의학 2 이부길 1 이경훈 1 김장영 1 권오건 2 어영 2 A case of therapeutic LDL apheresis in familial hypercholesterolemia Bu Ghil Lee, M.D. 1, Kyoung Hoon Lee, M.D. 1, Jang-Young Kim, M.D. 1, Ohgun Kwon, M.D. 2 and Young Uh, M.D. 2 Departments of Internal Medicine 1 and Laboratory Medicine 2, Yonsei University Wonju College of Medicine, Wonju, Korea Familial hypercholesterolemia (FH) is an autosomal dominant metabolic disorder caused by a mutation in the low density lipoprotein receptor (LDLR) gene. Hypercholesterolemia is usually successfully treated with a statin. However, such medications often have insufficient cholesterol-lowering effect or are not well-tolerated. In these cases, LDL apheresis is an option. LDL apheresis provides an effective alternative for treating patients with FH and preventing the progression of coronary artery disease (CAD). Although there are many reports on LDL apheresis, none has been related to cases in Korea. We report the case of a 20-year-old male patient who was admitted for chest pain and diagnosed with severe CAD and familial hypercholesterolemia. LDL cholesterol was controlled with lipid-lowering agents and LDL apheresis. (Korean J Med 74:S158-S163, 2008) Key Words : Familial hypercholesterolemia; LDL apheresis 서론가족성고콜레스테롤혈증 (familial hypercholesterolemia, FH) 은상염색체우성유전질환으로콜레스테롤을조절하는저밀도지질단백수용체유전자의돌연변이에의해발생하는것으로알려져있다 1). 가족성고콜레스테롤혈증환자의경우정상인보다 2~3배의높은콜레스테롤수치를보이고, 이로인해콜레스테롤이축적되어황색종 (xanthoma) 이발생하고동맥경화와심혈관질환이호발하게된다 2). 가족성고콜레스테롤환자중집중적인지질강하제의사용에도불응하는경우체외저밀도지질단백성분채집술 (LDL-apheresis) 이가족성고콜레스테롤혈증치료로시도되고있다 3). 최근저자는가족성고콜레스테롤혈증및심한관상동맥협착으 로진단되었던환자에게저밀도지질단백성분채집술을시행하고있기에보고하는바이다. 증례환자 : 안 기, 20세, 남자주소 : 가슴통증현병력 : 5년전부터발생한간헐적인가슴통증을주소로외래를통해입원하였다. 과거력 : 10세에학교신체검사상고콜레스테롤혈증을진단받고, 내원 4년전부터 Canadian class II의운동흉통 (exertional chest pain) 이있었으나진단적인조치는하지않고지냈다. 가족력 : 아버지가고지혈증의병력 (apob mg/dl) 이 Received : Accepted : Correspondence to : Jang Young Kim, M.D., Department of Internal Medicine, Yonsei University Wonju College of Medicine, 162 Ilson-dong, Wonju , Korea Kimjy@yonsei.ac.kr - S 158 -

- 이부길외 4 인 : 가족성고콜레스테롤에서의 LDL apheresis - Figure 1. Pedigree of the index patient. 있으며, 큰아버지가 43세에급성심장사하였고결절성황색종이아버지, 할아버지, 큰아버지, 고모에존재하였다 ( 그림 1). 이학적소견 : 키는 162.3 cm, 몸무게 64.2 kg ( 체질량지수 24.

2 - 이부길외 4 인 : 가족성고콜레스테롤에서의 LDL apheresis - Figure 1. Pedigree of the index patient. 있으며, 큰아버지가 43세에급성심장사하였고결절성황색종이아버지, 할아버지, 큰아버지, 고모에존재하였다 ( 그림 1). 이학적소견 : 키는 cm, 몸무게 64.2 kg ( 체질량지수 24.3 kg/m 2 ) 이었고, 만성병색소견을보였다. 가슴불편감, 가슴통증, 심계항진을호소하였으며활력징후는혈압 150 /90 mm Hg, 맥박수분당 90회, 호흡수는분당 18회, 체온은 36.9 이었다. 경부검사상갑상선은커져있지않았고특이소견을보이는종괴도없었다. 흉부청진시호흡음은깨끗하였으나수축기심잡음이대동맥판막부위에서들렸고, 시진상눈주위, 관절의여러부위 (6부위; 무릎, 팔꿈치, 발꿈치, 눈, 귀, 엉덩이 ) 에결절성황색종이존재하였고, 전반적인지방종이관찰되었다 ( 그림 2). 검사실소견 : 측정한총콜레스테롤은 613 mg/dl ( 참고치 <200 mg/dl), 중성지방은 365 mg/dl, LDL- 콜레스테롤은 466 mg/dl ( 참고치 <130 mg/dl), HDL- 콜레스테롤은 29 mg/dl ( 참고치 >60 mg/dl), apob 243 mg/dl ( 참고치 mg/dl), apoa1 80 mg/dl ( 참고치 mg/dl), apob/a1 ratio 3.03 ( 참고치 <0.91) 였다. 말초혈액검사, 요검사와동맥혈가스검사에서는특이소견이없었다. 혈중전해질검사및간기능검사에서혈청 ALP 153 U/L, 공복시혈당은 103 mg/dl, 혈액요소질소 9.0 mg/dl, 크레아티닌 0.8 mg/dl이었다. 심초음파상좌심실구혈률이 64% 였으며심첨부와외측심첨부 (lateral apex) 에운동불능증 (akinesia) 이관찰되어관상동맥조영술을시행하였다. 관상동맥협착이두군데있었고왼쪽휘돌이동맥 (circumflex artery) 과오른쪽관상동맥의전협착 (total stenosis) 을있었으며경식도심초음파상대동맥밑협착 (subaortic stenosis), 승모판역류및승모판탈출증 (mitral valve prolapse) 을보였다. 2004년 9월관상동맥우회술 (Coronary artery bypass graft) 시행받았다. 임상경과 : 본환자의경우가족성고콜레스테롤혈증에 Figure 2. Multiple xanthomas on eyelid, elbow, ankle, and knee. 대한 Dutch Lipid Clinic Network diagnostic criteria 에따라총점수가 8점이상으로명확한가족성고콜레스테롤혈증으로진단하였고, 관상동맥조영술상두군데혈관에관상동맥질환이있어관상동맥우회술이후관상동맥우회술을받은병원에서 atorvastatin 40 mg을사용하였고, 이후본원에서 80 mg으로증량하였다. 이후 Atorvastatin 80 mg을 simvastatin 20 mg을바꾸고, ezetimibe 20 mg을추가하였으나저밀도지질단백콜레스테롤수치가조절되지않아 fenofibrate 200 mg 을추가하였다. 그러나저밀도지질단백콜레스테롤수치가 500 mg/dl 이하로감소하지않아저밀도지질단백성분채집술을시행하였다 ( 그림 3). 한달간격으로세차례저밀도지질단백성분채집술을시행한이후에도저밀도지질단백콜레스테롤수치가 400 mg/dl 이상이어서이후에 1주일간격으로시행하였고, 저밀도지질단백콜레스테롤수치는 200~ 300 mg/dl로유지되었다 ( 그림 4). 2006년 1월시행한추적관상동맥조영술상관상동맥우회술 LIMA (left internal mammary artery) 부위개존성 (patency) 이좋으며두렁정맥 (saphenous vein) 및 RIMA (right internal mammary artery) 의기능도좋은상태였다. 추적심초 - S 159 -

- 대한내과학회지 : 제 74 권부록 1 호 2008 - 음파에서국소벽운동장애는소실되었다. 성분채집술시행방법 : Plasmapheresis 는 MCS 3p (Haemonetics Corp., Braintree, USA) 또는 Cobe Spectra (Cobe BCT Inc.

3 - 대한내과학회지 : 제 74 권부록 1 호 음파에서국소벽운동장애는소실되었다. 성분채집술시행방법 : Plasmapheresis 는 MCS 3p (Haemonetics Corp., Braintree, USA) 또는 Cobe Spectra (Cobe BCT Inc., Lakewood, USA) 를이용하였고, 분리된혈장은 KM8300 (Sanyo Electronic Industries Co., Ltd., Okayama, Japan) 장비에 Evaflux 5A (Kawasumi Laboratories, Inc., Tokyo, Japan) filter를장착하여여과한후다시환자에게주입하였다. 항응고제는 2.2% sodium citrate (AC ratio 1:16, MCS 3p) 또는 heparin (5000 U) 을첨가한 2.2% sodium citrate (AC ratio 1:24, Cobe Spectra) 를사용하였고, 1회에여과한혈장량은 2,600~3,200 ml였다. 고 찰 Figure 3. LDL apheresis settings. 가족성고콜레스테롤혈증은저밀도지질단백수용체의부족으로인한지질단백의대사장애를초래하는선천성질환이다. 이는 1939년 Carl Muller에의해그특성이밝혀졌고오랫동안고질적인질환으로여겨져왔다. 특히 hydroxy-3- methylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) reductase 억제제를사용하면서대부분의이종접합성 (heterozygous) 형태의가족성고콜레스테롤혈증의치료가가능해졌으나동종접합성 (Homozygous) 형태의경우는약물반응이좋지않아약물치료단독으로조절하기가어렵다 4). 가족성고콜레스테롤혈증은 World Health Organization (WHO) 이발표한보고서중가 Figure 4. Comparison of serum LDL cholesterol levels before and after LDL apheresis. - S 160 -

4 - 이부길외 4 인 : 가족성고콜레스테롤에서의 LDL apheresis - 족성고콜레스테롤혈증에대한 Dutch Lipid Clinic Network diagnostic criteria 에따르면가족력, 과거력, 이학적검사, 저밀도지질단백콜레스테롤수치, DNA 검사등에각각의점수를주어총점수가 8점이상일때명확한가족성고콜레스테롤혈증으로진단하는데본환자는 16점으로명확한가족성고콜레스테롤혈증으로진단하였다 5). 이질환은출생시부터고콜레스테롤혈증을보이며점차힘줄 (tendon), 피부의황색종및조기죽상동맥경화증이발생한다. Muller에의해처음알려졌고, 그이후 Myant 에의해총혈중콜레스테롤의상승이저밀도지질단백콜레스테롤에의한것이라고밝혀졌다 6). Goldstein 과 Brown 은이저밀도지질단백수용체유전자의우성돌연변이에의한저밀도지질단백의분해대사 (catabolism) 의장해로가족성고콜레스테롤혈증이발생한다고하였다 7). 동종접합보인자와지나치게높은고지혈증과더불어청소년기에심혈관계에병발이있고대동맥궁및판막질환을유발한다 8, 9). 편평황색종 (cutaneous planar) 이나결절성황색종 (tuberous xanthoma), 인대황색종 (tendon xanthoma) 및각막환 (corneal arcus) 등은아동기에생긴다 8). 대동맥궁이나판막의죽종 (atheroma) 이동종접합성 (homozygous) 고콜레스테롤혈증환자에나타나는흔한심장증상이며최근까지도오름대동맥 (ascending aorta) 의죽상경화성변화로인하여대동맥수축성심잡음 (aortic systolic murmur) 및관상동맥구협착 (coronary ostial stenosis) 을유발한다 2). 그리고 30세이전에급성관상동맥허혈증상이나심근경색을유발하여급사할수있다. 그러므로조기에저밀도지질단백성분채집술이나 HMG-CoA reductase 억제제 (statin) 등의약물치료를통하여저밀도지질단백의수치를개선하는것이중요하다 3). 동종접합성가족성고콜레스테롤혈증의주요합병증은대동맥판막의섬유화로혈액학적으로유의한대동맥판막협착증이다. 관상동맥궁협착이나심한대동맥협착으로인해대동맥궁을확장하는시술이나대동맥판막대치술및관상동맥우회술등이필요할수있으며이와관련하여사망률이높아질수있다 10). 본환자의경우 10세에고콜레스테롤혈증을진단받았고관상동맥조영술상관상동맥협착이두군데있었고, 왼쪽휘돌이동맥과오른쪽관상동맥의전협착을보였다. 2004년경식도심초음파상대동맥밑협착 (subaortic stenosis), 승모판역류및승모판탈출증 (mitral valve prolapse) 을보였다. 가족성고콜레스테롤혈증에있어서죽종침착 (atheromatous deposit) 이대동맥뿌리나대동맥판막에있을수있고또한죽종침착에 의해대동맥협착이있는경우갑작스러운죽음도동반할수있다고되어있어본환자의대동맥밑협착 (subaortic stenosis) 은고지혈증과관련이있는변화라고생각됩니다. 하지만승모판역류및승모판탈출증은아직까지문헌에보고된바가없어서고지혈증과관련성을가지기는어렵다고생각되어우연한발견으로추정하고있다. 또한, 결절성황색종이눈주위, 관절의여러부위에존재하였다. 치료의주안점은대동맥판막의병발이나심혈관질환발생을예방하거나늦추는방향으로이루어지며 2), 비교적조기에고콜레스테롤혈증을관리하는것이중요하다. 최근에흔히사용되는지질강하제 (lipid-lowering medication) 를사용하고, 진단이후가능하면빨리저밀도지질단백성분채집술을사용해야한다 11). 저밀도지질단백성분채집술은외국의경우동종접합성가족성고콜레스테롤혈증의최적요법으로사용되고있다 8). Apheresis 는 40여년전프랑스의 DeGennes 가처음시도하였고, 이후 Thompson이 plasma exchange를시도하여죽상경화성혈관질환의예방및퇴행에대한연구가이루어졌다. Thompson은형제대조군연구를통해 plasma exchange를통한고콜레스테롤혈증의개선이생명을구하는결과를보였다고보고하였다 12). 저밀도지질단백콜레스테롤수치가상승해있고적절한약물치료에도이수치가조절되지않는경우, 이미관상동맥질환이발생한경우집중적인약물치료와더불어저밀도지질단백성분채집술치료가환자의생명을유지하는데중요하다 4). 저밀도지질단백성분채집술의간격에대한연구도이루어졌는데최근에는 1주나 2주간격을두고이루어지고있다. 최대한사용할수있는지질강하제도함께사용한다. 성분채집술의시행빈도는저밀도지질단백수용체의활성도및환자의반응에따라조절하는것으로보고하고있다 13). 지질강하제로서는 statin을먼저사용하였고, 혈중저밀도지질단백콜레스테롤수치를수용체손상 (receptor-defective) 환자에서 20%, 수용체음성 (receptor-negative) 환자에서 14% 콜레스테롤의감소를보고하였다 14). 이후 Atorvastatin (lipitor) 80 mg을사용하였고, 동종접합성가족성고콜레스테롤혈증환자에서평균저밀도지질단백콜레스테롤의수치를 28% 감소시켰다 15). 최근에 Rosuvastatin (crestor) 80 mg이시도되고있고 16) 저밀도지질단백콜레스테롤이 21% 감소하였다. 이두개의약물이동종접합성가족성고콜레스테롤혈증환자에서최근에사용되는지질강하제이고 Ezetimibe과 - S 161 -

5 - 대한내과학회지 : 제 74 권부록 1 호 Avasimibe 17) 도소개되었는데 Ezetimibe은장의솔가장자리에서식이성및담도성콜레스테롤흡수를방해한다 18). Avasimibe은 acyl coenzyme A-cholesterol acyltransferase inhibitor로서작용한다 19). Ezetimibe 10 mg을 Simvastatin이나 Atorvastatin (40 or 80 mg) 과같이사용하게되면최대동일한 statin 계열을사용하는것과비교하여저밀도지질단백콜레스테롤수치를 20% 감소시킬수있다 17). 그러나동종접합성이나복합성이종접합성가족성고콜레스테롤혈증 (compound heterozygous FH) 환자에서이런지질강하제만으로조절되는경우는드물고성분채집술을시행했을때저밀도지질단백콜레스테롤의수치를 70% 감소시킬수있다고하였다 3). 본환자의경우관동맥우회술이후관상동맥우회술을받은병원에서 atorvastatin 40 mg을사용하였고, 이후본원에서 80 mg으로증량하였다. Atorvastatin 80 mg을 simvastatin 20 mg을바꾸고, ezetimibe 20 mg을추가하였다. 그러나저밀도지질단백콜레스테롤수치가 500 mg/dl 이하로감소하지않아저밀도지질단백성분채집술을시행하였다. 한달간격으로세차례저밀도지질단백성분채집술을시행한이후에도저밀도지질단백콜레스테롤수치가 400 mg/dl 이상이어서이후에 1주일간격으로시행하고있으며저밀도지질단백콜레스테롤수치는 200~300 mg/dl로유지되고있다. 가족성고콜레스테롤혈증의경우저밀도지질단백콜레스테롤수치가증가되어있어관상동맥질환, 말초혈관질환, 중풍등의심혈관계사망률이증가한다. 본환자는 30세이전에관상동맥질환이확진된심혈관계질환의고위험군이다. 이런고위험군의환자에서저밀도지질단백콜레스테롤수치를 100 mg/dl 이하로낮출것을권장하고있으며, 특히동종접합성가족성고콜레스테롤혈증환자에서는진단과동시에성분채집술을시행하고이와함께지질강하제 (statin 계통과 cholesterol absorption inhibitor) 를같이사용하는것을권장하고있다 20, 21). 본환자는관상동맥우회술후 2 년추적검사에서재협착의증거는보이지않았으나심혈관계위험도를낮추고, 말초혈관질환과중풍등의위험도를낮추기위해성분채집술을시행하였다. 향후가족성고콜레스테롤혈증환자에서약물치료에반응하지않는경우라면심혈관계위험도를낮추기위해성분채집술을시행하여야할것으로생각된다. 요약약물로조절되지않는가족성고콜레스테롤혈증의치료 방법으로지질강하제등약물치료및성분채집술의치료적시도가여러연구에서보고되었는데국내에서는치료적성분채집술이보고된예가없었다. 5년전부터가슴통증으로내원한 20세환자에서심한관상동맥질환으로관상동맥우회술및약물치료, 저밀도지질단백성분채집술을시행한경우를경험하였기에문헌고찰과함께보고하는바이다. 중심단어 : 가족성고콜레스테롤혈증 ; 저밀도지질단백성분채집술 REFERENCES 1) Goldstein JL, Brown MS. The LDL receptor defect in familial hypercholesterolemia: implications for pathogenesis and therapy. Med Clin North Am 66: , ) Thompson GR. Familial hypercholesterolaemia. In: Wass JA, Shalet SM, eds. Oxford textbook of endocrinology and diabetes. p , Oxford, Oxford University Press, ) Naoumova RP, Thompson GR, Soutar AK. Current management of severe homozygous hypercholesterolaemias. Curr Opin Lipidol 15: , ) Yamamoto A, Harada-Shiba M, Kawaguchi A, Tsushima M. Apheresis technalogy for prevention and regression of atherosclerosis. Ther Apher 5: , ) World Health Organization. Familial hypercholesterolemiareport of a second WHO Consultation. WHO publication no. WHO/HGN/FH/CONS/99.2. Geneva, World Health Organization, ) Myant NB. The metabolic lesion in familial hypercholesterolaemia. Expos Annu Biochim Med 33:39-52, ) Goldstein JL, Brown MS. Binding and degradation of low density lipoproteins by cultured human fibroblasts: comparison of cells from a normal subject and from a patient with homozygous familial hypercholesterolemia. J Biol Chem 249: , ) Goldstein J, Hobbs H, Brown M. Familial hypercholesterolemia. In: Valle D, Scriver CR, Beaudet A, eds. The metabolic and molecular bases of inherited disease. vol 2. 8th ed. p , New York, McGraw Hill, ) Durrington P. Dyslipidaemia. Lancet 362: , ) Rallidis L, Nihoyannopoulos P, Thompson GR. Aortic stenosis in homozygous familial hypercholesterolaemia. Heart 76:84-85, ) Keller C. Indication of low-density lipoprotein apheresis in severe hypercholesterolemia and its atherosclerotic vascular complications: dextran sulfate cellulose low-density lipoprotein apheresis. Therap Apher Dial 7: , ) Thompson GR, Miller JP, Breslow JL. Improved survival of patients with homozygous familial hypercholesterolaemia - S 162 -

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