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보검 국
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1 인제대학교의과대학일산백병원내과김동준 Target Blood Pressure in Diabetes Dong-Jun Kim Department of Internal Medicine, Inje University College of Medicine, Goyang, Korea Abstract Many epidemiologic analyses and several clinical trials have shown that lowering blood pressure improved clinical outcomes. The benefits of lowering blood pressure were more prominent in cases of diabetes than in non-diabetic patients. Several randomized trials have demonstrated the benefit of lowering diastolic blood pressure to < 80 mm Hg in people with diabetes. However, the evidence for benefits associated with systolic blood pressure of < 130 mm Hg is limited. Recently, the Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes study reported that, in people with type 2 diabetes, targeting a systolic blood pressure (SBP) of less than 120 mm Hg, as compared with less than 140 mm Hg, did not reduce the rate of a composite outcome of fatal and nonfatal cardiovascular events. In actuality, a higher incidence of serious adverse events occurred in the group of SBP <120 mm Hg. With lack of evidence demonstrating any benefit from lowering SBP to < 130 mm Hg, SBP < 130 mm Hg as a general target in the treatment of diabetes seems to be inappropriate. However, considering that several studies have reported a linear relationship between blood pressure and stroke, compared to the J-shaped relationship between blood pressure and cardiovascular disease, blood pressure goals need to be developed based upon the individualized characteristics of each patient. (J Korean Diabetes 2013;14:1-5) 1 Keywords: Diabetes mellitus, Hypertension, Blood pressure 서론 당뇨병과고혈압은흔히동반되는질환으로서적절한혈압조절은당뇨병관리의가장중요한부분중의하나이다. 최근당뇨병환자에서혈압조절의효과에대한의미있는연구들이발표되면서당뇨병환자에서적절한혈압조절의목표에대한토의가활발히진행중이다. 저자는당뇨병환자에서혈압조절의효과에대한중요하고의미있는그간의연구들을살펴봄으로써당뇨병환자에서적절한목표혈압값을생각해보고자한다 년까지의역학연구들 1. The Hypertension Optimal Treatment (HOT) trial (1998 년 )[1] 이완기혈압이 mm Hg 인 18,790 명 (50-80 세, 평균 61.5 세 ) 을대상으로 felodipine 을기본약제로이완기혈압조절의목표를 90 mm Hg 이하, 85 mm Hg 이하, 80 mm Hg 이하의세군으로나눈후약 3.9 년을추적관찰하였다. 참여자들의연구시작전혈압은 170/105 mm Hg 로혈압이상당히높은사람들을대상으로한연구였으며목표이완기혈압을 90 mm Hg 이하로한군의도달혈압은 148/85 mm Hg, 목표이완기혈압을 80 mm Hg 이하로한군의도달혈압은 교신저자 : 김동준, 경기도고양시일산서구주화로 170 일산백병원내과, djkim@paik.ac.kr

2 144/81mm Hg 였다. 세군간에주요심혈관발생률이차이를보이지않았으나당뇨병환자들만을대상으로한분석에서목표이완기혈압 90 mm Hg 이하인군에비해목표이완기혈압 80 mm Hg 이하인군의심혈관발생률과심혈관관련사망률의감소가각각 51%, 70% 였다. 이는당뇨병이동반되지않은경우에비해당뇨병환자에서혈압조절의중요성을나타내었으며당뇨병환자에서목표혈압이당뇨병이없는경우에비해더낮아야함을시사하였다. intensive group 이 moderate group 에비해 49% (P = 0.037) 의사망률감소를보였다 년까지의연구결과들요약 1) HOT trial 은고혈압을동반한당뇨병환자에서이완기혈압을평균 81 mm Hg 로낮춤으로써평균 85 mm Hg 에도달한사람들에비해심혈관발생률을 51% 감소시켰다 [1] United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) 38 (1998)[2] 1,148 명의제 2 형당뇨병환자들을대상으로엄격한혈압조절군 (< 150/85 mm Hg) 과덜엄격한혈압조절군 (< 180/105 mm Hg) 으로나누어 8.4 년이상추적관찰하였다. 엄격한혈압조절군은 159/94 mm Hg 에서 144/82 mm Hg 로혈압이감소하였고, 덜엄격한혈압조절군은 160/94 mm Hg 에서 154/87mm Hg 로감소하였다. 덜엄격한혈압조절군에비해엄격한혈압조절군에서뇌졸중이 44% (P = 0.013), 당뇨병관련사망이 32% (P = 0.019) 감소하였다. 3. United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) 36 (2000)[3] 무작위배정을받아임상시험에참여했던사람들과무작위배정을받지않았던사람들을모두포함한 3,642 명의제 2 형당뇨병환자들을대상으로한전향적관찰연구에서, 수축기혈압이 10 mm Hg 감소하는것이당뇨병연관합병증의발생을 12% (95% CI, 10-14%, P < ), 당뇨병연관사망을 15% (95% CI, 12-18%, P < ), 심근경색을 11% (95% CI, 7-14%, P < ), 미세혈관합병증을 13% (95% CI, 10-16%, P < ) 감소시키는것으로나타났다. 저자등은당뇨병성합병증의발생을구분하는역치혈압값이관찰되지않았다고보고하였다. 4. The Appropriate Blood Pressure Control in Diabetes (ABCD) trial (2000)[4] 470 명의고혈압을동반한제 2 형당뇨병환자들을대상으로 5.3 년추적관찰하였으며 intensive group 은혈압이 132/78 mm Hg, moderate group 은혈압이 138/86 에도달하였다. 총사망률이 i n t e n s i v e group 에서는 5.5%, moderate group 에서는 10.7% 로 2) HOT trial[1] 과 Syst-Eur trial[5] 은당뇨병이아닌사람들에비해당뇨병환자에서더작은혈압의감소가더큰심혈관발생의감소를나타냄을보여주었다. 3) UKPDS 38 은혈압 154/87 mm Hg 대비 144/82 mm Hg 에서당뇨병관련사망률, 뇌졸중발생, 당뇨병성미세혈관합병증의발생을낮출수있었으며 [2], 전향적관찰방법으로분석된 UKPDS 36 은당뇨병성합병증의발생을구분하는역치혈압값이관찰되지않았다 [3]. 4) ABCD trial 은혈압 138/86 mm Hg 대비 132/78 mm Hg 에서총사망률을낮출수있었다 [4] 년부터현재까지의역학연구들 1. The INternation Verapamil SR-Trandolapril Study (INVEST) Diabetes cohort (2004)[6] INVEST study 는심혈관질환과고혈압을동반한 22,576 명을대상으로한연구였는데이중 6,400 명의당뇨병환자를대상으로분석한연구로평균나이 66 세의사람들을 2.7 년추적관찰하였다. 대상군을엄격한조절군 ( 도달수축기혈압 < 130 mm Hg) 과일반적인조절군 (130 도달수축기혈압 < 140 mm Hg) 으로나누어비교하였을때총사망률이나비치명적인심근경색, 비치명적인뇌졸중을포함하는 1 차종료점이양군간에의미있는차이를보이지않았다. 오히려총사망률만을비교하였을때엄격한조절군이일반적인조절군에비해총체적사망률이 8% (P = 0.04) 증가하였다. 특히수축기혈압 110 mm Hg, 이완기혈압 60 mm Hg 인군에서일차종료점이확연히증가하면서, 혈압과일차종료점사이에는 J- 모양관련성을보였다. 이는당뇨병환자의특성에따라어떤군은혈압을너무낮추는것이오히려더나쁜임상결과를초래할수도있다는것을시사하였으며당뇨병환자에서목표혈압의역치가관찰되지않았다는

3 그간연구결과들에배치되는결과였다. 2. The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD-BP) (2010)[7] 제 2 형당뇨병환자 4,733 명을대상으로 4.7 년추적관찰한연구로서수축기혈압 < 120 mm Hg (intensive therapy) 와수축기혈압 < 140 mm Hg (standard therapy) 를비교하기위해기획되었으며 Intensive therapy 군은수축기혈압이평균 mm Hg 로 standard therapy 군은수축기혈압이 133.5mm Hg 로유지되었다. 이차종료점이었던뇌졸중의경우 intensive therapy 군과 standard therapy 군에서의발생률이각각 0.32%, 0.53% 로 intensive therapy 가 standard therapy 에비해 stroke 발생률을낮출수있었으나 (HR 0.59, 95% CI , P = 0.01), 비치명적심근경색, 비치명적뇌졸중, 심혈관질환사망률을포함하는일차종료점은양군간에차이가없었다오히려저혈압을포함하는약물부작용이생길확률이 intensive therapy 군에서유의하게높았다 (3.3% vs. 1.3%, P < 0.001). 전체참여자중당뇨병환자만을따로분석한하위분석연구가아닌제 2 형당뇨병환자만을대상으로시행되었으며수축기혈압조절의목표를 130 mm Hg 이하로낮추었을때의효과를보기위해디자인된현재까지의유일한연구인 ACCOR-BP 가비록뇌졸중의발생을줄였지만일차종료점에차이를보이지않으면서오히려약물부작용이증가하는결과를보인것은제 2 형당뇨병환자에서일반적인수축기혈압조절의목표를 130 mm Hg 으로하는것에심각한의문이들게하였다. 3. The INternation Verapamil SR-Trandolapril Study (INVEST) Diabetes cohort (2010)[8] 수축기혈압을 130 mm Hg 이하로낮추는것이오히려더안좋은결과를초래할수도있다는연구결과들이발표됨에따라 INVEST 연구자들이 2004 년에발표되었던 INVEST 참가자들을엄격한조절군 ( 수축기혈압 < 130 mm Hg), 일반적인조절군 (130 수축기혈압 < 140 mm Hg), 조절되지않는군 ( 수축기혈압 140 mm Hg) 의세군으로나눈후다시분석을한결과, 일반적인조절군이조절되지않는군에비해더낮은심혈관질환발생률을보였으나 (12.6% vs. 19.8%, adjusted HR 1.46 [95% CI, ], P < 0.001), 일반적인조절군과엄격한조절군사이에는심혈관질환발생률이차이를보이지않았다 (12.6% vs. 12.7%, adjusted HR 1.11 [95% CI, ], P = 0.24). 오히려엄격한조절군이일반적인조절군에비해유의하지는않았으나총사망률이증가하는경향을보였다 (11.0% vs. 10.2%, adjusted HR, 1.20 [95% CI, ], P = 0.06). 더욱이 INVEST diabetes cohort 중미국에거주하여 INVEST 연구종료후미국 National Death Index 를통해 5 년이상연장된사망률을조사할수있었던 5,077 명을조사한결과엄격한조절군이일반적인조절군에비해유의한사망률의증가를보였다 (22.8% vs. 21.8%, adjusted HR 1.15 [95% CI, ], P = 0.04). 이는 ACCORD-BP 연구가시사하는바와같이기존당뇨병환자에서의수축기혈압조절목표를 130 mm Hg 이하로하는가이드라인에의문을제기하였다. 4. 심혈관질환사망에대한 J- 모양관련성과뇌졸중에대한선형적관련성 1) The ONTARGET study (2009)[9] 죽상경화증이나표적기관손상을동반하는당뇨병환자 2,558 명을약 5 년추적관찰한연구로서참여자들의수축기혈압을 10 등분하여분석하였을때, 수축기혈압과뇌졸중발생사이의관계는선형적관계를보였으나수축기혈압과심혈관사망률, 심혈관질환발생률사이의관계는수축기혈압 130 mm Hg 를기점으로그이하로유지했을때오히려증가하는 J- 모양관련성을보여주었다. 저자등은심뇌혈관질환의고위험군에서수축기혈압을 130 mm Hg 이하로유지하는것의이점은주로뇌졸중발생의감소에의한것이며심혈관질환의발생에는영향을미치지못하거나오히려그발생을증가시킬수있다고결론지었다. 2) Bangalore 등의메타분석 (2011)[10] 37,736 명의제 2 형당뇨병환자혹은공복혈당장애환자를포함하는, 혈압조절을시도한 13 개의무작위임상연구들을 (A B C D, A B C D-2V, A C C O R D, ADVANCE, ALLHAT, Chan et al study, DIRECT2, DREAM, Fogari et study, GUARD, NAVIGAYOR, PERSUADE, SANDS) 메타분석한결과, 수축기혈압을 130 mm Hg 이하로조절하였을때뇌졸중의발생을줄이는것이관찰되었으며 120 mm Hg 미만으로낮출때까지추가적인감소를보였다. 수축기혈압을 130 mm Hg 이하로조절하였을때총사망률, 심혈관사망률, 심근경색발생, 당뇨병성신증에는영향을미치지못하는것이관찰되었고오히려치료의부작용이의미있게증가하였다. 저자등은당뇨병환자에서일반적인 3

4 4 수축기혈압조절의목표가 mm Hg 로하는것이적당하나수축기혈압 130 mm Hg 이하조절이뇌졸중발생을추가적으로감소시키는것으로보아, 표적기관에따라그목표가달라질수있다고결론지었다. 3) Reboldi 등의메타분석 (2011)[11] 73,913 명의당뇨병환자를포함하는 31 개무작위임상연구들을메타분석한결과수축기혈압을 5 mm Hg 감소시킴에따라뇌졸중발생을 13% (95% CI, 5-20, P = 0.002) 감소시키고이완기혈압을 2 mm Hg 감소시킴에따라뇌졸중발생을 11.5% (95% CI, 5-17, P < 0.001) 감소시키는것이관찰되었다. 그러나수축기혈압과이완기혈압을감소시킴에따른심근경색발생률의감소는관찰할수없었다 ( 수축기혈압, P = 0.793, 이완기혈압, P = 0.832). 5. Blood pressure goal for kidney protection 평균나이 54.5 세인고혈압성신장질환을가지고있는 1,094 명의흑인들을대상으로한 년을추적관찰한 The African-American Study of Kidney Disease and Hypertension (AASK)[12] 연구결과혈압이 130/78 mm Hg 으로유지되었던군이 141/86 mm Hg 로유지되었던군에비해혈청크레아티닌농도의 2 배상승, 말기신부전, 사망을포함하는일차종료점에서차이를보이지않았다. 그러나 AASK 연구에서단백뇨가 0.22 g/g (protein-cr ratio) 일때낮은혈압의유지가신장질환의진행이지연되었다. 이들연구결과는진행되지않은신장질환의경우 130/80 mm Hg 를목표혈압으로하는것이유효하지않다는것을시사하였으나당뇨병환자만을대상으로한연구가아니었으므로당뇨병환자에게그대로적용할수있을지는확실하지않다 년에서현재까지의연구결과들요약 1) ACCORD-BP 연구에서수축기혈압을 mm Hg 로유지한당뇨병환자들에비해수축기혈압을 mm Hg 로유지했을때뇌졸중의발생률을낮추었지만심혈관질환발생률에서는차이가없었고약물의부작용이증가하였다 [7]. 2) INVEST-diabetes cohort 에서수축기혈압이 130 mm Hg 이상이면서 140 mm Hg 미만인군에비해수축기혈압 130 mm Hg 미만인군에서심혈관발생률이차이를보이지않았으며오히려총사망률이증가하였고, 이런사망률의증가는수축기혈압 110 mm Hg 미만인군에서저명하였다 [6,8]. 3) ONTARGET study[9], Bangalore 등의메타분석 [10], Reboldi 등의메타분석 [11] 은혈압이심혈관질환의발생에있어서는 J- 모양관련성을, 뇌졸중발생에있어서는선형적관련성을보여주었으며이는표적기관에따라목표혈압이달라질수있다는것을시사하였다. 4) AASK[12] 연구는혈압목표 140/90 mm Hg 에비해 130/80 mm Hg 가신장질환진행의지연에효과가없다는것을보여주었으나현성단백뇨가있을때는신장보호효과를나타내었다. 에관한가이드라인들 HOT[1], UKPDS[2,3], ABCD[4] 의연구결과들을바탕으로 2002 년미국당뇨병학회 clinical practice recommendation 은당뇨병환자에서합병증과연관된역치는관찰되지않으므로정상혈압을유지할것을권고하였고, 2003 년 the seventh edition of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC 7) 은를 130/70 mm Hg 로할것을권고하였다. 그이후에도거의모든기관이를 < 130/80 mm Hg 로할것을권고하였으나 ACCORD-BP 연구들이발표됨에따라 2012 년 Joint European Society of Cardiology guideline 은수축기혈압의목표를 130 mm Hg 미만에서 140 mm Hg 미만으로변경하였다 년미국당뇨병학회의 clinical practice recommendation 도젊은연령등과같은경우에는수축기혈압의목표가 130 m m H g 미만이더적당하지만, 당뇨병환자에서의일반적인수축기혈압의목표를 130 mm Hg 미만에서 140 mm Hg 미만으로변경하였다. 앞으로발표예정인 J N C 8 에서당뇨병환자에서어떤목표혈압을제시할지귀추가주목된다. 결론 현재까지당뇨병환자에서혈압조절의임상적효과를평가한무작위임상연구들을종합하면, 많은연구들이이완기혈압을 80 mm Hg 이하로조절하는것의유용성을보여주었으므로 (H O T[1], U K P D S[2], ABCD[4], INVEST-diabetes cohort[6], ACCORD-

5 BP[7]), 당뇨병환자에서이완기혈압조절의목표를 80 mm Hg 미만으로하는데이견이없을것으로생각한다. 그러나여러연구들에서 [9-11] 반복적으로혈압과심혈관질환발생사이의 J - 모양관련성이관찰되었으며, I N V E S T - d i a b e t e s 연구의당뇨병환자만을대상으로한하위분석에서수축기혈압을 130 mm Hg 미만으로낮추었던엄격한조절군과일반적인조절군을비교할때심혈관발생률이차이를보이지않고오히려총사망률이증가하였다 [6]. A C C O R D - B P 연구는하위분석연구가아닌당뇨병환자만을대상으로수축기혈압 120 mm Hg 미만조절의효과를보기위해고안된현재까지의유일한연구로서, 뇌졸중의발생률을낮추었지만심혈관질환발생률에서는차이가없었고약물의부작용이증가함이관찰된것은당뇨병환자에서수축기혈압의목표를 130 mm Hg 미만으로권장할근거가아직존재하지않음을의미한다. 그러나혈압과뇌졸중발생이심혈관질환발생에서보이는 J- 모양관련성을보이지않고역치가존재하지않는것처럼보이는선형적관련성을보이는것은표적기관에따라목표혈압값이달라질수있다는것을시사한다. 이들결과를종합하면도혈당과마찬가지로개별화해야하며개별화할인자로는연령, 심혈관질환의유병여부및위험성, 뇌졸중유병여부및위험성, 현성단백뇨여부등이라고생각한다. 서구인에비해상대적으로한국인에서심혈관질환에비해뇌졸중이흔하며그중에서도뇌출혈이흔하며대부분의연구들이서구인을대상으로한것임을생각하면한국인을대상으로하는전향적연구가필요하다. 참고문헌 01. S Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, Dahlöf B, Elmfeldt D, Julius S, Ménard J, Rahn KH, Wedel H, Westerling S. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. HOT Study Group. Lancet 1998;351: S Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. UK Prospective Diabetes Study Group. BMJ 1998;317: S Adler AI, Stratton IM, Neil HA, Yudkin JS, Matthews DR, Cull CA, Wright AD, Turner RC, Holman RR. Association of systolic blood pressure with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 3 6 ) : p ro s p e c t i v e o b s e r v a t i o n a l s t u d y. B M J 2000;321: S Estacio RO, Jeffers BW, Gifford N, Schrier RW. Effect of blood pressure control on diabetic microvascular complications in patients with hypertension and type 2 diabetes. Diabetes Care 2000;23 Suppl 2:B S Tuomilehto J, Rastenyte D, Birkenhäger WH, Thijs L, Antikainen R, Bulpitt CJ, Fletcher AE, Forette F, Goldhaber A, Palatini P, Sarti C, Fagard R. Effects of calcium-channel blockade in older patients with d i a b e tes a n d s y stolic h y p e r tension. S y stolic Hypertension in Europe Trial Investigators. N Engl J Med 1999;340: S Bakris GL, Gaxiola E, Messerli FH, Mancia G, Erdine S, Cooper-DeHoff R, Pepine CJ; INVEST Investigators. Clinical outcomes in the diabetes cohort of the INternational VErapamil SR-Trandolapril study. Hypertension 2004;44: S ACCORD Study Group, Cushman WC, Evans GW, Byington RP, Goff DC Jr, Grimm RH Jr, Cutler JA, Simons-Morton DG, Basile JN, Corson MA, Probstfield JL, Katz L, Peterson KA, Friedewald WT, Buse JB, Bigger JT, Gerstein HC, Ismail-Beigi F. Effects of intensive blood-pressure control in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2010;362: S Cooper-DeHoff RM, Gong Y, Handberg EM, Bavry AA, Denardo SJ, Bakris GL, Pepine CJ. Tight blood pressure control and cardiovascular outcomes among hypertensive patients with diabetes and coronary artery disease. JAMA 2010;304: S Sleight P, Redon J, Verdecchia P, Mancia G, Gao P, Fagard R, Schumacher H, Weber M, Böhm M, Williams B, Pogue J, Koon T, Yusuf S; ONTARGET investigators. Prognostic value of blood pressure in patients with high vascular risk in the Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial study. J Hypertens 2009;27: S Bangalore S, Kumar S, Lobach I, Messerli FH. Blood pressure targets in subjects with type 2 diabetes mellitus/impaired fasting glucose: observations from traditional and bayesian random-effects meta-analyses of randomized trials. Circulation 2011;123: S Reboldi G, Gentile G, Angeli F, Ambrosio G, Mancia G, Verdecchia P. Effects of intensive blood pressure reduction on myocardial infarction and stroke in diabetes: a meta-analysis in 73,913 patients. J Hypertens 2011;29: S Appel LJ, Wright JT Jr, Greene T, Agodoa LY, Astor BC, Bakris GL, Cleveland WH, Charleston J, Contreras G, Faulkner ML, Gabbai FB, Gassman JJ, Hebert LA, Jamerson KA, Kopple JD, Kusek JW, Lash JP, Lea JP, Lewis JB, Lipkowitz MS, Massry SG, Miller ER, Norris K, Phillips RA, Pogue VA, Randall OS, Rostand SG, S m o g o r z e w s k i M J, To t o R D, Wa n g X ; A A S K Collaborative Research Group. Intensive blood-pressure control in hypertensive chronic kidney disease. N Engl J Med 2010;363:

Pharmacotherapeutics Application of New Pathogenesis on the Drug Treatment of Diabetes Young Seol Kim, M.D. Department of Endocrinology Kyung Hee Univ

Pharmacotherapeutics Application of New Pathogenesis on the Drug Treatment of Diabetes Young Seol Kim, M.D. Department of Endocrinology Kyung Hee Univ Application of New Pathogenesis on the Drug Treatment of Diabetes Young Seol Kim, M.D. Department of Endocrinology Kyung Hee University College of Medicine & Hospital E mail : ycell2@yahoo.co.kr Abstract