866 제7권 제39호 사례가 있다[11]. 성별 발생 비율은 여성보다 남성에서 많이 발생하며, 흑인보다 백인에서 많이 발생하는 것으로 알려져 있다[12]. AIDP는 서구 선진국의 연령이 높은 군에서 발생률이 높으나, AMAN의 경우에는 소아와 청년층에서 발생률이 높

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서웅 수
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1 주간 건강과 질병 865 국내 길랑-바레 증후군 환자에 대한 캠필로박터 제주니 혈청학적 진단 검사 Serological diagnosis of Campylobacter jejuni in Guillain-Barré syndrome patients in Korea 질병관리본부 국립보건연구원 감염병센터 수인성질환과 이선진, 김종현 Abstract Background: Guillain-Barré syndrome (GBS) is a post-infectious autoimmune polyadiculoneuropathy. Campylobacter jejuni is the predominant cause of antecedent infection in GBS. In this study, we explored Campylobacter infections, Anti-C. jejuni antibodies, autoantibodies to gangliosides, and GBS in Korea. Methord: The specific antibody titers of immunoglobulin G and M class to C. jejuni were measured in the patients sera using an enzyme-linked immunosorbent assay with acid-extracted antigen. Antibody reactivity against ganglioside GM1, GM2, GM3, GD1a, GD1b, GD3, GA1, Galc, GT1a, GT1b, and GQ1 were determined with ELISA Result: The analysis showed that 43 (36.1%) of the 119 patients had evidences of recent C. jejuni infections. IgG and IgM anti-gm1 was the dominant anti-ganglioside antibody among anti-c. jejuni antibodies positive GBS patients. The seropositive patients were analyzed with respect to the nature of their antecedent events. C. jejuni antibodies were found in 28 (100%) of the 28 patients with diarrhea, 15 (33%) of the 45 patients with upper respiratory infections, and zero (0%) of the 47 patients without any symptoms, respectively. Conclusion: In this study, the higher rates of diarrhea and greater antibody production against Campylobacter and gangliosides in GBS patients were consistent with findings from western countries. Our results suggest that the antecedent C. jejuni infection triggered GBS in Korea. 호흡기 근육과 반사작용을 손실한다. 대개의 경우 스스로 증상이 호전되나, 근육의 이완은 2-3주에 최저점에 이르고 완전히 회복되기까지는 수주에서 몇 달까지 걸린다. 전체 환자 중 20% 이상의 환자는 기계호흡이 필요하다[2]. 대부분의 환자들은 회복하지만, 15-20%의 GBS 환자들은 심각한 신경 손상이 남는다[4]. 치사율은 선진국의 경우 20% 정도이며, 개발도상국의 경우는 이에 비해 높은 것으로 보고되고 있다[3]. 유럽과 북아메리카에서 주로 발병하는 급성 염증성 탈수초성 다발성 신경병증(Acute Inflammatory Demyelination Polyneuripathy, AIDP)[4]은 림프구 침윤(lymphocytic infiltration)의 다양한 정도와 수초(myelin)에서 면역체계가 자신의 신경을 공격하는 immune-mediated attack이 특징이다. 중국[5], 일본[7], 멕시코[8] 그리고 다른 지역에서는 축색돌기(axons)가 immune attack의 target이 되는 축색돌기 패턴(axonal patterns)이 일반적이다. 선진국의 경우 매년 GBS로 확진 받는 환자는 십만 명당 1.3명 정도로 알려져 있다[9]. 최근까지 GBS는 계절적 특징이 없는 것으로 알려져 왔으나, 중국의 경우 여름에 환자 발생이 많은 것으로 보고되었으며, 이와 유사하게 멕시코, 스페인의 환자 발생이 계절적 특징이 있는 것으로 보고되었다[10]. 중국의 북부 Ⅰ. 들어가는말 Guilliain-Barre Syndrome(GBS)은 통상적으로 급성이완성마비(Acute flaccid paralysis)를 일으킨다. GBS는 말초신경계(peripheral nervous system, PNS)의 자가면역장애로 수일에서 그 이상에 걸쳐 병증이 진행된다[1]. 병증이 진행됨에 따라 환자는 빠르게 팔과 다리가 약해지며 지방의 경우 GBS의 급성운동 축색돌기 신경병증(Acute Motor Axonal Neuropathy, AMAN) 형태의 환자가 여름철에 주로 발생하고 있으나, AIDP 환자는 계절적 특징을 보이지 않는 것으로 보고되었다[6]. GBS의 집단 발병은 매우 드문 것으로 알려져 있으나 1978년 El-Sult, Jordan 지역의 오염된 물을 통해 5,000명 이상이 집단 설사증을 보였으며, 이들 중 16명의 환자가 감염 후 8-24일 후에 GBS로 진행된 보고

In this study, we explored Campylobacter infections, Anti-C. jejuni antibodies, autoantibodies to gangliosides, and GBS in Korea.

2 866 제7권 제39호 사례가 있다[11]. 성별 발생 비율은 여성보다 남성에서 많이 발생하며, 흑인보다 백인에서 많이 발생하는 것으로 알려져 있다[12]. AIDP는 서구 선진국의 연령이 높은 군에서 발생률이 높으나, AMAN의 경우에는 소아와 청년층에서 발생률이 높은 것으로 알려져 있다[6]. 선행감염으로 알려진 병원체는 국가 및 지역마다 차이를 보이고 있으나, 일반적으로 C. jejuni, Cytomegaloivirus (CMV), Epstein-barr virus(ebv), Mycoplasma pneumoniae 등으로 알려져 있다. 이들 중 C. jejuni는 GBS를 야기하는 선행감염 병원체로 가장 잘 알려져 있으며 영국, 네덜란드, 미국, 일본 등에서 보고된 바에 의하면 23-45%가 C. jejuni 감염 합병증으로 보고되고 있다. 국내 GBS 환자의 발생현황 및 통계 자료는 없으며, 원인 병원체의 선행 감염에 대한 연구 데이터도 미비한 실정이다. 선행감염의 원인 병원체를 확인하기 위해 항체가의 검사가 반드시 필요하나, CMV, EBV, M. pneumoniae 등만이 항체검사를 위한 상용화된 진단키트가 사용되고 있고, GBS의 선행 감염 병원체 중 가장 큰 비중을 차지하는 C. jejuni 항체가 진단 키트는 상용화되어 있지 않다. 최근 들어 대학병원 신경과를 중심으로 GBS에 대한 연구가 진행되고 있고, 환자에 대한 자료와 검체가 취합되고 있다. 이들 환자 검체를 대상으로 CMV, EBV, M. pneumoniae 등에 대한 항체검사가 수행되고 있으나, 선행감염의 약 40%를 차지하는 C. jejuni의 항체검사는 수행되지 못하고 있는 실정이다. 이에 본 글을 통하여 국내 발생하는 GBS 환자 혈청을 대상으로 C. jejuni 항체가를 측정하여 감염 여부를 확인하고자 한다. 더불어 선행감염 증상과 Anti-ganglioside 항체가와의 비교 분석을 통한 발병 원인을 추적해 보고자 하였다. 대조군으로는 길랑-바레 증후군이 아닌 다른 신경증상을 보이는 대조군 혈청 20건을 대상으로 하였다. 총 139개의 혈청은 기관 IRB 승인을 받은 후 실험을 진행하였다. 항체가 측정을 위한 항원은 현재까지 GBS를 유발하는 것으로 알려진 C. jejuni 혈청형 중 O19 혈청형을 대상으로 하였으며 균주는 년까지 엔터넷 급성설사질환 실험실 감시망을 통해 분리된 균주를 대상으로 혈청형 검사를 수행 후 O19혈청형 균주를 선택하여 사용하였다. 균주로부터 항원은 Glycin-HCl 방법을 통해 분리하였고, 96well ELISA plate에 well당 coating량은 30ng으로 정하였다. 혈청을 1:512부터 1:4,096으로 희석하여 IgG Fcγ 와 IgM Fc5μ 항체가를 측정하였다. 음성 대조군과의 항체가를 비교하여 IgG와 IgM cut-off 값을 혈청 희석농도 1:1,024에서 0.1과 0.08로 각각 정하였다. 그 결과, Anti-C. jejuni IgG 항체 양성 환자는 30명(21%), A nti-c. jejuni IgM 항체 양성 환자는 10명(8.4%), Anti-C. jejuni IgG & IgM 항체 양성 환자는 3명(2.5%)으로 나타났다(Figure 1. (A)). 기존의 문헌들을 통해 GBS의 발병과 관련이 있는 것으로 알려진 Anti-ganglioside 항체의 보유 유무를 Anti-C. jejuni 항체가 양성인 환자 43명을 대상으로 실시한 결과 87%가 anti-ganglioside 항체가 양성이었다(Figure 1. (B)). Ganglioside를 세분화하여 항체가를 측정한 결과, Anti-C. jejuni IgG 양성 환자 혈청에서는 Anti-ganglioside GM1 IgG 와 IgM 항체가가 각각 61%와 12%로 가장 높게 측정되었다. 또한 Anti-C. jejuni IgM 양성 환자 혈청에서는 Anti-ganglioside GM1 IgG 와 IgM 항체가가 각각 23%와 15%로 가장 높게 측정되었다. 이는 외국의 사례와 유사한 결과를 보였다(Figure 2). C. jejuni에 의한 GBS는 발병 이전 2-4주 전에 선행감염 증상이 있는 것으로 알려져 있다. 본 실험 대상 환자들의 선행감염 II. 몸 말 환자군은 동아대학교 의과대학 신경과에 보관된 길랑-바레 증후군 환자 혈청 119건을 대상으로 실험을 진행하였다. 여부와 C. jejuni 항체가를 비교한 결과 Figure 3에서와 같이 상기도감염 증상 (38%), 증상이 없는 경우(31%), 설사증상(23%), 그리고 다른 감염증상(8%)의 선행감염증상이 있었다(Figure 3). 각각의 증상별로 Anti-C. jejuni 항체가를 분석한 결과,

jejuni는 GBS를 야기하는 선행감염 병원체로 가장 잘 알려져 있으며 영국, 네덜란드, 미국, 일본 등에서 보고된 바에 의하면 23-45%가 C. jejuni 감염 합병증으로 보고되고 있다. 국내 GBS 환자의 발생현황 및 통계 자료는 없으며, 원인 병원체의 선행 감염에 대한 연구 데이터도 미비한 실정이다.

주간 건강과 질병 867 Figure 1. Percentage distribution of anti-c. jejuni and anti-ganglioside antibodies in GBS patients (A) Percentage distribution of anti-c.

3 주간 건강과 질병 867 Figure 1. Percentage distribution of anti-c. jejuni and anti-ganglioside antibodies in GBS patients (A) Percentage distribution of anti-c. jejuni antibodies in GBS patients (B) Percentage distribution of anti-ganglioside antibodies in anti-c. jejuni antibodies positive GBS patients Figure 2. IgG and IgM anti-gangglioside antibodies distribution of anti-c. jejuni antibodies positive patients.

jejuni antibodies in GBS patients (B) Percentage distribution of anti-ganglioside antibodies in

4 868 제7권 제39호 Figure 3. Comparsion of anti-c. jejuni antibodies with post-infection symptoms 상기도감염 증상자 중 33%만이 Anti-C. jejuni IgG 항체 양성이었으며, 67%는 C. jejuni 항체가 음성이었다. 이와는 대조적으로 설사증상을 보였던 환자군에서는 Anti-C. jejuni IgG 항체가 양성이 54%, IgM 항체가 양성이 36%, IgG & IgM 항체가 양성이 7%로 확인되었다. 비록 환자 샘플양이 많지는 않았으나 GBS 발병 이전에 설사증상을 보였던 환자 모두가 Anti-C. jejuni 항체가 양성으로 나타나 이는 C. jejuni에 의한 GBS 발병이 의심되는 강력한 증거라 할 수 있다. Ⅲ. 맺는 말 현재 미국 또는 유럽의 국가들에서는 GBS 발병을 국가적 차원에서 추적조사 및 관리하여 발병률 및 인과관계에 대한 자료가 지속적으로 축적되고 있고, 이를 바탕으로 발병원인 등을 밝히고자 하는 기초 자료로 사용되고 있으나 국내에서는 이와 관련된 체계적인 범국가적 연구가 이루어지지 못하는 실정이다. 비록 GBS는 발병이 드문 질환이나, 발병하게 되면 치명적 결과를 초래하는 질환 중 하나로 반드시 질병 발생의 인과관계를 밝혀 기초 자료의 축적통한 질병예방 및 치료에 이용하여야 할 것이다.

jejuni 항체가 양성으로 나타나 이는 C. jejuni에 의한 GBS 발병이 의심되는 강력한 증거라 할 수 있다. Ⅲ.

5 주간 건강과 질병 869 현재까지의 연구결과, GBS 발병과 연관된 선행감염 중 원인 관계가 밝혀진 C. jejuni에 의한 발병률이 높음에도 불구하고, 아직까지 국내에서는 이와 관련된 연구 사례가 없다. 이에 본 연구를 통하여 국내 발병 GBS 사례와 C. jejuni 감염과의 인과관계를 규명하였다. 그러나 본 연구에서는 전국적인 대규모의 조사는 이루어지지 못했으며, GBS 발병시기와 선행감염과의 시간차, 그리고 검체운송 등의 문제로 인하여 환자검체로부터의 원인균 분리는 실패하였다. 이러한 문제점을 보완하기 위하여 병원 자체적 원인균 분리가 가능하도록 국내 희귀난치성질환 연구회를 통한 체계적인 지원과 교육이 반드시 필요하다. 또한 국내뿐만 아니라 일본, 중국 및 다른 선진국과의 지속적인 학술적 교류와 정보교환을 통해 다른 GBS의 발병 원인인 백신, 새로운 병원체 등에 대한 자료 축적이 반드시 필요하다. 이러한 데이터의 축적은 이 질환을 예방하는데에도 기여할 뿐만 아니라 새로운 치료방법의 개발에도 매우 중요할 것으로 사료된다. 5. Cole, G. F. and D. J. Matthew Progress in severe Guillain-Barre syndrome. Arch. Dis. Child 62: Guillain-Barre Study Group Plasmapheresis and acute Guillain-Barre syndrom. Neurology 35: Winer, J. B., R. A. C. Hughes, and C. Osmond A prospective study of acute idiopathic neuropathy. 2. Antecedent events. J. Neurol. Neurosurg Psychiatry 51: de Jager, A. E., and H. J. Sluiter Clinical signs in severe Guillain-Barre syndrome: analysis of 63 patients. J. Neurol. Sci 104: Feasby, T. E., A. F. Hahn, W. F. Brown, C. F. Bolton, J. J. Filbert, and W. J. Koopman Severe axonal degeneration in acute Guillain-Barre syndrome: evidence of two different mechanisms? J. Neurol. Sci 116: Griffin, J. W., C. Y. Li, T. W. Ho, M. Tian, C. Y. Gao, P. Xue, B. Mishu, D. R. Cornblath, C, Macko, G. M. McKhann, and A. K. Asbury Pathology of the motor-sensory axonal IV. 참고문헌 1. Adams, R. D., and M. Victor Diseases of the peripheral nerves, p In R. D. Adams and M. Victor (ed.), Principles of neurology. McGraw-Hill, Inc., New York, N.Y. 2. Koobation, T. J., G. S. Birkhead, M. M. Schramm, and R. L. Vogt The use of hospital discharge data for public health surveillance of Guillain-Barre syndrome. Ann. Neurol. 35: Rantala, H., M. Uhari, and M. Niemela Occurrence, clinical manifestations, and prognosis of Guillain-Barre Guillain-Barre syndrome. Ann Neurol 39: Griffin, J. W., C. Y. Li, T. W. Ho, P. Xue, C. Macko, D. R. Cornblath, C. Y. Gao, C. Yang, M. Tian, B. Mishu, G. M. McKhann, and A. K. Asbury Guillain-Barre syndrome in northern China: the spectrum of neuropathologic change in clinically defined cases. Brain 118: Hafer-Macko, C., S.-T. Hsieh, C. Y. Li, T. W. Ho, K. A. Sheikh, D. R. Cornblath, G. M. McKhann, A. K. Asbury, and J. W. Griffin Acute motor axonal neuropathy: an antibody-mediated attack on axolemma. Amm Neurol 40: syndrom. Arch. Dis. Child 66: Winer, S. J., and J. G. Evans Guillain-Barre syndrome in Oxford-shire: clinical features in relation to age. Age Ageing 22:

또한 국내뿐만 아니라 일본, 중국 및 다른 선진국과의 지속적인 학술적 교류와 정보교환을 통해 다른 GBS의 발병 원인인 백신, 새로운 병원체 등에 대한 자료 축적이 반드시 필요하다. 이러한 데이터의 축적은 이 질환을 예방하는데에도 기여할 뿐만 아니라 새로운 치료방법의 개발에도 매우 중요할 것으로 사료된다. 5. Cole, G. F. and D. J.

001-09-126 (김종국)-307.hwp

001-09-126 (김종국)-307.hwp 종 설 접수번호:09-029(2차-0710) 항-GQ1b 항체증후군; Miller Fisher 증후군의 다른 이름인가, 새로운 증후군의 출현인가? 고신대학교 의과대학 신경과학교실 김 종 국 Anti-GQ1b Antibody Syndrome; Is the Another Name of Miller Fisher Syndrome or Advent of a New Syndrome?