CONTENTS G-Bio (수) 경기바이오센터 1 대회의실 13:30 행사 로그 20 한국생명공학연구원 천연물의약연구센터 천연물 소재발굴에서 글로벌 천연물신약 소재개발까지 오세량_한국생명공학연구원 천연물의약연구센터 센터장 ABS

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1 ISSN yeonggi GyeongGi Bio Insight io 경기바이오 인사이트 JUNE 2014 Vol.3_No.2 BIO TREND ABS에 관한 나고야의정서 발효 시 바이오 제약업계의 대응방안 천연물의약품의 글로벌 진출 동향 및 전략 BIO TECHNOLOGY 한국생명공학연구원 천연물의약연구센터 천연물 소재발굴에서 글로벌 천연물신약 소재개발까지- Insight BIO FOCUS 동아ST의 천연물신약 연구개발 전략 및 성공사례 천연물 유래 의약품 후보물질의 검색/정제, 산업화 INFRA GSTEP 제1차 G-Bio Forum 제약기업 해외시장 진출 경쟁력 강화전략 BIO OPINION 유전자동의보감사업단, 가상인체 컴퓨터모델로 천연물 복합성분의 시너지 비밀을 밝히다 천연물신약연구소의 천연물신약개발 지원전략 경기도 수원시 영통구 광교로 147(이의동, 경기바이오센터 1층) TEL l FAX

2 CONTENTS G-Bio (수) 경기바이오센터 1 대회의실 13:30 행사 로그 20 한국생명공학연구원 천연물의약연구센터 천연물 소재발굴에서 글로벌 천연물신약 소재개발까지 오세량_한국생명공학연구원 천연물의약연구센터 센터장 ABS에 관한 나고야의정서 발효 시 바이오 제약업계의 대응방안 이광현_무역투자연구원 실장 28 유전자동의보감사업단, 가상인체 컴퓨터모델로 천연물 복합성분의 시너지 비밀을 밝히다 유전자동의보감사업단 이도헌 단장 인터뷰 천연물의약품의 글로벌 진출 동향 및 전략 이민석_한국바이오협회 전략기획실장 34 천연물신약연구소의 천연물신약개발 지원전략 천연물신약연구소 오좌섭 소장 인터뷰 42 동아ST의 천연물신약 연구개발 전략 및 성공사례 손미원_동아ST(주) 상무 50 2 천연물 유래 의약품 후보물질의 검색/정제, 산업화 YMC 기술연구부 58 제1차 G-Bio Forum 제약기업 해외시장 진출 경쟁력 강화전략 빅애플커뮤니케이션즈 64 참가신청 (무료) 문의사항 사전등록 : 경기과학기술진흥원 홈페이지( 참가신청 접수 현장등록 : 행사장 참가 접수 현장등록의 경우, 행사장 석 및 유인물 수가 한정되어 있는 관계로 부 분이 발생할 수 있사오니, 되도록 사전등록을 통해 참가신청을 해주시기를 부탁 드립니다. G-Bio 세미나 행사 사무국 바이오센터 연구협력 현 연구원 Tel hh gstep.re.kr 발행일 Vol.3_No.2(통권 8호) 발행인 박정택 편집인 노재성 편집위원 김영호(메디프론디비티 대표) 이숙향(아주대학교 교수) 양재혁(한국바이오협회 대외협력팀장) 오좌섭(천연물신약연구소 소장) 민형기(경영관리본부 감사홍보팀장) 김현오(경기바이오센터 연구협력팀장) 강지민(경기바이오센터 연구원) 발 행 경기과학기술진흥원 주 소 경기도 수원시 영통구 광교로 147 (이의동, 경기바이오센터) T E L (031) F A X (031) smartgstep smartgstep 디자인 (주)빅애플커뮤니케이션즈 02)

3 Bi TREND 1 ABS에 관한 나고야의정서 발효 시 바이오 제약업계의 대응방안 ABS에 관한 나고야의정서의 주요 내용 ABS에 관한 나고야의정서 발효 시 바이오 제약업계의 대응방안 글 이광현_무역투자연구원 실장 ABS에 관한 나고야의정서는 전문과 36개의 조문, 1개의 부속서로 구성되어 있다. 주요 규정으로는 적용범위(제3조), 공평한 이익공유(제5조), 생물유전자원의 접근 (제6조), 의무준수체계(제15~제17조) 등이 있으며, 부속서에서는 금전적 및 비금전적 이익의 종류를 예시하고 있다. 1993년 12월 발효된 생물다양성협약(Convention on Biological Diversity, CBD)은 생물다양성의 보전과 그 구성요소의 지속가능한 이용, 그리고 생물유전자원 의 이용으로부터 발생하는 이익의 공평한 공유를 그 목적으로 하고 있으며, 이는 자원으로서의 생물체가 각 국가의 주권에 속한다는 것을 국제적으로 인정하는 계기가 되었다. CBD 체결 이후에는 자원보유국의 주 권적 권리가 인정되어 일부 자원보유국들은 자국 생물 자원에 대한 접근통제, 해외반출 규제 등 개별적인 국 내법적 조치를 시행해 오고 있다. 하지만 유전자원의 이용에 대한 규제가 너무 엄격해지 게 되면 기업과 대학 등에서 이루어지는 연구개발과 산 업적 이용이 어려워지고 결국에는 우리 생활에도 영향 을 미칠 가능성이 있어, CBD 발효 이후 10년 이상 국 제적인 협상이 계속되었고, 지난 2010년 10월 생물다 양성협약 제10차 당사국회의에서 생물다양성협약 부 속 유전자원에 대한 접근과 그 이용에서 발생하는 이익 의 공정하고 공평한 공유에 관한 나고야의정서(Nagoya Protocol on Access to Genetic Resources and the Fair and Equitable Sharing of Benefits Arising from their Utilization to the Convention on Biological Diversity, 이하 ABS에 관한 나고야의정서) 가 채택됨으 로써 자원의 국가 간 거래에 관한 기본원칙이 만들어지 게 되었다. ABS에 관한 나고야의정서의 의의는 생물유전자원 또 는 관련 전통지식을 이용할 때 해당 유전자원을 제공 한 국가에게 사전에 허가를 받고 그로부터 발생한 이 익에 대해서는 상호합의된 조건에 따라 공유하도록 요 구한 것에 있다. 따라서 현재 또는 향후에 해외 생물유 전자원 또는 관련 전통지식을 이용해 고부가가치 상품 을 생산해내는 바이오, 제약업계에는 ABS에 관한 나 고야의정서의 파급 효과가 클 것으로 예상하고 있다. 그러므로 해외 생물유전자원 및 관련 전통지식을 이용 한 경우에는 ABS에 관한 나고야의정서와 어떤 상관관 계에 있는지를 정확하게 이해하는 것이 필요하며, 이를 위해서는 생물유전자원에 대한 접근 및 이익공유에 관 한 동 의정서의 주요 규정을 숙지할 필요가 있다. 또한 향후 나고야의정서의 발효를 앞두고, 특히 자원제공국 은 ABS에 관한 국내제도를 마련해 나갈 것이기 때문 에 이러한 최신 동향에 대해서도 주목할 필요가 있다. ABS에 관한 나고야의정서는 생물유전 자원 및 토착지역공동체가 보유한 생물 유전자원 관련 전통지식을 적용대상으 로 한다. ABS에 관한 나고야의정서는 CBD 제15조 범위 내의 유전자원과 그 유전자원의 이용에서 발생하는 이익, 그 리고 CBD 범위 내의 유전자원과 관련 한 전통지식의 이용에서 발생하는 이익 에 적용된다. 주요 조항 적용범위 공평한 이익공유 [ABS에 관한 나고야의정서의 주요 규정들] 주요 내용 CBD 제15조 범위 내의 유전자원 및 그와 관련한 전통적 지식의 이용에서 발생하는 이익 유전자원 및 그와 관련한 전통적 지식의 이용 등에서 발생하는 이익을 상호합의된 조건에 따라 공정하고 공평하게 공유 이익 공유의 이행을 위해서 각국은 적절한 조치를 취함 이익 공유에 대한 예시적 목록(부속서) 마련 생물유전자원의 생물유전자원을 이용하기 위해서는 생물유전자원 접근 제공국으로부터 사전통보승인(prior informed content)을 받아야 하며, 이익의 공유는 상호합의된 개도국들은 의정서 발효 전에 획득된 생 물유전자원에 대한 이익의 공유까지 소 급적용을 주장한 반면, 선진국들은 이에 반대하였는데, ABS에 관한 나고야의정 서는 이에 대해 명확한 규정을 두고 있 지 않다. 이 경우 당사국이 달리 합의하 지 않는 한 소급적용을 금지하는 조약법 에 관한 비엔나협약 1) 에 따를 경우 ABS 에 관한 나고야의정서는 의정서 발효 이 전에 일어난 행위에 대해서 적용되지 않 의무준수체제 조건(mutually agreed terms)에 따라야 함 유전자원 및 그와 관련한 전통적 지식에 대한 접근을 위한 법적 확실성, 명확성, 투명성을 위한 조치 유전자원 및 그와 관련한 전통적 지식에 관해 자원제공국의 국내법에 따른 사전통보승인 취득과 상호합의된 조건의 설정을 자원이용국 내에서 체크하기 위한 균형적인 조치 유전자원 이용의 모니터링을 위한 자원이용국 내 1개 이상의 점검기관(check point)을 설치하고 해당 정보를 수집 및 접수 국제준수증명의 인지 요건과 게시 항목을 특정 는 것으로 볼 수 있으나 과거에 획득한 생물유전자원의 계속된 이용 또는 새로운 이용 으로 인해 발생한 이익이 공유대상인지는 불명확한 만큼 향후 적용 범위와 관련하여 논 란의 소지는 남아있다. 또한, 이익공유의 대상물질 범위에 파생물(derivative)을 포함할 것인지 아닌지 여부가 문제된다. 개도국은 생물유전자원의 유전적 발현 또는 대사작용으로부터 생성된 생화 학적 합성물, 즉 파생물의 이용도 이익공유 대상에 포함되어야 한다고 주장한 반면, 선 1) 제28조 조약의 불소급 별도의 의사가 조약으로 부터 나타나지 아니하거 나 또는 달리 확정되지 아 니하는 한, 그 조약 규정 은 그 발효 이전에 당사국 에 관련하여 발생한 행위 나 사실 또는 없어진 사태 에 관하여 그 당사국을 구 속하지 아니한다. 04 / 2014 June Vol.3_No.2 GyeongGi Bio Insight / 05

4 ABS에 관한 나고야의정서 발효 시 바이오 제약업계의 대응방안 진국은 이를 반대하였는데, ABS에 관한 나고야의정서에서는 파생물의 이용이 이익공 유 대상에 포함되는지 여부를 명확하게 규정하고 있지 않다. 더욱이 용어사용(제2조)에 파생물의 정의가 포함되어 있으나, 그 외의 어떠한 조항에서도 파생물에 대한 언급이 없음에도 불구하고, 유전자원의 이용의 개념정의가 간접적으로 파생물을 포함하는 것 으로 해석될 수 있어 해석상 논란의 여지가 있다. 제5조 공정하고 공평한 이익 공유 1. 협약 제15조 제3항 및 제7항에 의거하여 유전자원 이용은 물론, 후속하는 응용 및 상용화에 따른 이익은 (중략) 공정하고 공평한 방식으로 공유되어야 한다. 제2조 용어 사용 협약 제2조에 정의된 용어가 이 의정서에 적용된다. 이에 부가하여 이 의정서의 목적상, (중략) (c) "유전자원 이용"은 협약 제2조에 정의된 생명공학의 적용을 통한 것을 포함하여, 유전자원의 유전적 그리고/또는 생화학적 구성에 관한 연구, 개발을 수행하는 것을 의미한다. (d) "생명공학"은 협약 제2조에 정의된 바와 같이 특정 목적의 산출물 또는 과정을 만들거나 수정하기 위해 생물학적 체계, 살아있는 유기체, 또는 그러한 것들의 파생물을 이용하는 모든 기술적 응용을 의미한다. (중략) 유전자원과 관련한 전통지식에 대해서는 이를 유전자원 과 마찬가지로 취급할지, 전통적 지식도 이익 공유의 대 상으로 할지가 논점이 되었다. ABS에 관한 나고야의정서 에서는 유전자원과 관련한 전통지식에 대해서도 각국의 국내법에 따르는 것을 전제로 유전자원과 같이 사전통보 승인을 취득하고, 상호합의된 조건에 따라 이익을 공유하 기 위한 조치를 취하도록 규정하고 있다. 하지만 대중에 게 공개된 전통지식의 이익공유 관련 규정은 의정서에 포 함되어 있지 않은데, 이와 관련된 규정의 포함 여부가 향 후 제기될 가능성이 있다. 인플루엔자 등의 병원체, 공중위생상의 긴급사태에 어떻 게 대처할지, 의정서의 적용범위에서 제외할지의 여부도 논점 중 하나가 되었다. ABS에 관한 나고야의정서에서는 생물다양성의 보전과 그 지속가능한 이용에 도움을 주는 연구를 위해 간소화된 접근 절차를 정하거나 예외적인 상 황, 즉 신종플루 등 전염병 발생으로 인류 보건, 동 식물 건강에 위해를 줄 수 있는 긴급상황 발생 시에는 병원균 등 관련 생물유전자원의 접근 및 이익공유 절차를 간소화 할 수 있도록 특별한 고려를 하도록 규정하고 있다. ABS에 관한 나고야의정서는 생물유전자원에 접근하고자 하는 경우, 해당 생물유전자 원 보유국이 정한 절차에 따라 사전통보승인을 받도록 하고 있는데, 이를 위해 당사국 은 사전승인 대상 생물유전자원, 승인기관, 승인절차 등 사전승인에 관한 국내제도를 정비해야 한다. 또한 토착지역공동체가 사전승인권한을 가진 경우에는 이를 국내법으 로 명확히 규정해야 한다. 이익공유는 생물유전자원 제공자와 이용자 간에 체결한 계약에 따라 실시해야 하는데, 당사국은 상호합의된 조건을 통해 이익이 공유되도록 입법, 행정, 정책적 조치를 할 필 요가 있다. 공유할 수 있는 이익은 로얄티, 접근료 등 금전적 이익과 기술이전, 공동연구 등 비금전적 이익을 모두 포함한다. 금전적 이익 수집되었거나 기타 방법으로 획득한 표본에 대한 접근료 선급금 이행 단계에 따른 중도금 로열티 지급액 상용화의 경우 면허료 생물다양성의 보전 및 지속 가능한 이용을 지원하는 신탁기금에 지급하는 특별 부담액 상호 합의된 경우, 봉급 및 우대 조건 연구 지원금 합작투자 지적재산권 공동 보유 [금전적 및 비금전적 이익의 예시 목록] 비금전적 이익 연구개발 결과의 공유 생명공학 연구 활동, 과학 연구개발 프로그램에서의 협력, 협업, 기여 제품 개발 참여 교육 및 훈련에 있어서의 협력, 협업, 기여 유전자원 현장 외 시설 출입 및 데이터베이스 접근 유전자원을 이용하는 지식과 기술의 이전 기술 이전을 위한 역량 강화 제도적 역량 강화 역량을 강화하기 위한 인적, 물적 자원 유전자원 관련 훈련 생물학적 자료 및 분류학적 연구, 생물다양성의 보전 및 지속가능한 이용과 관련한 과학 정보에 대한 접근 지역 경제에 대한 기여 보건 및 식량 안보 등 최우선 현안을 다루는 연구 접근 및 이익 공유 협정 및 후속 협력 활동으로 형성될 수 있는 제도적, 전문적 관계 식량 안보 및 생계유지의 이익 사회적 인식 관련 지적재산권의 공동 보유 당사국은 자국민이 외국의 생물유전자원을 획득하여 이용할 때, 해당 국가의 생물유전 자원에 대한 접근 및 이익공유 관련 법규에 따른 사전통보승인 획득 및 상호합의된 조 건에 따른 계약 체결을 요구하는 입법, 행정, 정책적 조치를 취해야 한다. 또한 유전자 원의 이용을 모니터링하고 투명성을 높이는 조치의 하나로 점검기관(check point)을 1개 이상 설치하여, 사전통보승인, 상호합의된 조건, 생물유전자원의 출처, 이용 등 에 관한 정보를 수집하도록 하고, 국제적으로 인정된 준수증명서(internationally recognized certificate of compliance)를 발급해 사전통보승인을 적절하게 취득하여 상 호합의된 조건이 확정되었다는 증거로 이용할 수 있다. 06 / 2014 June Vol.3_No.2 GyeongGi Bio Insight / 07

5 ABS에 관한 나고야의정서 발효 시 바이오 제약업계의 대응방안 ABS에 관한 나고야의정서 발효에 따라 예상되는 영향 전 세계 생물자원의 가치는 약 5~8천억 달러로 추산되고 있다. ABS에 관한 나고야의정 서는 각국의 생물자원 주권을 인정하고 실현하는 실질적인 수단으로써 이를 통해 자국의 생물자원에 대한 관리 제고에 기여할 것으로 기대되고 있다. 특히, 생물자원의 외부반출 에 대한 규제가 가능하고 다국적 기업의 국내 진출에 대한 이익공유 요구가 가능할 것으 로 보인다. 또한 ABS에 관한 나고야의정서에 대한 이해 부족으로 인해 향후 이익공유 소 송 또는 특허취소 소송 등 예기치 못한 사후적인 피해를 가져올 것으로 우려된다. [의약품 및 바이오 관련 생물유전자원의 세계시장 규모] 단위: 십억 USD 관련 분야 시장 규모 의약품 75~150 기타 바이오 관련 상품 60~120 출처: 환경부, 생물유전자원 접근 및 이익공유에 관한 나고야 의정서-주요내용 설명자료(2011) 에서 재인용 바이오 분야, 특히 건강 기능성 식품의 경우, 세계 각지에 존재하는 전통적인 민간약이나 약용식물, 발효식품 등에서 새로운 형태 의 건강 기능성 식품의 소재를 탐색할 경우, 향후 ABS에 관한 나고야의정서를 둘러 싼 분쟁이 발생할 소지가 있다. 식품의 경우, 그동안 CBD 체계 하에서 문제가 되었던 부분은 유전자원과 관련한 전통적 지식의 이용에 관한 특허나 특허신청에 관한 것이 대부분이었고 접근 및 이익공유에 관한 것은 아니었다. CBD 체제 하에서 생물유전자 원에 대한 주권적 권리만이 강조되고 생물유전자원에 대한 접근 및 이익공유에 관한 객관적인 기준과 정의, 절차 등이 명확하지 않음으로 인해, 이용자 입장에서는 어떤 활동이 생물유전자원의 상업적 이용에 해당하며, 어느 정도가 이익공유의 대상이 되 는지 판단하기 애매한 측면이 있다. 하지만 ABS에 관한 나고야의정서의 채택으로 향 후 좀 더 투명성이 확보된 가운데 식물 원재료 등의 국제적인 거래가 이루어질 것으로 기대할 수 있게 되었다. 제약산업의 경우, 신약개발에서 자연에 존재하는 살아있는 유기체로부터 생산되는 화학적 화합물과 물질은 매우 중요한 역할을 하고 있고, 대규모 제약회사의 수익창출에도 많은 기여를 하고 있다. 신약개발 분야는 크게 화학합성과 천연화합물을 이용한 분야로 구분되며, 제품화에는 보통 20~30년 이 소요된다. 최근에는 많은 제약회사가 천연화합물을 이용한 것보다 투자효율이 높 은 화학합성으로 전환 중이나, 천연화합물을 통한 신약개발은 성공비율은 낮지만 종 래에 생각하지 못한 치료법도 발견되기 때문에 잠재력은 매우 크다고 할 수 있다. 이 러한 성과를 얻기 위해서는 높은 수준의 생명공학과 노하우가 필요하고 자원제공국 이 첨단설비를 도입하더라도 단기간에 개발은 어렵다는 점에 유의할 필요가 있다. 따 라서 생물유전자원의 잠재성을 이용하기 위해서는 선진국과 자원 제공국간의 기술 이전, 공동연구의 중요성이 높아지고 있으며, 이와 같은 신뢰는 기업에 강점으로 작 용할 수 있다. 기타 고려할 수 있는 사항으로, 생물유전자원의 학술적인 이용의 경우 그로부터 발생하는 이익 자체가 없기 때문에 자원제공국에게 공유해야 할 이익이 없다고 생각할 수 있다. 하지만 순수 학술적인 이용의 경우라도 다른 나라의 생물유전자원에 접근하기 전에 그 나라 정부와의 협력 또는 협상이 필요하며, 이 경우 자원제공국측은 그 나라 연구자와의 공동연구를 요구 함으로써 기술이전과 능력형성이라는 비금전적인 이익공유를 요구할 수 있을 것이 다. 이는 CBD에서도 권고되고 있는 사항으로 향후 ABS에 관한 나고야의정서로 인 해 더욱 빈번해질 것으로 예상된다. 또한 생물유전자원의 학술이용이 산업이용으로 전환되는 경우, 상품화에 따른 생물유전자원 제공국에 대한 이익공유 문제가 대두될 수 있다. 이용자 가 학술이용 목적으로 입수한 타국의 생물유전자원을 추가적인 계약 없이 산업적으 로 활용하는 것은 자원제공국으로부터 목적 외 사용이라는 비난에 직면할 수 있으므 로 이용자는 학술이용으로 취득한 생물유전자원을 산업 이용으로 전환하기에 앞서 자원제공국과 새롭게 계약을 체결할 필요가 있을 것이다. 이 경우에도 이익공유에 관 해 제공국과 이용자 간에 합의된 조건이 전제되어야 할 것이다. 08 / 2014 June Vol.3_No.2 GyeongGi Bio Insight / 09

6 ABS에 관한 나고야의정서 발효 시 바이오 제약업계의 대응방안 주요국 사례 및 바이오 제약 업계의 대응 방안 1. 주요국 사례 2. 대응 방안 인도는 생물유전자원의 접근 및 이익공유와 관련하여, 생물다양성법(2002), 생물 다양성규칙(2004), 특허법(2005) 등의 제 개정을 통해서 접근승인제도와 특허관 련제도를 두고 있다. 접근승인제도는 생물유전자원에 대한 외국인의 이용은 물론 내국인의 이용을 제한하되, 외국인은 원칙적 허가, 내국인은 원칙적 사전 통보를 규정하고 있다. 특허관련제도는 구두로 전승되어 온 전통지식을 선행기술로 인정 하며, 특허 출원 시에 개발에 사용된 생물자원과 전통지식의 출처 및 원산지를 의 무적으로 공개하도록 규정하고 있으며, 이를 미공개 또는 허위 공개 시에는 특허 출원을 불허 또는 특허등록을 취소할 수 있다. 또한 인도에서 기원한 생물자원과 관련 전통지식에 근거한 지적재산권이 외국에서 출원된 경우, 지적재산권 등록에 관하여 이의를 신청할 수 있도록 규정하고 있다. 일본은 자원이용국의 입장에서 생물유전자원의 이용자와 제공자의 사적자치에 의 한 합의에 기초하여 생물유전자원의 접근 및 이익공유가 이루어져야 한다는 입장 이다. 일본은 국내적으로는 국내 기업 및 연구기관 등을 대상으로 한 생물유전자원 에 대한 접근 및 이익공유에 관한 인식제고 및 자발적 의무준수 역량을 강화하고 대외적으로는 생물유전자원 제공국의 능력배양을 지원하는 정책을 폄으로써 궁극 적으로 이용자와 제공자 간의 상호 신뢰관계를 구축해 생물유전자원의 접근 및 이 익공유 체제가 추구하는 목적을 달성하고자 한다. 제약기업은 타 산업에 비해서 연구개발비가 총 매출에서 차지하는 비율이 상당히 높다고 평가되고 있다. 따라서 CBD 하에 유전자원의 접근 및 이익공유에 대한 국 제적인 약속이라 할 수 있는 ABS에 관한 나고야의정서의 관련 규정에 대해서는 특히 천연물 신약의 초기 단계를 담당하고 있는 생명공학기업과 대학을 포함한 연 구기관들이 잘 알아두어야 할 필요가 있다. 또한 필요하다면 자원 제공국측의 천연 물 신약 등의 바이오의약품을 개발할 담당 기관이나 국가와도 협력관계를 유지할 필요가 있다. 또한 생물유전자원의 접근 및 이익공유와 관련하여 주요 자원제공국들의 국내제 도를 분석하고 이와 관련하여 발생한 국내외의 우수 대응 사례를 수집 및 분석하 여 향후 발생할 수 있는 접근 및 이익공유 관련 위험에 대한 대처 방안을 강구해야 할 것이다. 대처 방안의 일환으로 자원제공국과의 금전적 이익 공유 방안이나 기술 이전 실시 방안, 공동 특허 신청 및 지적재산권 공유 방안 등 다각적인 대응 방안을 모색할 필요가 있다. 10 / 2014 June Vol.3_No.2 GyeongGi Bio Insight / 11

7 Bi TREND 2 천연물의약품의 글로벌 진출 동향 및 전략 1. 천연물의약품의 시작 글 이민석_한국바이오협회 전략기획실장 지난 100년 동안 사람들이 가장 많이 이용한 의약품 중의 하나는 소염진통제인 아스피린이다. 고대인들은 학질이나 열병에 걸렸을 경우 주술과 더불어 버 드나무의 추출물을 복용하여 열을 내리게 하였으며, 중세 유럽에 학질과 말라리아 가 창궐하면서 1702년 영국의 Edword Stone이 버드나무에서 추출한 황색가루를 환우에게 일정량 복용시킨 결과 열을 내리는 효과가 있다는 보고한 것이 아스피린 개발의 시초이다. 1830년에 화학자들은 이들 식물에서 살리신(salicin)이라는 물질을 추출하는데 성 공했다. 과학자들은 이렇게 추출한 살리신에서 살리실산을 합성해 해열제로 사용했 다. 또 1870년에는 살리신 유도체들이 소염과 진통에 효과가 있음이 발견됐다. 그 중 살리실레이트 나트륨이 관절염 치료제로 사용됐다. 하지만 이 약은 부작용이 심 해 현재의 아스피린으로 대체됐다. 지금 전세계적으로 질병 치료에 효과가 있다고 알려진 천연물에서 약효가 있는 물질과 성분을 찾기 위해 많은 연구를 진행하고 있 다. 아스피린 개발과정을 통해 배운 새로운 신약 개발의 방법론을 도입하겠다는 것 으로 보인다. 또한 추출한 성분을 대량 생산을 위한 화학적, 유전공학적 방법의 개발 도 진행 중이다. 자연에서 직접 추출해 분리하는 과정보다 시간과 비용이 적게 드는 대량 생산법을 개발하여 더욱 많은 사람들이 질병의 고통에서 벗어나도록 도와주기 위한 노력을 하고 있는 것이다. 2. 천연물의약품의 정의 천연물이란 넓은 의미에서는 자연계에서 얻어지 는 식물 동물 광물 미생물과 이들의 대사산물 을 총칭하는데, 이러한 천연물을 이용한 의약품은 이 를 사용하는 국가들의 역사적 문화적 차이에 따라 서 생약(crude drug) 또는 생약제제(herbal medicinal preparation), 식물의약품(botanical drug) 또는 식물 제제(HMP : herbal medicinal product) 등으로 불리 고 있다. 국내에서는 2000년 1월 12일 천연물신약 연구개발 촉진법이 제정됨에 따라 천연물의약품의 정의되었는 데, 이에 따르면 천연물의약품은 천연물 성분을 이용 하여 연구개발한 의약품으로서의 조성을 지칭하며, 성분 효능 등이 새로운 의약품을 말하고 있으며, 이 중 천연물제제는 천연물신약 연구개발 촉진법에 의 거하여 천연물과학을 적용하여 개발한 생약(한약) 제 제를 말한다. 3. 해외의 천연물의약품 정의 미국의 경우 천연물의약품의 공식적인 용어로 식물 의약품(botanical drugs)을 사용하고 있고, 이는 식물 성 물질을 원료로 제조된 의약품을 일컫는 말로서, 넓 은 의미에서는 식물성 성분을 함유하는 식품첨가물, 의료기기 및 화장품도 포함한다. 일반적으로 볼 때 Botanicals 란 용어는 식물, 조류, 미세균류 및 이들의 복합물을 모두 포함하고 있다. 유럽에서는 천연물을 현대 과학적 관점에서 접근하 여 추출물 상태로 의약품으로 개발해 질병 치료에 널리 이용해 왔으며, 이러한 천연물 추출물 의약품 을 Herbal medicinal product(hmp)라고 부르고 있 다. HMP란 활성물질로 1종 이상의 천연물(herbal substance)이나 천연물 제제(herbal preparation) 를 함유하고 있는 의약품을 총칭하는 용어로써 phytopharmaceutical이라는 용어도 동일한 의미로 사용하고 있다. 중국의 전형적인 전통의학에서 약초처방인 약초의학 (TCM, Traditional Chinese Medicine)은 예로부터의 사용한 경험, 철학, 그리고 시적인 사고에 기초하여 발달해 왔다. 최근 개똥쑥(Artemisia annua)으로부터 말라리아 치료제인 artemisinin(quinine내성에 유효 약물)을 개발하였으며, 천층탑으로부터 알츠하이머 병 치료 활성물질을 개발, 오미자의 schizandrin과 돌 나물의 sarmentosin을 분리하여 간장질환 치료제로 연구 중이다. 4. 천연물의약품의 개발 현황 4.1 해외의 천연물의약품 개발 현황 세계 천연물과 관련된 시장은 의약품, 건강기능식품 등을 포함하여 약 1000조 원 수준에 이르고 있는 것 으로 추정되며, 연간 8~10%의 성장률을 기록하고 있 다. 판매되는 의약품의 50% 정도가 천연물의약품 이거나 천연물에서 유래된 단일물질이다. 이 예 중의 하나가 신종인플루엔자(신종플루) 치료제인 시킴산 (shikimic acid)으로부터 합성한 물질인 타미플루 (오 셀타미비르)이며, 목련과 상록수 열매로 3,000여 년 전부터 향신료로 널리 쓰여진 중국의 토착식물인 대 회향 또는 팔각회향(star anise)이라는 천연물질로부 터 개발되었다. 아스피린, 탁솔, 은행잎엑스, 차전차엑 스 등이 개발되어 오래전부터 시판되어 큰 매출을 올 리고 있다.(BCC research) 타미플루는 2009년 전 세계 매출액이 약 30억 달러로 2008년에 비하여 435% 급증하였고, 동일 적응증의 치료제인 Aldara(Imiquimod)은 연간 매출액인 3억 달러에서 4억 달러 사이로 추정된다. 12 / 2014 June Vol.3_No.2 GyeongGi Bio Insight / 13

8 [해외 대표적인 천연물 유래 의약품] [천연물의약품의 미국 허가 현황] 제품명 업체 원료 적응증 비고 아스피린 바이엘 버드나무 해열진통제 100년 전 개발 탁솔 BMS 서양주목 항암제 12억 달러/년 타미플루 길리어드 팔곽회향 항바이러스제 30억 달러/년 Number of Application Pre IND 은행잎엑스 슈바베 은행잎 혈액순환 20억 달러/년 차전차엑스 P&G 질경이씨 정장제 3억 달러/년 IND NDA 합계 출처 : 2012 국가생명연구자원 통계자료집 2011년 ~ 2012년 1994년부터 소비자들과 식품 회사들의 강력한 항 의와 로비 등으로 인해 식이보충제보건교육법 (DSHEA; Dietary Supplement Health and Education Act)이 국회에서 통과됨으로써 생약을 식품보조제로 분류하게 되어 안전성 입증 후 판매가 가능해짐에 따 라 천연물 산업이 급성장하는 전환점을 마련하였다. 2004년에는 미 FDA에서 처음으로 식물약에 대한 산업 가이드라인인 새로운 등록허가 규정(Botanical drugs Guidance)을 제정해, 새로운 약재에 신 규정을 적용하고 천연물 의약품 시장에서 주도권을 잡기 위 한 노력을 기울여 왔으며, 그 결과 1982년 이후 868종 의 신약후보물질, 40종의 신약, 209종의 천연물유래 유래한 20종의 항암제를 개발한 것으로 집계되었다. (Science Times, ) 가이드라인이 발표된 이후 식물에 기반을 둔 치료약 의 정의와 시장승인을 위한 기준을 정함에 따라 미국 Botanical drug의 R&D가 증가하고 있다. IND 신청 의 경우 1990년대 말부터 신청건수가 지속적으로 증 가하여 2012년 12월까지 FDA의 botanical review team에 IND(Investigational New Drug)를 신청한 건 수는 372건에 이르고 있다. 이는 아직 약품승인을 위 한 정식적으로 준비가 안 되었음에도 불구하고 회사 가 천연물의 치료에 기반을 둔 것을 개발하려는 경향 이 있다는 것을 보여주는 예이다. 반합성 물질을 승인했으며, 2002년까지 천연물에서 [1999년-2012년 pre-ind와 IND 신청 천연물의약품 현황] 구분 합계 pre-ind IND NDA 합계 Data From : US FDA Botanical Reviewer Team 재구성 2003년 ~ 2004년 2001년 ~ 2002년 1999년 ~ 2000년 2009년 ~ 2010년 2007년 ~ 2008년 2005년 ~ 2006년 출처 : 미국 FDA Boranical Reicewer Team 미국 FDA 판매 승인 천연물의약품으로는 독일의 OTC 의약품이며, 전문의약품의 비중이 낮아 현재까 Medigen 사에서 개발한 Veregen Ointment 15% 지는 천연물의약품이 보조적인 건장 증진 수단으로 (VeregenR, Phynova, 음부 사마귀치료제, 2006년도 인식되었다. 그러나 과학적 근거에 입각하여 개발된 승인)가 있다. 이 제품은 녹차잎으로부터 부분 정제된 천연물 신약 Sativex(Oromucosal Spray)은 높은 매 물 추출물로, 중량으로 총 약물 성분의 85-95%로 구 출성장률을 기록하고 있으며 유럽 천연물 시장에서 성되어 있는 카테킨과 다른 녹차 성분들의 혼합물인 입지를 차지할 것으로 예상된다. 외용제이다. Sativex는 영국 제약사인 GW Pharmaceticals에서 개 VeregenR는 2009년에는 450만 달러 매출을 기록, 천 발한 제품으로 마리화나의 추출물이고, 다발성경화증 천히 성장하고 있으며 적응증을 확대하기 위해 광선각 에 따른 경직에 적응증이 있으며 2012년도 1,100만불 화증(actinic keratosis)에 대한 임상을 진행하고 있다. 의 매출을 이루고 있다. 경쟁 제품에 비해 높은 가격 천연물 의약품 2호인 풀리작(FulyzaqR)은 미국의 살 을 형성하고 있어 매출의 급격한 증가가 예상된다. 릭스 파마슈티칼스에서 아마존 강 유역에서 서식하 중국의 천연물의약품(TCM, Traditional Chinese 는 자생하는 식물로부터 프로안토시아니딘 중합체를 Medicine중약, 중성약)은 수많은 고전적 문헌(본초강 추출하여 개발한 최초의 경구용 제품이며, 2012년 12 목, 상한론, 신농본초경 등) 및 다양한 민간요법을 통 월에 판매 허가를 받은 에이즈 환자 설사 증상 완화제 하여 발달하였으며, 세계에서 가장 큰 중약 천연화합 인 희귀의약품이다. 적응증 확대를 위하여 미국에서 물( 天 然 化 合 物 ) 베이스 구축을 위하여 초대형 프로젝 소아설사에 대한 임상 1상을, 과민성대장증후군에 대 트를 진행하고 있다. 중국내 의료 개혁의 추진, 정부 한 임상 3상이 진행되고 있다. 의 지원 및 중국인의 중약에 대한 선호에 의해 중성약 유럽은 천연물의약품 역사가 길지만, 90% 이상이 의 매출 상승하여 중성약 산업은 빠른 성장세를 지속 14 / 2014 June Vol.3_No.2 GyeongGi Bio Insight / 15

9 하고 있으며, 새로운 의료개혁방안의 발표로 중성약 산업은 정부가 실시한 국가기본약물제도( ) 의 등재약품 절반이 중성약과 중의약으로 든든한 지 원군을 확보하였다. 최근 전 세계를 휩쓸었던 신종인플루엔자A(H1N1) 또한 중국 중성약 시장의 매출 증대를 가져온 요인으 로 신종인플루엔자A(H1N1) 감염에 대한 예방을 위 해 중성약 판매량이 급등하였으며, 중국의 대다수 가 구들은 모두 중성약을 상비약으로 구비하고 있어 향 후 중성약 시장에 대한 전망은 매우 낙관적이다. 또한 매출은 의약품시장의 22.7%를 차지하고 있고 전 문의약품이 높은 비중을 차지하고 있으며 최근 5년간 연평균 35%의 고성장을 기록해왔으며 향후에도 그 성장세가 이어질 것으로 예상되며, 과거 천연물을 사 [국내 시판 천연물신약 허가 품목] 용해 왔던 지식을 바탕으로 천연물의약품에 대한 경 쟁력을 구축하고 미국, 유럽 등 선진 시장 진출을 계 획하고 있다. 4.2 국내의 천연물의약품 개발 현황 현재 국내 시판 중인 천연물 의약품은 8종이고 시판 중인 품목 중 동아제약의 스티렌캅셀(위염치료제)의 경우 2009년 기준 900억 원의 매출을 기록한 것으로 조사되어 천연물신약의 첫 번째 블록버스터로서 주 목받고 있으며, SK제약의 조인스정(관절염 치료제)의 경우도 200억 원의 매출(2009년)을 기록하는 등 시장 에서 성공적인 천연물의약품의 제품화 사례이다. 업체 제품명 적응증 주요 성분 허가연도 비고 동아제약 스티렌캅셀 위염 애엽 ʼ PG 생선 촉진 위점액 분비 촉진 SK케미칼 기넥신 혈액순환 은행잎 (ʼ91) 독자개발 일반의약품 전환 SK 케미칼 조인스정200밀리그램 골관절증 위령선, 괄루근, 하고초 ʼ01.7. 연골파괴억제 관절분해효소억제 안국약품 푸로스판 진해거담 아이비잎 ʼ00.2. 일반의약품 전환 휴온스 살사라진 복부비만 당귀, 작약, 천궁, 연교, 박하 등 18종 ʼ03. 4/ʼ07.7. 일반의약품 전환 구주제약 아피톡신주(건조밀봉독) 골관절염 봉독 ʼ00.11./ʼ03.5. 광동제약 편자환 간염, 안염 사향, 우황 등 ʼ 중국처방 도입 일반의약품 전환 녹십자 신바로캡슐 골관절증 구척 등 ʼ 유유제약 타나민 D 혈액순환 은행잎 (ʼ93)/ʼ08.4. 독자개발 일반의약품 전환 안국약품 시네츄라 시럽 기관지염 아이비엽, 황련 ʼ 동아제약 모티리톤정 기능성 소화불량증 견우자, 현호색 ʼ 한국피엠지 레일라정 골관절 당귀, 목과, 방풍, 속단, 오가피 ʼ 영진약품 유토마외 용액 아토피 피부염 돼지폐 추출물 ʼ 출처 : 2012년 의약품 허가보고서, 천연물의약품의 방향 다국적 제약사들은 블록버스터급 합성의약품의 특허 만료에 따라 합성의약품 외의 다른 의약품의 개발이 필 요하다는 것을 인식하고, 천연물 유래 의약품의 개발을 위해 자체 핵심역량을 기울이고 있으며, botanical drugs 을 포함하는 천연물 유래 의약품 개발에 특화된 회사와 적극적인 기술이전 또는 공동개발을 추진하고 있다. 또 오랜 기간 사용되어온 천연물에서 표적에 재현성 있 게 작용하고 안전성이 확보된 성분을 찾고 있으며, 천 연물 유래 의약품의 개발을 위한 정부 과제 지원이 많 이 이루어지고 있는데 Amgen, Biogen 등 대형 제약회 사들을 중심으로 한 R&D로 천연화합물 개발 프로젝 트를 추진하였고, 독일의 경우 정부와 민간제약회사가 공동으로 체계적인 생리활성검색을 통한 천연물 신약 개발 프로그램을 진행하였으며, 중국의 경우 업계에서 는 중국 전통의 약초의학산업을 바탕으로 한 천연물 연구가 진행 중이다. 현재까지 개발되어 온 천연물의약품 중 절반이 항암제, 그 다음은 호르몬과 대사 관련 질환이며 그 외에도 감 염 질환, CNS/통증, 자가면역질환과 피부질환을 적응 증으로 하고 있으며, 만성 난치성 질환이 확산되고 있 다. 또한 고령화가 급속히 진행됨에 따라 노화억제, 고 령자용 제제(Anti-aging), 항암, 면역강화 제제, 비만방 지, 뷰티 제제(Anti-obesity), 성인병 예방, 개선 제제(고 혈암, 고지혈증, 고혈당), 건강 유지, 향상 제제(Energyup) 등의 질환 개선을 위해 천연물 의약품이 발전할 것 으로 예상된다. 식물 재배와 천연물 의약품 개발을 지탱할 수 있는 기 술의 발전, 마지막으로 환경의 보호에 대한 필요성이 확대되고 있다.(BCC research) 천연물의약품의 장점으로는 합성 의약품보다 안전하 다는 신뢰성이 있지만, 천연물의약품의 미국시장 진입 을 위해서 더 많은 과학화, 표준화, 규격화 및 복잡한 임상 시험 요구하고 있다. 6. 글로벌 진출을 위한 전략 천연물의약품으로 글로벌시장 진입을 하기 위하여 천연 물의 과학화, 표준화, 규격화 및 복잡한 임상 시험, 판매 승인을 위한 과학적 자료가 필수적이다. 원료의 경우 명확한 생약의 기원과 동등성확보가 가장 중요하며, 동등성 확보는 천연물 신약개발 시 가장 큰 장벽이 될 수 있을 것이다. 원료물질의 동등 생산이 필 수적인 요소이므로 생산 재배지, 생태환경 및 재배이력 등도 과학화가 이루어져야 한다. 천연물을 원료로 수입 할 경우 생약의 원활한 수급을 위한 채집, 재배 및 수입 에 있어 신뢰적 공급선 확보가 필요하다. 최근 나고야 의정서 발표로 인하여 향후 원료생약 수급 에 따라 원산지에 대한 문제점이 제기되고 있으며, 생약 자원 확보를 위한 범국가적 차원의 대처가 시급하다. 둘째로 CMC(Chemical manufacturing control) 부분은 가장 큰 이슈가 되고 반드시 해결해야할 쟁점 부분이다. CMC 관련 표준화를 위해서는 지문분석법(fingerprint) 이 반드시 필요하며, 실질적 미국 시장 진출을 위해서는 구성성분의 90% 이상이 규명되어야 한다. 중국 진출을 위해서는 천연물신약인 중약 5류의 경우 유효부위의 함량이 추출물의 50% 이상이어야 하며, 유 럽은 마커(marker)를 통한 구성성분을 규명해야 한다. 셋째로는 안전성/유효성이다. 미국, 유럽과 중국 등 모든 국가에서 안전성(safety) 자료를 최우선으로 하 고 있으며, 안전성 관련 자료로 과거, 한의서 및 외국 에서의 사용례 등을 어느 정도 인정하고 있으나 약물 상호작용(Drug-drug interaction; DDI) 자료, 약물 작용기전(Mechanism of action; MOA), 약물동력학 (Pharmacokinetic; PK) 자료를 요구하고 있다. 넷째로 생각할 수 있는 것이 해당국가의 허가에 대한 쟁점 사항이다. 중국의 경우, 천연물 신약 분류는 1류 16 / 2014 June Vol.3_No.2 GyeongGi Bio Insight / 17

10 부터 6류까지 규정하고 있으며, 임상시험 후 신규약품 생산 시 수입약품 등록 절차가 필요하며, 유럽의 경우, 신속 검토와 빠른 허가 등의 혜택을 주고 있다. 일반적으로 희귀의약품이라고 하면 시장성이 작다는 이 7. 결 론 인증절차가 2가지로(통합인증절차, 상호인증절차) 복 유로 개발을 꺼려하는 경우가 많다. 하지만 희귀질환의 천연물의약품의 매출이 증대되고 그 중요성이 이슈가 잡하며 어떤 경우에는 무조건 통합인증절차를 따라야 하나인 재발성 췌장염 치료제의 환자수가 약 15,000명 지속됨에 따라 세계 각국은 천연물의약품 개발에 있 하므로 자세히 확인을 해야 한다. 인데 비하여 이 질환을 치료하는데 연간 4.5조가 필요하 어 천연물의 확보, 유효성분의 개발, 적응증 개발 및 확 또 하나, 지금까지 천연물의약품 해외 진출을 위한 많 다면 결코 희귀의약품이 시장성이 작다고 볼 수 있을 것 대 등에 대한 관심이 지속되고 있으며, 또한 고령화 사 은 자료를 분석하고 연구하면서 한 가지 궁금한 점을 인가? 또한 각 기업들은 기존의 희귀의약품으로 등록 회로 발전됨에 따라 노인질환의 질병치료 및 치료 중심 찾아 볼 수 있으며, 이 분석을 통하여 천연물의약품의 후 에버그린 전략으로 적응증을 확대해 나가고 있다. 보다는 질병 예방을 위한 노력이 천연물의약품과 연계 글로벌 진출을 위한 해결책 중의 하나를 찾을 수 있을 임상치료학적인 수요가 충족되지 않고 있는 희귀질환 하여 진행되고 있다. 것으로 생각한다. 분야의 경우 치료수단이 부재한 상태임에 따라 시장독 또한 천연물의약품은 주로 식물을 기원으로 하여 개발 1999년부터 2012년까지 미국에서 천연물의약품의 pre 점 가능성이 높고 많은 부가가치를 창출함을 고려할 되므로 외국의 생물 종을 이용했을 경우 나고야의정서 IND 건수는 108건, IND 건수는 372건인데 반해 판매 필요가 있으며, 천연물의약품도 이들 희귀질환을 타겟 에 의해 이익 공유 대상이 된다. 따라서 향후 국내자원 허가인 NDA 건 수는 단 2건에 불과하다. 기존에 허가 으로 명확한 약효와 안전성을 입증할 수 있을 경우 다 확보를 위하여 국내 자생 생약에 대해 조사하고 데이 된 2가지 천연물신약은 녹차 추출물인 카테킨 성분의 른 천연물의약품의 경우보다도 허가 가능성이 높을 것 터베이스를 구축하여 이들에 대한 우선적 권리를 획득 참고문헌 바르는 사마귀 치료제이고, 또 하나는 아마존강 유역 으로 판단되고, 허가 후 높은 약가의 혜택을 보면서 시 해야 한다. 1) 천연물신약 한약제제 임상시험가이드라인 연구 의 자생식물에서 추출한 프로안토시안니딘 중합체인 장성이 높은 적응증으로 확대시키는 것이 중요한 전략 현재까지 미국, 유럽, 중국 등의 천연물의약품 개발 현 (I). 식품의약품안전청 연구보고서 최초의 경구용 에이즈환자의 설사 증상완화제인 희귀 이 될 수 있을 것이다. 황을 볼 때 천연물의약품 시장을 지배하는 선두 기업 2) 의약품등의안전성,유효성심사에관한규정. 식품의 의약품이다. 식물추출물은 많은 성분들로 구성되어 있으며, 이중에 [희귀의약품에 대한 관련규정 및 혜택] 은 아직 없으며, 오히려 국내 의약 고서인 동의보감, 향 약집성방과 같은 의약 고서 등으로 오랜 기간 축적된 약품안전청 고시 제 호 3) 中 藥 新 藥 臨 床 硏 究 指 導 原 則. 鄭 筮 萸 主 編. 中 國 醫 는 알려지지 않은 성분 또한 포함하고 있다. 그러나 이 천연물 사용 지식과 성공적으로 천연물의약품을 개발 藥 科 技 出 版 社 를 미국에서 천연물의약품으로 허가를 받기 위해서는 한 경험이 있어 다국적 제약기업과의 연구기술 격차를 4) 한약제제 등의 임상시험가이드라인 제정연구(II). 거의 모든 성분에 대한 성분을 파악해야 하고 이 성분 비교해 볼 때 그 차이는 크지 않으며 우리보다 앞서 있 식품의약품안전청 연구보고서 들이 안전성에 영향을 미치지 않아야 한다는 결과가 는 나라는 중국 정도뿐인 것으로 판단된다. 5) 한국제약산업 연구개발 백서, 2012 있어야 한다는 사실을 유추할 수가 있다. 이러한 결과 글로벌 진출을 위하여 희귀의약품의 개발을 통한 진출 6) 신약개발 연구동향, 생명공학정책연구센터, 2013 를 임상 IND에서 확인하지 않더라도 NDA에서는 제 방안과 같은 틈새시장에 진출을 위한 기획 연구는 필 7) 천연물신약 개발시 고려사항, 제품화지원센터, 출해야 하기 때문에 거의 500건이 되는 IND 진행 중에 수적이고, 기존의 천연물 연구 경험을 충분히 활용해야 2010 단 2개 만이 NDA를 통과했다는 결과가 나왔을 것이 할 것이다. 또 천연물의약품의 연구개발에 있어서 좀 8) 천연물신약의 미래, (재)충청지역사업평가원, 라고 생각한다. 더 과학적이고 합리적인 접근 방식과 천연물에 대한 표 2013 이를 통해 글로벌 진출을 위한 한가지 해법을 제안할 준화 및, 규격화를 위한 노력을 해야 할 것이다. 여기에 9) 천연물의약 소재개발 및 해외진출 전략 심포지엄 수 있을 것이다. 미국국립보건원(NIH)에 따르면 희귀 정부의 R&D 지원과 글로벌 진출을 위한 지원을 아끼 발표자료, 천연물의약소재 개발 및 표준화 지원 질환은 20만 명 이하의 환자들에게 나타나는 증상으로 지 않는 등 천연물의약품 개발에 역량을 집중시킨다면 사업단, 2013 정의 되어 있으며, 현재 미국에는 6,000여 종의 희귀질 국내 천연물의약품의 글로벌 진출뿐만 아니라 글로벌 10) 신약개발글로벌 임상 진출 전략 세미나 발표자 환이 등록되어 있다. 1983년도에 Orphan Drug Act 규 시장을 선도해 나갈 수 있을 것이라 기대된다. 료, 한국바이오협회, 2014 정을 만들어 희귀의약품 개발 시 R&D 지원, 세금 감면, 18 / 2014 June Vol.3_No.2 GyeongGi Bio Insight / 19

11 Bi Technology 한국생명공학연구원 천연물의약연구센터 천연물 소재발굴에서 글로벌 천연물신약 소재개발까지 글 오세량_한국생명공학연구원 천연물의약연구센터 센터장 정부출연연구기관(이하 출연연)인 한국생명공학연구원의 기능을 BT산업의 기초 원천, 응용개발, 공공인프라의 3개 영역으로 구분할 때, 천연물의약연구센터는 BT 산업의 대표적 고부가가치 산업인 신약개발분야의 응용개발과 공공인프라 영역에 서 연구를 수행하고 있으며 대략 4가지로 정리할 수 있다. 즉, 응용개발 연구로써는 식물자원으로부터 만성질환의 예방/치료제로 활용할 1천연물 원천소재를 발굴하 고 관련특허를 기업에 기술이전 하는 중개연구를 수행하며, 공공인프라 기능으로 는 2국내외 식물소재의 추출물 제조와 기초활성(항염, 항산화, 세포독성, 살충)의 DB를 구축하고 국내 산/학/연의 식의약품 개발 연구기관에 소재를 분양하는 업무 을 수행하고 있다. 그리고 연구수행을 통하여 확보한 실물자원과 분석정보를 기반 으로 3지자체연구소 및 식의약품 기업의 R&D를 지원할 시스템을 구축하고 있으 며, 천연물소재의 산업화에 필요한 4자원식물/천연물신약의 원료 표준화 및 천연 물대사체를 이용한 자원식물의 원산지 판별 연구를 수행하고 있다.(그림1) 각 분야의 연구내용을 사례중심으로 설명하면 다음과 같다. 1. 출연연 첫 사례-천연물신약소재 기술이전 후 미국임상 1상 성공 지원 천연물의약연구센터는 지난 2000년 출범하여 약 15년 동안 식물천연물 소재 연구 를 통하여 국내외 특허출원/등록(180건/70건)과 논문 130여 편을 게재하였으며, 만성염증질환(천식/COPD, 아토피, 관절염)과 암, 바이러스 등 난치성질환의 치료 제 개발에 활용할 다양한 골격의 천연물 소재를 개발하고 있다. 본 센터에서 최근 천식/COPD 치료용 천연물 신약소재로 개발한 대표적 사례는 꼬리풀속(Pseudolysimachion genus) 식물이다. 이 식물은 중국 중약대사전에 거 담( 去 痰 ), 지해( 止 咳 ), 평천( 平 喘 ) 등 천식/COPD 증상에 사용한 생약재( 一 枝 香 )로 등재되어 있으나, 국내 10대 고서에는 사용한 기록이 없어 개발당시 국내 한의학 계에 알려지지 않았으며, 늦여름 개화하는 짙은 파랑색의 꽃이 예뻐 정원수로 활 용되는 자생식물이었다. 연구초기에 in vitro 활성이 미약(그동안 연구되지 않았 던 이유?) 하였기에 제외하려 하였으나, 임상문헌을 믿고 동물실험을 강행한 결과 우수한 효능을 나타낸 활성물질들을 발굴하였고, 그 연구결과를 2006년부터 국내 외 총 12국가에 특허를 출원/등록하였다. 그리고 후속연구로 효능성분 7종 천연물 을 기준으로 10여 종의 동속식물의 서식지별 특성 분석하여 지상부가 크고 활성성 [그림1. 천연물의약연구센터] 목 표 천연물 의약소재 연구시스템 구축 천연물의약 전임상 소재 개발 천연물신약 소재 분리분석 효능평가 매 니 연구 국내 최고/최대 천연물 소재은행 자생/해외식물 추출물 분획물/천연화합물 국내 최대/최고수준의 천연물소재 bank구축 단 천연물 분석/평가 DB 인 라 구축 배 경 약용자원 원산지인증 및 표준화 시스템 구축 기업 지원형 인 이 고부가가치 신약개발 핵심소재 보 시스템 개방(예정) 천연물 신약개발 R&D 인 라 부 배 경 글로벌 천연물신약 개발 활성화 국가 천연물 R&D 사업 효 화 천연물 분석/평가 시스템 및 DB 천연물 분리분석 정보 효능평가 정보/시스템 약용자원 원산지 판별/표준화 천연물 원산지 판별 인증 천연물 소재 표준화 기술 기업 제품개발 인 라 지원 천연물 원천소재/기술 개발 및 기술이전 지자체 천연물 R&D사업 활성화 20 / 2014 June Vol.3_No.2 GyeongGi Bio Insight / 21

12 분 함량이 높은 산꼬리풀(Pseudolysimachion rotundum var. subintegrum)을 신약소재 후보 로 선정하였고, 중부 내륙지역에서 생육이 우수함을 확인한 후에 야생종자로 3년 에 걸쳐 대량재배 실험을 거쳐 wild type-cultivate types 간의 성분 동등성(phytoequivalence)을 입증하였다.(그림2) [그림2. 천식/COPD 천연물신약 후보 개발 사례] 리 속 소재를 이용한 천식/COPD 치료제 미국임상 1상 완료( ) 헌의 임상효능에 근거하여 임상효능/안전성이 확보된 식물소재를 발굴하여 신약 개발 가능성을 높였고, 다년간 재배를 통해 원료동등성과 대량재배를 입증한 소재 를 선정하여 원료확보와 생산단가 등 개발경제성을 확보하였으며, 주요선진국에 특허를 등록함으로써 기업의 개발이익 확보를 가능하게 하였고, 미국의 임상기준 을 충족하는 원료소재의 표준화 연구와 동물효능 결과를 제공해 기업의 임상진입 을 성공적으로 지원하였다. 본 천연물신약 소재는 국내 자생식물에서 개발하였고 재배부터 신약개발까지 국 내자원과 기술로 얻은 결과이기에 향후 글로벌수준의 천연물신약으로 성공한다면 막대한 개발이익을 고스란히 국내경제로 흡수할 수 있어 관련산업 발전과 국가경 제에 기여를 할 것이며, 출연연의 연구결과가 기업에 기술이전 되어 신약개발로 이 어질 수 있는 대표적 성공사례가 될 수 있다는 데 그 의의가 있다. 그 후 소재 개발기술과 특허를 2010년 5월에 기업[영진약품(주)]에 기술이전 했으 며, 그해 7월 글로벌천연물신약개발사업 에 기업의 지원기관으로서 선정되어 지난 3년여 동안 미국 임상가이드라인에 적합한 원료생약/원료의약품 표준화연구와 동 물효능/임상마커선정/MOA 등 생물학적 연구를 수행하여 COPD 치료제의 미국 임상 1상 완료를 성공적으로 지원하였다. 이상의 연구개발 과정을 자세하게 설명한 이유는 본 연구사례가 연구기관/대학의 천연물 소재개발 연구가 기술이전되어 신약개발로 이어지는 전형적인 모델이 될 수 있기 때문이다. 즉, 신약개발 초기단계의 연구자들은 효능있는 천연물을 야생자 원에서 발굴한다고 해서 신약개발 가능성을 확대해석하는 오류를 범하기 쉬운데, 기업에서는 천연물신약 개발에 막대한 비용과 시간을 투자해야 하기 때문에 동물 효능은 기본이고 원천특허 확보와 원료확보 용이성, 기존약 대비 개발경제성, 시장 성을 모두 갖춘 소재가 되어야 신약후보로 기술이전이 가능하다. 본 연구사례는 문 2. 국내 최초/최대 식물자원 대량분양 시스템 - 한국식물추출물 은행 운영 본 센터의 본격적인 출발은 지난 2000년부터이다. 21세기프론티어사업 의 하나로 출범한 자생식물이용기술개발사업단 (단장 고( 故 ) 정혁 박사) 의 인프라로서 한국 식물추출물은행(책임자 이형규박사) 구축을 담당하면서 연구센터의 조직을 구성 하였으며, 그동안 몇차례 조직개편과 기능조정 과정을 거쳤지만 지난 15년 동안 줄 곧 식물기반의 천연물 신약소재 개발연구를 일관되게 수행해 왔다. 한국식물추출물은행에서는 식의약품 개발 초기의 스크리닝용 시료를 연구자들에 게 상시 제공함으로써 소재확보의 계절적 한계를 극복하고, 소재 voucher를 보유 하여 식물기원을 정확히 제공하며, 부수적으로 희귀식물의 무분별한 남획을 방지 하는 효과가 있다. 2000년부터 2010년까지 10년 동안 국내 식물중 식량/원예작물을 제외한 자생 식물 1699종(국내 총식물의 40% 수준)을 수집 하였고 부위별로 5,164 시료의 추출물을 만들어 국내외 연구자들에게 제공(총 416,829점/2013 년 12월) 함으로써 국내 천연물소재 연구를 본격 적으로 지원하였다. 그 후 본 추출물은행의 시스 템을 모델로 하여 많은 지자체와 대학/연구기관 들이 추출물은행을 설립/운영하고 있어 연구자 들에게 익숙하겠지만, 본 센터에서 국내 처음으 22 / 2014 June Vol.3_No.2 GyeongGi Bio Insight / 23

13 로 시작할 당시에는 in vitro 실험에 적절한 추출물 함량 설정과 추출/건조/제조/보 관 방법, 건조/분양/보관용기 금형제작, 바코드 관리시스템, 4 o C 저장고 보관 및 internet 분양 시스템 구축 등 수집/제조/분양 전 과정의 protocol 확립에 많은 시행 착오를 거쳐야만 했으나 1년안에 확립하고 2001년부터 본격적인 분양업무를 수 행할 수 있었다. 한편, 2006년부터 고( 故 ) 정혁박사의 노력으로 연구소재의 확대를 위해 생물다양성이 큰 열대/아열대 지역을 중심으로 해외생물소재개발사업 ( ) 을 발족하여 4개 현지센터(중국, 인도네시아, 코스타리카, 베트남)를 설립하 고 매년 정식계약을 통해 해외자원을 수집(23,000점, 추출물 20,000점, 현재) 하여 기초활성(항염, 세포독성, 항산화, 살충) DB를 구축해 국내 연구자들에게 분양 (630,000점, 현재)과 정보를 제공하고 있으며 2012년부터 본격적인R&D 연 구를 위해 탐색형 과제 7개 분야를 선정하여 식의약품 소재개발 연구를 본격적으로 수행(특허출원 45건, 등록 7건)하고 있다. 해외식물 수집사업을 본격적으로 수행하 면서 이를 전담할 조직으로 자생식물 수집을 담당했던 식물분류팀이 해외생물센터 조직으로 분리되었지만 본 센터의 추출물제조, 기초생리활성 검색 및 DB구축, R&D 연구와 연계하여 함께 추출물은행구축사업을 수행중이다.(그림3) [그림3. 한국식물추출물은행 천연물소재 DB] 추출물은행 구축사업에서 드러나지 않지만 가장 땀 흘려 수고한 연구팀은 바로 식 물채집을 담당한 분류학자들이다. 국내자원을 10년간 채집하면서 전국의 산야를 누비며 GPS로 채집장소를 확인하면서 수집하였는데, 정식 승인을 받았음에도 불 구하고 불법채취로 오인받아 등산객들에게 신고당하기도 일쑤였다. 해외자원의 경우 우거진 밀림속에서 진드기, 거머리, 뱀의 공격을 받아가며 채취하였고 현지국 가의 까다로운 국외반출 절차를 해결하느라 민간외교관 역할까지 수행하면서 자 원수집 활동을 하고 있다. 이들의 노고로 국내 최대규모의 식물천연물소재 인프라 를 만들었고, 신약개발의 화려한 최종주자는 아니더라도 우리의 자원과 기술로 개 발한 천연물소재가 글로벌 신약으로 개발될 수 있다는 자부심으로 묵묵히 신약개 발의 출발선상에서 업무를 수행하고 있다. 3. 천연물소재 R&D의 국내허브 목표 - 천연화합물 소재 및 정보 DB 구축 천연물 자원에 대한 성분/효능 정보와 분석법에 대한 정보자료 구축은 고부가가치 식의약품/기능성화장품 개발연구를 훨씬 효율적으로 진행할 수 있다. 본 센터에서 는 분리/분석에 필요한 전문 분석장비 시스템과 전문인력의 경험을 기반으로 지자 체의 천연물소재 연구기관(산청 약초연구소, 남해 마늘연구소)와 MOU를 체결하 여 신설 연구기관의 R&D를 지원하고 제약/기능성식품/기능성화장품 전문회사들 과 공동연구를 수행하면서 기업의 제품개발 연구를 지원하고 있다. 이러한 연구개 발을 통하여 축적한 실물자원과 분석정보를 확대하여 추출물은행의 수집된 자원 의 활용도를 높일 천연화합물 실물소재 확보와 성분/분석 정보 DB를 구축하고 있 으며 향후 구축된 실물자원과 분석정보를 산학연의 천연물 R&D기관과 기업의 제 품개발에 활용되도록 할 예정이다. 24 / 2014 June Vol.3_No.2 GyeongGi Bio Insight / 25

14 [그림4. 천연화합물 정보 DB 사례] [그림5. 천연물대사체를 이용한 산지판별 연구사례 (J. Ginseng Res vol. 37(3), pp )] 천연물 분석정보 시스템 구축 4. 천연물대사체연구 - 천연물소재 원산지 판별 및 표준화 천연물 연구자라면 잘 아는 내용이지만 식물은 생육시기/서식환경/기후변화에 따 라 생산하는 천연물의 조성과 함량이 크게 달라지고 성분의 차이가 활성의 차이 로 나타날 수 있기에, 추출물은행에서는 같은 종이라도 서식지/채취시기가가 다르 면 그 정보를 첨부하여 모두 분양하고 있다. 본 센터에서는 이러한 천연물대사체의 특성을 이용하여 소재의 원산지 판별 연구를 수행하고 있는데 원산지를 정확히 판 별하기 위해서는 산지이력이 정확한 소재를 충분히 확보하여 DB를 갖추는 것이 필수적이다. 지난 년 전국 12개 인삼조합 중 10개의 협조를 얻어 전국 에서 800여 시료를 확보하여 천연물에 근거한 국내 재배삼의 특성을 조사하였고 (J. Ginseng Res. vol.37(3), , 2013), 백삼/홍삼의 중국산/한국산 천연물대 사체의 통계학적 특성을 비교분석하고 판별마커를 제시( ; ; J. Ginseng Res accepted)한 바 있다. 국내 생약자원 의 80%이상과 많은 농산자원을 수입하고 있는 현실에서 천연물소재의 산지를 정 확히 판별할 수 있으면 값싼 수입산이 국내산으로 위/변조되어 유통되는 것을 억 제할 수 있는 강력한 근거로 활용할 수 있다는 점에서 본 센터에서는 국내 농산물/ 약용식물 소재의 표준화와 이를 기반으로 하는 원산지판별를 위한 천연물 대사체 연구를 수행하고 있으며, 방대한 소재 수집 및 연구를 위해 천연물대사체 전문 연 구자들과 함께 공동연구를 기획하고 있다. 본 센터는 이상의 연구업무를 수행하면서 식물분류/재배, 질환타겟, 동물실험, 약동력학 등 학/연/산의 전문연구기관들과 협력관계를 맺고 제약/식품/화장품 회사의 제품개발을 위한 연구를 함께 수행하면서 천연물 소재개발 분야에 중심적인 역할을 하고자 노력하고 있다. 26 / 2014 June Vol.3_No.2 GyeongGi Bio Insight / 27

15 Bi OPINION 1 유전자동의보감사업단, 가상인체 컴퓨터모델로 천연물 복합성분의 시너지 비밀을 밝히다 유전자동의보감사업 유전자동의보감 사업은 2012년 9월부터 2022년 8월까지 10년간 총사업비 약 1,554억원을 투입하여 전통천연물 복합성분이 인체에 작용하는 원리를 가상인 체 컴퓨터모델과 오믹스로 분석하는 융복합 원천기술을 개발하고 나아가 미래창 조형 헬스케어 신소재를 발굴하기 위한 사업이다. 세계적으로 아직 초기단계인 천연물 신소재 시장 선점을 위하여 미래창조과학 부가 추진하는 국책연구개발사업으로써 2011년 9월 예비타당성 조사를 거쳐 2012년 9월부터 한국연구재단 주관으로 연구사업이 시작되었다. 또한, 2013년 3월 사업단장(이도헌 교수, KAIST) 선정을 거쳐 동년 6월 재단법인 설립등기를 마침으로써 사업단 중심의 연구개발체계가 형성되었다. 현재까지 지식경제부 천 연물신약개발사업단, 특허청 그리고 네덜란드 국립응용과학연구원(TNO) 등과 연구 교류협력을 위한 업무협정(MOU)을 체결하였으며, 4월말에는 한국 네덜 란드 중국 등 3국이 한 자리에 모여 시스템 생물학과 천연물 분야 협력연구를 위한 국제심포지엄을 개최하는 등 국내외적으로 연구역량을 극대화하기 위한 네 트워크를 구축하였다. 사업단 설립목적 우리나라는 전통적으로 동의보감과 같이 천연물을 활 용한 임상지식이 풍부하며 그동안 천연물소재 분야에 서 많은 연구결과가 축적되어 있다. 따라서, 효능이 입 증된 풍부한 천연물 지식을 시스템생물학, 다중표적 분자이미징, 멀티오믹스 등 최첨단 생명공학기술과 컴 퓨터의 가상인체시스템을 통해 규명하는 IT-BT 융복 합 원천기술개발을 목적으로 하고 있다. 즉, 천연물의 다중성분과 인체의 특정 질환부위인 다중표적간의 메 커니즘(다중성분-다중표적, multi-component, multitarget : MCMT)을 총체적으로 밝혀내는 융복합 원천 기술을 개발함으로써 다가오는 맞춤형 바이오의료 혁 명시대에 대비한 미래창조형 성장엔진 원천기술을 확 보하여 국민건강유지와 신성장동력을 창출하고자 설 립되었다. 추진전략 유전자동의보감사업은 먼저, 효능과 안전성이 확인된 천연물을 활용함으로써 연구개발의 실효성 극대화를 추구한다. 이를 통해 연구기간 단축과 연구비 절감이 가능하며 안전하고 우수한 천연물의약과 기능성 신소 [MCMT(Multi-Component Multi-Target, 다중성분 다중표적)] 소 재 전통천연물 유망소재 MC분석 기반기술 개발 유효성분/효능 효능/ 성마 마 전통 천연물 티오믹스 기반 형 바이오마 기술 개발 예 /해석 모 델 가상인체시스템 기반 전통천연물 효능해석 및 예 기술 개발 예 /해석 표 적 바이오융합 기술 기반 전통천연물의 다중분자표적 검증기술 개발 예 /해석 예 /해석 유효성분 분자표적 인체효능 인 체 인체시험 기반 전통천연물 안전성 / 효능검증 기술개발 재를 성공적으로 개발할 수 있게 된다. 둘째, 전통천연 물을 최첨단 생명공학기술을 활용하여 인체내 MCMT 메카니즘을 총체적으로 규명하는 IT-BT 융복합 전 략을 추구하고 있다. 이는 세계적으로 독창적인 융복 합 원천기술개발 전략으로서 우리의 기술경쟁력을 크 게 향상시킬 수 있다. 셋째, 연구개발과정에서 많은 분 야의 학문이 참여하게 되므로 다학제간 융합과 개방적 협력을 위한 전략적 네트워크 체제를 구축하여 국가연 구개발역량을 결집할 계획이다. 마지막으로, 국민건강 유지를 위한 예방과 치료기술의 산업적 활용 극대화를 궁극적 목표로 연구개발을 진행할 예정이다. 추진배경 세계 각국은 인구의 고령화 시대 진입과 함께 BT 신기 술 혁신과 IT, NT와의 기술융합 가속화로 유전체, 대 사체, 단백체 등 신기술을 이용한 맞춤의료 시대가 가 능해 짐에 따라, 새로운 성장산업으로 부상한 고령친 화기술 개발 등에 역량을 집중하고 있다. 특히, 사회적 건강 패러다임이 치료중심에서 예방중심으로 바뀌면 서 부작용이 많은 합성신약이나 합성식품의 대안으로 서 경험적으로 효능이 알려져 있고 부작용이 적은 천연 물 소재로 관심을 돌리게 되었으며 세계 각국은 천연 물 신소재 시장 선점을 위하여 많은 노력을 기울이고 있다. 이에 우리나라는 세계 천연물 신소재 시장에서의 경쟁력을 제고하고 국가발전을 위한 신성장동력을 확 보하기 위하여 우리나라에 풍부한 전통천연물 지식을 첨단 생명공학기술과의 접목을 통하여 시스템 차원에 서 MCMT 메카니즘을 규명하기 위한 융복합원천기술 개발을 시작하였다. 28 / 2014 June Vol.3_No.2 GyeongGi Bio Insight / 29

16 INTERVIEW 이도헌 유전자동의보감사업단장 사업단장이 되기까지의 경험에 대해 교육과학기술부 국가지정연구실 사업을 통해 인체회로를 추론하는 소위 바이오시스템 역공학 기술을 개척하였으며 World Class University 사업을 통해 뇌-인체 상호작용을 연구하는 다수준 신경정보학 기술을 연구하였습니다. 그리 고 유럽연합이 주관하는 가상인체 프로젝트인 ITFoM에 참 여하여 가상인체 국제공동연구의 기반을 마련하였습니다. 천연물신약연구와 신약개발을 위한 유전자동 의보감사업단의 핵심역할은 무엇이라고 생각 하는지 본 사업은 전통천연물을 이용한 생체네트워크 예측기술 을 개발함으로써 인체의 주요 조직 및 장기별 가상생체모 델 구축을 목표로 하고 있습니다. 보다 구체적으로는 유전 자 조절, 생체신호전달, 대사 네트워크에 대한 컴퓨터기반 모델을 개발하고 이러한 모델을 이용하여 천연물기반 물 질-단백질 간 상호작용을 예측하게 됩니다. 이 예측을 통 해 다시 물질-유전자-단백질-대사물질 네트워크 및 이 를 포함한 컴퓨터기반 모델을 개발하게 되고 세포생리학 적 특성 모사가 가능한 분자수준의 가상세포시스템 및 관 련 시뮬레이션 기술을 개발하게 됩니다. 최종적으로는 통 합생체 네트워크를 구축하고 시스템 수준의 MCMT 발굴 기술을 개발합니다. 유전자동의보감사업이 성공할 경우 기술적으로는 만성질환별 유전체와 대사체, 바이오마커 의 검증 및 표준화된 인체적용 시험기술을 확립하게 되어 아직 초기단계인 세계 천연물연구에서 기술적 우위를 확 보할 수 있습니다. 또한, 경제적 가치도 커서 인체 가상세 포 모델을 통한 검증으로 MCMT 기반 맞춤형 천연물 신 소재 개발에 필요한 비용과 시간을 크게 절감할 수 있습니 다. 이와 함께 전통천연물 기반 맞춤영양, 맞춤식품 기술개 발도 가능해집니다. 요약하면 사업단은 나고야 의정서에 서 부각된 생물주권 확보에 대응하여 지리적 원료확보에 따른 바이오소재 산업국가로서의 경쟁력을 강화할 수 있 는 계기를 마련하는 중요한 역할을 하게 될 것입니다. 유전자동의보감사업단의 천연물 신 약개발을 지원하기 위한 전략은 무엇 인지? 기존 천연물 신약개발은 단일 작용점을 타겟으 로 하는 서양의약 접근방법을 사용하고 있습니 다. 이와 달리 유전자동의보감사업은 다중성분- 다중표적(MCMT) 전략을 추구합니다. 다중성 분은 천연물의 구성물을 말하며 다중표적은 인 체내에서 작용하는 수많은 질병타겟을 말합니 다. 즉, 천연물의 복합성분이 인체내의 특정질환 에 어떻게 작용하는 지를 첨단 생명공학기술이 집합된 인체 가상세포를 통하여 과학적으로 증 명하려고 합니다. 사업단 연구는 모델, 소재, 표 적, 마커, 인체 등 5개의 요소기술개발로 구성되 어 있으며, 각각의 요소기술개발 내용이 상호작 용하고 연계융합을 반복하면서 점차 독창적인 융복합 원천기술을 개발하게 됩니다. 이 과정에 서 경험적으로 효능이 알려져 있는 천연물의 신 비에 쌓인 메카니즘을 하나씩 밝혀내게 되며 그 렇게 확인된 메카니즘은 신약개발 기간을 단축 하고 비용을 크게 절감하는데 기여할 것입니다. 유전자동의보감사업단과 기업과의 연구협력 방안이 있다면? 본 사업단의 최종목표는 효능이 알려진 천연물소재의 인체내 다중성분-다중표적 작용원리를 시스템 차원에서 규명하는 IT-BT 융복합원천기술개발이며 나아가 천 연물 의약품, 기능성 식품과 같은 미래창조형 헬스케어 신소재 발굴을 추구하고 있 습니다. 따라서 궁극적으로 독창적인 원천기술을 확보하게 되어 신약개발이나 기 능성 식품 개발과정에서 저비용 고효율을 창출함으로써 기술경쟁력과 가격경쟁력 을 갖추게 되어 시장진입이 한결 쉬워질 것으로 기대합니다. 따라서, 본 사업단은 연구성과의 산업적 이용을 위해 현재 천연물신약사업단, 바이오푸드네트워크 등 국내 관련 기관과의 협력을 추진하고 있으며 향후 단계별로 기업의 참여를 유도하 기 위해 주요 기업과의 협력을 추진할 계획입니다. 또한, 해외 진출을 가시화하기 위하여 유럽 ITFoM과 협력을 추진하는 한편 미국 FDA에서 활동 중인 재미 한인 과학자와 협력하여 연구 성과를 산업화하는 방안도 모색할 예정입니다. 30 / 2014 June Vol.3_No.2 GyeongGi Bio Insight / 31

17 향후 천연물신약개발의 전망은 어떠한가, 기업이 천연물 신약개 발 경쟁력을 갖추기 위한 방안은 무엇인가? 치료에서 예방으로의 패러다임 전환 및 맞춤 의료시대가 전망되는 가운데 전통천 연물 소재의 활용은 오랜 임상경험을 통해 입증된 유효성과 안전성으로 인해 신약 개발에 대한 실패율을 줄일 수 있어 합성의약품 및 합성식품의 대안으로 급부상할 것으로 예상하고 있습니다. 따라서 천연물 신약과 기능성 식품 등은 앞으로 급성장할 수 있는 환경과 여건 을 갖추고 있어 미래의 블루오션으로 자리매김할 것으로 생각합니다. 세계 천연 물 시장 역시 아직 초기단계입니다. 따라서, 기업은 세계 천연물 시장에서의 경쟁 력 확보를 위해 천연물 신약개발과 기능성 식품을 개발하는데 많은 관심을 가지고 투자를 할 필요가 있습니다. 특히, IT기술과 첨단 생명공학기술과의 접목을 통한 MCMT 융복합원천기술 개발은 바로 그 핵심이 될 것입니다. 기술경쟁력과 가격 경쟁력을 갖추는 노력과 한발 앞선 마케팅 전략이 필요하다고 할 수 있습니다. 천연물신약개발을 위해 노력하고 있는 국내 바이오 제약기업에 게 조언하고 싶은 바가 있다면? 본 사업의 목표 기술들이 완성되면 탈추격형 한국형 신약개발 파이프라인을 제 공하여 국내 제약업의 도약 기회를 제공할 것으로 기대되며 바이오 및 제약업계 에서는 이를 잘 활용할 필요가 있습니다. 다시 말해서 신약개발의 초기 단계인 in vitro/in cell 기반 HTS기술과 표적 검증기술 및 전통천연물을 이용한 MCMT 기 술의 검증은 그 자체로 기술일 뿐만 아니라 새로운 신약 개발을 의미하기 때문입니 다. 따라서 가상인체를 이용한 천연물의 생체내 MCMT 작용원리 규명을 위한 융 복합 원천기술은 천연물 신약을 개발하기 위한 새로운 방법론을 제공할 것으로 기 대하고 있습니다. 유전자동의보감사단에서 정부에 바라는 점이 있다면 무엇인가? 차세대 국가 경쟁력 강화 전략의 강력한 기반 확보를 위해 정부의 지속적이고 안정 적인 투자가 필요합니다. 즉, 천연물 식의약품 및 소재 산업은 융복합 원천기술에 기 반한 고성장 고부가가치 산업으로 이의 육성을 위해서는 정부차원의 체계적이고 장기적인 육성전략이 필요합니다. 따라서, 현재 우리 전통 유산에 대한 과학적 근거 및 특허 확보가 부족한 상황에서 원천기술을 확보한 선진국들이 우리 기술 자원을 선점하려는 시도에 맞서 우리 전통 유산의 가치를 발굴하여 특허화함으로써 이를 보 호하고 보존하기 위한 정부차원의 지속적이고 체계적인 투자가 필요합니다. 이도헌 미래창조과학부 (재)유전자동의보감사업단 사업단장 학력 ~ KAIST 전산학과 학사 ~ KAIST 전산학과 석사 ~ KAIST 전산학과 박사 경력 2013년~현재 미래창조과학부 (재)유전자동의보감사업단 사업단장 2002년~현재 KAIST 바이오및뇌공학과 교수 2005년~현재 바이오정보시스템 국가지정연구실(NRL) 책임교수 2005년~현재 IBM-KAIST 바이오컴퓨팅 연구센터 소장 2009년~2013년 WCU 뉴로시스템 연구사업단 단장 2009년~2011년 미국 인디애나 주립대 Adjunct Professor 2005년~현재 국가공인 정보시스템 감리사 ( ) 2010년~2010년 미국 스탠포드대학교 Visiting Professor 1999년~2000년 미국 텍사스주립대학교 Visiting Researcher 1999년~1999년 미국 Cyber Database Solutions Inc. Researcher 소속위원회 Editorial Board, Computers in Biology and Medicine Editorial Board, Healthcare Informatics Research Editorial Board, International Journal of Data Mining and Bioinformatics 국제인공면역시스템학회 32 / 2014 June Vol.3_No.2 GyeongGi Bio Insight / 33

18 Bi OPINION 2 I N T E R V I E W 천연물신약연구소의 천연물신약개발 지원전략 천연물신약연구소 오좌섭 소장 천연물신약연구소는 1997년 경기도지역협력연구센터 (GRRC)로 설립되어 2005년 지식경제부 지자체연구소 육성사업(RRI)의 지자체연구소로 선정되었으며, 2010년 (재)경기과학기술진흥원으로 통합되어 천연물신약연구소 로 운영되고 있습니다. 또한, 지식경제부 지역연고산업육 성사업(RIS)에 선정되어 사업단을 운영하고 있으며 기능 성 천연물/제약산업의 연구 및 개발지원 중심의 특화된 CRO 1) 기관 으로서 경기도내 제약 및 바이오산업 육성을 위해 노력하고 있습니다. 이러한 노력의 결과로, 2014년 산업통상자원부 및 (사)한국지역특화산업협회 주관 [전국 우수 RIS 사업단]으로 선정되었습니다. 1) CRO(Contract Research Oragnization, 계약연구기업/기관): 계약연구기관으로서, 연구개발대행서비스 제공 34 / 2014 June Vol.3_No.2 GyeongGi Bio Insight / 35

19 천연물신약연구소의 지원사업에 대해 소개해주세요. 본 연구소는 천연물연구팀, 약효평가팀 및 RIS사업단의 2팀, 1 사업단으로 석박사급의 우수한 전문인력과 300여 대의 첨단분석장비를 갖추고 있으며, 천연물신약, 개별인정형 건강기능식품 및 화장품 등 지역 산업의 발전을 위한 연구개발과 소재 발굴 및 약효 평가 시스템을 구축하 여 특화된 비임상 연구중심 CRO기관으로 성장하고 있습니다. 천연물연구팀은 국내외에 자생하는 천연물로부터 신약연구, 추출물 표준 화, 활성물질 분리 규명, 천연물 신약 지표 성분 및 유효성분 규명, 기시법 설정, 잔류농약 검사 등을 포함하는 천연물 원료 표준화 및 신약 연구 지 원서비스 를 수행하고 있습니다. 약효평가팀은 11대 질환 및 4대 생리활성의 in vitro, in vivo 유효성 평가 서비스, 약효평가 스크리닝, 새로운 평가 시스템 구축, 약리 작용기전 규명 및 신약개발 지원을 포함하는 비임상 유효성 평가 서비스 와 최첨단 영상 장비를 통한 기업 맞춤형 지원인 연구분석 평가 서비스 를 수행하고 있습 니다. 또한, RIS 사업으로 운영되고 있는 경기 기능성 천연물산업 육성지원사 업단 은 연구소의 우수한 기술력을 바탕으로 지역 중소기업의 네트워크, 제품(기술)개발, 마케팅 지원, 인력양성 사업 등을 지원함으로써 지역 연고 산업의 활성화에 이바지하고 있습니다. 다양한 기업의 애로기술 지원과 산학연관 공동연구 활성화를 통한 관련 기업에 기술이전 및 산업화 지원으로 일자리 창출 및 매출증대에 기여하 여 기업이 원하는 가치창출을 목표로 최고의 연구개발 CRO 기관의 역할 을 다하고자 합니다. 천연물신약연구소는 신약개발을 위해서 연구소 보유 천연물 추출물은행의 지속적인 확대를 통한 소재의 다양화, 환경변화에 따른 노령화 및 만성질환 개선을 위한 유효성평가 기술개발 등 기술을 다양화 하고 있습니다. 천연물신약연구소의 천연물신약연구소의 핵심역할은 기능성 천연물 소재의 미래 먹거 핵심 역할은 리화를 위한 첨단기술 고도화 및 전임상 R&D 분야의 기술 전문화를 통한 천연물신약연구소 광교테크노밸리에 위치한 (재)경기과학기술진흥원 천연물신약연구소는 1997년 경기도내 선도적 미래의약산업 발전의 핵심 역할을 담당하는 기본가치 하에 설립되었으며 다음과 같은 사업을 수행합니다. 원천기술 개발 및 구축에 의한 선순환적 연구개발 투자체계 확립 산학관 연구협력에 의한 지역특이적 연고 바이오산업의 혁신화 지자체연구소로의 지역내 제약산업내 신약개발 및 바이오 산업단지 연구 활성화 고부가가치 식품 사업 및 천연물 신약개발 국책과제 수주/수행 연구 경쟁력확보 무엇이라고 생각하는가? 기업 편의형 연구개발지원서비스 확대로 도내 천연물 식의약산업의 활성화 를 촉진하는 데 있습니다. 이를 위해서 정부부처별 R&D 사업에 도내 중소 기업 참여의 폭을 넓히고 기업의 연구개발 역량을 강화하는 한편 연구소 자 체의 첨단기술 개발과 경쟁력 확보를 위한 다양한 노력을 하고 있습니다. 천연물신약연구소는 신약개발을 위해서 연구소 보유 천연물 추출물은행 의 지속적인 확대를 통한 소재의 다양화, 환경변화에 따른 노령화 및 만성 질환 개선을 위한 유효성평가 기술개발 등 기술을 다양화 하고 있습니다. 즉, 질환별 천연물신약 소재의 다양한 파이프라인을 확보함으로써, 기업 의 제품화 기간 및 비용 단축으로 다양한 제품을 만들 수 있는 기회를 제 공하는 것입니다. 36 / 2014 June Vol.3_No.2 GyeongGi Bio Insight / 37

20 천연물신약연구소의 비전과 목표는? 천연물신약연구소는 글로벌 천연물 식 의약 산업의 활성화 선 도적 역할 이라는 비전을 바탕으로 개발지원 중심의 특화된 R&D 지원기 관으로서 수요지향형 연구지원, 성과 창출형 사업화 지원 및 미래 선도형 기반 구축을 전략적 목표로 하여 이를 실현하기 위해 노력하고 있습니다. 천연물신약연구소의 차별화된 경쟁력은? 천연물신약연구소의 차별화된 경쟁력은 소재 발굴에서 제품화 까지 신약개발 全 과정 의 R&D를 지원함으로써, 기업의 제품개발 전 과 정이나 일부 과정의 연구개발 수요를 지원할 수 있는 기업 편의형 연구개 발 지원 시스템을 운영하고 있는 것입니다. 천연물신약연구소와 바이오 제약기업이 경기도는 국내 바이오산업의 중심지로서 전국 바이오산업 관련 업체의 61%, 제약 산업의 41%, 제약연구소의 64%가 분포하고 있으며, 국 현재, 기업의 제품개발 방향은 폐쇄형연구에서 개방형 혁신연구로 변화하 고 있으며, 그 결과 연구능력이 우수한 분야별로 기업들 간의 공동연구를 통한 효율적인 R&D를 지향하고 있습니다. 본 연구소의 기업 편의형 연 협력관계를 유지할 수 있는 이유는? 내 정상급의 연구소와 대학, 수많은 바이오 벤처기업이 집적하고 있어 국 내 바이오산업을 주도하고 있다고 볼 수 있습니다. 하지만 대다수 벤처 및 소기업에서는 기술력은 있지만 고가의 분석장비를 비롯한 하드웨어는 열 구개발 지원 시스템은 이러한 기업들의 부족한 연구역량을 채울 수 있도 록, 천연물 유래 소재의 target 질병 활성 추적을 통한 유효성분 DB 구축 및 후보물질 발굴 process 지원(소재 발굴/개발), 11대 질환 4대 생리활성 악한 편이며 갖고 있는 기술을 제품화하여 산업화할 수 있는 process에 대 효능평가 시스템 운영(비임상 효능평가) 및 안전성평가 서비스 지원, 임상 한 정보 또한 부족한 편입니다. CRO 및 시험기관 연계에 따른 식약처 IRB 2) /IND 3) 승인업무 지원, 도내 따라서, 본 연구소에서는 도내의 바이오관련 기업에게 단순 분석지원 업 기업의 R&D 제품개발 가이드라인 제시 및 기술컨설팅 등을 지원하고 있 무뿐만 아니라 최신의 정보를 비롯하여 제품화 개발 이후의 마케팅을 통 으며, 이를 통한 연구개발 결과의 사업화를 촉진하고, 개발제품의 상업화 한 기업이 원하는 가치창출을 목표로 최고의 연구개발 CRO 기관으로서 를 앞당기고 있습니다. 의 역할을 다하고 있습니다. 2) IRB(Institutional Review Board, 임상시험심사위원회) : 개별인정형 건강기능식품 개발을 위한 인체적용시험 승인 위원회 3) IND(Investigational New Drug, 임상시험용 신약) : 임상시험을 위해 개발된 의약품 38 / 2014 June Vol.3_No.2 GyeongGi Bio Insight / 39

21 국내 바이오 제약기업에게 연구개발 전략 및 발전방안을 제시한다면? 천연물 신약 개발을 위해서 해결해야 할 가장 큰 난제는 원료부터 제품까지 전주기를 관리하는 품질표준화라고 할 수 있습니다. 한 번의 임상 시험으로 의약품의 효과를 영원히 보증할 수 없는 것이 천연물의약품의 특 성으로 원료생약의 선별, 제조공정 조건 설정 및 제제화에 이르는 전 과정에 대하여 안전성 유효성에 입각한 품질관리 수단 확보와 허용 가능한 범위를 확보하여야 합니다. 이를 위하여 천연물신약의 특징에 기반을 둔 성분프로 파일 등 품질지표의 개발이 우선하여야 된다고 생각됩니다. 향후, 인구 고령화의 급속한 진행과 건강에 대한 관심 증대로 천연물신약 은 세계경제를 이끌어갈 미래 전략산업의 하나로 부각되고 있으며 특히, 바이오기술(BT)의 혁신이 가속화되는 한편, IT, NT 기술 등과의 융합이 진행되면서 의약산업의 경제 사회적 영향은 빠르게 확대될 것으로 예측 되고 있어 다양한 분야와의 융복합 기술개발에도 많은 관심과 지원이 필 요할 것으로 판단됩니다. 천연물신약연구소에서 경기도 및 정부에 바라는 점이 있다면 무엇인가? 천연물신약은 천연물신약개발촉진법이 2000년 제정된 이후 꾸 준한 연구개발로 인해 8종의 천연물신약(스티렌, 조인스, 신바로캡슐, 시 네츄라시럽, 레일라정, 모티리톤정, 유토마외용액, 아피톡신 주사 등)이 식 약처의 허가로 탄생하여 국민 건강복지에 기여 및 제약산업에 신선한 바 람을 일으키고 있습니다. 하지만, 이런 긍정적인 면 이면에 부정적인 상황 이 발생하고 있습니다. 첫째로 천연물 신약 고시를 둘러싼 식품의약품안전처와 대한한의사협회 의 법정소송입니다. 이로인해 제약업체 및 관련 분야에서 지금도 열심히 고민하고 신약개발에 종사하고 있는 연구자들에게는 전혀 도움이 되지 않 는 부정적 영향을 미치고 있는 실정입니다. 천연물 산업이 현재 활발한 연 구가 진행되고 있는 상황에 발전적인 방향으로 원만한 협의가 이뤄지길 바랍니다. 두 번째로 우리나라의 천연물신약개발이 우물 안 개구리에 머물고 있다는 현실입니다. 활발하게 천연물신약이 개발되고는 있지만 글로벌하게 두각 을 나타내는 신약이 없다는 점입니다. 하지만, 다행스럽게도 정부에서 향 후 2020년까지 글로벌신약 10개와 블록버스터급 신약 3개 이상 개발을 목표로 범부처전주기신약개발사업이 진행되고 있습니다. 사업비 대비 사 업목표의 현실성이 의문시된다는 평가를 받고 있기 때문에 검토가 필요하 다는 의견도 나오고 있기는 하지만, 이미 진행되고 있는 거대 프로젝트인 만큼 꾸준한 관심으로 선택 과 집중 을 통해 신약개발에 가속도를 붙여 긍 정적인 결과가 도출되기를 바랍니다. 오좌섭 천연물신약연구소장 학력 ~ 성균관대학교 약학대학 박사 경력 2013년~현재 단국대학교 약학대학 학장 2011년~현재 농진청 차세대 바이오그린21사업 운영위원 2011년~현재 교육과학부 신약개발 자문위원 2010년~현재 단국대학 약학대학 교수 2010년~현재 경기과학기술진흥원 천연물신약연구소장 2010년~현재 지역연고 육성사업(RIS) 단장 2006년~현재 농림축산식품부, 식품의약품안전처 자문위원 2011년~2013년 전국지자체 연구소 협의회 회장 40 / 2014 June Vol.3_No.2 GyeongGi Bio Insight / 41

22 Bi Focus 1 동아ST의 천연물신약 연구개발 전략 및 성공사례 글 손미원_동아ST(주) 상무 의학의 발달로 평균수명이 길어지고 식습관이 변화함에 따라 현대 사회에서는 암, 비만, 고혈압, 당뇨와 같은 만성 난치성 질환이 인간 의 생명을 위협하는 중요한 요소로 주목받으며 관련 치료제 개발을 위한 연구가 전세계적으로 활발하게 이루어지고 있다. 이러한 질환은 원인과 증 상이 다양하고 장기 복용이 필요하기 때문에 한 가지 증상만을 타깃으로 하거나 부작용이 심한 의약품은 치료효능에 한계를 가진다. 천연물신약은 다양한 약리 활성 물질이 포함되어 있어 여러 타깃에 동시에 작용 하는 복합기전의 약물이기 때문에 만성 질환 치료제로서의 가능성이 높으며 안 전성이 우수하고 오랜 기간 축적된 경험을 이용하여 개발 기간과 비용을 단축할 수 있다. WHO에서는 세계 천연물의약품 시장이 2011년 187조 원에서 2017년 316조 원, 2023년 423조 원에 달할 것으로 전망하고 있으며, 글로벌 블록버스 터급 천연물신약 개발에 성공할 경우 연간 1조 원 이상의 매출과 20~50%의 순 이익 창출이 가능할 것으로 전망되고 있다. 이에 세계 각국은 다양한 천연물을 연구하여 신약을 개발하기 위한 노력을 기울이고 있다. 본고에서는 국내 천연물 신약 연구를 선도하고 있는 동아ST의 천연물신약 연구 개발 전략과 성공사례를 소개하고, 글로벌 천연물신약의 가능성에 대해 논하고 자 한다. 42 / 2014 June Vol.3_No.2 GyeongGi Bio Insight / 43

23 천연물 의약품의 정의 전세계 천연물 의약품 시장은 OTC와 기존 처방의약품으로 분류되는 1세대와 새 로운 천연물 원료를 이용하여 중증 치료제로 이용되는 처방의약품인 2세대로 나눌 수 있다. 우리나라에서 천연물 신약 은 천연물 성분 및 천연물 분획물을 이용하여 연구 개발한 의약품으로써 조성성분, 효능 등이 새로운 의약품으로 정의되며 2세 대 천연물의약품에 해당된다. 동아ST의 천연물신약 개발 성공 사례 모티리톤 동아ST는 신규 소재 발굴부터 약효평가, 국 제수준의 기준규격 확보 등을 수행하고 복 합기전을 규명함과 동시에 만성, 난치성 질 환 치료제로서의 특장점을 도출하여 차별화 연구를 진행함으로써, 경쟁력 있는 천연물 신약을 개발하고 있다. 또한 산학연 연계를 통한 소재 발굴 네트워크를 국내 최고 수준 으로 확보하였으며, 이를 기초로 한 자체 효 력검증 역량과 CMC기술(Chemistry, Manufacturing and Control)을 갖추어 단기 간에 경쟁력 있는 천연물신약 개발 능력을 갖추었다. 국내 천연물신약 현황 현재까지 국내에서 개발에 성공한 신약 중 천연물신약은 8개로 23.5%를 차지하 고 있다. 국내에서 100억 이상의 매출을 기록한 블록버스터 신약은 6개 제품으로 이 가운데 4개 제품이 천연물에 해당될 만큼 천연물신약은 상업적으로도 성공한 R&D로 평가받고 있다. 이러한 성공사례들에 고무되어 국내 제약기업들의 천연물신약 개발도 활성화되고 있다. 신약 파이프라인을 보유하고 있는 주요 35개 제약기업 중 천연물신약을 연 구개발 중인 기업이 24개에 달하며 전체 240여 개의 신약 파이프라인 가운데 천연 물신약이 차지하는 비중은 약 23% 정도이다. 주로 소화기계 질환, 대사성 질환, 중 추신경계 질환을 타깃으로 한 개발 연구가 활발하게 진행되고 있다. [한국제약산업 연구개발백서, 2012] 이러한 역량과 전략을 토대로 2011년 동아ST는 자가 신약 3호로서 천연물신약 인 기능성 소화불량 치료제 모티리톤을 발매했다. 기능성 소화불량은 위 순응장 애, 위 배출 지연, 내장 과민 통증 등이 복합적이고 만성적으로 나타나지만 임상검 사를 통해서는 증상의 원인을 설명할 수 없는 질환으로 현행 치료제인 돔페리돈 (domperidone), 이토프리드(itopride) 등은 위배출 지연만을 개선시키는 위장관운 동촉진제(prokinetics)로 복합적인 증상들을 전반적으로 개선하지는 못한다는 한 계가 있다. 이에 모티리톤은 기능성 소화불량의 세 가지 주요 증상을 동시에 개선시킬 수 있는 약물로 개발되었다. 천연물 소재인 현호색과 견우자를 원료로 하였으며, 현행 유일 의 복합 기전 약제로서 2011년 12월 발매 이후 2012년 145억, 2013년 206억 원의 매출을 올리며 발매 2년 만에 기능성 소화불량 치료제 시장 1위에 오르는 성과를 보였다. 또한 기술적 탁월성을 인정받아 미래창조과학부에서 후원하고 한국산업 기술진흥협회와 매일경제신문사에서 공동으로 주관하는 2012년 제69차 IR52 장 영실상을 수상했다. 44 / 2014 June Vol.3_No.2 GyeongGi Bio Insight / 45

24 개의 국내 최고 수준의 산학연 전문기관들의 지원을 받아 역량을 총 집결하였다. [동아ST가 개발한 천연물신약 모티리톤이 2012년 제69차 IR52 장영실상을 수상했다] 천연물신약 사업단 설립 동아ST는 국내 성공에 안주하지 않고 앞선 경험을 바탕으로 글로벌 시장으로 진출 하기 위한 노력을 시작했다. 국내 시장이 포화된 영향도 있지만 내수 부진과 약가 인하 등의 여파로 시장 규모가 작은 국내 시장만을 타깃으로 하는 신약 개발은 한 계를 느끼기 때문이다. 최근 보건산업진흥원 분석자료에 따르면 현재 우리나라는 대대적인 약값 인하 이후 본격적인 해외 진출이 이루어지던 1980년대 중반 일본의 상황과 흡사하다. 국내 제약 기업이 글로벌 기업으로 발돋움하기 위해서는 블록버 스터급 신약 개발을 통한 글로벌 진출이 필수적이다. 신약 허가 절차와 요구 자료는 국가별로 차이가 있으며 대부분의 국가들은 자국민 에 대한 임상결과를 요구한다. 따라서 글로벌 진출을 목표로 한다면 개발 시작단계 에서부터 해당 국가의 허가 규정에 맞춰 개발을 진행하는 것이 타당하다. 또한 미 국과 유럽 등 제약 선진국에서의 허가를 받거나 임상결과를 획득하면 다른 국가로 의 진출도 수월할 것으로 예상된다. 이러한 글로벌 진출 필요성에 대해 제약업계는 물론 정부에서도 그 인식을 함께하 여 글로벌 천연물 신약 개발 과제가 시작되었다. 2011년 7월 천연물신약사업단은 당시 지식경제부(현 산업통상자원부) 조기성과 창출형 미래선도기술개발사업으로 우리나라 주력산업인 시스템반도체 차세대 전기차 박막태양전지 K-MEG 에 너지와 함께 5대 미래선도 기술로 선정되어 출범하였다. 정부에서는 우리나라 천 연물신약의 개발 잠재력과 세계 천연물의약 시장의 성장 가능성을 고려해 총 사업 비 400여억 원 규모로 3년간 글로벌선도 천연물신약 개발 과제를 지원하기로 결 정하였다. 동아ST 연구소가 총괄 책임을 맡고 선진국 수준의 천연물신약 개발시스템을 구 축하여 세계적 수준의 천연물신약을 개발하기 위해 10개 제약기업이 참여했으며, 16 천연물신약 사업단은 글로벌 천연물신약 개발 이라는 사명하에 현실에서는 요원 하게만 여겨졌던 천연물신약의 해외 선진국 임상 진입을 현실화했다. 현재 동아 ST는 당뇨병성 신경병증 치료제가 미국 후기 임상2상 IND를 2013년 4월 승인받 아 현재 임상시험이 진행 중이고, 모티리톤이 2014년 상반기 내 임상 2상에 대하여 FDA 승인받을 예정이다. 영진약품의 COPD/천식치료제는 미국 임상 1상을 완료 하고 2014년 상반기 내 임상 2상 승인 예정이다. 유럽 진출과 관련해서는 녹십자HS의 항암보조제가 임상 1상 진행 중이며, SK케미칼 의 천식치료제는 올해 10월 유럽 임상 1상 승인을 목표로 활발하게 진행 중에 있다. 이들은 모두 국내 최초로 천연물신약으로서 미국 및 유럽 승인기관의 임상 승인을 획득 한 사례이며, 양적/질적인 면에서 해외 선진국 수준에 가장 근접한 분야라 할 수 있다. 국내에서 연구한 천연물을 소재로 글로벌 개발을 현실화한 성과는 일부 기업의 해 외시장 진출에 그치지 않고 국내 천연물신약 개발 시스템을 선진국 수준으로 끌어 올리는 연구도 수행하고 있다. 생약관리, 품질관리, 제조관리, DMPK 분야별로 세 분화하여 각 분야의 전문 연구기관과 대학을 활용하여 천연물신약 개발을 진행하 고 있으며, 이 과정에서 비임상 및 초기 임상연구까지는 국제 수준의 기반 구축을 완료하였다. 이러한 기반기술 구축은 향후 글로벌 수준의 천연물신약을 지속적으 로 개발하는 데 원동력이 될 것이며 궁극적으로 국내 제약기업들의 국제 경쟁력 강 화에 기여할 수 있을 것으로 사료된다. 천연물신약의 글로벌시장 성공 가능성 IMS에 따르면 전 세계 천연물의약품 시장의 규모는 23조 원 이상으로 추정되고 있으며 이 중 처방의약품이 18조 원 이상을 차지하고 있다. 최근 개발 추세는 기존 의 보조 치료제의 한계를 벗어나 합성 의약품과 동일하게 비임상, 임상 연구에 근 거한 자료를 기반으로 허가 당국의 승인 규정에 부합하게 개발하고 있다. 효능 검 증이 엄격하게 이루어지고 규격화가 정립되며 Sativex, Veragen, Fulyzac과 같은 2 세대 천연물의약품을 중심으로 글로벌 진출 시도가 늘어나고 있다. 따라서 향후 급 격한 시장규모 성장과 글로벌화가 예상된다. 특히 천연물의약품은 각 지역별로 전통의학 및 약제를 기반으로 개발되어 국지적 으로 시장이 형성되었기 때문에 다른 의약품에 비해 늦게 성장하기 시작했으며, 아 직까지 전 세계 시장을 지배하는 선두 기업은 부재한 상황이다. 미국의 경우 단 2개 의 천연물신약만이 허가받았으며, 유럽은 천연물의약품 역사가 길지만 2세대 제품 개발은 초기 단계이다. 46 / 2014 June Vol.3_No.2 GyeongGi Bio Insight / 47

25 반면, 우리나라는 천연물 소재 관련 전통지식이 풍부하고 인프라와 기반기술이 잘 구축된 데다 우수한 천연물신약을 자체 개발한 경험이 있다. 최근 발매된 모티리톤 과 시네츄라 등도 성공적으로 시장에 진입하였고, 천연물신약 분야는 선진국과의 기술 격차가 크지 않기 때문에 세계 시장에서도 선도 그룹이 될 가능성이 높을 것 으로 판단된다. 및 안전성을 확보하여 천연물 신약에 대한 부정적인 인식을 없애려 하고 있다. 글 로벌 개발은 천연물신약의 시장 확장 측면뿐 아니라, 선진국 시장 진입에 따른 국 내 임상의들에게 미치는 영향까지 고려한 전략이라고 할 수 있다. 즉, 미국이나 유 럽과 같은 선진시장의 IND 진입에 성공하고 임상시험을 통과함으로써 천연물신 약이 국제적으로 통용될 수 있는 과학적이고 우수한 의약품임을 입증하고자 한다. 동아ST의 글로벌 시장 진출전략 및 성공 사례 동아ST는 오랜 기간 축적된 천연물 소재들의 사용 지식과 국내의 성공 경험을 바 탕으로 십여 년 전부터 꾸준히 관심을 가지고 글로벌 개발 전략을 세워왔고 최근 그 성과들이 가시화되고 있다. 모티리톤의 경우 미국에서 사용되었던 기능성 소화불량 치료제 주요 약물이 심혈 관 부작용 등으로 퇴출되고, prokinetics는 metoclopramide 등 소수의 약물만이 사 용되어 적절한 기능성 소화불량 치료제가 필요한 상황이었기 때문에 미국 전문가 의 임상 자문을 통해 가능성을 확인받았다. 당뇨병성 신경병증 치료제인 DA-9801은 해외 주요 7개국 신경병증 시장 중 미국 시장이 80%를 차지하고 있으며, 현행 치료제인 CNS 약물들은 부작용 문제가 있어 신규 치료제 개발의 필요성이 있었다. 이에 두 약물 모두 미국을 진출 국가로 선정하여 천연물신약 사업단 과제로 연구 수행 중이다. 모티리톤은 미국 전문가의 자문을 받아 제품의 특성에 맞는 임상 프로토콜을 개발 완료하였고, 2014년 상반기 내 미국 2상에 대한 승인을 받을 예정이다. 또 국내 적 응증 확장을 위한 임상 연구를 통해 추가 유효성 입증 및 시장 확대를 위한 시도도 활발하게 진행하고 있다. DA-9801은 순수 국내 기술로 FDA 규정에 맞게 CMC, 비임상, 임상 자료를 준비 하여 2013년 3월 15일 IND 신청하였고 이후 별도의 hold 없이 2013년 4월 15일 FDA 후기 임상2상 승인을 획득하였다. 2013년 7월부터 미국 15개 기관에서 임상 을 진행하고 있으며 이처럼 후기 임상을 국내 제약사가 주도적으로 진행하는 것은 우리나라에서 최초로 시도되는 것이다. 지난 5월 12일 워싱턴에서 개최된 FDA 제 출을 위한 Interim analysis DSMB meeting에서 안정성과 유효성을 인정받아 향 후 개발이 기대되고 있다. 신약개발은 한국의 미래를 책임질 신성장 동력산업의 하나이다. 국내 제약업계의 글로벌화는 향후 가속화될 전망이나 신약개발은 다양한 분야의 과학기술이 효과 적으로 결집되어야 이룰 수 있는 목표인 만큼 거대 다국적 기업에 비해 신약개발 경험과 역량이 일천한 국내 제약기업이 단기간에 경쟁 우위를 점하기에는 어려움 이 많을 것으로 예상된다. 우선은 신약 중에서도 글로벌 기업과 경쟁할 수 있는 잠 재력을 갖춘 분야를 선택해 이를 먼저 육성하는 선택과 집중의 전략이 필요할 것이 다. 그리고 그 과정에서 배양된 능력을 바탕으로 저변을 확대시켜 나가며, 글로벌 제약기업으로 성장하는 모델이 이상적일 것이다. 한국은 천연물 관련 전통지식이 풍부하고 인프라 및 천연물신약 관련 기반 기술이 잘 구축되어 천연물신약 경쟁력으로 세계 TOP 5 안에 있는 것으로 평가되고 있다. 그러나 해외에서 2세대 천연물의약품이 높은 보험급여를 보장받아 글로벌 진출 기 반을 다지는 것과 달리 한국에서는 천연물신약의 가치가 저평가되는 경향이 있다. 중국에서는 정부의 적극적인 육성 지원책을 바탕으로 글로벌 시장 진출을 시도하 고 있고, 유럽과 미국에서도 2세대 천연물의약품을 중심으로 글로벌 진출 전략을 점차 확대시켜가는 양상을 보이고 있다. 따라서 우리나라가 또다시 후발주자가 되 지 않기 위해서는 체계적인 전략과 꾸준한 지원이 뒷받침되어야 할 것이다. 동아ST는 현재 추진 중인 글로벌 프로젝트를 성공시켜 국내용이라는 천연물의약 품의 기존 인식을 뛰어넘는 것과 동시에, 향후 개발 예정인 천연물신약에 대해서는 최신 기술을 접목시켜 경쟁력에서 한발 앞선 동아만의 수준 높은 천연물신약 개발 에 집중하고 있다. 앞으로도 초고령화 사회 진입에 따른 소비자 니즈를 지속적으로 발굴하고 과학적 효능 입증을 통해 시장 성장을 견인해 나갈 것이다. 이처럼 동아ST는 과학적이고 체계적인 접근을 통해 신약에서 가장 중요한 이슈인 안전성과 유효성을 검증하고, 발매 이후에도 다양한 임상을 통하여 임상적 유효성 48 / 2014 June Vol.3_No.2 GyeongGi Bio Insight / 49

26 Bi Focus 2 천연물 유래 의약품 후보 물질의 검색 / 정제, 산업화 1) David J. Newman and Gordon M. Cragg; Natural Products As Sources of New Drugs over the 30 Years from 1981 to 2010, Journal of Natural Products. 2012, 75, ) 2011년 상반기, 천연물신약 개 발 활기 : 2011년 상반기 천연물 신약 품목허가 및 임상시험계획 승인현황/ 식품의약품안전청. 동아제약의 스티렌정, SK케미칼의 조 글 YMC 기술연구부 인스정 등은 국내 개발 의약품이면서 천연물 의약품이라는 공통점이 있다. 매출 또한 성공적이어서 천연물 의약 의 관심이 높아지게 된 계기를 마련했 다고도 볼 수 있다. 천연물이라면 흔 히 생약제제를 떠올리게 되고 마시는 탕약으로만 생각하게 된다. 물론 천연 [동아제약 스티렌 (출처: 동아에스티)] 물에서 유래한 의약품의 대부분은 식 물자원에서 얻게 되는 것이 사실이다. 이는 인류의 역사에서 질병의 치료를 위하여 약초를 연구하게 된 근원과도 맥을 같이 한다. 현재는 합성의약품이 주를 이루고 있지만, 유래로 놓고 보면 천연물의약품이 합성의약품에 비해 훨씬 긴 역사를 가 지고 있다. 하지만 합성의약품은 생산성과 다양성의 장점 때문에, 근래 의약품에서 다수를 차지하게 된다. 그러나 의약품의 안정성을 최우선의 가치를 두고 있는 최근 경향과 합성의약의 부작용과 문제점이 점차 대두되면서 천연물의약품이 관심을 받게 되었다. 백신 6% 합성의약 55% 생물의약 13% [신규 개발 의약품 통계] 천연물유래의약 13% 좌측의 통계에서 확인해 보면 1981년부 터 2010년까지 신규 개발된 의약품의 약 26%가 천연물 유래의 의약품이었다. 1) 국 내에서도 2011년 기준 총 6개 품목의 천 연물 신약이 허가되었으며, 임상시험계 획 승인건수는 19건에 이른다. 2) 천연물 유래 약리활성물질에 대한 개발이 점점 활성화되는 이유는 초기 개발 작업에 많 은 시간이 소요되는 합성 신약에 비해 안 전성과 임상효능이 입증된 생약제를 활용 하여 개발비용과 소요시간을 단축할 수 있 기 때문으로 보인다. 3) 지금 우리 업계는 한 미 FTA(Free Trade Agreement) 체결로 의 약품 시장에도 큰 변화가 있을 것으로 보인 다. 국내 개발 의약을 미국에 수출하기 위해 서는 미 FDA에서 요구하는 cgmp (current Good Manufacturing Practice)에 맞춰야 하고, 반면에 미국에서 수입하는 제품은 싼 가격에 들어올 것이며, 상호 간의 특허 인정 COOH O = OCCH3 [ASPIRIN] 으로 복제의약에 대한 기준이 까다롭게 될 것이기 때문이다. 이런 상황에서 국내 제약시장은 천연물의약 개발로 돌파구를 찾는 경향이 뚜렷하다. 천연물의 범주는 식물자원뿐만 아니라 동물, 광물, 미생물과 그 대사산물까지 매우 넓은 범위를 차지한다. 천연물에서 유래한 의약품은 대체로 민간요법이나 한의학 등에서 약리효능이 검증된 재료를 사용하여 약리활성이 있는 물질을 가려내고 이 를 다시 추출하거나 화학합성을 통해 다량으로 제조하여 만들게 된다. 고전적 방식 에서와 같이 천연물 유래 의약품은 추출물 자체를 사용하는 경우도 있고, 약리 물 질을 화학합성을 통해 대량 생산하는 경우도 있다. 예를 들어, 해열 진통제로 많이 사용하는 아스피린(Aspirin)의 경우 버드나무 추출물이 최초의 유래였지만 현재는 합성을 통해 만들어지고 있다. 만약, 아스피린을 버드나무에서 추출하여 계속 생산 했다면 버드나무는 멸종 위기 식물로 지정되었을 것이다. 즉, 어떤 면에서는 합성 의약이 생산성이나 환경적인 측면에서 훨씬 좋은 결과를 낼 수 있다. 아스피린과 같이 최초에는 천연물 의약으로부터 출발해서 약리 효능을 검증하고 화학 합성을 통해서 생산성을 확보한 것과 같이, 의약품 개발에 있어서, 천연물 유래 약리 효능 물질을 어떻게 검색해서 분석해서 약리 효능을 밝히고, 어떤 방식으로 생산성을 높 여서 산업화할 것인가는 깊이 고찰해야 할 부분이다. 그렇다면 우선 천연물 의약품 은 어떤 방식으로 원료를 처리하여 약리활성물질을 생산하고 제제화하는가? 천연물 유래의 의약원료를 제제화할 때 고전적 방식과 같이 추출물을 그대로 농축 해서 사용할 수 있다. 농축해서 사용할 경우 전체적인 Process가 간단해지고 제제 화도 편리하게 진행할 수 있다. 하지만 천연물의 경우 합성과 다르게 생육조건에 따라 약리활성물질의 함량이 다르게 분포할 수 있고, 이를 배치별로 함량을 분석하 여 일정량이 포함되도록 제제화하여야 한다. 약리활성물질이 단일 물질인 경우에 는 함량조절이 문제가 되지 않으나 두 가지 이상일 경우에는 함량 조절이 매우 어 3) Bhushan Patwardhan and Raghunath Anant Mashelkar; Traditional medicine-inspired approaches to drug discovery: can Ayurveda show the way forward?, Drug Discovery Today 14, 15/ / 2014 June Vol.3_No.2 GyeongGi Bio Insight / 51

27 려울 수 있다. 이럴 경우에는 약리활성 물질별로 고순도 제조 후에 혼합하여 사용 하는 것이 일정한 효능의 약제를 만들 수 있다. 천연물에서 찾아낸 유용한 약리활성물질의 구조를 분석하여 합성으로 만들어 낼 수도 있다. 자연계에서만 의약원료를 충당할 경우 함량에 따라서는 많은 양의 자원 이 필요할 수도 있다. 쉽게 얻을 수는 있지만 이상기후에 의해서 작황이 좋지 않다 거나 산림을 많이 훼손할 경우 공급이 원활하지 않을 수도 있는 것이다. 합성으로 약리활성물질을 만들 경우에는 이런 문제점을 보완할 수 있으며, 경우에 따라서 대 량 생산도 가능하다. 다만, 합성 의약품의 경우 100%의 반응 전환은 거의 불가능하 다. 최종 산물에 원료물질이 남아 있을 수도 있고, 때에 따라서는 인체에 독성을 가 지는 이성질체를 만들기도 한다. 세계 각국의 FDA에서는 새로운 의약품을 판매하 기 위해서는 반드시 인체에 독성이 없다는 충분한 근거가 있는 의약품만을 판매하 도록 하고 있으며, 따라서, 합성 의약품은 완제품에서 독성이 없는 상태로 충분히 정제하거나 고순도로 제조하여야만 한다. 때문에 천연 추출물을 사용하여 제제를 만들 때에도, 약리활성물질을 합성하여 제제를 만들 때에도 목표물질과 불순물의 분리는 중요한 과제가 되었다. 그렇다고 목표물질과 불순물의 분리만 잘 수행하면 의약품이 만들어질 수 있는가 살펴보면 그렇지 않은 점도 있다. 보통 제약회사에서 한 가지 새로운 의약품을 내 놓게 되려면 여러 단계를 거치게 된다. 후보물질 탐색에서 물질을 추출하거나 합성 한 후 전임상을 거치게 되고 임상도 1상, 2상, 3상을 거쳐야만 비로소 시장 진입의 요건을 갖추게 된다. 이 과정에서 소요되는 많은 시간을 단축하기 위한 노력이 계 속되고 있으며, 연구 단계에부터 시작하는 생산조건 최적화를 이루지 못하고, 설정 해 놓은 생산조건이 연구 단계의 실험실에서 예상한 것보다 비효율적이라면 생산 성을 가질 수 없는 상황에도 직면한다. 따라서, 실험실에서 완제 의약품의 수율, 생 산량, 생산시간을 계산할 수 있는 기술을 확보하면 생산조건 최적화에서 시간과 비 용을 획기적으로 절감하게 될 것이다. 천연물의약에서 약리활성물질을 탐색하는 과정을 제외하고 중요하게 다루어 야 할 두 가지 문제, 추출물에서 약리활성물질을 분리해낼 수 있고, 실험실에 서 생산조건을 계산하고 실험실에서의 생산방식이 생산 Scale까지 쉽게 Scaleup할 수 있는 방법은 무엇인가에 대한 대답은 액체크로마토그래피법(Liquid Chromatography) 뿐이라고 말할 수 있다. 완제 의약품을 생산하기 위해서는 연 구 단계부터 많은 실험과 Simulation이 필요하고 이 과정에서 생산이 용이한 방 법을 찾기 어려운 경우가 많다. 따라서, 여러 조건을 동시에 만족하는 방법인 Liquid Chromatography가 또 다른 대안이다. 특히 분석을 위해서 연구 단계에 서 실험실에서는 목표 약리활성물질을 분리하는 조건을 확립/설정하게 되며, 만 약 완제 의약품의 생산 방법이 Liquid Chromatography로 설정되었다면 심지어 는 실험실에서 분석용 Liquid Chromatography로 설정한 조건을 생산용 Liquid Chromatography까지 활용할 수 있게 된다. 그렇다면 앞에서 설명한 것과 연구 단계에서 생산성을 유추할 수도 있고, 연구 조 건을 곧바로 생산으로 적용할 수 있는 Liquid Chromatography가 지금까지 활용 도가 떨어졌던 이유는 무엇인가? 를 생각해 볼 필요가 있다. 가장 큰 요인은 가격 과 유지 비용이다. 지금까지는 여타의 생산 방법에 비하여 Liquid Chromatography 는 System의 가격과 유지비 측면에서 몇 배를 상회했고, 따라서, 일반적인 방법 으로 적용하기에는 어려움이 많았다. 하지만 고순도를 필요로 하는 의약에서는 Liquid Chromatography 대체할 수 있는 생산법을 찾기 어려운 경우가 많다. 아래 와 같은 사례로 Liquid Chromatography 기술의 편리성과 경제성을 확인해 보자. 분석용 (4.6mmI.D.*250mm Column) 분취용 (50mmI.D.*500mm Column) 천연물 유래 특정 성분을 연구단계 분석용 조건을 생산까지 조건을 그대로 활용 (분취용에서부터 Peak가 커진 이유는 생산성을 위한 Loading량 증가에 따른 것임) 최근 고지질 혈증 개선으로 화제가 되고 있는 Omega-3 지방산, 특히 EPA(Eicosa -penenoic acid)의 경우를 살펴보자. 고지질 혈증 치료제는 합성의약품이 나와 있 으나 부작용 등의 이유로 장기 복용이 꺼려지고 있는 부분이다. 이를 대체하기 위 한 천연물 의약품으로 주목받고 있는 것이 바로 EPA이다. EPA는 고순도로 제조하 기가 어려워 보통은 EPA와 기타 지방산들이 섞여 있는 상태로 건강기능식품으로 판매되고 있다. 하지만 Liquid Chromatography를 생산 방법으로 적용하면 95% 이상의 고순도로 제조가 가능하고 대량 생산을 위한 Scale-up 조건도 실험실에서 생산 (200mmI.D.*500mm Column) 52 / 2014 June Vol.3_No.2 GyeongGi Bio Insight / 53