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1 Basic pharmacology of antihypertensive drugs Sympathetic blockade 이해영서울대학병원순환기내과

2 내용 교감신경활성화의혈압상승기전 베타차단제의작용원리, 약제별특성 심부전에서의베타차단제효과, 용량, 주의점 알파차단제의작용원리 전립선비대증에서의알파차단제의사용

3 교감신경계의혈압조절기전 Sympathetic nervous system 1 1,2 1 1 Renin 심박출량 (Stroke volume) X 맥박수 X 전신혈관저항 Angiotensin II Aldosterone Cardiac output largely dependent on ventricular distension during diastole (preload), which is dependent on SNS-mediated peripheral vasoconstriction and venous volume. Under resting conditions, cardiac output and vascular resistance counterregulate each other so that BP remains relatively constant.

4 스트레스와혈압 급성스트레스 심리적스트레스 : Norepinephrine 분비증가 신체활동 ( 일시적 ) 흡연 화상, 두부손상, 마취, 수술, 저온노출 급성스트레스가장기적인고혈압을만들가능성은적음 만성스트레스 직장 : 직장내인간관계 Anxiety prone individuals Anger-in, guilt-prone personality 혈중 Norepinephrine, renin 과연관된고혈압발생가능 Significant positive correlation among age, plasma norepinephrine and BP in hypertension

5 내용 교감신경활성화의혈압상승기전 베타차단제의작용원리, 약제별특성 심부전에서의베타차단제효과, 용량, 주의점 알파차단제의작용원리 전립선비대증에서의알파차단제의사용

6 베타차단제의강압기전 (Class effect) 심박출량감소 중추신경계효과 레닌분비억제 정맥환류감소와혈장량감소 말초혈관저항감소, 혈관 Compliance 호전 경동맥압력수용체 (Baroreceptor) 작용기준재설정 교감신경계말단에서 Norepinephrine 분비감소 카테콜라민에대한혈압상승반응둔화

7 베타차단제들간서로다른약동학적특성 세포막안정효과 (Membrane stabilizing activity, MSA) 베타1 수용체선택성 내인성교감신경부분항진효과 (Intrinsic sympathomimetic activity, ISA) 알파수용체차단효과

8 세포막안정효과 일정 ( 고 ) 농도이상에서 Quinidine 유사국소적마취효과 유해작용 : 심근세포의 Action potential 저하 효과 PR 간격, QRS interval 연장 심장돌연사, 부정맥발생억제

9 베타 1 수용체선택성 베타 1 수용체선택성베타차단제 Acebutolol, Bisoprolol, Nebivolol, Betaxolol, Esmolol, Atenolol, Metoprolol 비선택성 : Carvedilol, Propranolol, Labetalol 심장의베타 1 수용체만억제하여기관지, 혈관평활근의베타 2 자극효과 ( 평활근확장 ) 은억제하지않음 ( 특히저용량 ) 천식에영향을주지않음 혈관확장효과 고용량을사용시베타 2 수용체에도차단효과가나타남 천식, COPD 환자에서이론적인이점

10 Adapted from Dal Negro RW et al. Clin Drug Invest 2002; 22(3): Nebivolol in asthma and arterial Hypertension versus placebo 100 e-no (ppb) = Exhaled Nitric Oxide; FVC = Forced Vital Capacity; FEV 1 = Forced Expiratory Volume in 1 sec; PEFR = Peak Expiratory Flow Rate Placebo: e-no(ppb) FVC (%) FEV1 (%) PEFR (%) Nebivolol 5mg: e-no(ppb) FVC (%) FEV1 (%) PEFR (%) (n=12)

11 내인성교감신경부분항진효과 (ISA) 베타 1, 베타 2 수용체에대해부분적인자극효과를나타내는특성 고혈압, 협심증, 부정맥에서 ISA 가임상적효과를가지는지는확실지않음 이론적인효과 맥박수조절에는 ISA (-) 인약제가우월 말초혈관저항, 동방결절전도장애의문제가있는경우 ISA(+) 인약제가우월할가능성 Inverse agonism: 평소에도활성화되어있는베타수용체를완전히차단하여평소와반대효과가나타나게하는특성 Bisoprolol, Metoprolol 중립적 : Nebivolol, Carvedilol

12 알파수용체 ( 1) 동반차단효과 말초혈관저항감소, 심박출량유지에더유리할가능성 : 혈관확장효과 Carvedilol ( 베타수용체차단의 1/10 효과 ), Labetalol

13 1, 2, 3 세대베타차단제 1 세대 : Nonselective propranolol, sotalol 특화된사용 : portal hypertension, hyperthyroidism 2 세대 : 베타 1 수용체선택성 Metoprolol, Bisoprolol, (atenolol) 관상동맥질환, 빈맥성부정맥, 심부전 3 세대 : 혈관확장효과 Carvedilol, Nebivolol 고혈압, 심부전증 No effect on nocturnal melatonin release

14 베타차단제에의한맥박수감소효과

15 베타차단제의약동학적특성 베타수용체차단상대효과 (Propranolol = 1.0) 베타1 수용체선택성 ISA 세포막 안정효과 Propranolol Atenolol Betaxolol Bisoprolol (103) 0 0 Carvedilol Labetalol ? 0 Metoprolol (74) 0 0 Nebivolol (321) 0 0

16 베타차단제의약력학적특성 친지질성베타차단제 소장에서주로흡수됨 간대사를많이거치는약제 반감기가짧음, 생체이용률에개인적변이가큼 Propranolol, Metoprolol, Nebivolol > Carvedilol 친수성베타차단제 간에서대사되지않고주로신장으로배설됨 반감기가김, 생체이용률에개인적변이가작음 Atenolol, Nadolol, Betaxolol

17 베타차단제의반감기와배설경로 반감기 주배설경로 활성대사물 신부전시 체내축적 Propranolol 3-4 간대사 + - Atenolol 6-9 신장 0 + Betaxolol 15 간대사 0 + Bisoprolol 9-12 간대사 + 신장 0 + Carvedilol 7-10 간대사 + - Labetalol 3-4 간대사 0 - Metoprolol 3-4 간대사 0 - Nebivolol 8-27 간대사 0 +

18 베타차단제의부작용 주의해서사용해야하는경우 천식, COPD 불안정한심부전증, 고도방실차단, 동기능부전증 Paradoxical BP elevation: 혈관경화가심해탄력성이쩍은환자에서맥박수감소에의해심박출량 (Stroke volume) 이늘어날때 혈당상승 : 근육으로의혈류량감소? 저혈당에대한교감신경활성대처감소 혈중중성지방상승, HDL 감소 악몽, 수면장애, 우울증 : Propranolol, metoprolol 등친지질성베타차단제에서더흔함

19 Endpoint Rate LIFE 임상연구에서의당뇨병신규발생률 Atenolol (N=3979) Losartan (N=4019) Intention-to-Treat Atenolol Losartan Adjusted Risk Reduction 25 %, p<0.001 Unadjusted Risk Reduction 25 %, p< Study Month Dahlof, et al. Lancet 2002

20 Metabolic profile of nebivolol compared with atenolol

21 내용 교감신경활성화의혈압상승기전 베타차단제의작용원리, 약제별특성 심부전에서의베타차단제효과, 용량, 주의점 알파차단제의작용원리 전립선비대증에서의알파차단제의사용

22 작용기전

23 베타차단제적정용량 베타차단제는유전형에따라요구용량이 30% 이상차이남 맥박수를고려한개별화가도움됨 2 주간격으로증량이추천됨

24 심부전환자에서베타차단제사용팁 대상환자 : Potentially all patients with stable mild and moderate HF unless contraindicated (symptomatic hypotension or bradycardia, asthma, etc); 언제시작? In stable NYHA class II III, start as early as possible in course of disease In NYHA class IV, as early as physical evidence of improved fluid retention. It is recommended to start β-blockers in the hospital (ie, before discharge) 사용방법 저용량부터시작해 2 주이상간격으로증량 Maximal tolerated dose 까지증량이추천 부작용시대처법 If symptoms/signs of congestion, increase dose of diuretic first. If increasing diuretic does not work, consider halving the dose of β-blocker If heart rate is <50 beats/min and symptoms worsen, halve β-blocker dose or, in cases of severe deterioration, stop β-blocker (rarely necessary). First, consider stopping other drugs with heart rate lowering effect (eg, digoxin, amiodarone, diltiazem) In cases of symptomatic hypotension (SBP <80 mmhg), consider reducing other drugs first (eg, nitrates, calcium antagonists). If no signs/symptoms of congestion, consider reducing diuretic dose or ACEI Importantly, β-blockers should not be stopped suddenly (there is a risk of a rebound increase in myocardial ischemia/infarction and arrhythmias)

25 내용 교감신경활성화의혈압상승기전 베타차단제의작용원리, 약제별특성 심부전에서의베타차단제효과, 용량, 주의점 알파차단제의작용원리 전립선비대증에서의알파차단제의사용

26 알파차단제의작용기전 1 수용체 : calcium mediated smooth muscle cell contraction 2 수용체 : Feedback inhibition 으로 NE 분비차단 Nonselective - blockade(yohimbin) 는신경말단의 NE 분비를증가시켜베타수용체자극효과 ( 빈맥 ) 이생길수있음

27 알파차단제의혈압조절효과 정상혈압, 정상적교감신경활성도, 말초혈관저항성을가진사람에서알파 1 차단제는거의혈압을떨어뜨리지않음 정상혈압을가진 BPH, Raynaud phenomenon 환자에서알파차단제사용가능 고혈압환자에서단독요법시 50% 에서이완기혈압을 90mmHg 이하로떨어뜨린다는결과 ALLHAT 연구에서는 Doxazosin 군에서 Chlorthalidone 군보다수축기혈압이 2mmHg 정도높게관찰되었음. LDL 콜레스테롤을 4% 정도낮추고 HDL:total cholesterol 비를 4% 정도높이는효과

28 알파차단제의부작용 First dose phenomenon 초회용량 90 분내외에급작스런체위성저혈압 급작스런증량에도발생 병합강합제가있을때빈도증가 1mg 이하의저용량을수면시시작하는것이추천됨 체위성저혈압 : Sildenafil, Tadanafil, Vardenafil 동반사용시발생가능 무기력증 (2%), 비충혈 (2%), 어지럼증 (1%) 체액저류가투여초기에발생가능 이뇨제병합으로조절가능

29 알파차단제 Prazosin: 반감기 3-4시간 Terazosin: 반감기 12시간 Doxazosin: 반감기 20시간 Uroselective 알파차단제 전립선알파수용체의 70% 를차지하는알파1a 수용체차단 Alfuzosin, Tamsulosin 혈압강하효과는체계적으로조사된바없음

30 내용 교감신경활성화의혈압상승기전 베타차단제의작용원리, 약제별특성 심부전에서의베타차단제효과, 용량, 주의점 알파차단제의작용원리 전립선비대증에서의알파차단제의사용

31 전립선비대증에서의알파차단제의사용 방광목 (Bladder neck) 의알파 1a, 알파 1b 수용체를차단해요로확장효과 알파차단제사용시 60-85% 환자에서증상호전 하부요로증상을호전시키는데가장효과있는단일약제 알파차단제간의효과차이는뚜렷하지않음 정상혈압자에서는 Uroselective 알파차단제가추천됨 Finasteride: 5 -reductase inhibitor Testosterone 에서 dihydrotesterone 으로의전환방지 급성요저류발생 57% 감소, BPH 수술 55% 감소 전립선비대가큰경우좀더효과 BPH 의장기예후호전에효과 알파차단제우선사용 + Finasteride 병용

32 Thank you for your attention.

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