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영대 유
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1 Original Article pissn eissn JLA Comparing High-Intensity Versus Low-to Moderate-Intensity Statin Therapy in Korean Patients with Acute Myocardial Infarction Minah Kim 1 *, Hyun Kuk Kim 1 *, Youngkeun Ahn 1, Hyukjin Park 1, Myung Ho Jeong 1, Jeong Gwan Cho 1, Jong Chun Park 1, Young Jo Kim 2, Myeong Chan Cho 3, Chong Jin Kim 4, and other Korea Acute Myocardial Infarction Registry Investigators 1 Department of Cardiology, Chonnam National University Hospital, Gwangju, 2 Department of Cardiology, Yeungnam University Hospital, Daegu, 3 Department of Cardiology, Chungbuk National University Hospital, Cheongu, 4 Department of Cardiology, Kyunghee University Hospital, Seoul, Korea 한국인심근경색증환자에서고강도및저 중강도스타틴치료에따른임상경과 김민아 1, 김현국 1, 안영근 1, 박혁진 1, 정명호 1, 조정관 1, 박종춘 1, 김영조 2, 조명찬 3, 김종진 4, 외한국인급성심근경색증등록연구자 1 전남대학교병원순환기내과, 2 영남대학교병원순환기내과, 3 충북대학교병원순환기내과, 4 경희대학교병원순환기내과 Objective: The aim of this study is to compare the clinical benefits between high-intensity and low-to moderate-intensity statin therapy in patients with acute myocardial infarction (AMI). Methods: A total of 1,230 patients in the Korea AMI Registry (KAMIR) were enrolled. Patients were divided into two groups according to the dosage of statin for the secondary prevention after AMI. The primary endpoint was composite of major adverse cardiac events (MACEs) including cardiac death, non-fatal MI, repeat revascularization during the 12 months of clinical follow-up. Result: The primary endpoint occurred in 101 patients (11.3%) from the low-to moderate-intensity statin group and 45 patients (13.4%) from the high-intensity statin group. The cumulative incidence of MACEs during 12-month follow-up was not significantly different between the two groups (p=0.323). After multi-variate analysis, MACEs-free survival rate was not significantly different between the two groups. Conclusion: High-intensity statin therapy did not show additional clinical benefit over low-to moderate-intensity statin therapy after AMI. Key Words: Myocardial infarction, Statin, Secondary prevention Received: Revised: Accepted: December 5, 2014 December 23, 2014 December 26, 2014 Corresponding Author: Youngkeun Ahn, Department of Cardiology, Cardiovascular Center, Chonnam National University Hospital, 671 Jebong-ro, Dong-gu, Gwangju , Korea Tel: , Fax: , cecilyk@hanmail.net This is an Open Access article distributed under the terms of the creative Commons Attribution Non-Commercial License ( which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. *Both authors contributed equally to this work. Copyright c 2014 The Korean Society of Lipidology and Atherosclerosis 97

2 J Lipid Atheroscler 2014;3(2): JOURNAL OF LIPID AND ATHEROSCLEROSIS 서론 급성관동맥증후군후고강도스타틴요법이중등도의스타틴요법과비교하여예후를호전시킨다는보고가있었고, 이는 2013 년에발표된미국심장학회 / 미국심장협회 (American College of Cardiology/American Heart Association; ACC/AHA) 의이상지질혈증치료권고안에도반영되었다. 1-3 하지만이러한결과들은서양인들을대상으로한것으로, 동양인에대해서는충분한연구가없었다. 동양인을대상으로한몇몇연구에서는저강도스타틴으로도만족할만한예방효과가있었고, 따라서일본동맥경화학회에서발표한논평에서도고강도스타틴을강조하지않았다. 4 최근국내보고에따르면, 한국인은서양인에비해스타틴에의한콜레스테롤저하효과가커서저강도스타틴을사용해도많은환자에서저밀도지단백 (low density lipoprotein, LDL) 콜레스테롤의목표치에도달할수있었다. 5 스타틴의용량이증가할수록대개당뇨병등의합병증의빈도가증가할가능성이있기때문에, 6 서양인처럼예후를호전시키지않는다면한국인에서는보다낮은강도의스타틴요법을사용해볼여지도있다. 이에본연구에서는한국인급성심근경색증환자에서이차예방목적으로고강도스타틴요법이저 중강도스타틴요법에비교하여임상경과를호전시키는지여부를확인하고자하였다. 대상및방법 2007년 4월에서 2013년 2월까지한국인급성심근경색증등록연구 (Korea Acute Myocardial Infarction Registry, KAMIR) 에등록된환자를대상으로하였다. 본등록연구는 2005 년에시작하여한국의대표적인 40개병원이참여한것으로대한심장학회후원으로진행되었다. 데이터는훈련된코디네이터가인터넷웹기반으로작성하였다. 이기간에등록된환자중스타틴용량이표시된환자를대상으로하였고, 성공적인관상동맥중재술을시행한환자를대상으로하였다. 또한 1년간의임상경과를관찰한환자만을포함하였다. 이에 1,489 명의환자가본연구에포함되었다. 이를스타틴용량에따라두그룹으로나누었고, 미국심장학회기준에따라 atorvastatin mg, rosuvastatin mg을사용한환자를고강도스타틴군으로분류하였고, 나머지스타틴용량은저 중강도군으로분류하였다. 스타틴외의콜레스테롤저하제를사용한 259명의환자는제외하여최종 적인연구대상자는 1,230명이었다. 급성심근경색증의진단은 2012년유럽심학회 / 미국심장학회 / 미국심장협회 / 세계심장연합 (ESC/ACCF/AHA/WHF) 에서제시한진단기준에근거하여시행하였다. 7 기저질환으로서이상지질혈증은이전에진단받은적이있거나스타틴으로치료받고있는경우로정의하였다. 환자의기본자료는관상동맥조영술시행전에수집되었다 : 나이, 성별, 관상동맥질환의위험인자로여겨지는과거력, 기본혈액검사수치, 활력징후등이검사되었다. 자료의수집은임상의사의기록및재원기간중에시행된검사결과를토대로이루어졌다. 모든환자들은 300 mg의부하용량의아스피린, mg의부하용량의클로피도그렐그리고헤파린을사용하였다. 일차적인치료이후에요골관통또는대퇴동맥을통한관상동맥조영술이시행되었다. 관상동맥스텐트삽입술은보편적인방법으로시행되었다. 시술후 100 mg의 aspirin과 75 mg의 clopidogrel이유지용량으로사용되었다. 모든환자들은경피적관상동맥조영술이후최소 6개월동안이유지용량을지속하였다. 시술이후약제로는스타틴, 베타차단제, 안지오텐신-전환효소억제제, 안지오텐신수용체길항제, 나이트레이트등이사용되었다. 혈중 LDL-콜레스테롤농도는내원 24시간이내공복상태에서시행되었고, 추적검사는 12개월후에외래에서공복상태에서시행되었다. LDL-콜레스테롤농도는 Friedewald equation을사용하지않고직접측정된값을이용하였다. 일차적연구종료점은 12개월의임상적경과관찰동안에발생한주요심장사건 (Major adverse cardiac events; MACEs) 로설정하였다. MACEs 는심인성사망, 비치명적심근경색, 반복된경피적관상동맥조영술, 관상동맥우회술이필요한경우가포함되었다. MACEs 는총사건의합으로산출되지않고, 1년이내에최소 1번이상의 MACEs 를경험한환자총수로산출하였다. 본연구에서는통계학적분석을위해 Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) 18.0을사용하였다. 모든수치는평균과표준편차로표시하였다. 두군간의차이를비교하기위해서수치적인변수에대하여독립적인 t-검정을이용하였고, 범주화된변수에대하여 Chi-square 검사또는 Fisher s exact 검사를사용하였다. 독립인자를찾기위해서는통계적으로의미있는변수를대입하여다중로지스틱회귀분석을사용하였다. MACEs 의발생정도를비교하기위해 Kaplan-Meier 생존그래프를사용하였다. 모든검사는양측검정으로이루어졌고, 통계에서 p값이 0.05 미만일때의미가있는것으로산정하였다. 98

3 Minah Kim, et al.: Comparing Effects of Statin Intensity in AMI Table 1. Baseline clinical characteristics at presentation Low-to moderate-intensity statin High-intensity statin Age (years) 61.9± ±11.4 <0.001 Male gender (%) 658(73.7) 271(80.4) BMI (kg/m 2 ) 24.3± ± Diabetes mellitus (%) 294(32.9) 78(23.1) Hypertension (%) 425(47.6) 156(46.3) Dyslipidemia (%) 104(11.6) 22(6.5) Current smoker (%) 385(43.1) 157(46.6) Family history of CAD (%) 76(8.5) 32(9.5) History of IHD (%) 76(8.5) 26(7.7) Killip III (%) 91(10.2) 25(7.4) SBP (mmhg) 129.1± ± DBP (mmhg) 79.2± ± HR (/min) 76.5± ± Glucose (mg/dl) 174.8± ± Creatinine (mg/dl) 1.0± ± Total cholesterol (mg/dl) 182.9± ±43.8 <0.001 Triglyceride (mg/dl) 124.3± ±132.6 <0.001 LDL-Cholesterol (mg/dl) 117.1± ±40.4 <0.001 HDL-Cholesterol (mg/dl) 41.9± ± Hemoglobin A1c (%) 6.6± ± *Values are presented as mean±standard deviation or number (%) BMI; body mass index, CAD; coronary artery disease, IHD; ischemic heart disease, SBP; systolic blood pressure, DBP; diastolic blood pressure, HR; heart rate, LDL; low density lipoprotein, HDL; high density lipoprotein Table 2. Angiographic and procedural characteristics Low-to moderate-intensity statin High-intensity statin Location of culprit lesion (%) Left anterior descending 424(47.5) 170(50.4) Left circumflex 160(17.9) 50(14.8) Right 292(32.7) 111(32.9) Left main 17(1.9) 6(1.8) Number of diseased vessels (%) (41.7) 149(44.2) 2 325(36.4) 127(37.7) 3 196(21.9) 61(18.1) Post-procedure TIMI flow (%) TIMI 0 3(0.3) 0(0) TIMI I 2(0.2) 1(0.3) TIMI II 17(1.9) 2(0.6) TIMI III 871(97.5) 334(99.1) Stent diameter (mm) 3.2± ± Stent length (mm) 24.3± ± Stent number (n) 1.7± ± *Values are presented as mean±standard deviation or number (%) TIMI; Thrombolysis In Myocardial Infarction 결과 각군들사이에임상적으로의미있는차이는별로없으나, 고강도스타틴군의환자가더젊고, 당뇨병의빈도가더낮았다 (p=0.001). 또한기저콜레스테롤수치가더높은경향을보였다. 하지만혈당, 신장기능, 내원시활력징후는비슷하였다 (Table 99

4 J Lipid Atheroscler 2014;3(2): JOURNAL OF LIPID AND ATHEROSCLEROSIS Table 3. Medications at the time of discharge Low-to moderate-intensity statin High-intensity statin Aspirin (%) 890(99.7) 337(100.0) Clopidogrel (%) 884(99.0) 337(100) Cilostazol (%) 242(27.1) 95(28.2) ACE inhibitor (%) 546(61.1) 197(58.5) ARB (%) 263(29.5) 115(34.1) Aldosterone antagonist (%) 782(87.6) 306(90.8) Spironolactone (%) 72(8.1) 32(9.5) Beta blocker (%) 782(87.6) 306(90.8) ACE; angiotensin converting enzyme, ARB; aldosterone receptor blocker Table 4. Changes of LDL-cholesterol level Low-to moderate-intensity statin High-intensity statin Mean LDL-C reduction (mg/dl) 38.9± ±2.2 <0.001 >50% LDL-C reduction (%) 210(23.5) 156(46.3) <0.001 Follow-up LDL-C<70 mg/dl (%) 399(44.7) 193(57.3) <0.001 LDL-C; low density lipoprotein cholesterol Table 5. Cumulative incidences of MACEs during 12-month follow up Low-to moderate-intensity statin High-intensity statin Total (%) 101(11.3) 45(13.4) Cardiac death (%) 9(1.0) 2(0.6) Non cardiac death (%) 4(0.4) 1(0.3) CABG (%) 2(0.2) 0(0) Repeated PCI (%) 75(8.4) 38(11.3) Nonfatal MI (%) 14(1.6) 4(1.2) MACEs; major adverse cardiac events, CABG; coronary artery bypass graft, PCI; percutaneous coronary intervention, MI; myocardial infarction 1). 관상동맥조영술과시술적인요인들은 Table 2에제시하였으며, 병변의위치및개수, 스텐트길이와단면적, 그리고시술후전향적인혈류흐름은두군간의차이가없었다. 퇴원약들은 Table 3에제시하였고생존율에영향을미치는약제들인아스피린, 클로피도그렐, 안지오텐신전환효소억제제, 베타차단제등의처방빈도는큰차이가없었다. 1년간추적관찰결과, LDL- 콜레스테롤농도의변화는고강도스타틴군에서 56.6 mg/dl로저강도스타틴군에서보다유의한정도로보다더많이감소하였으며, 12개월후추적관찰한 LDL- 콜레스테롤농도가기저치보다 50% 이상감소한경우또는 70 mg/dl보다낮은빈도역시고강도스타틴군에서보다더높게관찰되었다 (Table 4). 그러나일차적연구종료점인 MACEs 는저 중강도스타틴그룹에서 101명 (11.3%), 고강도스타틴군에 서 45명 (13.4%) 발생하였다. 심인성사망은저 중강도스타틴군에서 9명 (1.0%), 고강도스타틴군에서 2명 (0.6%) 발생하였다. 비심인성사망은저 중강도스타틴군에서 4명, 고강도스타틴군에서 1명발생하였다. 관상동맥우회술은저 중강도스타틴군에서만 2명발생하였다. 경피적관상동맥조영술이 12개월이내에재시행된경우는저 중강도스타틴군에서 75명 (8.4%) 발생하였고고강도스타틴군에서는 38명 (11.3%) 발생하였다. 비치명적인심근경색은저 중강도스타틴군에서 14명 (1.6%), 고강도스타틴군에서 4명 (1.2%) 발생하였다. 각각의 MACEs 는통계학적으로유의한차이를보이지않았다 (p=0.323)(table 5). 그리고양군간의 12개월간 MACEs 가발생하지않은생존곡선을 Kaplan-Meier 그래프로나타내었고, 이는양군간에통계학적으로유의한차이를보이지않았다 (Fig. 1). MACEs 발생에대한 100

5 Minah Kim, et al.: Comparing Effects of Statin Intensity in AMI Intensity Low-to moderate High p=0.323 HR ( ) Table 6. Factors which influenced occurrence of MACEs during 12-month follow up Adjusted odds ratio (95% CI) Killip III 1.883( ) History of IHD 1.773( ) vessel disease 0.532( ) Use of bare metal stent 2.564( ) <0.001 Glucose 0.997( ) MACEs; major adverse cardiac events, CI; confidence interval, IHD; ischemic heart disease Duration of Follow up (Day) 이상의환자, 10년위험률이 7.5% 이상인환자에서는특히고강도스타틴치료를권고하였다 ACC/AHA 가이드라인이발표되고난이후에, 여러기관 Fig. 1. Kaplan-Meier curve for 12-month major adverse cardiac event-free survival rates between low-intermediate intensity statin group and high intensity statin group. 및전문가들은가이드라인에대한해석및의견을표명하였고그어느때보다도심혈관질환이후의 2차적예방으로서스타틴치료에대한뜨거운논쟁이이루어지고있다. 일부는이가이드라 인에상통하는의견을제시하고, 또일부는상충하는입장을보였 다변량분석결과는 Table 6 에제시하였다. 다. 특히나주목할점은 2013 ACC/AHA 가이드라인제정에 기반을둔많은연구들은대부분서양인구에치중된무작위연구였 고찰 LDL-콜레스테롤의죽상경화성혈관질환에서의역할은중요하게여겨져왔고, 특히관상동맥질환에서는더욱중요하다고생각되고있다. 여러연구에서관상동맥질환이있는환자에서스타틴을이용한지질강하는일차적또는이차적예방차원모두에서사망률을감소시키는효과가있음을보였다. 또한이러한효과는고콜레스테롤혈증이있는환자에서뿐만아니라정상또는경계성콜레스테롤혈증을보이는환자에서도효과가있음은잘알려져있다 년 ACC/AHA 가이드라인이발표된이후로스타틴치료에대한논쟁은그어느때보다도가열화되고있는상황이다. 그이유는기존의가이드라인과는확연한차이를보여주고있기때문이다. 9 첫째로, 2013 가이드라인에서는더이상 LDL- 콜레스테롤의치료기준을설정하지않았고, 치료를시작한이후로혈액검사를통한경과관찰이큰의미는없다고하였다. 이는 콜레스테롤을보다더낮추는것이최고의방법이다 라는논지를나타냈던 PROVE-IT 연구 10 와일치하는부분이다. 둘째로, 기저의심혈관계질환, 당뇨병환자, 기저혈중 LDL-콜레스테롤농도 190 mg/dl 다는점이다 그렇기에 2013 ACC/AHA 가이드라인에서도이러한권고안이아시아인구에서는적합하지않을수있겠다는언급을하였다. 동일한관점에서 2014년 2월에일본동맥경화학회 (Japanese Atherosclerosis Society; JAS) 에서 2013 ACC/AHA 가이드라인에대한성명서를발표하였다. 성명서에서는아직까지 LDL-콜레스테롤의치료목표농도에대해서는정해진바가없으며논란이되고있으나환자의치료순응도를고려하였을때목표를설정하는것이필요하다고역설하였다. 또한, JAS에서는동양인에서스타틴에의한혈중지질농도강하효과가서양에비하여더크기때문에, 고강도스타틴치료를고집하지않겠다는입장을표명하였고, 기존의 2012 JAS 가이드라인을수정하지않을것이라고밝혔다. 4,14 한국에서지금까지급성심혈관질환에서고강도및저 중강도스타틴치료에대한임상적효과를관찰하는무작위연구는시행된바가없다. 본연구에서는 KAMIR 연구자료를토대로하여후향적으로급성심근경색환자의자료를분석하였다. 고강도스타틴군에서저 중강도스타틴군에비해 1년동안추적관찰한결과, LDL-콜레스테롤농도가평균적으로많이감소하였으며, 50% 이상감소및 70 mg/dl 이하로감소한환자의분율역시저 101

6 J Lipid Atheroscler 2014;3(2): JOURNAL OF LIPID AND ATHEROSCLEROSIS 중강도스타틴군에비해높은것으로나타났다. 이에따라고강도스타틴군에서 MACEs 의빈도가더낮을것으로예측하였으나, 두군간의 MACEs 발생률은통계적으로유의한차이는보이지않았고 (Table 4), 12개월간 MACEs 가발생하지않은생존율곡선에서역시유의할만한차이를보이지않았다 (Fig. 1). 고강도스타틴치료군이더젊고당뇨병의빈도가낮음에도불구하고고강도스타틴군에서저 중강도스타틴군에비해통계적으로유의한우월성을입증할수없었다는것은주목할만한결과이다. 이러한결과는인종적인차이가있을때약물역동학적인차이가존재한다는기존의결과들에서해석할수있다. 이전부터서양인에비해동양인에서저용량스타틴에월등한반응을나타내는것이관찰되었다. 15 약동학적연구에서서양인에비해동양인에서는스타틴 (Rosuvastatin) 의약물혈중농도가 2배가량높은결과를보였고, 이러한약동학적인차이가약력학적인면에서도동일한차이를나타내서양인에서의효과가있는약물용량의절반용량에서도동일한효과를나타냄이증명되었다. 16,17 이러한스타틴에서의약동학및약력학적차이는아시아사람들에있어서스타틴치료의반응이서양에비해서우월한것에대한이론적근거가될수있다. 이러한연구들의결과에기반하여한국인에서는저 중강도스타틴치료만으로도충분하다는것을역설한연구가보고되고있다. 5 또한서양에서는 PROVE-IT 연구를통하여 LDL- 콜레스테롤농도가낮을수록더좋다 라는개념을도입하였으나, SAPHIRE 연구에서는 LDL-콜레스테롤을지나치게낮추는것이허혈성심장질환환자에서는우월성을입증할수없음을보였다. 18 본연구에서도고강도스타틴을사용할경우 LDL-콜레스테롤농도는더욱낮춰질것이나임상적인결과에서는우월성을입증할수없다는것이동일한관점을보이고있다. SAPHIRE 연구는한국인을대상으로시행된연구로한국인을위한권고안제정에더적합할것이다. JAS에서도 PROVE-IT 연구에대한장단점을고찰하면서일본인에서동일한관점을적용시키는것은큰임상적인개선을기대하기어렵다는입장을고수하였다. 19 동양에서의연구결과들과동일하게본연구에서는급성심근경색환자의 2차적예방을위하여고강도스타틴치료가저 중강도스타틴치료에비해예후의개선이없음을보인다. 또한현재까지도스타틴의부작용에대해서는많은논쟁이이루어지고있다. 스타틴의용량및강도에의한부작용의차이에대해서여러견해가제시되고있으나, 여전히고강도스타틴치료군에서당뇨및간기 능손상, 급성신부전등이발생할가능성이더높다는연구결과가제시되고있다. 6,20,21 아직까지고강도스타틴사용이부작용발생의유의할만한차이가없다는것이충분히증명되지않았기때문에, 예후의우월성이충분하지않다면한국인에서급성심근경색후고강도스타틴을사용을일반화하기보다는신중하게접근할필요가있다고사료된다. 본연구는여러제한점을가지고있다. 우선, 후향적으로분석된연구로서무작위연구로진행되지않아선택편향성이있을수있다. 이에대부분의잠재적교란요인들은다변량분석에포함되었으나일부잠재적교란요인들이남아있을가능성이있다. 또한, 저 중강도스타틴군과고강도스타틴군의환자수가동일하지않고, 기저성향에있어서도일부차이가존재한다. 스타틴사용에따른부작용 ( 혈당, 급성신부전, 간기능악화등 ) 을장기적으로관찰한자료가포함되지않아스타틴용량및강도에따른부작용의차이를산출하지못했다는점이본연구의한계이다. 이러한제한점들은향후한국인급성심근경색환자에서의고강도스타틴치료의효과및부작용에대한대규모전향적무작위연구가필요함을제시한다. 언급한여러제한점에도불구하고본연구는무작위연구에서는배제될수있는고위험군및고령의환자들까지모두포함하여해석하였다는점과단일인종, 한국인에서의분석이라는점이장점이될수있다. 결론적으로, 본연구에서서양인과는달리고강도스타틴치료는저 중강도스타틴치료에비하여예후개선에대한우월성을입증하지못하였다. 고강도스타틴을사용할수록당뇨병등의합병증의발생가능성이증가하기때문에, 서양인처럼고강도스타틴이예후를호전시키지않는다면저 중강도스타틴치료만으로도충분한효과를기대할수있을것으로생각된다. 향후대규모무작위연구를통하여한국인에서의고강도스타틴의장단점에대한고찰이필요하다. ACKNOWLEDGEMENTS This study was supported by a grant of the National Research Foundation of Korea Grant funded by the Korean Government (MEST), Republic of Korea ( ), and the Korean Health Technology R&D Project, Ministry of Health & Welfare, Republic of Korea (HI12C0199, HI13C1527)

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