Koh WJ 역학 대부분의 NTM은자연수와토양등자연환경에널리분포하고있으며, 병원성이낮은균이다. 사람과사람사이에서의전염은없으며, 따라서 NTM에감염된환자를격리할필요는없다. NTM 폐질환은토양이나하천, 상수도등에존재하는균이공기를통해호흡기에감염되어발생하는것으로여겨진다. NT

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하윤 범
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1 pissn: eissn: Continuing Education Column 고원중 * 성균관대학교의과대학삼성서울병원호흡기내과 Diagnosis and treatment of nontuberculous mycobacterial lung disease Won-Jung Koh, MD* Division of Pulmonary and Critical Care Medicine, Department of Medicine, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine, Seoul, Korea *Corresponding author: Won-Jung Koh, wjkoh@skku.edu Received August 19, 2011 Accepted August 30, 2011 The clinical importance of nontuberculous mycobacteria (NTM) has recently been increasing worldwide. In Korea, Mycobacterium avium complex and M. abscessus are the most commonly encoun-tered pathogens of NTM lung disease. When NTM lung disease occurs, it is likely to present in one of two prototypical forms: a fibrocavitary form often affecting older male smokers with chronic obstructive pulmonary disease and nodular bronchiectatic form classically occurring in middle-aged or older women who have never smoked. Since NTM are ubiquitous in the environment, the isolation and identification of causative organisms are mandatory for diagnosis, and some specific diagnostic criteria have been proposed. The decision on whether to treat a patient remains a matter of careful individual evaluation taking into account the NTM species, extent and form of the disease, and overall condition of the patient. Although treatment regimens that include the new macrolides such as clarithromycin or azithromycin are more effective than earlier regimens, treatment of these infections is time-consuming, complicated, and often ineffective. Surgery for localized NTM lung disease may be useful for selected patients. Observation without treatment may be appropriate for some patients with a slowly progressive form of the disease that is expected to be particularly difficult to treat. Keywords: Nontuberculous mycobacteria; Mycobacterium avium complex; Mycobacterium abscessus 서 론 비결핵항산균 (nontuberculous mycobacteria, NTM) 은결핵균과나병균을제외한항산균을말한다. NTM 은현재까지 140 여종이넘는균종이알려져있으며계속새 로운균종이밝혀지고있다. NTM 감염증은 1) 폐질환 ; 2) 림 프절염 ; 3) 피부, 연조직, 골감염증 ; 4) 파종성질환 (disseminated disease) 등 4가지특징적인임상증후군으로분류된다 [1]. 이중폐질환은 NTM 감염증의 90% 이상을차지하는가장흔한형태이며, 국내에서도임상검체에서 NTM이분리되는빈도와 NTM 폐질환으로진단, 치료받는환자들이최근크게증가하고있다 [2-4]. c Korean Medical Association This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License ( org/licenses/by-nc/3.0) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. 대한의사협회지 1053

2 Koh WJ 역학 대부분의 NTM은자연수와토양등자연환경에널리분포하고있으며, 병원성이낮은균이다. 사람과사람사이에서의전염은없으며, 따라서 NTM에감염된환자를격리할필요는없다. NTM 폐질환은토양이나하천, 상수도등에존재하는균이공기를통해호흡기에감염되어발생하는것으로여겨진다. NTM 폐질환을일으키는원인균의분포는국가에따라그리고국가내에서도지역에따라다양하다. 미국과일본에서 NTM 폐질환의가장흔한원인균은 Mycobacterium avium complex (MAC) 로 60-80% 를차지하며, M. kansasii가두번째로흔한원인균으로 15-20% 를차지한다. M. abscessus, M. fortuitum, M. chelonae 등신속성장균은폐질환원인균의 5% 미만을차지하는상대적으로드문원인균이다 [1]. 국내에서도 NTM 폐질환의원인균으로가장흔한균은 MAC로 50-60% 를차지한다. NTM 폐질환의역학적인측면에서큰특징은외국에서상대적으로드문원인균인신속성장균특히, M. abscessus가국내에서는두번째로흔한원인균으로 20-30% 내외를차지한다는사실이다. 미국과일본에서두번째로흔한 M. kansasii 폐질환은국내에서도환자수가조금씩증가하고있지만아직까지는상대적으로드물게발생하고있다 [2-4]. 임상상과진단기준 NTM 폐질환은 섬유공동형 (fibrocavitary form) 과 결절기관지확장증형 (nodular bronchiectatic form) 이라는서로다른두가지임상상을갖는다. 섬유공동형은과거부터가장잘알려져왔던질환으로주로오랜기간의흡연력과음주력이있는중년이상의남성에서발생하고, 만성폐쇄성폐질환, 기존의폐결핵등기저질환을대부분갖고있다. 단순흉부방사선촬영에서는상엽의공동이관찰되는데폐결핵과매우유사한형태를갖는다 (Figure 1A). 림프절비대와흉수는드물다. 이러한형태의 NTM 폐질환은치료를하지않으면수년이내에광범위한폐실질의파괴와사망으로진행한다 [1,5]. NTM 폐질환의두번째형태는결절기관지확장증형으로이는 1980년대후반에서야알려진질병이다. 이는중년이상의비흡연자여성에서호발하며, 특징적으로기저질환이발견되지않는다. 단순흉부방사선촬영에서상엽의공동은관찰되지않고, 주로우중엽과좌상엽의설상엽 (lingular segment) 을침범하며폐양측하부에결절과침윤을보인다. 고해상도전산화단층촬영에서특징적인소견이관찰되는데그것은기관지확장증에동반된다발성중심소엽성결절 (centrilobular nodule) 이다 (Figure 1B). 이러한방사선학적병변은병리학적으로기관지주위의광범위한육아종성병변을나타내는것으로최근에는섬유공동형보다더흔하게진단된다. 결절기관지확장증형의 NTM 폐질환은섬유공동형에비해진행속도가매우느려서, 일부환자에서는단순흉부방사선촬영에서방사선학적소견의변화가수년에걸쳐서서히나타나기도한다 [1,5]. 객담에서 NTM이분리되었을때오염균또는집락균과폐질환의병원균과의구별을위해서는정확한균동정과함께적절한임상적, 방사선학적, 미생물학적기준에따른진단이필요하다. 2007년미국흉부학회 (American Thoracic Society) 와미국감염학회 (Infectious Diseases Society of America) 의진단기준이현재가장널리사용되고있다 [1]. 이진단기준은임상적으로호흡기증상을가지고있으면서, 방사선학적으로흉부엑스레이에서결절성또는공동성병변이있거나고해상도전산화단층촬영에서다병소의기관지확장증혹은이에동반된다발성소결절을가진환자에적용된다. 미생물학적으로도말결과와는상관없이첫째, 최소한 2회객담검사에서배양양성을보이거나둘째, 최소한기관지세척액 1회에서배양양성인경우그리고셋째, 경기관지폐생검등조직배양이양성이거나또는조직검사에서육아종등항산균감염의병리학적증거가있으면서 1회이상객담또는기관지세척액에서배양이양성이어야한다. 위의진단기준은 M. kansasii, MAC, M. abscessus 등흔하고잘알려진 NTM 폐질환에잘적용되는것으로, 모든 NTM에이진단기준을적용할수는없다. 이는호흡기검체에서 NTM이배양되었을때, NTM이배양되었다는사실자체보다는정확한균동정이중요하다는것을의미한다. 예 1054

3 Nontuberculous mycobacterial lung disease 의학강좌 원인균을확실히규명하지않고경험적인치료를시작해서 는안된다. NTM 폐질환의치료 Figure 1. (A) A 72-year-old man with a previous history of pulmonary tuberculosis who presented with cough and sputum. His sputum specimens were positive for acid fast bacilli and grew Mycobacterium intracellulare. Chest computed tomography show right upper lobe cavity with surrounding subpleural consolidation. (B) A 76-yearold woman, a lifelong non-smoker, who presented with chronic cough and sputum. Her sputum grew M. intracellulare. Chest computed tomography shows extensive right middle lobe and lingular bronchiectasis and centrilobular nodules in both lungs. 를들어 M. kansasii, M. szulgai 등은발병력이높은균으 로객담에서배양된경우거의항상질병과관련된다. 하지 만 M. fortuitum 은발병력이낮고. M. gordonae 는대표적 인검사실내오염균으로간주되는균으로질병과관련되는 경우는드물다 [5]. NTM 폐질환이의심되지만, 진단기준을만족하지못하는 환자는진단이확실해지거나배제될때까지추적관찰을계 속해야한다. 각원인균에따라치료약제가다르기때문에 A B 폐결핵과달리 NTM 폐질환은진단자체가치료를의미하지않는다. NTM 폐질환은항생제병합치료에도불구하고아직까지치료효과가만족스럽지않으며고령의환자에서주로발생하여치료에따른부작용이흔하게동반된다. 따라서임상의사는 NTM 폐질환을진단한후바로치료를시작해야하는환자와증상이경미하여치료를서두르지않아도되는환자를구별해야하며, 항생제치료의시작은치료에따른득실을고려하여모든환자에서개별적으로결정을내려야한다 [1,5]. 증상이심하고, 공동의동반등진행된상태에서진단된환자는진단후바로치료를시작해야한다. 증상과방사선학적병변이경미하거나또는다른질환으로인해치료를하지않고관찰을하기로결정한환자는정기적인객담검사와흉부방사선촬영등을시행하면서치료시작여부를결정해야한다. 치료약제는원인균에따라다르다. 항생제치료기간은객담배양음전이되고최소 12개월을치료하는것이권장된다 [1,5]. 1. Mycobacterium avium complex 폐질환 MAC는전세계적으로 NTM 폐질환의가장흔한원인균이다. M. avium과 M. intracellulare 두가지균종이 MAC 에속한다. 이두균종은현재까지는치료나예후에서차이가없다고여겨져 MAC로통칭하고있다. Clarithromycin, azithromycin 등 macrolide 계열의항생제가 MAC 폐질환치료에가장중요한항생제이며, 시험관내감수성결과와임상경과의관련성이높다. 1997년미국흉부학회는 MAC 폐질환의치료에 clarithromycin (1,000 mg) 또는 azithromycin (250 mg), rifampin (600 mg) 또는 rifabutin (300 mg) 그리고 ethambutol ( 초기 2개월은 25 mg/kg, 이후 15 mg/kg) 등최소한 3가지약제를매일병합투여할것을권장하였다. 그리고객담도말양성또는공동을동반하는등진행된폐질환을가진환자는초기 2개월동 대한의사협회지 1055

4 Koh WJ 안 streptomycin 근육주사를고려하도록하였다 [6]. 2007년미국흉부학회와미국감염학회에서발표한새로운진료지침에서는환자의개별상태에따라치료약제선택을달리할것을권장하였다 [1]. 결절기관지확장증형의대부분의환자에서는 1) clarithromycin 1,000 mg 혹은 azithromycin 500 mg, 2) ethambutol 25 mg/kg 그리고 3) rifampin 600 mg을 1주일에 3회투여하는간헐치료를시행한다. 섬유공동형그리고심한결절기관지확장증형의환자는 1) clarithromycin 1,000 mg 1일 1회 ( 또는 500 mg 1일 2회 ) 혹은 azithromycin 250 mg, 2) ethambutol 15 mg/kg, 3) rifampin 10 mg/kg( 최대 600 mg) 을매일투여한다. 심하고광범위한병변을가진환자그리고재치료환자는초기 2-3개월간 amikacin 혹은 streptomycin 주사제투여를고려해야한다. 공동이없는대부분의결절기관지확장증형의 MAC 폐질환에서주 3회항생제를투여하는간헐치료를권장하는이유는치료효과는유지하면서부작용은감소시킬수있기때문이다 [7,8]. 치료시작후객담배양음성이된후최소한 12개월이상치료한다. 불행하게도고령의 MAC 폐질환환자는일일 1,000 mg의 clarithromycin 장기치료에서부작용을흔히경험한다. 입맛의악화, 소화기계부작용, 알레르기부작용등이발생할수있다. 따라서체중이적거나 70세이상의고령인환자는 clarithromycin 250 mg을 1일 2회투여하는것이부작용이적고환자가보다잘견딜수있다. 하지만 clarithromycin 용량을일일 500 mg으로낮추어투여해도일일 1,000 mg 투여하는것과치료효율이같은지는불확실하며, 최근의국내외보고는치료효율이떨어질가능성을시사하고있다 [9,10]. Rifampin은간대사를항진시켜다른약물의대사에영향을미친다. 대부분의 MAC 폐질환환자는고령이고다른질병으로인해 rifampin에영향을받는다른약물을함께복용하는경우가많아주의를요한다. Ethambutol의가장큰부작용은시신경장애이다. 결핵치료에서 ethambutol을 15 mg/kg 용량으로사용할경우시신경염의발생은 1% 미만으로알려져있다. 폐결핵과달리 MAC 폐질환은신장기능이저하된고령의환자에서발생하며, 다른안과질환을가질위험이크며, ethambutol을장기간사용한다는점에서특 히매일치료를할때시신경염의발생위험이높다 [8]. Streptomycin은근육주사라는불편감뿐만아니라고령의환자에서신장기능의저하, 청신경장애를초래할수있다. 이러한여러약제부작용으로인하여현재까지보고된연구결과에의하면항생제치료를시작한환자중적어도 20% 의환자가중도에해당약제를중단하거나치료를중단하게된다 [11]. 따라서환자를담당하는의사는장기간의항생제치료에따른부작용의발생가능성을주지하고이의예방과발생시조치에주의를하여야한다. 일반적으로항생제치료에실패하거나부작용등으로항생제치료를계속하지못하면서적절한폐기능을가진환자에서폐절제술이시행될수있다. 2. Mycobacterium abscessus 등신속성장형비결핵항산균폐질환 M. abscessus는일반적인항결핵제뿐만아니라많은항생제에내성을보인다. M. abscessus는약제감수성검사에서 clarithromycin, amikacin, cefoxitin 등에대해서만감수성을보인다. 감수성검사결과가다양하기때문에진단된환자에서모두약제감수성검사를시행해야한다. 미국흉부학회와미국감염학회는 clarithromycin 혹은 azithromycin을 amikacin, cefoxitin, imipenem 등의정주용항생제와함께사용할것을권장하고있다 [1]. Clarithromycin과 azithromycin 등 macrolides 항생제는 M. abscessus에효과가있는거의유일한경구용항생제이다. 정주용항생제중가장효과가있는항생제는 amikacin이다. 치료초기에는하루 12 g까지의고용량의 cefoxitin과함께사용하도록추천하고있다. Cefoxitin을사용할수없는경우에는 imipenem으로대체할수있다. 정주용항생제의치료기간에대해 1997년진료지침에서는 2-4주, 2007년진료지침에서는 2-4개월을추천하고있다 [1,6]. 정주용항생제를수주에서수개월병합치료하면임상적, 방사선학적호전을보이지만비용과합병증등의문제로이러한정주용항생제치료를장기간지속하기는힘들며, 정주용항생제치료기간을 2-4개월로연장했을때균음전률을높일수있는지도아직까지는분명하지않은 1056

5 Nontuberculous mycobacterial lung disease 의학강좌 실정이다 [12-14]. 시험관내약제감수성검사에서높은내성을보이고, 정주용항생제를사용하여야하며, 장기간의치료기간이필요하다는점등때문에 M. abscessus 폐질환의치료는매우어렵다. 또한정주용항생제를포함한치료를하더라도내과적치료만으로객담균음전을이루기는매우어려워병변이국한된경우는폐절제술을적극적으로고려해야한다. 미생물학의발전으로최근 M. abscessus는 M. abscessus, M. massiliense 그리고 M. bolletii라는 3가지다른균으로이루어져있다는것이밝혀졌다. 각균종의분포는나라에따라다르며, 국내에서는 M. abscessus와 M. massiliense이각각 50% 내외를차지하며, M. bolletii는매우드물다 [15]. M. abscessus는 clarithromycin에노출되면, erm 유전자가발현되어 clarithromycin에대한유도내성이발현된다 [16]. 따라서약제감수성검사에서 clarithromycin 감수성을보이더라도, 실제환자에게투여하면효과가소실될수있다. 이와달리 M. massiliense는이러한 clarithromycin 유도내성이발견되지않아, 항생제치료성적이 M. abscessus에비해매우높다고최근보고되었다 [17]. 외국에비해국내에서상대적으로흔히발생하는 M. abscessus와 M. massiliense 폐질환의적절한항생제치료에대해서는향후지속적인연구가필요한실정이다. 3. Mycobacterium kansasii 폐질환 M. kansasii 폐질환은 rifampin (600 mg), isoniazid (300 mg), ethambutol (15 mg/kg) 을매일투여하며, 치료기간은최소한 12개월동안의배양음전기간을포함하여야한다. 치료성공률은거의 100% 에이른다. M. kansasii 는 rifampin에내성을획득할수있다 [1]. Rifampin 내성 M. kansasii 폐질환의치료는매우어렵다. 결론 점점더많은종류의 NTM이밝혀지고있고, 점점더많은 NTM 폐질환환자가임상에서진단되고있다. 하지만현재까지의진단기준은불완전하며, 치료는환자와원인균에따 라개별적으로결정해야한다. 진단된모든 NTM 폐질환환 자에서바로항생제치료가필요없다는점과실제항생제 치료가필요한환자에서는치료와관련된부작용이많고실 제치료효율이높지않다는점은환자를진료하는임상의사 를당혹하게하는점이다. 증상이심하고도말양성이면서공동을가진환자는치료 초기부터주사제를포함한병합항생제치료와폐절제술등 적극적인치료를고려해야할것이다. 하지만증상이거의 없으면서도말음성이고공동이없는결절기관지확장증형 의 NTM 폐질환환자는질병의경과와예후그리고정기적 인추적관찰의중요성에대하여환자와가족과충분히상의 를하는것이중요하다. 너무이른치료가치료비용, 부작용 등으로환자에게오히려도움이되지않는것과마찬가지로 질병이너무진행된이후에치료를시작하는것은치료효율 을떨어뜨리기때문이다. 핵심용어 : 비결핵항산균 ; Mycobacterium avium complex; Mycobacterium abscessus REFERENCES 21. Griffith DE, Aksamit T, Brown-Elliott BA, Catanzaro A, Daley C, Gordin F, Holland SM, Horsburgh R, Huitt G, Iademarco MF, Iseman M, Olivier K, Ruoss S, von Reyn CF, Wallace RJ Jr, Winthrop K; ATS Mycobacterial Diseases Subcommittee; American Thoracic Society; Infectious Disease Society of America. An official ATS/IDSA statement: diagnosis, treatment, and prevention of nontuberculous mycobacterial diseases. Am J Respir Crit Care Med 2007;175: Koh WJ, Kwon OJ, Lee KS. Diagnosis and treatment of nontuberculous mycobacterial pulmonary diseases: a Korean perspective. J Korean Med Sci 2005;20: Koh WJ, Kwon OJ, Jeon K, Kim TS, Lee KS, Park YK, Bai GH. Clinical significance of nontuberculous mycobacteria isolated from respiratory specimens in Korea. Chest 2006;129: Park YS, Lee CH, Lee SM, Yang SC, Yoo CG, Kim YW, Han SK, Shim YS, Yim JJ. Rapid increase of non-tuberculous mycobacterial lung diseases at a tertiary referral hospital in South Korea. Int J Tuberc Lung Dis 2010;14: Daley CL, Griffith DE. Pulmonary non-tuberculous mycobacterial infections. Int J Tuberc Lung Dis 2010;14: Diagnosis and treatment of disease caused by nontuberculous mycobacteria. This official statement of the American 대한의사협회지 1057

6 Koh WJ Thoracic Society was approved by the Board of Directors, March Medical Section of the American Lung Association. Am J Respir Crit Care Med 1997;156(2 Pt 2):S1-S Lam PK, Griffith DE, Aksamit TR, Ruoss SJ, Garay SM, Daley CL, Catanzaro A. Factors related to response to intermittent treatment of Mycobacterium avium complex lung disease. Am J Respir Crit Care Med 2006;173: Griffith DE, Brown-Elliott BA, Shepherd S, McLarty J, Griffith L, Wallace RJ Jr. Ethambutol ocular toxicity in treatment regimens for Mycobacterium avium complex lung disease. Am J Respir Crit Care Med 2005;172: Hasegawa N, Nishimura T, Ohtani S, Takeshita K, Fukunaga K, Tasaka S, Urano T, Ishii K, Miyairi M, Ishizaka A. Therapeutic effects of various initial combinations of chemotherapy including clarithromycin against Mycobacterium avium complex pulmonary disease. Chest 2009;136: Kim EY, Chi SY, Oh IJ, Kim KS, Kim YI, Lim SC, Kim YC, Kwon YS. Treatment outcome of combination therapy including clarithromycin for Mycobacterium avium complex pulmonary disease. Korean J Intern Med 2011;26: Field SK, Fisher D, Cowie RL. Mycobacterium avium complex pulmonary disease in patients without HIV infection. Chest 2004;126: Jeon K, Kwon OJ, Lee NY, Kim BJ, Kook YH, Lee SH, Park YK, Kim CK, Koh WJ. Antibiotic treatment of Mycobacterium abscessus lung disease: a retrospective analysis of 65 patients. Am J Respir Crit Care Med 2009;180: Jarand J, Levin A, Zhang L, Huitt G, Mitchell JD, Daley CL. Clinical and microbiologic outcomes in patients receiving treatment for Mycobacterium abscessus pulmonary disease. Clin Infect Dis 2011;52: Lyu J, Jang HJ, Song JW, Choi CM, Oh YM, Lee SD, Kim WS, Kim DS, Shim TS. Outcomes in patients with Mycobacterium abscessus pulmonary disease treated with long-term injectable drugs. Respir Med 2011;105: Kim HY, Kook Y, Yun YJ, Park CG, Lee NY, Shim TS, Kim BJ, Kook YH. Proportions of Mycobacterium massiliense and Mycobacterium bolletii strains among Korean Mycobacterium chelonae-mycobacterium abscessus group isolates. J Clin Microbiol 2008;46: Nash KA, Brown-Elliott BA, Wallace RJ Jr. A novel gene, erm(41), confers inducible macrolide resistance to clinical isolates of Mycobacterium abscessus but is absent from Mycobacterium chelonae. Antimicrob Agents Chemother 2009;53: Koh WJ, Jeon K, Lee NY, Kim BJ, Kook YH, Lee SH, Park YK, Kim CK, Shin SJ, Huitt GA, Daley CL, Kwon OJ. Clinical significance of differentiation of Mycobacterium massiliense from Mycobacterium abscessus. Am J Respir Crit Care Med 2011;183: Peer Reviewers Commentary 본논문은최근환자수가증가하고임상적관심이증가하는비결핵항산균폐질환의임상상및진단과치료에대해저자의폭넓은임상경험과여러논문들의근거를바탕으로자세히기술하고있다. 특히논문에서저자가기술한이질병의진단이불확실할때는진단이확실해지거나배제될때까지추적관찰이필요하고진단된모든환자들을즉시치료할필요는없다는점은유의할필요가있다. 또한우리나라에서상대적으로많은 Mycobacterium abscessus 폐질환의경우치료가어렵고성적이좋지않으나최근 M. abscessus 와 M. massiliense 가구별되면서두균에따른치료성적의큰차이가보고되어향후추가연구들에의해치료성적의향상을기대해볼수있다. 그러나비결핵항산균폐질환은최근의관심에비해우리나라에서는자세한기초역학조사조차잘되어있지않고진단및치료지침또한불완전하여이에대해더많은연구들이필요하다. [ 정리 : 편집위원회 ] 1058

9.Æ¯Áýb61Ç¿ÀÁ¤806~816’

9.Æ¯Áýb61Ç¿ÀÁ¤806~816’ J KMA Special Issue Won Jung Koh, MD O Jung Kwon, MD Division of Pulmonary and Critical Care Medicine, Department of Medicine, Sungkyunkwan University School of Medicine E mail : wjkoh@smc.samsung.co.kr