목차 들어가는글 서론국내외탐방고찰과제안참고문헌
들어가는글 고령화사회를대비해야한다. 우울증으로인한자살율증가로 신문과방송등에서근래에들어자주듣는말일것이다. 얼핏들으면서로관련이없을것같지만두가지모두신경질환과관련되어있다는공통점이있다. 신경질환이란파킨슨병, 헌팅턴병, 알츠하이머등노인에게주로발병하는퇴행성질환과우울증, 정신분열증등의정신과질환을모두포함한다. 미래사회, 고령화사회가될수록신경질환에의해고통받는환자가늘어날전망이다. 이에따라, 환자들의경제활동저하와막중한치료비에의한의료보험료의증가로사회적비용이늘어나게된다. 따라서신경질환의치료는미래사회대비를위한필수적인연구주제이다. 현재까지의신경질환치료는약물치료, 전기적자극위주의치료였으나이들방법은치료범위에한계가있고부작용이심하였다. 이를해결하기위한방안으로 빛으로뇌를조절하는 신기술인 Optogenetics 를이용한신경질환치료가주목을받고있다. Optogenetics 는뇌의신경세포들에 LED 등을이용해특정파장의빛을비춰주면바이러스에의해미리변형된신경세포들의활성화를조절할수있어, 생명체의행동과생각을조절할수있게하는기술이다. 하지만세계적으로는많은주목을받으며연구가활발히이루어져가는데비해, 국내에서는아직연구의시작단계에머물고있는실정이다. 따라서본보고서는 Optogenetics 를시용한신경질환치료에관한성공적인연구를하고있는미국의여러대학 / 기관들에대한탐방을통해우리나라에기술의도입을촉진시키고그에따른이점과한계점들을조사해보고자한다. 1
들어가는글 서론ㄱ. 신경질환ㄴ. 현재치료방법과문제점ㄷ. Optogenetics ㄹ. 국내외연구현황 국내외탐방고찰과제안참고문헌
' 신경질환 ' 이란? 서론 신경질환 몸의감각기관으로부터얻어진정보를전달하고처리하여행동을만드는역할을하는신경세포들에문제가발생하여몸의특정기능또는행동에이상이발생하는질병 운동능력의손상 정신이상 운동을관장하는뇌영역의신경세포들의손상예 ) 파킨슨병, 헌팅턴병, 강박증 뇌특정부위의신경세포손상예 ) 알츠하이머, 우울증, 정신분열증, 불안장애, 과잉행동장애, 마약중독 마비및경직 신경질환환자중운동능력의손상과정신이상관련환자가대다수를차지함 감각기관의손상 하체와뇌와연결된신경세포들이모여있는척수의손상예 ) 하반신전체혹은부분마비 눈, 귀등감각기관을뇌와연결시켜주는신경세포이상으로인해감각기관이제역할을하지못하는것 2
' 신경질환 ' 의사회 경제적중요성 서론 서울대정종경교수인터뷰 Neuronal disease 검색어통계 치매나파킨슨병등의환경적발병원인중가장큰영향을미치는것은나이 고령화사회가다가오면노인의신경질환치료에대한사회적비용은급격히증가할것이다 40 35 30 25 20 15 65 세이상노인인구및노인의료비비율 65 세이상노인인구 (%) 노인의료비 (%) 2006 2007 2008 2009 2010 13 11 9 7 5 우리나라는 OECD 회원국들중고령화가가장빨리진행되는나라로향후베이비붐세대가본격적으로노인인구에편입하고저출산현상이계속될경우, 2050 년에는고령화율 37.3% 로고령화국가 2 위가될전망이다. 고령화사회가되어감에따른의료비증가로모두가분담하는사회적비용이증가하게된다. 실제로매년노인인구의의료비점유율은올라가고있다.OECD 는최근우리나라에게의료비용부담대책을마련해야한다고권고하였다. 최근 5 년사이알츠하이머, 파킨슨병등잘알려진퇴행성신경질환과노인우울증을겪는노인환자가급격히늘어약 1.7 배증가하였다. 앞으로고령화가진행됨에따라이수는꾸준히증가할것으로전망되고, 환자들의사회 경제활동을계속지속시켜사회적비용을줄이기위해서는노인성신경질환의치료율을높여야한다. 65세이상노인인구중치매환자수 ( 명 ) 469000 445000 421000 2008 2009 2010 연도별우울증진료인원및총진료비추이진료인원 ( 만명 ) 52 200 총진료비 ( 십억원 ) 48 44 40 36 2005 2006 2007 2008 2009 150 100 50 0 2005 년부터 5 년간우울증진료인원은연평균 4%, 우울증관련총진료비는연평균 10.4% 증가하였다. 이는우울증진료인원이 2005 년 43,5000 명에서 2007 년 50,8000 명으로약 7,3000 명이증가하였으며우울증진료비가 1,212 억원에서 1,788 억원으로증가하였음을보여준다. 특히이들중 40 세이상이전체진료환자의 55.3% 를차지하였다. 이는최근도시화, 핵가족화, 개인주의, 과도한스트레스등사회환경으로인한정신질환이크게증가하고있음을시사한다. 3
' 신경질환 ' 의현재치료방법 서론 재활 / 물리치료, 심리치료 시술이간단하고부작용이거의없어치료또는증상완화의목적으로널리행해지고있다. 또한정신이상관련질환에서심리적요인이직접적인발병원인이되는경우심리치료가큰효과를발휘한다. 한계점 : 비교적병의초기단계에서증상이심하지않은경우에만적용이가능하고, 병이진행됨에따라효과가줄어들거나증상이악화되면시도조차할수없게된다. 약물치료 간단히주사나입으로섭취함으로써치료가가능하여, 대부분의신경질환에서시행되고있다. 한계점 : 약물이몸전체로퍼지기때문에부위특이적, 세포선택적자극이불가능하여몸의여러곳에영향을미쳐부작용을일으킨다. 또한, 치료효과가나타나는데시간이걸리고약물에대한내성이생기기때문에궁극적인치료방법이되지못한다. 전기적자극 (DBS) 외과적수술을통해전극을뇌또는몸의특정부위에삽입하여신경세포를전기적으로자극해증상의완화또는치료를기대하는방법이다. 대표적으로파킨슨병, 우울증, 중독, 강박증등을치료하기위한뇌심층자극술과 (Deep Brain Stimulation, DBS) 간질, 우울증등에적용되는미주신경자극술 (Vagal Nerve Stimulation, VNS) 등이있다. 또한신경의신호전달을대체할수있기때문에, 인공망막등의인공기관개발과마비증상의치료에적용되고있다. 한계점 : 신경세포를자극하는방법은치료효과가좋고빠르게나타나지만외과적수술을필요로하고, 뇌를자극한다는거부감과, 시술시뇌손상과전기적자극으로인한부작용을동반하기때문에주로약물치료후최후의수단으로사용되고있다. 4
전기적자극방법의문제점 서론 세포선택적자극불가능 전극을신경세포주위로가져간뒤전류를흘려주면주위의모든신경세포가활성화되는데, 이는생명체의신경세포의신호전달이화학적인방법과함께전기적인방법을같이이용하기때문에가능하다. 이를전기적신경세포자극방법이라고하는데, 이방법의가장큰문제점세포선택적자극이불가능하다는것이다. 미세전극 (Microelectrode) 을이용한신경세포 (Neuron) 의전기적자극방법 ( 전기적자극에의해여러신경세포들이비선택적으로동시에활성화되었다 ) 동물의뇌에는서로다른역할을하는다양한종류의수 µm 크기의작은신경세포들이매우집약적으로특정한연결성을가지고구성되어있다. 예를들어흥분성신경세포 (excitatory neuron) 는그곳에연결된다음신경세포의활성화를촉진시키는반면에억제성신경세포 (inhibitory neuron) 는다음신경세포의활성화를억제시키게된다. 따라서뇌의특정부위를자극하여그에따른행동반응을관찰하려했지만주위의흥분성신경세포와억제성신경세포를모두활성화시킨다면두세포모두에연결된다음신경세포로는의도한신호의전달이이루어지지않게된다. 또한자극을원치않는뇌부위에연결된신경세포를자극시켜버리면그부위가활성화되면서이에따른부작용으로발작, 근육마비, 언어장애, 기분변화, 기억상실등이나타나게된다. 활성화억제, 원거리자극불가능 전기적방법을이용하여원하는부위의신경세포에가장큰자극을주기위해서는전극이신경세포의주위에있어야한다. 따라서, 뇌의깊은곳에자극이필요하여전극을삽입하여야하는경우에는삽입하는경로주위의뇌세포손상이불가피하였다. 이렇게발생한뇌손상은기억상실등의부작용을야기한다. 또한신경망에서정보의전달의많은경우는연결된신경세포들의활성화를억제함으로써도이루어지는데, 전기적자극은신경세포의활성화를인위적으로억제하는데어려움이있어신경망의정보전달을완전하게통제하는데제약이있다. 자극을위한전극삽입에따른뇌세포손상. 깊은곳의뉴런의자극을위해전극을삽입하면서세포에손상이가해지고면역세포 ( 밝은색 ) 들이전극주위를감싸게된다. 8
Optogenetics 란무엇인가? 서론 Optogenetics, 전기적자극방법의이상적해결책 독일 Humboldt 대학의 Hegemann 교수연구팀은 2003 년조류 ( 藻類, Algae) 에빛에의해자극이되는신경세포가있다는사실을발견하고, 그원인이신경세포표면에빛에의해조절되는양이온 (Na + ) 채널의존재때문이라는것을밝혀냈다. 즉세포가빛을받으면채널이열려서세포내부로양이온이들어오게되어전기신호가전달되는것이다. 연구팀은이와같이세포표면에양이온채널을만드는유전자를조류에서찾아 Channelrhodopsin-2 (ChR2) 라고명명하고, 이를렌티바이러스를이용하여동물세포의유전자에주입하여동물의신경세포또한빛에의해활성화가일어날수있다는것과채널이특히약 470nm 의파장을가지는푸른빛에반응을가장많이한다는것을확인하였다. 이때촉진제 (promoter) 를사용하여불특정세포에이식된유전자가모든세포에서발현하지않고특정세포에서만발현하여특정세포들만푸른빛에반응하게만들수있었다. 이연구결과를미국 Stanford 대학의 Diesseroth 교수연구팀은뇌신경세포를빛으로자극하는데이용하였다. 렌티바이러스와촉진제를이용해특정세포에만 ChR2 를만들어빛으로자극시키면, 기존의전기적자극방법과달리자극되는세포의종류를촉진제에따라선택할수있었다. Optogetics 의어원 Optics와 Genetics의합성어로신경회로연구를위해 Optics, Genetics, Bioengineering을융합한학문분야. 2006년 Stanford의 Karl Diesseroth 교수가 Journal of Neuroscience 에서처음으로사용하였다. 렌티바이러스 (Lentivirus) RNA 를 DNA 로역전사시킬수있는레트로바이러스 (Retrovirus) 과로긴잠복기를가지고있다. 렌티바이러스는많은양의유전자를숙주세포로옮길수있고, 비분할세포에도유전자를복사할수있어서가장효과적인유전자전달벡터이다. 사람의 HIV 바이러스가대표적인예이다. 2009 년,MIT- 세계 10 대기술 2010 년, Science - Breakthroughs of the Decade 2010 년, Nature Method - The Method of the year, 2010 9
Optogenetics 란무엇인가? 서론 동물신경세포세포막에생성된각기다른파장의빛에반응하는이온채널들과해당채널을만드는유전자를추출한생명체 빛의파장에따른세이온채널의반응성. 세채널이각기다른파장의빛에서반응성이최대가되는것을볼수있다. 이렇게 ChR2 를이용해뇌신경세의세포선택적자극에성공한 Diesseroth 교수연구팀은, 푸른빛에가장크게반응하는 ChR2 이외에다른파장의빛에크게반응하는이온채널을만드는유전자를찾기시작했다. 곧이어, 약 590nm 의파장을가지는노란빛에의해열리는음이온 (Cl - ) 채널을신경세포표면에만들어노란빛에의해신경세포의활성화가억제되는세포를만들수있는유전자인 Halorhodopsin (NpHR) 을발견하였다. 결국이두유전자를동시에같은특정종류의신경세포에발현시키면, 세포의활성화를독립적으로촉진과억제시킬수있는이상적인신경세포조절방법을얻을수있었다 (2007, Nature). 이외에도,ChR2 와같은역할을하지만다른파장인 540nm 의초록빛에열리는채널을만드는 VChR1 을발견하는등의빛으로인한조절의자유도와효과를최대화하려는연구가활발히진행되고있다. 푸른빛에의해신경세포가활성화되어 Whole-cell 전압이증가하고, 노란빛에의해활성화가억제된다 Whole-cell voltage 와 Patch clamp Whole-cell voltage 는세포막외부를접지로보았을때세포막내의전압을말한다. 일반적인신경세포의경우세포막내의전압은약 -62mV 정도를유지하다가, 연결된신경세포들에의해활성화가되었을때활동전위 (action potential) 가발생하여순간양의전압으로높아진다. Patch clamp method 란세포막의일부를가는피펫의끝으로흡입하여세포막에흐르는전류를측정하거나, 세포막의일부를뜯어내어세포막내의전압을측정하는데쓰이는방법이다. 10
Optogenetics 란무엇인가? 서론 이렇듯유전학과빛을이용한신경세포자극은세포선택적자극과여러파장의빛을이용하여여러세포의독립적인조절을가능하게한다. 또한전류와달리신경세포를통과할수있기때문에, 한번유전자조작이완료되면뇌깊은곳의자극을위해장치를깊게넣을필요가없이뇌표면에서자극이가능해, 뇌세포의손상도방지하게된다. 전기적자극과 Optogenetics 의비교 전기적자극 Optogenetics 세포선택적자극 불가능 가능 세포활성화억제 어려움 간단함 비접촉자극 불가능 가능 장치 / 시술의복잡성 낮음 높음 100 80 60 40 20 0 Optogenetics 관련발표논문수 대한민국발표 : 0 건 2005 2006 2007 2008 2009 2010 따라서, 기존의전기적방법에서나타났던부작용들을줄이고보다정확한자극을가능하게하기때문에, 특정세포에대한촉진제를준비하고렌티바이러스를이용해유전자조작을한후에자극이가능하다는장치 / 시술의복잡성이앞으로극복된다면, Optogenetics 는현존하는가장이상적인뇌신경세포활성화조절방법이라할수있다. 이를반영하듯 Optogenetics 관련논문은전세계적으로급격한증가추세를보이고있고, 최초개발자에게는벌써부터노벨상수상이점쳐지고있다. 하지만전세계적추이와달리현재우리나라에서발표된 Optogenetics 관련논문은 0 건에불과하다. 1 단계 2 단계 3 단계 4 단계 자극부위와세포종류결정 세포에맞는촉진제선택후바이러스배양 목표부위에바이러스와광섬유삽입 특정파장의 LED 를특정패턴으로조절하여자극 11
Optogenetics 가답이다! 서론 서울대정종경교수인터뷰 KAIST 정용교수인터뷰 Optogenetics 를이용해세포선택적신경활성화가가능하다면, 파킨슨병의치료에대한부작용을최소화할수있다 Optogenetics 가사람에게적용될수있다면신경세포를세포선택적으로조절할수있어신경질환치료에있어부작용이없을것이다 Optogenetics 의신경질환치료에의적용 Optogenetics 가인간에게적용되었을때가장먼저, 가장효과적으로적용될수있는분야중하나가신경질환의치료이다. 기존의전기적자극방법을이상적으로대체할수있으므로, 부위특이적, 세포특이적자극을통해신경질환을부작용없이치료할수있고, 정확한발병원인, 뇌에서의관련부위등을찾아낼수있다. 예를들어뇌심층자극술과같은, 자극을통해증상완화와치료효과를얻는방법의경우자극의정확도가높아져자극에따라발생하는원하지않는신경세포의활성화를없앨수있어부작용이줄어들고, 시술의효과가극대화될수있다. 또한손상을입은신경세포의신호전달을대체하여다음신경세포로넘겨줄수있으므로인공망막, 인공달팽이관등에적용되어감각기관을대체하여뇌로보내는신호를효과적으로생성하는인공기관을만들수있다 이외에도마비또는경직환자들의치료와재활을위한전기적자극을대체하여근육관련신경의조절을더정확하게원하는대로할수있게되어환자들에게일상생활을가능하게하고재활을도울수있다. 예를들어, 척추손상으로인해다리를움직일수없는환자의경우해당신경을적절히자극함으로써일상적인걸음에가깝게걸을수있도록할수있지만, 현재까지사용되었던전기적자극방법으로는전기적자극이한번에여러근육을동시에자극하면서모든근육이수축되어버리면서일반적인걸음을흉내내지못했다. 하지만 Optogenetics 를이용한다면각근육별로연결된신경을서로다른파장의빛으로조절함으로써순차적으로수축또는이완시킬수있게된다 (ex. 종아리근육수축과무릎근육이완후종아리근육의이완과무릎근육의수축 ). 이연구결과는쥐를대상으로하여 2010 년 Nature Medicine 에개제되었다 (M.E. Llewellyn, 2010) 12
국내연구현황 서론 Optogenetics 관련연구를진행하고있는국내의학교 / 기관 빨라지는고령화사회의도래, 급증하는우울증환자등으로인해신경질환치료에대한관심이절실히요구되는우리나라이지만, 조사과정에서 Optogenetics 에대한인지도부족과연구환경의부족등으로 KAIST 의몇몇연구실과최근 Optogenetics 를이용한뇌기능연구소를설립한 KIST 를제외하면국내에서는연구가이루어지는곳이전무하다는것을발견하였다. 또한, 위의연구기관들마저도아직시작단계에불과해성과가전무하였다. KAIST 김대식, 김대수교수 Optogenetics 와동물질병모델을이용한파킨슨병과우울증에치료에관한연구. Optogenetics 를이용한뇌기능과구조에관한연구. KIST-WCI G. Augustine Optogenetics 를이용한뇌기능과구조에관한연구. 뇌의기능적연결성 (Functional Connectome) 에관한연구를진행중임. 국내에서연구가잘이루어지지않고있는이유 - 연구를위한환경과전문가의부족 : Optogenetics 관련연구를위해서는유전자조작, 바이러스배양, 바이러스이식등을할기술과특화된장비등이갖추어져있어야하지만정부와기관의인식부족에따른금전적지원과기초연구의부족으로아직까지이들을제대로갖추지못하고있다. 따라서 Optogenetics 에대한경험이없는연구팀에서연구를새로시작하기가어렵게된다. 더구나, 아직개발된지얼마되지않은기술이기때문에해외에서관련기술을습득한전문가도국내에거의없어 Optogenetics 관련연구는시작을못하고답보상태에머물러있다. - Optogenetics 의인지도부족 : 우리나라의많은연구실에서전기적자극, 발병유전자이해등을이용한신경질환치료에관한연구를진행하고있지만, 비교적최신기술인 Optogenetics 과그유용성에대해서는잘인식하지못하여연구를시작하지못하고있다. 이보다더심각한것은연구과제를기획하는정부기관들에서 Optogenetics 에대한인식이부족하여관련과제가거의전무하다시피하다. 13
해외연구현황 서론 미국 Standford 대학교 Karl Deisseroth 연구팀 - 파킨슨병등의운동장애치료 - 우울증, 불안장애, 중독등의정신질환치료 미국 MIT Ed Boyden 연구팀 - 뇌구조와기능에대한연구 - Optogenetics 를이용한인공망막 현재의 Optogenetics 를최초로개발한연구팀으로써, Optogenetics 에관한거의전분야 ( 바이러스벡터개발, hardware 장치개발, 신경질환의치료등 ) 에걸쳐앞서나가고있다. Boyden 은 Deisseroth 연구팀에서 Optogenetics 를최초로개발한핵심인물로써, Diesseroth 연구팀과거의흡사한연구방향을가지고있지만, 정신질환치료에비해뇌구조와기능연구에초점을맞추고있다. 미국 UCLA 이진형연구팀 -fmri 와 Optogenetics 를동시에이용하여뇌구조와기능에대한연구 미국 Standford 대학교 Scott Delp 연구팀 - Optogenetics 를이용한하반신마비등의근육경련, 경직치료 이진형교수님또한 Deisseroth 연구팀출신으로, Optogenetics 를이용해최초로 fmri 로부터얻은 data 가실제로유용한 data 라는것을증명하였다. 이를이용하여 fmri 와 Optogenetics 를연동하여뇌구조와기능연구를진행중이다. Optogenetics 를이용한하반신마비등의근육경련, 경직치료에대한연구가진행중이다. 미국 UNC Garret Stuber 연구팀 - Optogenetics 를이용해약물중독과정신질환치료 독일 Max Plank 연구소 Jan Huisken 연구팀 - Optogenetics 를신경세포가아닌심근세포에적용하여심장박동을조절 Stuber 연구팀은쥐실험을통해약물중독이뇌를 Optogenetics 를이용해치료될수있다는것을보였다. Huisken 연구팀은 Optogenetics 를이용해신경세포가아닌, 전기적으로작동하는세포인심근세포를조절하였다. 14
해외연구현황 서론 Optogenetics 는미국의 Standford 에서개발되어 MIT, UCLA, UNC 등으로퍼져가면서발전하고있다. 결과적으로압도적으로많은수의관련연구를하고있는연구실과기관들이미국에모여있고관련전문가들도대부분이미국에체류하고있다. 또한미국의관련연구실들은이미여러나라연구자들에게기술을가르쳐준경험을바탕으로 Optogenetics 관련소개와시연등을위한시설이잘갖추어져있다. 또한, 기존의전기적자극방법을이용한뇌심부자극술시장을거의독점하고있는 Medtronic 또한미국에본사를두고있어신경질환에관한연구는단연미국이앞서나가고있다고볼수있다. 유럽과일본에서도관련연구가진행중에있으나연구팀의개수, 연구분야의수, 논문출판건수등이아직미국에견줄바가되지않는다. 따라서, 다음장에서는 Optogenetics 를조사하기위해서미국의다양한연구실과기관을탐방하고, 기술의앞으로의발전성, 우리나라로의적용가능성등의조사를통해미래사회에도움이될수있는방안을모색할것이다. 15
들어가는글서론 국내외탐방ㄱ. 국내탐방ㄴ. 미국탐방계획ㄷ. Standford University ㄹ. UCLA ㅁ. Medtronics ㅂ. MIT 고찰과제안참고문헌
미국탐방계획 국내외탐방 IN 1 3 5 4 OUT 2 1 2 Stanford University, Serra Mall, CA Karl Deisseroth 교수님연구실 UCLA, Los Angeles, CA 이진형교수님연구실 8 월 15 일 8 월 18 일 3 Medtronic Inc., Minneapolis, MN DBS 담당부서 4 MIT, Cambridge, MA Ed Boyden 교수님연구실 5 NINDS, White Plains, NY 미국립신경질환뇌졸증연구소 8 월 22 일 8 월 24 일 8 월 25 일 18
Standford University 국내외탐방 1 Stanford University 칼데이세로스교수연구팀 (Karl Deisseroth Lab, Stanford University) 탐방일시 : 2011. 8. 15. 4pm - 탐방기관소개 Karl Deisseroth Howard Hughes Medical Institute Department of Bioengineering Department of Psychiatry and Behavioral Sciences Stanford University E-mail : deissero@stanford.edu Deisseroth 교수는 2006 년논문에서 Optics 와 Genetics 를결합하여처음으로 Optogenetics 라는단어를만들어사용하였다. 또한 Standford 대학의 Deisseroth 교수연구팀은현재의 Optogenetics 를최초로개발한연구팀으로, 새로운촉진제개발부터다양한 implantable hardware 제작, 신경질환치료를위한동물행동실험에이르기까지전분야걸쳐선구적인연구를진행하고있다. 또한, 연구자들을대상으로 Optogenetics training course 를운영하여 Optogenetics 기술을알리는데노력하고있다. 탐방을통해 Optogenetics 의과거, 현재, 미래를좀더깊게알수있고, 앞으로기술을적용할수있는질환및치료의수준과확대가능범위에대한조사를할수있을것이라기대하였다. 이와더불어, Optogenetics 관련연구에필요한세계에서가장많고, 가장좋은수준의실험장비들을보유하고있어, 전반적인실험과정을관찰하기에적합한탐방장소이다. 주요연구현황 - Optogenetics 로쥐의뇌의특정부위를자극하여정신질환 ( 우울증 / 불안장애 ) 증세호전과치료 - 더안정적으로빠르게반응하는이온채널을만들기위한유전자 / 바이러스개발 - Optogenetics 를이용한퇴행성질환 ( 파킨슨병, 알츠하이머 ) 원인과치료방법규명 19
Standford University 국내외탐방 - 쉽게휴대가능하거나조작가능한새로운 Optogenetics 시스템개발 - 뇌를자극하는 Optogenetics 를넘어뇌의신호를읽어들일수있어실시간으로양방향정보전달이가능한 Optogenetics 시스템개발 - 뇌깊숙한곳의신경세포들의활성화를비침습적으로알아내는새로운방법개발에대한연구 (ex, semi-transparent brain) 탐방후얻은점 Sung-Yon Kim Neurosciences Ph.D Program at Stanford Bachelor degrees in Biological Sciences and Chemistry from Seooul University - 현재쥐실험단계에서의 Optogenetics 시스템은이미안정된실험결과를보여준다.(ex, 바이러스삽입의성공율은특수한경우를제외하고는거의 100% 에육박한다 ) - 하지만인간에의직접적적용은여러문제가산적해있고가까운미래에이루어지지않을것이다. 대신동물실험등을통해뇌의구조와기능에관한연구는충분히활성화시킬수있을것이다. - 현재 Optogenetics 는골든 - 솔루션처럼보이지만곧이어그한계가드러날가능성도당연히있다. Kwanghun Chung Neurosciences Ph.D Program at Stanford 20
UCLA 국내외탐방 2 UCLA 이진형교수연구팀 (Lee-Lab, UCLA) 탐방일시 : 2011. 8. 18. 2pm - 탐방기관소개 이진형교수님은 Deisseroth 교수연구팀에서 Optogenetics 를연구하였던경험을바탕으로 UCLA 에서 fmri 와 Optogenetics 를연동하여뇌의구조와기능을밝히는연구를진행하고있다. Jinhyung Lee Assistant Professor Department of Electrical Engineering Department of Psychiatry and Biobehavioral Sciences Department of Radiology E-mail : ljinhy@gmail.com fmri 는대표적으로 BOLD(Blood Oxygenation Level Dependent 헤모글로빈의농도변화 ) 신호를측정함으로써뇌의활동을관찰하는방법으로, 뇌를손상시키지않고뇌신경세포의활동을볼수있다는장점이있었다. 하지만이방법은신경세포의활성화를직접적이아닌간접적으로보는것이기때문에그정확도에의문이있었다. 이진형교수연구팀은 2010 년 Nature 논문을통해 Optogenetics 를이용해 fmri 의정확성을증명하였다. Optogenetics 와 fmri 를융합하는새로운접근법을이용하면뇌구조와기능연구에큰도움이된다. 이를동물실험에적용하면, 신경질환의원인규명과치료에관한연구에적합한방법이된다. 따라서탐방으로인해뇌구조와기능연구와신경질환치료를접목시키는방법을조사해볼수있을것으로기대하였다. 주요연구현황 - ofmri (Optogenetic Functional Magnetic Resonance Imaging) 를이용한뇌의기능적연결성에관한연구 -ofmri 를이용한정신질환의원인과그치료제의작용에관한연구 21
UCLA 국내외탐방 탐방후얻은점 - 사람에의직접적적용과상품화까지는십년, 이십년이걸릴지도모른다. 하지만많은사람들이유망하다고생각하고있고열심히연구를하고있다. - milisecond 단위로자극을줄수있는 Optogenetics 와 second 단위로뇌의활성화를볼수있는 fmri 의조합은현재가장좋은뇌기능연결성분석방법이다. - 파킨슨병, 간질, 알츠하이머등의병의원인분석과치료약이현재어떻게작용하고있는지를 ofmri 를통해알아낼수있다. Hyun-Joo Lee Post-Doctoral Program at UCLA 22
Medtronic 국내외탐방 3 Medtronic Inc. DBS 담당팀 탐방일시 : 2011. 8. 22. 10am - 탐방기관소개 Medtronic Inc. 는신경계관련첨단의료기기를생산, 공급하는다국적기업이다. 특히신경계질환중에서도중추신경인뇌와척수관련질환치료를위한의료기기를중점적으로담당한다. Dwight Nelson Research Manager, Neurostimulation Research, Medtronic <Deep Brain Stimulation> 약 10 년여에걸친연구개발기간을거쳐 Medtronic 는현재파킨슨병의치료방법인뇌심부자극술 (Deep Brain Stimulation, DBS) 을위한기기를전세계에거의독점공급하고있다. 현재는 DBS 기기를좀더발전시켜다른신경성운동질환과정신질환에응용하고있으며, 중추신경뿐만아니라배뇨조절과같은말초신경조절기기개발에도많은노력을기울이고있다. 신경질환치료기기회사의주요연구방향과개발상품에대한전반적인지식을배우고, 회사의설립, 운영, 시장성에대해조사해우리나라와해외에서의 Optogenetics 를이용한신경자극술시장을예상해볼수있다. 또한, 현재전기적자극술의 leading company 로써경쟁기술에대한시각을들어볼수있어, Optogenetics 를객관적으로평가하는데도움이되었다. 주요연구현황 -Medtronic 에서는현재 Optogenetics 를직접연구하지는않고각대학에 funding 을주어서연구를하고있다. 23
Medtronic 국내외탐방 탐방후얻은점 - 뇌자극을통한신경질환치료는 DBS 조차도확실한이론이정립되지않은채실험적으로치료효과가나타나므로사용되고있다. - 하지만여전히다른대안이없기때문에 DBS 가사용되고있고, 실제로 DBS 는부작용에의해효과가제한되지만운동능력개선효과가있다. - Medtronic 사는독점적지위를활용해앞으로도 DBS 의가격을낮추지않을것이라예상되며, 해가거듭될수록회사매출이증가하고있어뇌신경자극술의시장성은충분하다고생각된다. - Optogenetics 의신경질환의치료가능성에대해가능하더라도시간이오래걸릴것이라예상되기에 Medtronic 는현재고려치않고있다. 24
MIT 국내외탐방 4 MIT 에드워드보이든교수연구팀 (Synthetic Neurobiology Group, MIT) 탐방일시 : 2011. 8. 24. 10am - 탐방기관소개 Ed Boyden Leader, Synthetic Neurobiology Group Associate Professor, MIT Media Lab Dept. of Biological Engineering Dept. of Brain and Cognitive Sciences Investigator, MIT McGovern Institute E-mail : esb@media.mit.edu Deisseroth 연구팀에서 Optogenetics 를처음개발할때중요한역할을했던 Ed Boyden 은 MIT 교수부임후에, Deisseroth 연구실과거의같은분야의연구를진행중에있다. 마찬가지로 Optogenetics 관련중요한최신연구결과들을다수내고있다. Deisseroth 연구팀과마찬가지로, Optogenetics 연구자를위한 training course 를수시로개설하고있을정도로관련연구에서선구자의자리를유지하고있다. 하지만한편으로는 Deisseroth 에비해직접적인신경질환치료를위한 Optogenetics 연구보다는, 뇌구조와기능을먼저해석하여이를신경질환치료와뇌동작규명에응용하려는연구를중점적으로하고있다. Deisseroth 연구팀과마찬가지로 Ed Boyden 연구팀또한 Optogenetics 의기본실험과정과앞으로의응용에대해의견을들어보고가능성을알아보는데중요한역할을할것으로기대됐다. 주요연구현황 - 빛에의해자극되었을때, 향상된활성화패턴을가지는신경세포를만드는유전자와바이러스를얻기위한연구 - Optogenetics 관련연구를위한 hardware system (ex, LED 를내장한 wireless Optogenetic stimulator) < 쥐의머리에장착하고 wireless 로작동되는 Optogenetic stimulator> 25
MIT 국내외탐방 - 신경세포를활성화시킬뿐만아니라, 형광단백질을이용해 optical fiber 를이용하는 Optogenetic 시스템으로활성화를측정할수있도록하는연구 - Optogenetics, ofmri 등의방법을이용하여뇌의신경세포망을분석하여병의원인부위를밝혀내치료를위한목표부위를알아내는연구 - 뇌질환동물질병모델과 Optogenetic 을이용한직접적목표주위조절로인한치료방법연구 탐방후얻은점 Claire Ahn Ms.D Program at MIT working on new methods for controlling neural circuits in the brain - 인간의뇌에직접적으로적용하는것이언젠가는가능하다고믿는다. 하지만그전에인간의말초신경에적용하는것을목표로동물의말초신경을 Optogenetics 를이용해조절하는연구가진행되고있지만, 아직결과가잘나오지않고있다. 26
들어가는글서론국내외탐방 고찰과제안 ᆨ. 정부의정책 ᆫ. 대학 / 연구소의정책참고문헌
정부의정책 고찰과제안 정부의정책적지원의필요성 25.3% 26.7% <U- 헬스케어란?> < 건강보험공단의료비지출 > 노인층의료비 (65 세이상 ) 29% 31.6% 미래사회에서의사회적비용절감 32.5% 33.2% 2005 2006 2007 2008 2009 2010 서론에서언급한바와같이우리나라는 2050년에는전세계에서고령화국가 2위가될것으로전망되고있다. 이에따른노인의료비지출이크게증가할것이라예상되고있고이는근래에도관찰되고있다. 85세이상을위한건강보험공단의의료비지출은 2004년에비해 2011년상반기에약 7배이상증가하였다. 이에반해실제로보험금을내는청년층과, 중장년층을포함한평균의료비지출은 2배증가하는데그쳤다. 이상황이앞으로도계속된다면건강보험공단은막대한적자를떠안게되고이는고스란히국민에게전가되어사회적비용의증가로이어질것이다. 또한미래사회에는진료비에서차지하는비율이높아질것이라예상되는질병중에는우울증등의정신질환이포함되어있다. 이는서론에서보았듯이연평균 10% 의진료비증가추이를나타내고있다. IT 기술과융합해 언제어디서나, 누구나안전하고자유롭게 건강관리및의료서비스를받을수있는유비쿼터스헬스케어서비스이다.. 전국각지병원과 U- 헬스서비스네트워크를구축해주치의에의한맞춤형개인건강관리를받을수있다. 특히지난해이후급격한성장세를보이고있는다양한스마트기기와의연계를통한 U- 헬스케어서비스의성장성이크게기대되고있는상황이다. 진료비부담보다더욱더큰문제는환자들의경제활동저하에있다. 특히우울증환자들의경우한창경제활동을해야할나이인 40~50 대의발병율이높아사회적문제로대두되고있다. 그리고앞으로는평균수명의증가로인해개인의경제활동기간이늘어날것으로예상되기때문에,85 세이상의인구들에게도충분히경제활동을기대할수있지만퇴행성신경질환등의노인성질병때문에활동에제약을받는다면이또한사회적비용을발생시키게된다. 따라서노인성질환의치료에대한연구가전세계적으로활발히이루어지고있으며, 우리나라가당장의연구비절감을위해세계적연구흐름에뒤쳐지게되면미래사회에더큰비용을지불하게된다. 국민의복지증진 현재우리나라정부를포함하여전세계국가에서의욕적으로추진하고있는미래국민복지수준향상정책의핵심은 U- 헬스케어이다. 이것은고령화사회를맞이함에따라개개인에게만성화된질병이중요해질것이라는예상하에, 스마트폰등을이용해언제어디서든개인맞춤형진료와치료, 처방을받을수있게한다는것이다. 하지만퇴행성운동질환과우울증등의만성질환은원인이불명확하기때문에정확한진단을하기도어렵고제대로된치료방법이없기에환자들은여전히고통을받게될것이다. 28
정부의정책 고찰과제안 결국 U- 헬스케어정책이성공하기위해서는신경질환의원인과치료방법에대한연구가필수적이게된다. 의료기술선진국으로의도약 비록우리나라의의료기술이눈부신발전을거쳐높은수준에올라와있지만, 여전히미국, 일본, 유럽등다른선진국에비해경쟁력이부족하다. 이는 FTA 등을체결할때도불리한요소로작용하고있다. Medtronic 사의신경세포자극기 선진국과의격차를따라잡기위해서는특성화분야의신기술에공격적인투자를통해비교우위를높여가야한다. 이렇게공격적인투자를시도해볼만한분야가바로 Optogenetics 를이용한신경질환치료이다. 그이유로는, 첫번째로 Optogenetics 라는학문이아직초기단계이기때문에충분한투자로선진국의수준을따라갈수있고, 두번째로신경질환의치료는비단우리나라뿐만아니라세계적으로당장가까운미래에닥칠문제이므로성공하였을때기술의활용도와시장성또한충분할것이라예측되기때문이다. 뇌심부자극술 (DBS) 기기 1 대당 1,300 만원이상 보통환자 1 명당 2 개의기기 기기삽입위한수술비용 : 약 500 만원 총비용 :3,000 만원이상 일예로, 탐방하였던 Medtronic 의기기를이용해뇌심부자극술 (DBS) 을받을경우총 3,000 만원이상의비용이필요하게된다. 이를기반으로 Medtronic 의주가는 1995 년이기기를개발한이후로 10 년동안가파른상승세를이어왔다 신경세포자극기를사람의뇌의시상핵부위에위와같이삽입한다 따라서 Optogenetics 에대한정부차원의공격적인투자는우리나라의의료기술수준을끌어올려국민의복지향상뿐만아니라직접적인경제적효과도기대할수있다. <Medtronic Inc. 의 NASDAQ 주가변동 > 전기적자극의세기, 주파수등은위와같이무선으로몸밖에서조절할수있다. 미래핵심기술인뇌과학관련연구인프라구축 지식경제부가올해선정한 6 대미래산업선도기술중에는 뇌 - 신경 IT 융합뉴로틀 이있다. 이기술은 U- 헬스케어의일환으로예를들어스마트폰등을활용하여뇌에서나오는파동등을촬영해의사에게진단을받게한다는개념이다. 29
정부의정책 고찰과제안 이선정결과에서보이는것처럼정부도미래에서의뇌과학의중요성을인지하고있고국가적인핵심산업으로키우고싶어한다는것을알수있다. 따라서뇌과학연구에새지평을열수있을것이라기대되는 Optogenetics 와이를이용한신경질환치료에관한연구에대한지원은, 정부의정책적일관성을유지하고국민의복지증진과미래선도기술에대한연구인프라구축의역할을동시에할수있다. 정부의지원방안제안 여러관련분야연구팀의집합체에우선지원 < 국제과학비즈니스벨트 > 국내탐방에서발견되었던큰문제점중하나는, Optogenetics 는다양한분야가융합된기술이기때문에여러분야의연구팀간공동연구가반드시필요하지만아직국내에서는생명과학분야의연구팀만이연구를진행하고있어유전자공학, 전기및전자, 신소재, 의학등의연구팀이필요한상황이다. 해외탐방결과좋은연구결과가나오고있는연구팀은모두가다양한분야의전공자들이같은연구팀에속해있어당면한문제들을여러분야의지식을동원해해결함으로써연구를진행하거나, 서로다른분야의연구팀과공동연구를진행하고있었다. 유전공학 국제과학비즈니스벨트는창조적연구환경조성을통해세계적두뇌를모아기초과학과비즈니스가융합된국가성장네트워크를구축하기위한사업으로국제과학비즈니스벨트특별법에근거하여이명박정부에서추진하고있다. 전문가들의입지평가에서가장높은점수를받은대전광역시유성구대덕연구개발특구가거점지구로확정되었다. 생명공학 전기공학 Optogenetics 의학 신소재공학 따라서정부에서과제지원을받을때여러분야의연구팀이협력해서하나의팀을구성하여지원하는것을장려하고더집중적인지원을해준다면연구효율이크게증대될것이다. 이미진행중인국가프로젝트의일환으로지원 현재 Optogenetics 분야는시시각각새로운연구결과가나오고있다. 이런상황에서새로과제를기획하고예산을심의하는등에시간이지체되는것은장래에는더큰시간적손해로이어질수있다. 30
정부의정책 고찰과제안 원천기술개발사업연구재단지원실적 (2010 년 ) 글로벌프론티어 3.6 기타뇌과학 8.8 6.6 5.7 파이오니어 글로벌프론티어 8.2 2.3 뇌과학 75.2 미래기반 < 과제수, %> 기타 26.3 8.8 파이오니어 < 연구비, %> 54.4 미래기반 아직뇌과학분야에투자되는연구비는전체연구비의 2.3% 정도에머물고있다. 그러므로정부에서추진중인 6 대미래산업선도기술 프로젝트와 국제과학비지니스벨트 등의프로젝트에서 Optogenetics 에대한지원을서둘러야한다. 현재국제과학비지니스벨트사업은기초과학과비즈니스가융합된국가성장네트워크를구축하기위한사업으로 2012 년출범을목표로추진되고있다. 따라서당장내년부터시작할사업으로뇌과학과 Optogenetics 의선정은연구의중요도와시급성, 미흡한우리나라의현수준, 기초과학과비즈니스모두를충족시킬수있는분야를키운다는사업의취지등과정확히맞아떨어지므로반드시추진되어야한다. 계량화된성과위주의과제평가지양 정부에서기관에과제를할당할때많은경우논문과특허의개수, 논문의 Impact Factor 등을이용해과제수행을평가하고다음과제수행자선정에반영한다. 하지만이와같은방법은 Optogenetics 와같은, 우리나라의기술력의수준과연구를위한인프라가다른나라에비해현저히떨어지지만, 이를급하게따라잡아야하는, 연구분야의경우에는과제에선정되더라도해당연구에아직덜익숙하기때문에과제평가에있어서좋은점수를받을수없다. 이런이유로 Optogenetics 와같은새롭고처음투자가많이필요해위험요소가큰분야의경우연구자들이꺼리는경향이자연히생기게된다. 예를들어한연구팀이 1 년에걸쳐 Optogenetics 실험인프라구축에노력을쏟아서많은우리나라의연구팀이공동연구를진행하거나기술을배워갈수있게되었다면, 비록논문이나특허는나오지않았지만충분히정부에서지원할가치가있는연구를한것이되지만과제평가에서는불리한입장에처하게된다. 다른분야의경우정부에서이와비슷한상황을인지하고지원을하고있지만 Optogenetics 와신경질환치료에는이와같은지원이전무한것이현상황이다. 따라서정부에서는 Optogenetics 와같은신사업분야에는기존과제와다른지표를적용해서연구자들을독려해야할것이다. 일반국민대상홍보강화 현대의자유민주주의사회에서돈은매우큰요소가된다. 현재까지우리나라기업이 Optogenetics 또는신경질환치료에소극적이었던이유는이미선진국에 Medtronic 과같은선발업체가있는상황에서제한된수요로인해이득을얻기힘든구조인이유가컸다. 결국정부에서 Optogenetics 를이용한신경질환치료를비즈니스모델로육성하기위해서는기업을끌어들어야하는데, 이를위해서는수요의증대가반드시이루어져야한다. 31
정부의정책 고찰과제안 여기서수요의증대란신경질환을가진환자들을늘려야한다는것이아니라, 신경질환을가진사람들을병원으로와서치료를받도록만들어야한다는것이다. 더욱나아가연구를통해치료뿐만아니라진단과예방에까지사업을확장할수있기때문에고령화사회에서는충분한수익성을보장받을수있을것이다. 우리나라 50 대이상의인구중파킨슨병환자의비율은약 1% 로알려져있다. 하지만대부분의노인분들은운동이상을겪으면단순히노화에의한현상으로생각하시고병원을찾지않는경우가많다. 또한노인우울증이실제로는심각하지만, 노인분들은그것을병으로인식하지않으셔서치료가가능하리라생각지않으시는경우가많아, 실제로치료받아야하는환자의수는더많을것이라예상된다. 따라서정부는신경질환의증상과이것이치료가능한질병이라는홍보를통해국민복지의증진과함께자연스럽게기업의연구참여를유도하도록하여야한다. 32
대학 / 연구소의정책 고찰과제안 대학 / 연구소의지원필요성 세계적연구기관들과의경쟁력확보 관련조사를진행하면서 Optogenetics 는단순히몇몇세계적대학에서미래사회를대비해연구하는주제가아닌, 대부분의세계적대학과연구소에서관심을기울이는주제라는것을알게되었다. 이와같은주제에관심을기울이지않고투자를멀리하게되면장래에해외기관들과의경쟁에서밀려나게되고다시따라잡으려면배의노력과자금이필요하게된다. G. Augustine KIST 기능커넥토믹스연구단장 Postdoc, University of California, Los Angeles, 1980-1983 Ph.D., University of Maryland, College Park, 1980 B.S., University of Maryland, College Park, 1975 이와같은상황을인식하고최근한국과학기술연구원 (KIST) 에서세계적 Optogenetics 전문가인 G. Augustine 박사와함께뇌의기능적연결망분석을위한센터를개설하였다. 또한한국과학기술원 (KAIST) 의김대수교수연구실에서도이제막 Optogenetics 연구가시작되었다. 하지만이에그치지않고더많은대학과연구소에서다양한분야로의 Optogenetics 연구가추진되어서서로가활발한정보공유를통해발전해나가야만국제적경쟁력이만들어질것이다. 선진연구인력을양성할의무 대학에게는학생에게양질의교육을제공할의무가있다. 이와같은맥락에서세계적으로중요한연구분야인 Optogenetics 를연구할기회를대학에서제공하지못한다면, 선진연구인력이양성되지못하고해외에빼앗기게된다. 대학 / 연구소의사회적책무 국민의세금이지원되는대학과연구소의경우, 국민과국가에게도움이되는연구를해야하는사회적책임이뒤따르게된다. 위에서알아본바와같이세계적유수기관들이모두연구를하고있고, 우리나라의미래사회의국민의복지와경제력향상에크게도움이될것이라예상되는 Optogenetics 와신경질환치료에대한연구를뒤로미루는것은사회적책임을제대로이행하지못하고있는것이라고할수있다. 33
대학 / 연구소의정책 고찰과제안 대학 / 연구소의지원방안제안 자체발주과제적극활용 과제발주에전에많은것을고려하고복잡한과정을겪어야하는정부나가까운미래에수익성이보이지않으면투자를할수없는기업에비해, 대학과연구소들은새로운과제선정에상대적으로유연성을가지고있다. 대신에지원할수있는자금에한계를가지고있다. 예를들어정부에서발주한과제의경우, 각부처에서진행할과제를결정하여예산을확보후연구를진행할연구팀선정하여지원을시작하는데약 10 개월의시간이걸려약 2 억원을지원한다. 만약같은주제의과제를각대학이나연구소에서발주하여같은기관내의연구팀에할당한다면 1~2 달이면충분히지원이시작될수있고대신과제비가약 5,000 만원이되는식으로줄어들게된다. 하지만 Optogenetics 와같이국내에서진행되지않고있는이른바 High Risk, High Return 연구주제들의경우초기에다소적은투자비용으로기본연구인프라를구축한후에이를이용해더큰과제를받아연구를하는식으로진행할수있다. 위와같은방법을활용하면기관과정부, 연구팀모두좀더빠른시간에세계적기술을따라갈수있고, 혹시나실패하더라도상대적으로적은비용을투자하기때문에서로윈 - 윈전략이될수있다. < 일반적인기관자체발주과제와외부발주과제비교 > 기관자체발주과제 외부 ( 정부 / 기업 ) 발주과제 과제주제선정부터지원까지의시간 1~2 개월 6~12 개월 지원규모작다크다 주제선정의자유도 높음 (High risk) 낮음 (Low risk) 또한기관자체발주과제의경우연구주제의선택에있어서도유연함을발휘할수있어다양한창의적이고실험적인연구를할수있는장점도있어, 연구가초창기에있어다양한분야와의접합과다양한방법의시도가요구되는 Optogenetics 와이를이용한신경질환치료연구에는매우적합한방법이된다. 따라서, 각대학과연구소는상대적으로유연하게운영할수있는자체발주과제를 Optogenetics 와신경질환치료에적극활용하면보다효과적인지원이이루어지고연구팀또한연구에더욱박차를가할수있는환경이조성될것이다. 34
대학 / 연구소의정책 고찰과제안 Optogenetics 분야홍보강화 Training Course 개설 아무리정부의지원이잘이루어지고좋은연구인프라가있다고하여도결국연구인력이있어야연구는이루어진다. 현시점에서는 Optogenetics 가우리나라에많이알려져있지않아관련분야의대학원생, 전문가를제외하면신진연구인력이부족한상황이다. 이문제는각대학과연구소에서대학생과같은잠재적연구원들에게관련기술의홍보를늘림으로써해결해야한다. 해외탐방에서본것과같이대학생과관련연구자를대상으로몇일또는몇주간의 training course 개설은새로운연구자를끌어들일좋은홍보방법이될수있다. LED 로빛을쥐의뇌에비추면쥐의움직임이자기마음대로조절되는것을보았을때의놀라움은직접겪어봤을때가장잘알수있을것이다. 우리나라에서는현재 KIST 가 training course 를운영할수있는능력에가장가까이있지만여전히더많은투자가필요하다. 결국연구는사람이하는것이다. 35
들어가는글 서론 국내외탐방 고찰 참고문헌
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