비교용출시험관리지침 12 June 2012 약효동등성과 1 지침마련배경및그간추진경과 1
배경 06 년이후생동성시험자료의신뢰성강화를위한제도개선 의약품동등성시험기준 에생동성시험자료의분석기기제어시스템설치의무화실시 ( 08) 관련규정 : 의약품동등성시험기준의약품동등성시험기준 제 15 조 ( 생물학적동등성시험실시 ) 2 생동성시험 6. 기기, 재료, 시약가. 시험에이용되는기기는모든작업기록을유지 보존할수있는제어시스템을갖추어야한다. 배경 의약품동등성시험자료중생동성시험갈음 1) 등으로제출되는비교용출시험자료는분석기기제어시스템설치의무화규정이명확하지않아개선필요성이제기됨 1) 생동성시험갈음 : 함량고저품목 ( 의동기준제7조제2항 ) 생동예외규정적용 ( 의동기준제 17 조제2항 ) 2
추진경과 비교용출분석기기제어시스템설치의무화대상및시행시기제약업계 (8 개 ) 간담회개최 ( 11.6.29.) 비교용출시험의분석기기제어시스템정비방안마련 ( 11.9.23.) 및설명회개최 ( 11.9.28.) - ( 대상품목 ) 생동성입증품목과함량만다른품목허가를위한생동성시험갈음자료로서의비교용출시험자료인경우 ( 함량고저 ), 생동성판정기준예외적용규정에따라비교용출시험자료가동등성판정에포함되는경우 - ( 적용시기 ) 12.7.1 접수품목의무화대상적용, 12.1.1 ~ 12.6.30 접수품목시범운영 적용시기연기 ( 13.1) - ( 향후추진계획 ) 시행계획및관련규정 ( 의약품동등성시험기준 ) 개정 추진경과 정비방안세부사항에대한비교용출시험관리지침 ( 안 ) 마련맞춤형대화방실시및관련업계의견조회 ( 12.4.12.~19.) - ( 맞춤형대화방 ) 시험기관범위, 제어시스템설치대상, 제출방법, 적용시기, 자료보관기간, 실태조사등세부사항에대한발표및토론 ( 12.3.22, 관련업계약 50 명 ) - ( 관련업계의견조회 ) 시험기관범위에의약품제조업자연구소및의약품수입자포함토록의견제출 ( 12.4.19) 수용 비교용출시험관리지침마련및배포 ( 12.4.27.) 비교용출시험분석기기제어시스템운영계획보고 ( 제2회국제의약품전 (KOREA PHARM), 12.5.22.) 3
2 비교용출시험관리지침주요내용소개 목차 I. 목적 II. 용어의정의 III. 비교용출시험기관 1. 시험기관의범위 2. 시험기관의일반요건 2.1. 시설및환경관리 2.2. 조직 2.3. 기기및시약 2.4. 표준작업지침서 3. 비교용출시험 3.1. 시험의실시 3.2. 시험일지작성및분석결과자료관리 4
I. 목적 의약품의허가 ( 신고 ) 또는변경허가 ( 신고 ) 를위해 비교용출시험을실시하는기관의세부요건을제시하여 비교용출시험과정및결과에대한신뢰성을확보함 II. 용어의정의 의약품동등성시험 비교용출시험 시험약 대조약 재분석 : 분석시료를다시전처리하여분석하는것 재주입 : 분석이완료된시료를분석기기에다시주입하여분석하는것 재적분 : 분석한시료의크로마토그램을변경된적분파라미터로적분하여농도를산출하는것 재시험 : 비교용출시험을다시반복하여시험하는것 5
III-1. 비교용출시험기관범위 1.1. 해당품목의의약품제조업자 ( 연구소포함 ) 또는수입자 1.2. 시험의수탁자 1.2.1. 특별시 광역시 도및특별자치도의보건환경연구원 1.2.2. 약사법제 67 조에따라조직된사단법인인한국의약품수출입협회 1.2.3. 의약품등의제조업자 1.2.4. 약사법 73 조에따라식약청장이의약품등의품질검사를위하여지정하는기관 III-2. 비교용출시험기관일반요건 2.1. 시설및환경관리 2.1.1. 시험기관의시설, 시험장소, 환경적합 2.1.2. 시험결과에영향을주지않도록환경관리 2.2. 조직 2.2.1. 시험에필요한인력및운영체계 2.2.2. 시험의실시, 점검, 승인에대한책임과임무명확히 2.2.3. 시험담당자의자격, 훈련, 기술에관한기록유지관리 6
III-2. 비교용출시험기관일반요건 2.3. 기기및시약등 2.3.1. 모든작업기록을유지 보존할수있는제어시스템 2.3.2. 장비는적절한주기로교정및점검 2.3.3. 시험기구는 SOP 에따라관리번호부여, 성능점검 2.3.4. 비교용출시험대상의약품은제조일, 제조번호, 구매및사용기록등문서관리 2.3.5. 표준품, 시약등은유효기간과보관조건설정 III-2. 비교용출시험기관일반요건 2.4. 표준작업지침서 2.4.1. 시험기관은다음사항을포함한표준작업지침서를보유 - 시설및환경관리, 기관운영 - 분석기기교정, 점검등관리 - 시험에사용하는의약품보관, 사용및폐기 - 표준품및시약의보관, 사용및폐기 - 비교용출시험 : 시험의실시, 시액및표준액조제, 시험일지작성, 검액의처리및분석 ( 파일명설정방법등 ), 재분석사유, 실시및판정, 결과보고서작성등 ) - 시험자료의보관, 보관기간및폐기 7
III-3. 비교용출시험 3.1. 시험의실시 3.1.1. 장치및조작법은대한약전일반시험법용출시험법에따라실시 3.1.2. 용출시험방법은의약품동등성시험기준에따라실시 3.1.3. 분석법밸리데이션실시 3.1.4. 재분석은 SOP 가정하는사유에따라시행하고, 타당한결과값을채택 3.1.5. 그외의시험방법은 SOP 에따라실시 III-3. 비교용출시험 3.2. 시험일지작성및분석결과자료관리 3.2.1. 시험담당자는시험의모든과정을시험일지에기록 3.2.2. 시험일지포함내용 - 표준액및시액의조제 : 채취량, 칭량기록, 조제법등 - 시험방법 : 검액채취량, 여과방법, 분석방법등 - 시험결과 : 계산식, 결과값등 - 재분석이있는경우사유, 채택기준, 채택값 3.2.3. 시험일지및결과는점검한후승인 3.2.4. 분석기기시험기초자료및제어시스템기록은시험일지및결과와함께보관기간동안보존 3.2.5. 시험결과보고서는의동기준에따라작성 8
비교용출시험실시와관련하여본가이드라인에서정하지아니한사항은 의약품제조및품질관리기준 및 비임상시험관리기준 이정하는바에따른다. 3 향후처리방안 9
처리방안 비교용출시험의분석기기제어시스템의무화에대한관련고시개정예정 ( 12.12.) 비교용출시험의분석기기제어시스템의무화시행예정 ( 13.1) - 분석기기제어시스템의무화에따른 audit trail 자료제출시, 생동성시험실태조사면제가능 4 FAQ 10
질의 1. 제어시스템 (Audit trail) 설치대상분석기기 < 유사질의 > UV/ Vis 흡광광도계의경우, audit trail 설치가안되는것으로 알고있는데, 이런경우대체방안 비교용출시험분석기기가 UV, 적정기및용출기인경우 audit trail 프로그램을설치운영해야되는지 비교용출시험분석기기가구형이라제어시스템설치가되지않을 경우이분석기기를사용할수있는방법이있는지 < 답변 > 비교용출시험실시기관은시험을실시하기에충분한기능을갖춘분석기기를보유하여야하며, 해당분석기기는모든작업기록을유지 보존할수있는제어시스템을갖추어야합니다. 제어시스템이설치되지않는분석기기를사용하는비교용출시험방법의경우, 제어시스템설치가가능한분석기기로의시험법변경을고려할수있습니다. ( 사례 ) 제어시스템이설치되지않는 UV의경우, 제어시스템을설치할수있는 HPLC법으로시험법을변경하고, 다만, UV에모든작업기록을유지 보존할수있는제어시스템설치가가능한경우에는 UV로시험한비교용출시험가능 11
질의 2. 제어시스템 (Audit trail) 자료제출방법및범위 < 유사질의 > Audit trail 자료를제출할경우제출방법 (Audit trail 자체파일 또는출력스캔본제출 ) Audit trail 제출범위 ( 예. 대조약및시험약의함량 3 회시험 + 의동액밸리데이션 + 예비시험 + 본시험 ) Audit trail 프로그램사용시포함되어야하는분석사항항목 ( 예. 바이알번호, 분석자, 검체번호등 ) < 답변 > 제어시스템자료는분석방법밸리데이션및비교용출시험자료 ( 본시험 ) 가포함되어있어야합니다. 제어시스템에는바이알번호, 샘플명, 검체번호, 주입시간, 적분 방법, 변경내역등이포함되어있어야하며, 파일형태는수정이불가능하고컴퓨터에서일반적으로읽을수 있는 pdf, jpg 등의전자문서형태로제출하시면됩니다. 12
참고자료 : HPLC 종류에따른제어시스템 Agilent 제어시스템확인사항비고 Chemstore Jasco 자체프로그램 Shimazhu Waters Class-VP, LC solution, Lab solution Empower Audit Trail : injection time, processing contents 확인 Audit Trail : injection time, processing contents 확인 Audit Trail : injection time, processing contents 확인 Audit Trail : processing contents Injection channel : injection time 기본프로그램 (Chemstation) 외추가설치필요 추가비용지불시 Agilent 운영가능구버전 보인 은사용불가 Check box 클릭후시스템가동 Audit trail 외 injection channel 추가제출 Hitachi EZchrom Audit Trail : injection time, processing contents 확인 Ezchrom, Empower 모두구동가능 질의 3. 제어시스템 (Audit trail) 제출권고기간및의무화시기 < 유사질의 > 정확한적용시점 실시기간유예여부 (UV 는 audit trail 이없는경우가많아새로 구비해야함 ) 비교용출시험법밸리데이션은 audit trail 프로그램설치이전에진행이되었으며, 실제비교용출시험은프로그램설치이후에완료되었다면, 허가를위한자료제출시기는 2013년 1월이후에제출될예정인데이런경우비교용출시험결과를허가자료로제출이가능한지 13
< 답변 > ( 우선적용대상품목 ) 제어시스템은함량이다른제제의생동성입증을비교용출시험으로갈음하는경우와생동성시험판정기준예외적용에따라비교용출시험자료로동등성판정하는경우이며, ( 의무화시기 ) 우선적용대상품목에대해 2013년 1월 1일부터의무화할예정입니다. 2013년 1월 1일접수부터제어시스템제출의무화이므로, 2013년 1월이후해당품목허가신청할경우에는제어시스템자료제출이누락되지않도록준비하셔야합니다. 2014 년 1 월부터의약품품목허가 ( 신고 ) 및변경을포함한모든 비교용출시험자료가의무화할예정입니다. 질의 4. 용출시험방법변경에따른기시법변경필요 < 유사질의 > 제어시스템이설치되지않은 UV를사용하는용출시험의경우시험방법을변경하여진행하여야하는데, 기준및시험방법도변경되어야하는지 < 답변 > 비교용출시험과기준및시험방법의용출액분석방법은반드시동일할필요는없습니다. 기준및시험방법의용출액분석방법은변경하지않아도됩니다. 14
질의 5. 재분석 < 유사질의 > 비교용출시험 (360분진행경우 ) 분석완료후 60분의용출률이튀는것을확인하였을때, 기존에분석한 sample로다시 60분의분석 ( 재주입 ) 만재분석하여자료를제출하면되는지아니면, 다시 360분비교용출을진행해서 ( 재시험 ) 자료를제출해야하는지 재시험, 재분석시 SOP 를따라서해야한다고하는데, 어떤내용이 포함되어야하는지, 보고체계는어떻게설정해야하는지 < 답변 > 재주입, 재시험, 재분석의실시여부는오류의발생원인 ( 주입의문제, 시료처리문제, 적분문제등 ) 에대한명확한원인규명후, SOP에따라재분석을실시하셔야합니다. ( 시험기관의표준작업지침서 ) 재분석을실시할수있는사유, 절차, 실시및결과에대한보고체계, 시험결과채택기준, 결과값의채택유무, 신뢰성보증점검절차등이포함되어시험의객관성및신뢰성을확보할수있어야합니다. 보고체계는회사에서정해진 SOP 에따라서진행하시면되고, 회사의규모와책임범위에따라서설정하시면됩니다. 15
질의 6. 시험기관의범위 < 유사질의 > 생물학적동등성시험및의약품동등성시험을진행할때비교용출시험은연구소와 QC 중어느부서에서진행을해야하는것인지 < 답변 > 비교용출시험관리지침 에적합한기관인경우비교용출시험을실시할수있습니다. 비교용출시험은신청품목의의약품의제조업자 ( 부설연구소포함 ), 시설기준령시행규칙제 11 조에서규정하는수탁자의범위내에서 실시할수있습니다. 질의 7. 용출시험기기준 < 유사질의 > 용출기는 HANSON, JASCO등여러브랜드가있는데, 비교용출시험시기기의신뢰성이떨어져비교용출시험으로적합하지않은용출기가있는지 < 답변 > 의약품제조및품질관리기준에따른적격성평가에적합한용출시험기를사용하시면되며, 따로제한하고있는용출시험기는없습니다. 16
질의 8. 시험담당자의자격조건 < 유사질의 > 비교용출시험담당자의자격에대하여식약청에서따로정해놓은자격조건이있는지 시험담당자의자격이나교육을 GMP처럼 SOP로관리해야하는지 < 답변 > 시험담당자자격조건에대한별도의식약청권고기준이마련되어있지않습니다. 다만, 시험을충분히수행할수있는담당자임을입증할수있는자료를구비하시면됩니다 (GMP 기준적용 ). 17