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1 대한내분비학회지 : 제 21 권제 6 호 2006 특별기고 성인성장호르몬결핍증의진단과치료 : 2006 미국내분비학회임상가이드라인을참조하여 경희대학교의과대학내분비대사내과, 아주대학교의과대학내분비대사내과 1 연세대학교의과대학내분비대사내과 3, 서울대학교의과대학내분비대사내과 4 김성운 정윤석 1 이은직 2 김성연 3 Evaluation and Treatment of Adult Growth Hormone Deficiency: An American Endocrine Society Clinical Practice Guideline Sung-Woon Kim, Yoon-Sok Chung 1, Eun-Jig Lee 2, Seong Yeon Kim 3 Division of Endocrinology and Metabolism, Department of Internal Medicine, School of Medicine, Kyung Hee University; Division of Endocrinology and Metabolism, Department of Internal Medicine, Ajou University School of Medicine 1 ; Division of Endocrinology and Metabolism, Department of Internal Medicine, Yonsei University College of Medicine 2 ; and Division of Endocrinology and Metabolism, Department of Internal Medicine, Seoul National University College of Medicine 3 On behalf of LG Bioscience Advisory Board 1) 서론 1950년대처음으로성장호르몬치료가시작되었을때성장호르몬은사람사체의뇌하수체로부터추출하였으며, 한사람에서추출된성장호르몬의양이무척적었기때문에공급이제한되었다 [1]. 추출된성장호르몬제제는성장호르몬결핍증소아에서사용되었으며, 1985년에이추출물이 Creutzfeldt-Jacob 질환의발생과의관련성때문에사용이중단되었다. 1985년이후에임상에사용된모든성장호르몬은재조합 DNA에서유래된합성사람성장호르몬으로서 Creutzfeldt-Jacob 질환의원인물질이함유되어있지않으며여러제약회사로부터제조되었다. 최근의제제는 WHO 기준제제를사용하여 1 mg당 3 IU의강도를함유하고있다 (3 IU/mg). 이러한생합성성장호르몬이가능하기전에는성장호르몬치료는성장호르몬결핍증에의한저신장증을가진소아에국한되었다. 현재미국을포함한여러나라에서성장호르몬치료는성장호르몬결핍증외에도터너증후군, 신부전증에의한성장지연, 자궁내성장지연, Prader -Willi 증후군, 그리고최근에는특발성저신장증 (idiopathic short stature) 등에의한저신장증의치료에허용된다. 성장호르몬은인슐린다음으로허용된유일한두번째의재조합 DNA제제이므로, 미국식품의약국은모든제조회사가시판 후안전성연구를시행하도록요구하고있다. 소아성장호르몬치료는대부분경우에성장판이닫히고최종신장에도달한후에중단하였다. 성장호르몬결핍소아에서성인이된후성장호르몬치료를계속할것인지에대한문제는앞으로논의해야할것이다. 뇌하수체질환과뇌하수체기능저하증을가진성인에서는보통성장호르몬결핍증이동반된다. 성인성장호르몬결핍증은체구성과대사이상뿐아니라육체적능력과정신기능장애와관련이있다. 이들이상이성장호르몬결핍증에고유한소견은아니나특징적인임상증후군을구성하고있다. 1996년미국과대부분의유럽국가에서성장호르몬결핍증성인에서성장호르몬치료가허용되었으며, 그후성장호르몬결핍증성인의치료에대한많은임상연구가진행되어왔다. 성장호르몬결핍증성인에서성장호르몬치료의좋은효과는체구성, 뼈의건강, 심혈관위험인자및삶의질등에서증명되었다. 그러나실제심혈관질환빈도와사망률이감소하는지는앞으로확인되어야하며, 아직도치료비용이비싸다는문제점이있다. 전체적으로치료는안전한것으로판단되나, 당불내인성, 뇌하수체 / 시상하부종양재발및암발생의위험과같은문제에대해서는장기간의관찰이필요하다 [2]. 국내에서는 1999년부터기질성왜소증, 터너증후군등과 * 이논문은 2006 년미국내분비학회에서몇개의임상가이드라인을순차적으로발표하였기에가장처음으로발표된성인성장호르몬결핍증환자에서성장호르몬의치료에대한임상가이드라인을번역하고우리나라에서발표된데이터를추가하여정리한논문으로 LG 생명과학자문위원들의공동참가로이루어졌음

2 김성운외 3 인 : 성인성장호르몬결핍증의진단과치료 : 2006 미국내분비학회임상가이드라인을참조하여 더불어성장호르몬결핍증성인에서성장호르몬치료가건강보험급여로인정되었다. 이논문에서는성인성장호르몬결핍증에대한지식을요약하고아래의문제에대한권장사항을제시하는것이이지침서의목적이다. 첫째, 누가성장호르몬치료에적절한대상자인가? 둘째, 성장호르몬결핍증을진단하기위해어떤검사가필요하며, 각종검사로이질환을진단할때어떤기준을사용할것인가? 셋째, 성장호르몬결핍성인에서성장호르몬치료의이익 은무엇인가? 넷째, 성장호르몬결핍성인에서성장호르몬치료의위험은무엇인가? 다섯째, 어떤치료방법을사용하여야하며, 치료의모니터링을어떻게할것인가? 이들문제의권장사항에사용한임상의학적인증거는동일한기준을가지고등급을매긴것으로, 무작위가아닌비대조군연구보다무작위위약대조군연구 (randomized placebo controlled stud) 에더무게를두었다. 성장호르몬 Table 1. Causes of GHD Congenital Genetic Transcription factor defects (PIT-1, PROP-1, LHX3/4, HESX-1, PITX-2) GHRH receptor gene defects GH secretagogue receptor gene defects GH gene defects GH receptor/post receptor defects Prader-Willi syndrome Associated with brain structural defects Agenesis of corpus callosum Septo-optic dysplasia Empty sella syndrome Holoprosencephaly Encephalocele Hydrocephalus Arachnoid cyst Associated with midline facial defects Single central incisor Cleft lip/palate Acquired Trauma Perinatal Postnatal Central nervous system infection Tumors of hypothalamus or pituitary Pituitary adenoma Craniopharyngioma Rathke's cleft cyst Glioma/astrocytoma Germinoma Metastatic Other Infiltrative/granulomatous disease Langerhans cell histiocytosis Sarcoidosis Tuberculosis Hypophysitis Other Cranial irradiation Surgery Idiopathic

3 대한내분비학회지 : 제 21 권제 6 호 2006 결핍증성인을치료할것인지에대한결정에는주의깊은임상적판단이필요하다는것을처음부터강조하고자한다. 즉대상환자에대해치료를결정하기전에이익과위험에대한주의깊은평가가요구된다. 일단성장호르몬치료를시작했다면주기적으로치료의재평가가필요하다. 성인에서성장호르몬결핍증의원인및진단 1. 성인에서성장호르몬결핍증의원인 (Table 1) 성인에서성장호르몬결핍증은세가지범주로분류될수있다. 첫째는소아때부터성장호르몬결핍증이있었던경우, 둘째는시상하부 -뇌하수체의기질적질환으로인해성장호르몬이결핍된경우, 셋째는특발성 (idiopathic) 성장호르몬결핍증의경우로나눌수있다. 성인에서성장호르몬결핍증은발병시기에따라서소아또는성인발병으로나눌수있으며, 원인에따라기질적또는특발성으로나눌수있다. 2. 소아때발병한성장호르몬결핍증전사인자의돌연변이로나타나는질환은동시에여러뇌하수체호르몬의결핍을초래한다. Multiple pituitary hormone deficiency (MPHD) 를초래하는원인으로, HESX-1, PROP -1, PIT-1, LHX3/4 등의전사인자에생기는돌연변이가있다. 성장호르몬단독결핍을초래하는질환으로는, PITX-2 돌연변이에의한 Rieger증후군이대표적이다 [3]. 성장호르몬유전자의돌연변이에의한멘델법칙을따르는유전질환은네가지가있는데, 우선 isolated growth hormone deficiency (IGHD) type IA와 IB가있다. 위의질환은모두상염색체열성유전을하며, 혈중성장호르몬농도가매우낮다. IGHD IA 환자에서는성장호르몬으로치료할때종종성장호르몬항체가생성되기도한다. IGHD II는상염색체우성으로유전되며임상양상은다양하다. IGHD III는성 (X) 염색체질환으로종종저감마글로불린혈증과동반된다. 성장호르몬유리호르몬 (growth hormone-releasing hormone, GHRH) 수용체유전자의돌연변이가몇가계에서보고되었다 [4]. GS alpha(gsa) 유전자의돌연변이인경우 GHRH에대한저항성을보이며, 성장호르몬이결핍된다 [5]. 성장호르몬결핍은때로시상하부뇌하수체부위에선천적해부학적이상을보이는경우가있으며, 공터키안증후군 (empty sella syndrome) 은단일질병이라기보다는여러종류의기저질환에서관찰되는방사선학적진단용어로, 뇌하수체호르몬의결핍은다양하게나타날수있다. IGHD 환자의 8.8% 및 MPHD 환자의 34.9% 에서공터키안이관찰된다. 뇌하수체에서발견되는종양은성인에서가장흔한성장호르몬결핍증의원인이다. 뇌하수체선종 (adenoma) 이가 장흔한원인이다. 두번째로많은종양은두개인두종 (craniopharyngioma) 이며, 여러종류의뇌종양에서도성장호르몬결핍을유발할수있다. 침윤성질환들 (Langerhans cell histiocytosis, sarcoidosis, tuberculosis 등 ) 과임파구성뇌하수체염 (lymphocytic hypophysitis) 은뇌하수체의여러호르몬결핍과요붕증 (diabetes insipidus) 을유발할수있다 [6]. 두개강내방사선조사 (irradiation) 후에뇌하수체호르몬의결핍이발생하는것은조사량과관련이깊다. 환자가젊을수록, 방사선치료후기간이경과할수록, 그리고방사선조사량이많을수록성장호르몬결핍증이흔히발생한다. 방사선조사량 (biological effective dose) 이 40 Gy를초과하면 50% 이상에서성장호르몬결핍증이발생한다. 특발성성장호르몬결핍증은소아성장호르몬결핍증의가장흔한원인이다. 그러나이들이성인이되었을때, 다시성장호르몬자극검사를시행하면성장호르몬은정상반응을보이는경우가많다. 따라서소아에서성장호르몬결핍증의기전에대한논란이있어왔다. 그이유로서성장호르몬결핍증의진단기준이상당히임의적 (arbitrary) 이라는것이다. 성장호르몬자극검사를시행하고자극된성장호르몬이어느기준치이하이면결핍증으로보는것인데, 성장호르몬자극검사는재현성 (reproducibility) 이부족하다. 따라서한번검사했을때결핍증으로보이더라도얼마후다시검사를하면정상으로나타날수있다. 또한소아에서성장호르몬결핍증을보이는경우상당수는체질성성장지연 (constitutional delay) 에해당할수있는데, 환자는에스트로겐으로전처치 (priming) 되지않은상황이므로자극검사상결핍증처럼보일수있다는것이다. 그러나소아에서성장호르몬결핍증은실제로존재하고정도의차이가있지만, 완전결핍증은아니더라도정상적인성장에지장을줄정도로이상이있다고볼수있다. 특발성단독성장호르몬결핍증과달리기질적질환에의한성장호르몬결핍증의경우정상성장호르몬분비능으로회복될가능성은적으며, 유전적또는선천적결함으로인한성장호르몬결핍증의경우정상으로돌아올가능성은없다 [7]. 3. 기질적원인에의한후천적성장호르몬결핍증성인에서성장호르몬결핍증의가장흔한원인은뇌하수체선종이다. 미세선종은뇌하수체기능저하증을별로유발하지않는다. 거대선종의경우 30~60% 에서 1개이상의뇌하수체호르몬결핍을유발한다. 뇌하수체기능저하증의주기전은종양이뇌하수체끈 (stalk) 의문맥혈관을직접압박하여발생하거나, 뇌하수체강내뇌압이증가함으로써간접적으로눌리기도한다 [8]. 뇌하수체주변의병변 ( 두개인두종, 라트케낭종 [Rathke's cleft cyst], 거미막낭종, 뇌수막종, 미분화배세포종 [dysgerminoma], 전이성암, 성상세포종 [astrocytoma]/ 교세포종 [glioma] 등 ) 에의하여뇌하수체기능

4 김성운외 3 인 : 성인성장호르몬결핍증의진단과치료 : 2006 미국내분비학회임상가이드라인을참조하여 저하증이유발되기도한다. 뇌하수체수술후기능저하증이발생하는것은몇가지인자에의하여좌우된다. 종양의크기, 침윤정도, 외과의사의숙련도등이다. 반대로뇌하수체호르몬이정상으로회복되기도한다. 실제로약 50% 의환자에서수술전감소되어있던뇌하수체호르몬이한가지이상정상화되기도한다 [9~11]. 수술후방사선검사에서잔존하는종양이없을수록, 또는침윤성종양이아닌경우에상대적으로회복이많은것으로보고된다. 그러나성장호르몬은성선자극호르몬, 부신피질자극호르몬, 갑상선자극호르몬에비하여회복이잘되지않는다. 수술직후부터뇌하수체호르몬의회복은시작되는것으로알려져있다. 방사선조사는뇌하수체기능저하증을유발하며, 시간이지날수록발생이증가한다. 전통적인뇌하수체방사선조사의경우 10년이경과하면약 50% 이상에서기능저하증이발생하며, 1회조사만으로도, 또는 stereotactic radiotherapy 도뇌하수체기능저하증을유발할수있다 [12,13]. 외상에의한뇌손상도약 25% 의환자에서성장호르몬결핍증과뇌하수체기능저하증을유발할수있는것으로밝혀져있다 [14]. 4. 성인기에발생한특발성성장호르몬결핍증엄격한기준을적용한다면성인에서특발성성장호르몬결핍증은매우드물다. 소아의성장속도같이유용한생물학적지표가성인에서는아직없는현황이며, 따라서진단에어려움이있다. 뇌하수체이상이발생할때일반적으로성장호르몬이가장먼저결핍된다. 어려운문제는어떠한성인에서특발성단독성장호르몬결핍증을의심해야하는가하는문제이다. 만약비만하지않은건강한성인에서상대적으로복부비만증이존재하고성장호르몬자극검사상둔화된반응을보인다면특발성성장호르몬결핍증일가능성이매우높다 [15]. 비만증자체로는성장호르몬자극검사의반응이둔화되어있더라도혈청 insulin-like growth factor (IGF)-I 농도는정상을보이며, 성장호르몬결핍증은아니다. 따라서혈청 IGF-I 농도가연령별기준치이하인것을확인하는것이필요하다. < 추천 > 소아에서발생한성장호르몬결핍증환자중에유전자돌연변이, 태생기이상, 또는기질적인원인에의한것이아니라면꼭성장호르몬치료전에뇌하수체의상태를재점검하여야한다 ( 증거의단계 : 높음, level of evidence, high). 성인에서기질적으로시상하부 / 뇌하수체의병변이있거나수술혹은방사선조사또는성장호르몬이외의다른뇌하수체호르몬의결핍이있다면후천적성장호르몬결핍증에대하여검사하여야한다 ( 증거의단계, 높음, level of evidence, high). 성장호르몬결핍증의진단성장호르몬결핍증의임상적증상은지방량의증가와근육량의감소로나타나며, 무기력해지고삶의질이감소한다. 그러나이러한증상은비특이적이어서임상적증상만으로성장호르몬결핍증을진단하기보다는호르몬검사로확인하는것이좋다. 성장호르몬은박동성으로분비되며, 연령과성별에의하여변화한다. 따라서하루에 20분이내로자주여러번측정하는것이이상적이나, 연구목적이외에임상적으로시행하기에는무리가있다. 이러한이유로인해현재성장호르몬분비능검사는자극검사를가장많이시행하고있는상황이다. 그러나자극검사도완벽하지않으며위양성일가능성을항상포함하고있다. 자극검사중에서가장믿을만한검사 (gold standard test) 는인슐린저혈당검사 (insulin tolerance test, ITT) 이며, 간질또는심혈관질환환자에게는시행할수없으며, 건강인이라도의사의감독이요구되는다소위험한검사이다. 최근에는 GHRH와아르기닌 (arginine) 복합자극검사가안전하면서도믿을만하여 ITT를대신할만한검사로떠오르고있다 [16]. 아르기닌은시상하부에서소마토스타틴 (somatostain) 의분비를감소시키며, GHRH는노화와비만등의인자에의해서도성장호르몬의분비에영향을덜받는것으로알려져있다. 문제는우리나라에서아직검사가용이하지않다는점이다. 아르기닌은아직수입된적이없는약품이며, GHRH는희귀의약품으로지정된바있던 ( 현재는한국페링에서공급하는 ) 약 8만원정도하는고가약품이다. 이외에도 L-dopa 자극검사, 글루카곤 (glucagon) 자극검사, 클로니딘 (clonidine) 자극검사등이있으나, 검사의신뢰성 ( 민감도및특이도등 ) 이부족하고, 현재국내에서 L-dopa와클로니딘은 original 의약품은생산중단된상태이며, 글루카곤은주사제이고약품을구하기가용이하지않다. ITT 자극검사에서자극후최고성장호르몬수치가 5.1 ng/ml을기준으로하면, 96% 의민감도 (sensitivity) 와 92% 의특이도 (specificity) 를갖는것으로보고되고있다. GHRH-arginine test는 4.1 ng/ml을기준으로할때 95% 의민감도와 91% 의특이도를보인다. 따라서일반적으로성장호르몬자극검사후최고치가 5 ng/ml 이하이면성장호르몬결핍증으로진단할수있다. 성장호르몬검사법중에서다클론성방사면역측정법 (polyclonal radioimmnuoassay) 으로자극검사시행후최고치의기준은엄격한경우 ( 예를들어서특발성성장호르몬결핍증 ) 3 ng/ml이며, 일반적인경우 5 ng/ml을기준으로한다. 위에서언급한대로 immnuochemiluminescent two-site assay의경우 ITT 자극검사의기준은 5.1 ng/ml, GHRH-arginine 자극검사의경우 4.1 ng/ml을기준으로한다. GHRH 자극검사는시상하부질환이있는경우 ( 대표적인예는방사선조사후발생하

5 대한내분비학회지 : 제 21 권제 6 호 2006 는성장호르몬결핍증 ) 에위음성을보일수있다 ( 즉 GHRH 는뇌하수체를직접자극하므로정상적인성장호르몬반응을보일수있다 )[17]. 이경우는아르기닌단독자극검사를시행하며, 1.4 ng/ml을기준으로한다 [18]. 정상성인의성장호르몬분비에대한우리나라의연구도있다 [19]. 손쉬운검사를원한다면, 혈중 IGF-I 농도를측정할수있다 [20]. 서양인을대상으로한연령별진단기준이존재하며, 현재국내정상인을대상으로한연령대별정상치가연구중이다. 현시점에서한국인에서의성장호르몬결핍에상응하는혈청 IGF-I의진단기준은, 전체성인의 1표준편차이하이며, 20대정상인 50명의최저치인 150 ng/ml 이하를기준으로제시할수있다. Insulin-like growth factor binding protein-3은진단기준으로하기에는아직미흡하다. 기질적인시상하부-뇌하수체질환이있다면성장호르몬결핍증의진단은비교적용이하며, 뇌하수체의다른호르몬결핍을동반한다. 즉, 뇌하수체호르몬의결핍종류가많아질수록성장호르몬결핍증의가능성은높아진다. 따라서세가지이상의뇌하수체호르몬이결핍되어있고, 혈청 IGF-I 농도가 84 ng/ml 미만 ( 미국내분비학회기준, Esoterix 분석방법 ) 이라면성장호르몬자극검사없이도진단을내릴수있다 [21]. 그러나실제보험규정은미국에서도일부보험회사는성장호르몬자극검사결과를요구하며, 국내건강보험심사평가원의기준도 IGF-I의단독검사결과만으로는진단에부족함이있다고판단하여서, 성장호르몬자극검사를필요로한다. 소아에서성인으로이행하는시기는성장호르몬분비능을재평가해야하는적절한시기이다. 특히특발성또는한개의다른뇌하수체호르몬결핍만있다면, 자극검사를시행하여진단을다시하는것이좋다. 다만 MPHD가있으면서 IGF-I 농도가정상이하이고, 다음의네가지중한가지에해당한다면영구적성장호르몬결핍증으로생각하여자극검사를다시시행할필요는없다 [22~24]. 1) 방사선학적으로확인된터키안또는터키안상부의선천적이상, 2) 후천적시상하부-뇌하수체질환, 예를들면두개인두종등, 3) 시상하부- 뇌하수체부위에영향을주는수술또는방사선치료의병력, 4) 성장호르몬분비에영향을주는유전적 / 분자생물학적결함일경우이다. 체내에서자연적으로분비되는성장호르몬의억제현상을배제하기위하여일정기간성장호르몬투여를중단한후자극검사를시행할것을권고한다. 일반적으로적어도 1개월이상중단하는것을지침으로한다 ( 특별한학문적연구결과는없지만임상적경험에근거하고있다 ). 성장호르몬결핍증환자의문제점및성장호르몬치료의이득성장호르몬결핍증환자에서성장호르몬의치료는몇가 지분야에서이익이있다. 체구성성분, 뼈의건강, 심혈관위험인자, 그리고삶의질이그것이다. 1. 체구성성분성장호르몬의투여로지속적으로유지되는것은지방분해효과이다. 성장호르몬치료전에는성인성장호르몬결핍증환자들은대부분지방이축적되어있으며, 특히내장지방이많이증가되어있음이몇연구에서밝혀져있다 [25,26]. 다른연구에서도성장호르몬치료후에상당한체지방의감소를보고하였다. 지방의감소는피하지방과내장지방모두에서효과있었다. 복부지방의측정을위하여 CT 스캔을한결과로성장호르몬의치료는복부지방의상당한감소를초래하였다 [27]. 이러한변화는성장호르몬의치료후 6개월이내에나타났으며, 치료를계속하는한효과는지속되었다. 성인성장호르몬결핍증환자를치료하지않으면나이, 성별을고려한대조군보다도제지방중량의감소가현저하였다 [28]. 이러한경우에보통은성장호르몬에반응하여근육의증가가일어나지만지방무게의감소에는미치는못하는효과만을가지고있다 [28,29]. 근육의증가는근력의증가와운동능력의증가로이어진다. 이러한변화는모두다는아니지만등척성 (isometric) 또는등속성 (isokinetic) 근력의증가로나타난다 [30~33]. 그러나대부분의성인성장호르몬결핍증환자에서성장호르몬의치료가근력의증가를나타내지만성장호르몬결핍증이없는환자보다는적게증가함을보이고있다. 대부분의연구결과에서성장호르몬의치료는최대산소소비량 (VO 2 max) 과최고노동능력을증가시켜서운동능력과작업능력의증가를가져온다 [34~37]. 우리나라의연구로는 50세이상의정상성인에서일년간의성장호르몬치료후지방의감소와근육의증가를보고하였다 [38]. 2. 뼈의활력많은연구에서이중에너지 X선흡수계 (dual energy x-ray absorptiometry, DXA) 나양적전산화단층촬영 ( quantitative computerized tomography, QCT) 법으로측정한골밀도는심한성장호르몬결핍증환자에서성선결핍증이나스테로이드의과용량치료로골밀도가감소한환자를빼더라도정상인에비하여 1 표준편차이상으로감소되어있음을보고하였다 [39~41]. 성인- 발생성장호르몬결핍증환자의 20% 와소아-발생환자의 35% 에서이미골다공증의진단기준인골밀도 T-점수 -2.5 이하를나타내고있었다. 이는성장호르몬결핍증의발생기간이길면길수록골밀도의감소를초래하였다. 성장호르몬결핍증의시기가소아이든지성인이든지상관없이 30세이하의성장호르몬결핍증환자는대부분골다공증은아니지만심한골결핍증 (osteopenia) 을가지고있었으며, 60세이상의환자들은정상노인에비하여별차이없는골밀도의감소를보이고있

6 김성운외 3 인 : 성인성장호르몬결핍증의진단과치료 : 2006 미국내분비학회임상가이드라인을참조하여 었다. 마찬가지로 30~45세사이의환자들은중간정도의골감소를보이고있었다. 또한성장호르몬결핍증의심한정도에따라골밀도의감소정도는비례하였다 [42]. 소아성장호르몬결핍증환자중에서성장호르몬의보충요법을시행받지못한환자들은성인키에도달한시점에최대골량에도달하지못하였는데, 성장이완료된 10년후에도역시최대골량에도달하지못하였다 [43]. 사람의장골능에서조직생검으로채취한뼈의조직검사에의하면뼈의미네랄화가지연된소견인해면골이증가되고, 골흡수가증가하며, 유골의두께가증가하였다. 성인성장호르몬결핍증환자는그렇지않은인구에비하여골절률이 2~5배정도증가되었다 [44~46]. 혈중골흡수와골형성표지자는결과가일정하지가않으며, 임상에서도늘활용하기에는부적당하다. 성장호르몬의보충요법은결국은뼈의동화작용을일으키지만효과가복잡할뿐더러결과는두가지작용으로나타난다. 성장호르몬은골형성과골흡수를동시에자극한다 [47]. 성장호르몬을 1년이하로치료하면골밀도의증가가일어나지않고오히려감소하기도한다 [48,49]. 대부분의연구결과에서성장호르몬치료후 18~24개월이지나야 DXA로측정한골밀도가약 4~10% 의증가가일어난다고하였으며, 척추골이대퇴골에비하여더큰효과가있었다고하였다. 환자에서골밀도감소의심한정도에따른효과를보면골밀도가 Z-점수 -2이하의환자에서성장호르몬이효과가더욱현저하였다고하였다 [50]. 특히남자가여자보다성장호르몬의골밀도에대한치료효과가더욱컸다고보고하였다 [51,52]. 성장호르몬을장기간치료하여수년이경과하면골밀도는더이상증가하지않고유지국면을보이는데, 이때에비스포스포네이트를첨가하면골밀도의증가가일어난다고보고하였다 [53]. 이치료는골절위험도도개선하나, 성장호르몬결핍증환자에서골절위험도에대한성장호르몬의장기간치료에대한대조군연구가없는것이아쉬운현실이다. 소년기에생긴성장호르몬결핍증을치료하여성인으로이행한이후의상황에대하여특별한관심을가질필요가있다. 이시기에는자라는뼈의부피에대한측정자료가필요한데, 환자중에서는자신의최고뼈부피에도달하지못하고성장호르몬의보충요법으로계속뼈의부피가증가하는경우도있다. 이는 DXA 측정법이뼈의부피는고려하지않기때문에보정식을사용하여뼈의부피에대한골밀도를교정하여야할필요가있다 [54]. 중요한의문점은이러한소년기에생긴성장호르몬결핍증환자가성인으로이행하는때에성장호르몬의보충은 과연환자에서최종키에도달한시기를지나서도최고골밀도에이르게하는치료법인가 ' 라는것이다. 정상인에서는최고골밀도의 95% 는 20대중반에이루어지며, 남자가여자보다늦게도달하는것이상례이다 [55]. 뇌하수체기능저하 증인환자에서사춘기의지연이나성선자극호르몬분비의장애가있다면최고골밀도에도달하는시기가늦어질수있다 [56]. 만약이환자에서성장호르몬보충요법을끊는다면골밀도의최고치에도달할수없게된다 [57~59]. 대개는성장이멈추는 15~17세에성장호르몬을끊게되는데, 이때에도뼈의부피는계속증가하게된다. 그러므로최고골밀도에도달할때까지계속성장호르몬의유지요법을시행하는것이이상적이다. 네개의임상연구에서성장이완료된후에도약 2년이상의성장호르몬의유지요법을받은환자가성장호르몬치료를받지않은환자에비하여확실히최고골밀도가증가한다고한다 [60]. 그러나이러한결론과반대되는연구도있었다 [61]. 결론적으로소아기에생긴성장호르몬결핍증환자에서나이를감안한골밀도의증가를위하여성장이완료된후에도성장호르몬의유지요법이필요함을알수있다. 우리나라에서도정상성인에서성장호르몬의치료후골밀도를측정하여요추골의밀도가상승하였다는보고가있다 [62]. 이상의결과를요약하면성장호르몬결핍증환자에서성장호르몬의치료전에꼭 DXA로골밀도를측정하여야하면, 이상이있다면적어도매 2년에한번반복측정하여확인하여야한다. 강조할점은소아성장호르몬결핍증환자가성인으로이행하는시기에 18개월이상의성장호르몬보충요법후에라도치료를중단하면골밀도에는나쁜영향을미치게되는데, 결국최고골밀도의감소로나타나게된다. 따라서키성장은완료가되더라도뼈의부피는계속해서증가하기때문에가능하면빨리다시검사하고유지용량의성장호르몬을투여하여야한다. 3. 심혈관계의활력성장호르몬은효과를냄에있어서자신이직접작용하는것도있지만 IGF-I을매개하는반대작용도있다. 일반적으로성장호르몬결핍증환자에서가장흔히동반되는심혈관계질환은고혈압, 염증, 지질대상이상, 그리고인슐린저항성과연관되어있다. 심한성장호르몬결핍증환자는실제로고혈압이심해서스트레스나운동시에동맥혈관이확장되는반응에대한장애가심하다. 중요한점은성장호르몬의치료가혈류 -매개혈관확장을증가시키고동맥의경직을완화하는작용이있다 [63]. 몇개의대형인상연구에서성장호르몬의보충요법이혈압을다소낮춘다고보고하였다 [64]. 성장호르몬결핍증환자에서염증반응표지자들이증가되어있다 [65,66]. 이환자들에서성장호르몬을투여하면 C-reactive protein이감소하고이효과는 18개월이상지속되었다. 성장호르몬은지단백질대사에도관여하는데, 성인성장호르몬결핍증환자 26~45% 에서총콜레스테롤, LDL- 콜레스테롤, 아포지단백 B-100은증가시키고, HDL-콜레스테롤은감소시켰다 [67]. 모두는아니지만대부분의임상연구

7 대한내분비학회지 : 제 21 권제 6 호 2006 에서성장호르몬의보충은 HDL-콜레스테롤은증가시키고, 총콜레스테롤, LDL-콜레스테롤은감소시켰다 [68~70]. 그러나콜레스테롤강하제인 statin을충분히사용한후에성장호르몬의사용이더욱좋은효과가있는지에대한연구는아직없다. 네번째의심혈관계지표는인슐린저항성이다. 성장호르몬의보충요법으로인슐린저항성이개선되는가는가늠하기어렵다. 성장호르몬보충은지방량을감소시키고, 증가한 IGF-I이인슐린감수성을개선시키지만 [71], 성장호르몬자체는간과다른장기들에서직접인슐린과길항하는효과가있다. 인슐린클램프연구에서만약다량의성장호르몬을투여하면, 유리지방산방출의증가로인슐린감수성이급격히나빠짐을관찰할수있다 [29,72~75]. 그러나 6~12개월간, 소량의성장호르몬보충은인슐린감수성에영향을미치지않았다고보고하였다. 이러한현상은환자개개인의특성이달라서일어나는것으로성장호르몬의보충이어떤환자에서는인슐린저항성을증가시키지만어떤환자에서는변화가없다. 최근의위약대조군연구를모은메타분석에서는성장호르몬치료가공복혈당과인슐린을약간증가시키는것으로나타났다 [64]. 그러나이러한현상이장기간의연구에서도지속될지는의문이며, 이것이체구성성분의변화를가져올수있느냐에대하여도역시증거가미약하다. 성장호르몬결핍증환자에서동맥의내중막두께의증가와동맥벽역학의이상소견이보고되었다 [76~78]. 환자에서낮은 IGF-I 농도를가진환자에서동맥의내중막두께가증가하였으며 [79], 소아, 성인성장호르몬결핍증환자모두에서성장호르몬의보충이동맥내중막두께를감소시켰다고보고하였다 [79~81]. 역학조사에의하면경동맥내중막두께를측정한후약 8년뒤에다시측정한두께가증가하였다면증상이있는관상동맥질환이발생할수있다고예측하였다 [82]. 이러한결과는반대로혈관내중막의두께가좋아졌다면심혈관계의상당한개선이이루어졌다는증거도될수있다. 그러나성장호르몬결핍증환자에서이러한결과의일관성있는상관관계가있음은아직은불명확하다. 성장호르몬결핍증환자에서심장기능은상당히나빠져있음을짐작할수있다. 소아기에발생한성장호르몬결핍증에서심장초음파검사로측정한결과를보면좌심실, 후벽, 심실중격두께, 그리고심실직경과부피등에서감소가관찰되었다. 소아나성인에서발생한성장호르몬결핍증환자어느군에서나 40세이하의환자에서는안정시에나최고운동부하후에나모두정상인에비하여좌심실수축기이상소견이발견되고있다 [83]. 몇개의연구결과에서이러한환자에게성장호르몬을투여하면좌심실근육의부피, 좌심실이완종기의부피, 심박출량등의개선이뚜렷하다고분석하였다 [84]. 결국성장호르몬결핍증환자에게성장호르몬을투여하면운동시지구력과에너지의증가에도움이됨 을알수있다. 4. 뇌하수체기능저하증에서사망률나이와성별을보정한역학조사에서성장호르몬결핍증환자의사망률이정상인에비하여증가하였다고보고하였다. 조기사망률의원인은심혈관계와뇌혈관계질환이었다. 두개부방사선조사, 수술, 다른호르몬의보충요법들이거론되었으나조기사망률의원인이단지성장호르몬결핍증에의하여발생하였다고결론을내릴수는없었다. 쿠싱병과말단비대증을제외한후향적역학조사에서조기사망률은뇌하수체수술과두개강내방사선조사에의한원인이크다고결론지었다. 모든원인에대한표준사망률 (standard mortality rate, SMR) 은 1.73~1.87이었다 [68,85,86]. 심혈관계 SMR은 1.41~1.9이었고 [87~89], 뇌혈관계 SMR은더높아서 2.44~3.39이었다 [87]. 뇌혈관계 SMR이더높았던것은두개인두종환자가포함되었던것이며, 이들은치료를위하여많은양의방사선조사를시행받았던환자들이었다. 성선스테로이드결핍증환자를치료하지않은경우사망률이증가하였다는보고도있다 [86]. 또다른조기사망률의원인으로는뇌하수체종양의진행으로부가적인뇌수술이필요한경우이다. 한연구에서 1946년에서 1988년까지뇌수술을시행받고방사선조사도시행받았던환자 281명중 35명에서뇌하수체종양의재발로재수술을받았다. 35명중 25명이사망하였으며일반인과비교하여, 심혈관 SMR은 3.74, 뇌혈관 SMR은 3.77이었다. 뇌종양이재발하지않았던 246명의전체 SMR은 1.71이었으며, 심혈관 SMR은 1.56, 뇌혈관 SMR은 3.54이었다 [88]. 성장호르몬의치료가뇌하수체종양의재발률에영향을미쳤다는증거는확인되지않았다. 4. 삶의질삶의질을판단하는것은대부분질문서에의존하는데이것에는개인의건장, 경제적, 사회적인요소가많이반영되어있다. 살의질을측정하는것은넓은의미로는관련이되기는하지만감정이나인지력같은것과는전혀다른것이다. 질환에국한되는삶의질측정설문들은이미검증이되어있고널리쓰이고있다 [49,90]. 성장호르몬결핍증환자의삶의질을측정해보면무척이나다양한결과를보인다. 예를들면치료하지않은상태에서어떤성장호르몬결핍증환자들은삶의질이많이저하되어있다고호소하기도하고, 또어떤환자들은전혀정상상태라고표현하기도한다. 특별히소아기에발생한성장호르몬결핍증환자들은삶의질이저하되었다고이야기하는환자가적다. 성장호르몬결핍증환자에서삶의질이떨어졌다고하는부분은대부분에너지의저하와생기 (vitality) 의감소이다 [91]. 어떤경우에는성장호르몬의치료가확실히

8 김성운외 3 인 : 성인성장호르몬결핍증의진단과치료 : 2006 미국내분비학회임상가이드라인을참조하여 삶의질을개선시킨다고보고하고있으나, 또다른연구에서는제한적이거나전혀개선이없다는경우도있다 [40]. 삶의질이개선되는정도는최초에환자의증상이정상에서얼마나많이떨어져있느냐에비례하여좋아지는정도가결정되며, IGF-I의농도에따른개선은전혀상관관계가없다고하였다 [90]. 실제로이것이뜻하는것은치료전에삶의질이정상범위내에있었다면성장호르몬의치료후에도전혀삶의질이개선되지않는다는뜻이다 [47]. 어떤연구에서는성장호르몬치료후 3개월이내에삶의질이크게개선된다는보고도있다 [92]. 물론장기간의성장호르몬보충요법을시행하면치료하지않은환자군에비하여삶의질을개선한다고한다 [93]. < 추천 > 성장호르몬결핍증환자에서성장호르몬의보충요법은체구성성분, 운동능력, 뼈의건강, 삶의측정에서모두효과가있었다 ( 증거의단계 : 중간, level of evidence, moderate). 임상적으로, 또는생화학적으로심한성장호르몬결핍증환자에서성장호르몬의치료는정도가심할수록더효과적이었다 ( 증거의단계, 중간, level of evidence, moderate). 성장호르몬치료의부작용성장호르몬의보충요법의초기에는용량의과다로인한많은부작용이보고되었으나, 용량의적절화로이를많이감소하였다 [26,32,94]. 모든부작용은성장호르몬의대사작용과함께용량의과다에의한것이었다. 부작용의대부분은환자의 5~18% 에서나타나는것으로저림증상, 관절경직, 말초부종, 관절통, 근육통등의수분저류에의한증상들이다. 수근골증후군은성장호르몬보충요법으로치료받는환자의약 2% 정도에서나타나는데나이가많고, 뚱뚱하며여자에게서더많이나타나는것을알수있다 [49]. 또한체액의저류가일어나면혈압이높아지는데이러한부작용모두는성장호르몬의양을줄임으로써없어진다. 인슐린저항성과제2형당뇨병의발생에대한부작용은처음에발표된큰임상연구에서확인되었다. 인슐린저항성은환자의체구성성분의차이나, 나이, 유전적배경에따라다르다. 위약대조군의 Hoffman 임상연구 [26] 에서성장호르몬치료에당불내인성을보이는경우는약 13% 정도이고제2형당뇨병을유발하는경우는역 4% 정도이었다. 그러나최근에성장호르몬의투여량을최소로감소하면서이러한현상은많이줄었으며, 당연히치료중에인슐린저항성에대한주의를게을리하지말아야한다. 망막의혈관합병증은성장호르몬치료중에보는극히드문부작용이다. 수많은환자들을치료하면서현재까지두명의환자에서발생하였는데, 한명은어른이고또한명은아 홉살난터너증후군환자이었다. 두명모두성장호르몬치료를중단하고서호전되었다 [48,95]. 반대로 85명의특발성성장호르몬결핍증환자에서 6.4 ± 2.9년동안치료하였어도아무도망막증을보이지는않았다 [96]. 양성두개강내고혈압은어린이들에게호발하나, 단한경우에만어른에서발생하였다 [97]. 여성형유방은대용량의성장호르몬을투여받은어른한명에서발견되었으며 [98], 유루증은전혀발견되지않았다. 성장호르몬과이에수반되는치료중에 IGF-I의증가로인한남아있는암의재발과새로운암의발생에대해걱정할수있다. 그러나성인성장호르몬결핍증환자에서두개강내종양이나이외의어떤암도재발하였다는보고는없다 [99,100]. Fradkin 등 [101] 은어린이에서성장호르몬치료중에백혈병의발생이있었다고보고하였다. 그러나다른암의발생이나방사선요법에서생기는확률보다도못한위험률을보였다. 또한특발성성장호르몬결핍증어린이에서성장호르몬으로치료하는중에백혈병의발생은더이상증가하지않았다고보고하였다. 1,848명의소아성장호르몬결핍증환자에서성장호르몬치료중에대장암과호지킨병의발생은보고되었으나단지각각 2명만이발생하였으며, 성장호르몬의용량을낮춘뒤에는더이상의환자가보고되지않고있으며 [102], 백혈병의발생도이환자의코호트에서는더이상의증가는없었다고보고하였다. 따라서긴시간동안의임상연구에서성장호르몬결핍증환자에서성장호르몬의보충요법에따른암발생은문헌으로보고된것이없었다. 성장호르몬의부작용이아니라하더라도갑상선호르몬인티록신 (T4) 의저하가보고되었는데, 아마도 T4의탈요오드화 (deiodination) 가증가하여서오는현상으로이해되었다 [103]. 또한성장호르몬의치료도중에부신피질호르몬인코르티솔의감소를유발하는데뇌하수체가원인이되는이차성부신기능저하증이성장호르몬결핍증과함께혈중의코르티손 (cortisone) 을코르티솔로변환시키는양이늘어서부신기능저하증을숨기는것으로이해할수있다. 그러므로성자호르몬의보충요법중에는혈중의유리 T4를감시하여야하며, 필요하다면보충하여야한다. 마찬가지로성장호르몬을보충하는동안에시상하부- 뇌하수체- 부신기능축을조사하여만약저하되어있고, 필요하다면스테로이드의보충요법도경우에따라서시행하여야한다. < 추천 > 현재실제로암을가지고있는환자에게는성장호르몬보충요법은금기사항이다 ( 증거의단계 : 낮음, level of evidence, low). < 제안 > 당뇨병환자에서성장호르몬의사용에는당뇨병약의

9 대한내분비학회지 : 제 21 권제 6 호 2006 재조정이필요하다 ( 증거의단계, 중간, level of evidence, moderate). 성장호르몬의치료법소아의성장호르몬치료의경험으로성인에서의성장호르몬용량을조정하게되었다. 성인에서많은용량의성장호르몬은부작용만더일으킬뿐효과가더증가하지는않는다는것을알게되었다. 성인은소아에서보다더부작용에민감하며 IGF-I의혈중농도도민감하게반응한다는것을알게되었다. 용량의결정도체중에따라결정하는것부터개인의특성에맞게고려하는것까지발전하였다. 체중에비례해서용량을결정하는것은체중에상관없이가장낮은용량부터시작하여개인의특성에맞는용량으로이행하는방식의용량결정이부작용의빈도나유지용량을낮추는데더욱도움이되었다 [26]. 일반적으로여성에게서남성보다같은혈중 IGF-I의농도를유지하기위하여더많은용량의성장호르몬이필요하게된다. 설사더많은용량의성장호르몬을사용하여같은수준의 IGF-I을보인다하더라도전체체지방이나 LDL-콜레스테롤, 골활성의표지자들은남성에비하여여성에게서효과면에서둔화됨을보인다 [104]. Cook 등 [105] 은같은맥락에서여성호르몬의보충요법을경구로받고있는환자에서그렇지않은환자에비하여같은수준의혈중 IGF-I을얻으려면더많은성장호르몬의용량이필요함을알게되었다. 이때에는경구로복용하는여성호르몬을끊거나피부에부착하는것으로바꾸면성장호르몬의용량이줄어든다는사실도일게되었다. 성장호르몬은정상적으로나이가듦에따라감소하며, 성장호르몬은노인에서더욱심한부작용을나타낸다. 따라서노인에서는성장호르몬의용량을줄여야한다. 같은맥락에서소아에서성인으로이행하는시기의환자나젊은성인에서의성장호르몬은용량을늘려야한다. 30~60세사이의환자에서성장호르몬의시작용량이하루 300 μg이라면부작용은나타나지않는다. 이후에는성장호르몬의적당한임상효과가나타날때까지, 또는부작용이나타나지않을때까지, 혹은정상범위의 IGF-I 수준에도달할때까지하루 100~200 μg까지매달또는두달정도의기간으로증량하여투여한다. 통상 IGF-I을상위 50% 에맞도록용량을결정하면무난한데, 이에대한확실한지침은보고된것이어디에도없다. 성장호르몬치료후 6개월이지나도눈에보이는효과가없을수도있다. 60세이상의노인에서는성장호르몬치료의시작용량을가장낮은하루 100~200 μg으로시작하고서서히증량하는반면, 30세이하의젊은사람은하루 400~500 μg 정도의많은용량부터시작하여야효과가있다. 특히소아에서성인으로넘어오는환자에서는높은용 량이바람직하다. 이미언급하였듯이여성호르몬을복용하는여성에서는더많은용량의성장호르몬이필요하지만피부에붙이는패치형태의여성호르몬을쓰고있다면낮은용량의성장호르몬이라도효과가있다. 그러나우리나라에서는한동안패치형태의여성호르몬이유행하였으나, 환자들이피부에오는강한자극을견디지못하는바람에시장에서퇴출되었고단지경구용여성호르몬제제가보편적으로사용되고있다. 성장호르몬을보충요법을시작하여유지용량에이르면첫해에는삼개월까지는매달, 이후일년까지는삼개월에한번, 그리고이이후에는매육개월에한번씩추적검사를하는것이좋은데, 추적검사는임상양상뿐아니라부작용과혈중 IGF-I도같이모니터링하여야한다. 혈중지방질과공복혈당은일년에한번은조사하여야한다. 만약골밀도가성장호르몬치료시작전에이상이있었다면성장호르몬이외의치료도필요하기때문에매 1~2년에한번검사하는것이좋다. 삶의질을검사하는것도치료의반응을보는하나의방법이될수있다. 갑상선호르몬을보충하고있는뇌하수체기능저하증환자에서성장호르몬보충요법의용량조절은세심한주의가필요하다. 임상적인경험을바탕으로시상하부-뇌하수체-부신축의기능을모니터링하는것도빼놓을수없다. 소아성장호르몬결핍증환자가자라서성인으로이행하는단계에서의치료는생리적인면을면밀히고려하여야한다. 중요한점은최종키성장이완료된후에도종종골밀도의최고치에도달하지못하는경우가많다. 따라서성장호르몬보충요법을중단하지말아야하며, 만약중단되면혈중지방질이나, 체구성성분, 삶의질모두가나빠지는것을확인할수있다. 가장중요한점은성장호르몬요법을여하한경우에도지속하라는것이다. 이때에한가지짚고넘어갈것은특발성성장호르몬결핍증이었다면꼭다시한번뇌하수체기능검사를시행하여성장호르몬결핍증이있는지를확인하라는것이다. 대개성인으로이행하는환자의 1/3에서만성장호르몬결핍증이남아있기때문이다. 얼마나오랫동안성장호르몬을치료하느냐하는것은아직도확실하지않다. 만약성장호르몬에의하여좋은효과를얻었다면성장호르몬을끊을이유가없다. 반대로성장호르몬치료를일년정도하였어도환자가느끼는효과가없다면더이상성장호르몬으로치료해야할이유도없다. < 추천 > 성장호르몬의용량은낮은용량부터시작하여개인에맞추는것이체중에비례하여결정하는용량으로치료하는것보다우수하다 ( 증거의단계 : 높음, level of evidence, high). 임상적반응, 또는부작용과 IGF-I의정도에따라가장

10 김성운외 3 인 : 성인성장호르몬결핍증의진단과치료 : 2006 미국내분비학회임상가이드라인을참조하여 낮은용량부터시작하여성장호르몬의용량을결정하여야한다 ( 증거의단계, 높음, level of evidence, high). 성장호르몬의용량을결정할때에는나이, 성별, 여성호르몬의복용등을고려하여야한다 ( 증거의단계 : 높음, level of evidence, high). 성장호르몬으로치료하는중에는첫해에는삼개월까지는매달, 이후일년까지는삼개월에한번, 그리고이이후에는매육개월에한번씩추적검사를하는것이좋은데추적검사는임상양상뿐아니라부작용과혈중 IGF-I도같이감시해야한다 ( 증거의단계 : 중간, level of evidence, moderate). 결론성장호르몬치료는성장호르몬결핍증환자에게유용하다. 그러나성장호르몬결핍증이있는가에대하여는면밀한검토가필요하다. 치료전에성장호르몬결핍증의확인은꼭필요하며, 생화학적인검증이필요하다. 성장호르몬치료의확인된개선점은체구성성분의개선, 운동능력, 뼈의건강, 지방질과삶의질이개선된다는것이다. 성장호르몬은뇌하수체기능저하증환자의증가된혈관사망률을감소시키나, 아직증명되지는않았다. 강조하는것은아직긴시간동안의임상연구가없어서골절, 임상적인심장질환, 암, 사망률에대한결과물이지금까지는없다는것이다. 부작용을줄이기위하여성장호르몬의용량은낮은것부터시작하여야하며, 임상적인개선점과부작용의유무를알기위하여정기적인모니터링이필요하다. 추천과제안의요약 < 추천 > 소아에서발생한성장호르몬결핍증환자중에유전자돌연변이, 태생기이상, 또는기질적인원인에의한것이아니라면꼭성장호르몬치료전에뇌하수체의상태를재점검하여야한다 ( 증거의단계 : 높음, level of evidence, high). 성인에서기질적으로시상하부 / 뇌하수체의병변이있거나수술혹은방사선조사또는성장호르몬이외의다른뇌하수체호르몬의결핍이있다면후천적성장호르몬결핍증에대하여검사하여야한다 ( 증거의단계, 높음, level of evidence, high). 성장호르몬결핍증을진단하는가장좋은검사는 ITT 이며이외에 GHRH-아르기닌검사도추천할만하나우리나라의현실에는할수가없다. 또한시상하부에대한방사선조사를한경우에는후자의검사로는오류를범할수있다 ( 증거의단계 : 높음, level of evidence, high). 소아에서유전자이상에의하거나또는기질적원인에 의하여성장호르몬과함께다른뇌하수체호르몬의다발성결핍이동반된경우에는적어도한달이상의성장호르몬치료를중단한후에검사하고, IGF-I의수치가낮은경우에는비가역적인손상으로간주되므로다른약제에의한유발검사없이도성장호르몬결핍증을확진할수있다 ( 증거의단계 : 중간, level of evidence, moderate). 성장호르몬은성장호르몬결핍증환자에게체구성성분의개선, 운동능력, 뼈의건강, 그리고삶의질개선에대한임상적인이익을줄수있다 ( 증거의단계 : 중간, level of evidence, moderate). 심한임상적, 생화학적인성장호르몬결핍증환자는성장호르몬이삶의의욕을개선시킬수있다 ( 증거의단계 : 중간, level of evidence, moderate). 현재실제로암을가지고있는환자에게는성장호르몬보충요법은금기사항이다 ( 증거의단계 : 낮음, level of evidence, low). 성장호르몬의용량은낮은용량부터시작하는것이체중에비례하여결정하는용량으로치료하는것보다우수하다 ( 증거의단계 : 높음, level of evidence, high). 임상적반응, 또는부작용과 IGF-I의정도에따라가장낮은용량부터시작하여성장호르몬의용량을결정하여야한다 ( 증거의단계, 높음, level of evidence, high). 성장호르몬의용량을결정할때에는나이, 성별, 여성호르몬의복용등을고려하여야한다 ( 증거의단계 : 높음, level of evidence, high). 성장호르몬으로치료하는중에는첫해에는삼개월까지는매달, 이후일년까지는삼개월에한번, 그리고이이후에는매육개월에한번씩추적검사를하는것이좋은데추적검사는임상양상뿐아니라부작용과혈중 IGF-I도같이모니터링하여야한다 ( 증거의단계 : 중간, level of evidence, moderate). < 제안 > 만약혈중 IGF-I이정상이더라도성장호르몬결핍증을배제할수없으며, 진단을위하여할수없이다른약제유발검사를하여야한다 ( 증거의단계, 높음, level of evidence, high). 간질환등의소모성질환이없는환자에서낮은 IGF-I 은심한성장호르몬결핍증을의미하며, 치료의좋은표본이된다 ( 증거의단계 : 중간, level of evidence, moderate). 뇌하수체축을이루는적어도세가지이상의호르몬에이상이있다면당연히성장호르몬결핍증도있다고판단되며, 약제유발검사는하여도되고, 하지않을수도있다 ( 증거의단계 : 중간, level of evidence, moderate). 당뇨병환자에서성장호르몬의사용에는당뇨병약의재조정이필요하다 ( 증거의단계, 중간, level of evidence,

11 대한내분비학회지 : 제 21 권제 6 호 2006 moderate). 부언이논문은미국내분비학회에서몇개의위원회가모여서만든 task force team에의하여작성되었으며추천과제안은엄격한판단과증거에의하여이루어졌다 에제출되었으며, 에채택되어서 Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism에실렸다. 참고문헌 1. Raben MS: Treatment of a pituitary dwarf with human growth hormone. J Clin Endocrinol Metab 18: , Critical evaluation of the safety of recombinant human growth hormone administration: statement from the Growth Hormone Research Society. J Clin Endocrinol Metab 86: , Cohen LE, Radovick S: Molecular basis of combined pituitary hormone deficiencies. Endocr Rev 23: , Wajnrajch MP, Gertner JM, Harbison MD, Chua SC, Jr, Leibel RL: Nonsense mutation in the human growth hormone-releasing hormone receptor causes growth failure analogous to the little (lit) mouse. Nat Genet 12:88-90, Mantovani G, Maghnie M, Weber G, De Menis E, Brunelli V, Cappa M, Loli P, Beck-Peccoz P, Spada A: Growth hormone-releasing hormone resistance in pseudohypoparathyroidism type Ia: new evidence for imprinting of the Gs alpha gene. J Clin Endocrinol Metab 88: , Cacciari E, Zucchini S, Ambrosetto P, Tani G, Carla G, Cicognani A, Pirazzoli P, Sganga T, Balsamo A, Cassio A: Empty sella in children and adolescents with possible hypothalamic-pituitary disorders. J Clin Endocrinol Metab 78: , Nicolson A, Toogood AA, Rahim A, Shalet SM: The prevalence of severe growth hormone deficiency in adults who received growth hormone replacement in childhood. Clin Endocrinol (Oxf) 44: , Arafah BM, Prunty D, Ybarra J, Hlavin ML, Selman WR: The dominant role of increased intrasellar pressure in the pathogenesis of hypopituitarism, hyperprolactinemia, and headaches in patients with pituitary adenomas. J Clin Endocrinol Metab 85: , Arafah BM: Reversible hypopituitarism in patients with large nonfunctioning pituitary adenomas. J Clin Endocrinol Metab 62: , Arafah BM, Kailani SH, Nekl KE, Gold RS, Selman WR: Immediate recovery of pituitary function after transsphenoidal resection of pituitary macroadenomas. J Clin Endocrinol Metab 79: , Webb SM, Rigla M, Wagner A, Oliver B, Bartumeus F: Recovery of hypopituitarism after neurosurgical treatment of pituitary adenomas. J Clin Endocrinol Metab 84: , Feigl GC, Bonelli CM, Berghold A, Mokry M: Effects of gamma knife radiosurgery of pituitary adenomas on pituitary function. J Neurosurg 97: , Snyder PJ, Fowble BF, Schatz NJ, Savino PJ, Gennarelli TA: Hypopituitarism following radiation therapy of pituitary adenomas. Am J Med 81: , Aimaretti G, Ambrosio MR, Di Somma C, Gasperi M, Cannavo S, Scaroni C, Fusco A, Del Monte P, De Menis E, Faustini-Fustini M, Grimaldi F, Logoluso F, Razzore P, Rovere S, Benvenga S, Degli Uberti EC, De Marinis L, Lombardi G, Mantero F, Martino E, Giordano G, Ghigo E: Residual pituitary function after brain injury-induced hypopituitarism: a prospective 12-month study. J Clin Endocrinol Metab 90: , Vahl N, Jorgensen JO, Jurik AG, Christiansen JS: Abdominal adiposity and physical fitness are major determinants of the age associated decline in stimulated GH secretion in healthy adults. J Clin Endocrinol Metab 81: , Aimaretti G, Baffoni C, DiVito L, Bellone S, Grottoli S, Maccario M, Arvat E, Camanni F, Ghigo E: Comparisons among old and new provocative tests of GH secretion in 178 normal adults. Eur J Endocrinol 142: , Darzy KH, Aimaretti G, Wieringa G, Gattamaneni HR, Ghigo E, Shalet SM: The usefulness of the combined growth hormone (GH)-releasing hormone and arginine stimulation test in the diagnosis of radiation-induced GH deficiency is dependent on the post-irradiation time interval. J Clin Endocrinol Metab 88:95-102,

12 김성운외 3 인 : 성인성장호르몬결핍증의진단과치료 : 2006 미국내분비학회임상가이드라인을참조하여 18. Biller BM, Samuels MH, Zagar A, Cook DM, Arafah BM, Bonert V, Stavrou S, Kleinberg DL, Chipman JJ, Hartman ML: Sensitivity and specificity of six tests for the diagnosis of adult GH deficiency. J Clin Endocrinol Metab 87: , Chung YS, Kim HM, Lee EJ, Chung JH, Lee KM, Park SW, Cho HK, Lee HC, Huh KB, Park YK, Kim HS, Lee JH: Growth hormone secretory capacity of Korean adults. Korean J Med 47: , Hilding A, Hall K, Wivall-Helleryd IL, Saaf M, Melin AL, Thoren M: Serum levels of insulin-like growth factor I in 152 patients with growth hormone deficiency, aged years, in relation to those in healthy subjects. J Clin Endocrinol Metab 84: , Hartman ML, Crowe BJ, Biller BM, Ho KK, Clemmons DR, Chipman JJ: Which patients do not require a GH stimulation test for the diagnosis of adult GH deficiency? J Clin Endocrinol Metab 87: , Consensus guidelines for the diagnosis and treatment of growth hormone (GH) deficiency in childhood and adolescence: summary statement of the GH Research Society. GH Research Society. J Clin Endocrinol Metab 85: , Hartman ML: The Growth Hormone Research Society consensus guidelines for the diagnosis and treatment of adult GH deficiency. Growth Horm IGF Res 8(suppl A):25-29, Sonksen PH, Christiansen JS: Consensus guidelines for the diagnosis and treatment of adults with growth hormone deficiency. Growth Hormone Research Society. Growth Horm IGF Res 8(suppl B):89-92, Beshyah SA, Freemantle C, Thomas E, Rutherford O, Page B, Murphy M, Johnston DG: Abnormal body composition and reduced bone mass in growth hormone deficient hypopituitary adults. Clin Endocrinol (Oxf) 42: , Hoffman DM, O'Sullivan AJ, Freund J, Ho KK: Adults with growth hormone deficiency have abnormal body composition but normal energy metabolism. J Clin Endocrinol Metab 80:72-77, Bengtsson BA, Eden S, Lonn L, Kvist H, Stokland A, Lindstedt G, Bosaeus I, Tolli J, Sjostrom L, Isaksson OG: Treatment of adults with growth hormone (GH) deficiency with recombinant human GH. J Clin Endocrinol Metab 76: , Gibney J, Wallace JD, Spinks T, Schnorr L, Ranicar A, Cuneo RC, Lockhart S, Burnand KG, Salomon F, Sonksen PH, Russell-Jones D: The effects of 10 years of recombinant human growth hormone (GH) in adult GH-deficient patients. J Clin Endocrinol Metab 84: , al-shoumer KA, Gray R, Anyaoku V, Hughes C, Beshyah S, Richmond W, Johnston DG: Effects of four years' treatment with biosynthetic human growth hormone (GH) on glucose homeostasis, insulin secretion and lipid metabolism in GH-deficient adults. Clin Endocrinol (Oxf) 48: , Cuneo RC, Salomon F, Wiles CM, Hesp R, Sonksen PH: Growth hormone treatment in growth hormone -deficient adults. I. Effects on muscle mass and strength. J Appl Physiol 70: , Janssen YJ, Doornbos J, Roelfsema F: Changes in muscle volume, strength, and bioenergetics during recombinant human growth hormone (GH) therapy in adults with GH deficiency. J Clin Endocrinol Metab 84: , Johannsson G, Grimby G, Sunnerhagen KS, Bengtsson BA: Two years of growth hormone (GH) treatment increase isometric and isokinetic muscle strength in GH-deficient adults. J Clin Endocrinol Metab 82: , Svensson J, Sunnerhagen KS, Johannsson G: Five years of growth hormone replacement therapy in adults: age- and gender-related changes in isometric and isokinetic muscle strength. J Clin Endocrinol Metab 88: , Cuneo RC, Salomon F, Wiles CM, Hesp R, Sonksen PH: Growth hormone treatment in growth hormone -deficient adults. II. Effects on exercise performance. J Appl Physiol 70: , Elgzyri T, Castenfors J, Hagg E, Backman C, Thoren M, Bramnert M: The effects of GH replacement therapy on cardiac morphology and function, exercise capacity and serum lipids in elderly patients with GH deficiency. Clin Endocrinol (Oxf) 61: , Jorgensen JO, Thuesen L, Muller J, Ovesen P, Skakkebaek NE, Christiansen JS: Three years of growth hormone treatment in growth hormone -deficient adults: near normalization of body

13 대한내분비학회지 : 제 21 권제 6 호 2006 composition and physical performance. Eur J Endocrinol 130: , Woodhouse LJ, Asa SL, Thomas SG, Ezzat S: Measures of submaximal aerobic performance evaluate and predict functional response to growth hormone (GH) treatment in GH-deficient adults. J Clin Endocrinol Metab 84: , Kim EH, Chon S, Koh KP, Oh SJ, Woo JT, Kim SW, Kim JW, Kim YS: The one year effects of growth hormone replacement on the body composition in the normal adults. J Kor Soc Endocrinol 19: , Holmes SJ, Economou G, Whitehouse RW, Adams JE, Shalet SM: Reduced bone mineral density in patients with adult onset growth hormone deficiency. J Clin Endocrinol Metab 78: , Murray RD, Columb B, Adams JE, Shalet SM: Low bone mass is an infrequent feature of the adult growth hormone deficiency syndrome in middle-age adults and the elderly. J Clin Endocrinol Metab 89: , Rosen T, Hansson T, Granhed H, Szucs J, Bengtsson BA: Reduced bone mineral content in adult patients with growth hormone deficiency. Acta Endocrinol (Copenh) 129: , Colao A, Di Somma C, Pivonello R, Loche S, Aimaretti G, Cerbone G, Faggiano A, Corneli G, Ghigo E, Lombardi G: Bone loss is correlated to the severity of growth hormone deficiency in adult patients with hypopituitarism. J Clin Endocrinol Metab 84: , Hyer SL, Rodin DA, Tobias JH, Leiper A, Nussey SS: Growth hormone deficiency during puberty reduces adult bone mineral density. Arch Dis Child 67: , Rosen T, Wilhelmsen L, Landin-Wilhelmsen K, Lappas G, Bengtsson BA: Increased fracture frequency in adult patients with hypopituitarism and GH deficiency. Eur J Endocrinol 137: , Vestergaard P, Jorgensen JO, Hagen C, Hoeck HC, Laurberg P, Rejnmark L, Brixen K, Weeke J, Andersen M, Conceicao FL, Nielsen TL, Mosekilde L: Fracture risk is increased in patients with GH deficiency or untreated prolactinomas--a case-control study. Clin Endocrinol (Oxf) 56: , Wuster C, Abs R, Bengtsson BA, Bennmarker H, Feldt-Rasmussen U, Hernberg-Stahl E, Monson JP, Westberg B, Wilton P: The influence of growth hormone deficiency, growth hormone replacement therapy, and other aspects of hypopituitarism on fracture rate and bone mineral density. J Bone Miner Res 16: , Baum HB, Biller BM, Finkelstein JS, Cannistraro KB, Oppenhein DS, SchoenfeldDA, Michel TH, Wittink H, Klibanski A: Effects of physiologic growth hormone therapy on bone density and body composition in patients with adult-onset growth hormone deficiency. A randomized, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 125: , Hansen TB, Brixen K, Vahl N, Jorgensen JO, Christiansen JS, Mosekilde L, Hagen C: Effects of 12 months of growth hormone (GH) treatment on calciotropic hormones, calcium homeostasis, and bone metabolism in adults with acquired GH deficiency: a double blind, randomized, placebo-controlled study. J Clin Endocrinol Metab 81: , Holmes SJ, Whitehouse RW, Swindell R, Economou G, Adams JE, Shalet SM: Effect of growth hormone replacement on bone mass in adults with adult onset growth hormone deficiency. Clin Endocrinol (Oxf) 42: , Johannsson G, Rosen T, Bosaeus I, Sjostrom L, Bengtsson BA: Two years of growth hormone (GH) treatment increases bone mineral content and density in hypopituitary patients with adult-onset GH deficiency. J Clin Endocrinol Metab 81: , Bex M, Abs R, Maiter D, Beckers A, Lamberigts G, Bouillon R: The effects of growth hormone replacement therapy on bone metabolism in adult-onset growth hormone deficiency: a 2-year open randomized controlled multicenter trial. J Bone Miner Res 17: , Drake WM, Rodriguez-Arnao J, Weaver JU, James IT, Coyte D, Spector TD, Besser GM, Monson JP: The influence of gender on the short and long-term effects of growth hormone replacementon bone metabolism and bone mineral density in hypopituitary adults: a 5-year study. Clin Endocrinol (Oxf) 54: , Biermasz NR, Hamdy NA, Pereira AM, Romijn JA, Roelfsema F: Long-term skeletal effects of recombinant human growth hormone (rhgh) alone and rhgh combined with alendronate in GH-deficient

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16 김성운외 3 인 : 성인성장호르몬결핍증의진단과치료 : 2006 미국내분비학회임상가이드라인을참조하여 growth hormone (GH) replacement therapy in adults with GH deficiency, as measured by questions on life satisfaction-hypopituitarism (QLS-H). J Clin Endocrinol Metab 89: , McGauley GA: Quality of life assessment before and after growth hormone treatment in adults with growth hormone deficiency. Acta Paediatr Scand Suppl 356: 70-72; discussion 73-74, Drake WM, Coyte D, Camacho-Hubner C, Jivanji NM, Kaltsas G, Wood DF, Trainer PJ, Grossman AB, Besser GM, Monson JP: Optimizing growth hormone replacement therapy by dose titration in hypopituitary adults. J Clin Endocrinol Metab 83: , Gilchrist FJ, Murray RD, Shalet SM: The effect of long-term untreated growth hormone deficiency (GHD) and 9 years of GH replacement on the quality of life (QoL) of GH-deficient adults. Clin Endocrinol (Oxf) 57: , Kehely A, Bates PC, Frewer P, Birkett M, Blum WF, Mamessier P, Ezzat S, Ho KK, Lombardi G, Luger A, Marek J, Russell-Jones D, Sonksen P, Attanasio AF: Short-term safety and efficacy of human GH replacement therapy in 595 adults with GH deficiency: a comparison of two dosage algorithms. J Clin Endocrinol Metab 87: , Koller EA, Green L, Gertner JM, Bost M, Malozowski SN: Retinal changes mimicking diabetic retinopathy in two nondiabetic, growth hormone-treated patients. J Clin Endocrinol Metab 83: , Radetti G, Gentili L, Lepidi M: Comment on growth hormone therapy and retinal changes mimicking diabetic retinopathy. J Clin Endocrinol Metab 85:923, Malozowski S, Tanner LA, Wysowski D, Fleming GA: Growth hormone, insulin-like growth factor I, and benign intracranial hypertension. N Engl J Med 329: , Blackman MR, Sorkin JD, Munzer T, Bellantoni MF, Busby-Whitehead J, Stevens TE, Jayme J, O'Connor KG, Christmas C, Tobin JD, Stewart KJ, Cottrell E, St Clair C, Pabst KM, Harman SM. Growth hormone and sex steroid administration in healthy aged women and men: a randomized controlled trial. Jama 288: , Hatrick AG, Boghalo P, Bingham JB, Ayres AB, Sonksen PH, Russell-Jones DL: Does GH replacement therapy in adult GH-deficient patients result in recurrence or increase in size of pituitary tumours? Eur J Endocrinol 146: , Tuffli GA, Johanson A, Rundle AC, Allen DB: Lack of increased risk for extracranial, nonleukemic neoplasms in recipients of recombinant deoxyribonucleic acid growth hormone. J Clin Endocrinol Metab 80: , Fradkin JE, Mills JL, Schonberger LB, Wysowski DK, Thomson R, Durako SJ, Robison LL: Risk of leukemia after treatment with pituitary growth hormone. Jama 270: , Swerdlow AJ, Higgins CD, Adlard P, Preece MA: Risk of cancer in patients treated with human pituitary growth hormone in the UK, : a cohort study. Lancet 360: , Porretti S, Giavoli C, Ronchi C, Lombardi G, Zaccaria M, Valle D, Arosio M, Beck-Peccoz P: Recombinant human GH replacement therapy and thyroid function in a large group of adult GH-deficient patients: when does L-T(4) therapy become mandatory? J Clin Endocrinol Metab 87: , Burman P, Johansson AG, Siegbahn A, Vessby B, Karlsson FA: Growth hormone (GH)-deficient men are more responsive to GH replacement therapy than women. J Clin Endocrinol Metab 82: , Cook DM, Ludlam WH, Cook MB: Route of estrogen administration helps to determine growth hormone (GH) replacement dose in GH-deficient adults. J Clin Endocrinol Metab 84: ,