untitled

Size: px

Start display at page:

Download "untitled"

예진 낭
9 years ago
Views:

1 제 1 세부과제 안전한 예방접종 실천을 위한 전략 및 교육, 홍보 자료 개발 제 1 장. 서 론 제 1 절. 연구의 필요성 국가적인 차원에서 예방접종 사업은 전염병 관리를 위한 가장 중요한 방역 사업 중 하나로, 대다수의 전염병 발생률은 각종 전염병의 백신이 나온 후로 현저히 감소하였으며, 인류 역사상 가장 많은 생명을 전염병으로부터 구원해주었다. 그러나, 예방접종 사업이 전염병 예방에 있어 서 실제 발생률과 사망률을 감소시킴은 물론이고 비용편익의 측면에서도 효율적인 사업으로 인정되고 있는 반면, 최근 백신 접종 후 부작용 발생 사례가 많이 보고되었으며, 이러한 반복적 부작용 사례가 언론을 통하여 보도됨에 따라 일반인은 물론 백신 접종 의료기관에서도 예방 접 종에 대한 불신감이 형성되어 국가 예방접종 사업에 차질을 야기하고 있다. 이러한 상황에서 백신 접종 후 부작용 발생양상에 대한 기초자료가 없기에, 보건당국은 이와 같은 부작용 발생 이 통상적인 것인지 아니면 백신 생산에서 접종까지의 과정에 문제가 있어서 인지 명확한 판단 을 할 수 없는 형편이고, 연령별 및 백신종류별 예방접종률, 백신으로 예방 가능한 질병의 발생 률 등 관련 기초자료의 부재로 우리 나라 예방접종 사업의 규모 및 효과에 대한 평가가 정확하 지 못해서 예방접종 장기계획 수립이 제대로 이루어지지 못하고 있는 실정이다. 따라서, 백신의 생산에서 접종까지 전 과정에 대한 검토를 통하여 안전한 백신을 국민들이 접종 받을 수 있도록 하는 실천 전략 개발로 백신의 효율을 증가시키며 백신부작용의 감소를 도모할 수 있어야 하는데, 효과적인 전략개발을 위해서는 백신 접종이 본격적으로 시작된 지 15년 이상이 지난 현 시점에서 백신도입 이전에 비하여 변화된 각 질병들의 역학적 특성에 맞 춘 새로운 백신 접종 전략 수립이 요구되며, 백신 생산자, 유통자 및 예방접종자들이 기준에 따 라 정확히 시행하고 있는 지에 대한 지속적인 감시와 각 단계에서 백신의 품질 보장을 위한 기 준의 보완이 필요하다. 이러한 백신의 안전성과 효율적인 예방접종 실천 전략에 대한 연구는 다양한 민간 기관의 이해 관계가 얽혀있고 많은 비용이 들어가는 대규모 연구이어야 하므로 실 효성을 거두기 위해서는 국가적인 차원에서의 전략개발이 절실히 요구된다

2 효과적으로 백신의 부작용을 최소화시키고 백신의 효율을 극대화하기 위해서는 전략개발과 함께 각 백신의 안전성과 효율에 대한 정보를 국민들에게 적절하게 교육, 홍보함으로, 백신의 안전도와 효능에 관한 검증을 통해 국가가 검증한 백신만을 국민에게 접종하도록 해야 한다. 그리고, 백신 생산에서 접종까지의 과정에 대한 철저한 감시와 지침을 마련하여 백신을 맞고도 항체가 생기지 않는 백신 실패율을 최소화하며, 이를 통해서 질병 유행을 억제하고 나아가 질 병 박멸을 도모할 수 있을 것이다. 이러한, 홍보를 통해 안전한 예방접종 방안이 연구, 실천됨 으로써 국민의 예방접종 호응도가 높아진다면 전염병 예방에 필요한 집단면역력 유지가 가능 할 수 있을 것이다. 제 2 절. 연구의 목적 백신의 생산에서 접종까지 전 과정에 대한 검토를 통하여 안전한 백신을 국민들이 접종 받을 수 있도록 하는 실천 전략을 개발하고, 예방접종 사업에 관련된 모든 국내 자료를 한 곳에서 지 속적으로 관리하며 정기적인 평가 분석을 통해 이를 근거로 한 국가 예방접종 사업 에 관한 교 육 자료와 홍보 자료를 개발하고 시행함으로써 국가예방접종사업의 안정화를 이루고자 하는데 본 연구의 목적이 있다

이러한, 홍보를 통해 안전한 예방접종 방안이 연구, 실천됨 으로써 국민의 예방접종 호응도가 높아진다면 전염병 예방에 필요한 집단면역력 유지가 가능 할 수 있을 것이다. 제 2 절.

3 제 2 장. 국내ㆍ외 연구 현황 제 1 절. 외국의 현황 1. 백신 허가와 관련된 외국 현행 제도 가. 미국의 백신허가 기준과 관련제도 미국 내에서의 백신 허가를 위한 심의와 평가는 미국 FDA가 담당하고 있는데, 백신 자체의 특성에 대한 규정과 백신 허가 기준은 WHO에서 제시한 기준에 의거하므로 우리 나라의 기준 과 크게 다르지 않다. 다만 그 기준에 있어서 명확성이나 문제점에 대한 지적과 이 문제점에 대 한 대응 방안을 마련하고 있다는 점에서 우리 나라와 차이가 있다고 볼 수 있다. 특히 미국의 임상시험은 우리 나라의 3상 시험과 유사한 단계와 방법으로 진행되고 있으나, 1단계에서 3단 계에 이르는 임상시험의 내용과 평가결과에 대한 활용 부분이 명확히 언급되어있다는 점이 우 리 나라와 다르다. 백신 허가 이전의 최종단계에서 백신의 안전성과 효능에 대한 임상적인 평 가의 대략적인 단계는 다음과 같다. (1) 실험실 및 동물실험단계 개발된 백신을 대상으로 정하여진 기준의 실험실 실험과 동물실험을 통하여 백신의 효과와 안전성에 대한 평가를 1차적으로 시행한다. (2) 1단계 임상시험 실험실 및 동물실험단계를 통과한 경우에 한하여 시행하며 성인 자원자 20 명 미만을 대상으 로 먼저 백신의 안전성의 측면을 평가하고 다음 단계로 백신자체의 효능을 평가하게 된다. 이 단계의 임상시험은 극히 평범한 부작용 사례를 식별하는 정도의 안전성 시험만이 가능하다. (3) 2단계 임상시험 50명 이상 수 백 명을 대상으로 실시되는 임상시험이며 이 경우는 백신투여군 이외의 위약 투 여군인 대조군이 반드시 시험에 포함되어야 하며, 환자 대조군간의 연구대상자를 무작위 적으 로 선정ㆍ배정하여 맹검법을 활용한 연구결과를 측정하면 백신 접종의 효과(주로 백신의 면역 원성 측정)와 비교적 흔한 부작용의 발생에 관하여 과학적이고 객관적인 결론을 얻을 수 있다

특히 미국의 임상시험은 우리 나라의 3상 시험과 유사한 단계와 방법으로 진행되고 있으나, 1단계에서 3단 계에 이르는 임상시험의 내용과 평가결과에 대한 활용 부분이 명확히 언급되어있다는 점이 우 리 나라와 다르다. 백신 허가 이전의 최종단계에서 백신의 안전성과 효능에 대한 임상적인 평 가의 대략적인 단계는 다음과 같다.

4 (4) 3단계 임상시험 1단계 2단계에서 백신의 안전성을 주로 고려한 임상시험을 거쳐 광범위한 지역사회를 대상으 로 한 현지임상시험을 하게 되는데, 30일 이내의 기간동안 일상적인 국부적 혹은 전신적인 백 신접종 후의 반응을 관찰하고 발생률측정으로 발병저지효과를 평가하는 이 3단계의 임상시험 은 실질적으로 백신 자체의 효과 평가의 기초자료가 된다. (5) Post-marketing surveillance system 백신의 효능과 안전성평가는 위에 언급한 실험실 실험과 동물실험, 그리고 3단계에 걸치는 임 상시험결과만으로는 백신의 효과와 안전성을 보장하기에는 충분하다. 왜냐하면 백신의 판매 허 가전의 이러한 제한된 인구집단을 대상으로 한 효능시험과 안전성 평가만으로는 드문 부작용 이나 장기간의 시간이 흐른 후에 발생하는 부작용 등에 대한 평가는 불가능하기 때문이다. 그 래서 도입된 것이 post-marketing surveillance system이다. 예를 들면 백신의 관리를 담당하고 있는 미국 FDA와 CDC는 서로 공조체계 하에 백신 허가후의 관리체계(POST-MARKETING SURVEILLANCE)를 효율적으로 가동함으로써 이러한 백신 판매허가전의 평가의 제한점을 극 복하고 있다. 나. 중국의 백신 허가 기준과 관련제도 중국의 백신 개발과 수입은 주로 보사부 약정사(신약 평심반공실 산하 신약 평심위원회)에서 직접 관리하고 있으며 기본적인 허가를 위한 평가단계는 여러 다른 나라의 기준과 동일하다. 먼저 백신의 개발을 담당하는 신약 평심위원회에서는 백신개발을 담당하는 회사 및 해당 기관 에서 동물실험 시행한 후 이를 기초로 한 백신제재에 대한 허가를 신청하면 서류 심사를 거쳐 6개월마다 1회씩 수집하여 심사하게 된다. 이 단계에서 서류 심사에 통과하게 되면 다음 단계 의 심의 과정을 거치게 되는데 이 과정 역시 우리 나라의 임상시험 과정과 크게 다르지 않다. 다만 3상 시험에 해당하는 시험단계를 역학효과 평가단계라 하여 일부 지역사회에 대한 백신접 종후의 평가를 심의하였고, 정식 생산이전에 시험생산단계를 두어 백신접종으로 인한 부작용 발생에 대한 평가를 가능하게 하고 있다는 점이 특이하다. 아래에 그 시험 단계를 간단히 정리 하였다. (1) 1기 임상과정 : 주로 안전성 검사 10명 내지 20명의 사람을 대상으로 안전성 검사를 실시한 후 그 결과를 신약 평심위원회로 보내 연구결과에 대한 심사를 의뢰한다

왜냐하면 백신의 판매 허 가전의 이러한 제한된 인구집단을 대상으로 한 효능시험과 안전성 평가만으로는 드문 부작용 이나 장기간의 시간이 흐른 후에 발생하는 부작용 등에 대한 평가는 불가능하기 때문이다. 그 래서 도입된 것이 post-marketing surveillance system이다.

5 (2) 2기 임상과정 : 면역반응에 대한 검사(항체검사) 100명 상당의 사람에 대해 백신 접종후의 항체가를 측정하여 항체가가 얼마나 높은가를 평가 한 후 그 결과를 신약 평심위원회로 보내 심사한다. (3) 역학효과 지역사회를 대상으로 한 예방효과가 있는지 확인한(질병발생의 감소여부) 후 신약 평심위원 회로 결과를 보내 평가받고 통과되면 보사부 약정사로부터 시험 생산 허가를 받게 된다. ( 4) 시험 생산 시험 생산 시는 백신 생산 기관에서 백신의 부작용을 관찰해야하는 책임이 있으며, 이단계의 백신은 외국에 수출은 불가능하다. (5) 정식 생산 시험 생산 시 부작용 등의 문제가 관찰되지 않으면 정식 생산 허가를 받아 백신을 생산하게 된다. 이때는 외국 수출이 가능하며 관련 정보를 외국에 줄 수 도 있다. 이외에도 중국 약품과 생물제품 검역소 에서는 수입 백신의 자료 검토와 국내 수입 허가 업무 를 맡고 있으나 선진외국에서 수입된 백신의 경우는 쉽게 통과되는 경향이 있으며, 그 외의 지 역에서 수입되는 백신의 경우는 수입 허가가 어렵다. 2. 외국의 백신 생산, 운반, 보관 및 접종 단계의 관리 현황 가. 미국의 관리현황 미국에서는 백신 판매 허가절차상에서도 엄격한 기준과 임상시험 단계를 거치지만 백신 의 생산, 운반, 보관상에서도 엄격한 현장 관리감독과 완전한 Cold Chain 체계를 도입하고 있다. 백신 접종후의 안전성과 효과측면의 평가에도 여러 가지 노력을 기울이고 있어 전국적인 백신 의 접종률 파악을 토대로 한 면역수준의 파악을 가능하게 하고 있으며 접종후의 부작용 발생에 대한 감시체계를 갖추어 다각도로 활용하고 있다. (1) 백신 접종률 파악 및 그 활용 (가) 백신 접종 현황 파악 체계 미국에서의 백신의 접종률에 대한 파악은 Vaccination Registry나 School Entry Census 등의 법 적으로 강제성을 띠는 직접측정방법과 조사자료, 접종된 백신의 양, 배포된 백신의 양 등으로 산정해 보는 간접 측정 방법으로 나누어진다

(5) 정식 생산 시험 생산 시 부작용 등의 문제가 관찰되지 않으면 정식 생산 허가를 받아 백신을 생산하게 된다. 이때는 외국 수출이 가능하며 관련 정보를 외국에 줄 수 도 있다.

6 1 직접측정 직접 측정은 1978년부터 각 주의 보건과에서 학교 입학 시 학생들의 면역수준을 평가하여 그 자료를 CDC로 보내는것을 시작으로 하였으며 이 때 면역 수준의 평가는 일부 표본을 대상으 로 한 연구가 아니라 모든 입학생을 대상으로 평가하도록 되어 있다. 이때 입학전 학생들에게 요구되는 특정 예방접종대상 질환과 시행 방법이 고시되어 있기 때문에 각 학교는 입학생들의 예방접종상태를 검토해야 하고, 학교 양호교사나 의료요원이 이를 수합하며, 각 학교의 보고자 료에 대한 확증을 위하여 각 주의 예방접종프로그램요원은 표본을 뽑아 평가 연구를 수행한다. 이 직접 측정법의 장점은 부모의 기억에 의존하는 것이 아니라 예방접종 기록에 근거하기 때문 에 정확하며, 표본에서 자료를 뽑은 것이 아니라 전수조사이기 때문에 편견이 적다는 점이다. 단점은 이 방법으로 측정된 예방 접종률 및 면역수준은 예방접종 수년 후에 측정된 것이어서 자료의 정확도에 문제가 있을 수 있으며, 새로이 추가된 필수 예방접종은 입학예방접종자료에 서 검토되어지지 못한다는 점이다. 그러나 최근에는 예방접종을 실시하는 공급자에 의한 예방접종실시 기록 보고의 의무화에 대 한 법이 제정되었고, 예방접종기록의 전산화가 이루어지기 시작하면서 시기 적절한 면역수준의 파악이 용이하게 되었다. 2 간접측정 간접 측정의 한 방법으로 사용될 수 있는 일부 표본이나 지역을 대상으로 한 조사자료가 사용 될 수 있는데, 초기의 대표적인 예는 EPI 30 cluster survey이다. 이 방법은 30 cluster two stage stratified random survey로 small pox 근절을 위해 사용되었으며, WHO EPI의 gold standard 를 사용하여 접종률 추정을 시도하였는데 실제수준과 ±10%차이만을 나타내었다. 이 방법은 비교적 적은 노력을 통해서 조사 수행이 가능하며, 표준화된 방법은 소지역단위의 결과를 취합 하는 것으로 가능하였고, 결과분석을 위한 접종률 분석체계(Coverage Survey Analysis System) 가 software로 개발되어 있는 상태이다. 그러나 이 방법의 단점은 표본기준이 가구단위가 아니 라 지역적으로 근접한 편의상의 임의표본추출이라는 점, 활용할 수 있는 인구조사자료가 현재 의 것이 아닐 수 있다는 점, 그리고 가정 예방접종기록은 한정적인데, 이러한 경우 결과 해석이 어렵다는 점등이다. 그밖에도 년에 모든 연령군에서 예방접종수준 파악을 위해 매년 가구단위 조사가 수행되었고 부모의 기억을 바탕으로 한 소아의 예방접종력에 대한 조사도 실 시되었으나 비용과 설문의 정확도와 정확도 측면에서 모두 문제가 발생하여 1985년 이후로는 폐지되었다. 그러나 random digit dialing technology를 이용한 1994 National Immunization Survey 가 시 작되면서 50주 및 28개 대도시 지역의 19-35월령 아동의 예방접종력 추정이 가능해졌으며, 설 문 중 예방접종을 시행한 사람으로부터 본인의 예방접종력을 확인하는 것에 대한 동의를 응답 자에게 얻었다. 따라서 자원( 資源 )이 허락된다면 본 조사는 향후 예방접종력 및 면역수준을 추 - 6 -

이 직접 측정법의 장점은 부모의 기억에 의존하는 것이 아니라 예방접종 기록에 근거하기 때문 에 정확하며, 표본에서 자료를 뽑은 것이 아니라 전수조사이기 때문에 편견이 적다는 점이다.

7 정하는데 표준화된 수치를 제공해 줄 수 있는 자료가 될 것으로 기대되고 있다. 그 외의 간접 측정방법으로 접종한 백신 양과 대상연령군의 아동 수를 파악하여 예방접종률 추 정치를 산정하는 방법도 백신 제조회사나 공급자로부터 얻는 자료를 활용하여 사용가능하다. 나. 중국의 관리현황 중국의 경우는 미국의 원조로 백신의 생산, 저장, 운송 단계에 이르는 Cold Chain System이 이 루어져 있으며, 일반적인 생산 및 저장, 운송은 아래의 법규 아래 이루어지고 있으며 미국에서 살펴보았던 것과 같은 백신 접종 후의 감시체계와 같은 평가단계는 뚜렷이 운영되고 있지 않은 것으로 보인다. (1) 각 생산 단위는 냉장시설을 가지고 있어야 한다. (2) 어떤 제품은 조건에 따라 분류 저장해야하고 조건이 허락하면 단독저장해야 한다. (3) 저장된 제품의 용기는 명확한 표지가 있어야 하고 품종, 규격, 수량 및 저장날짜가 표기되어 야 한다. (4) 저장한 제품은 창고 안의 위치를 구분하기 위한 서류가 작성되어야 하고 전문인의 책임 하 에 보관, 정리가 이루어져야 한다. (5) 완성되기 이전의 상품은 완전 봉합되어야 한다. (6) 각종 제품은 이 제품의 제조 및 검정규정에 규정한 온도와 습도, 광도에 따라 보관해야 한 다. 정기적으로 저장지역의 온도를 검사하고 기록해야 한다. (7) 이 생산품의 저장은 전문인이 관리해야 한다. (8) 의문이 있는 제품에 대해서는 명확한 표지를 달아야하고 제품 확인 후 다시 처리해야한다. (9) 검정에 불합격하여 폐기해야할 상품에 대해서는 즉시 처리해야 한다. (10) 규정 저장시간이나 보관시기를 초과한 제품은 즉시 폐기해야 한다. (11) 생물학적제품의 운수기간에는 신속하고, 냉장상태에서 운송하되 여름철 운송을 삼가고 겨 울철 운송 시에는 제품이 어는 것을 방지해야 한다. 3. 외국의 예방접종률과 질병발생에 관한 연구 1) 본 연구는 DTP 접종률이 높은 지역과 반대 운동으로 인하여 접종률이 낮아진 지역에서 백일해 발생률을 비교하고자 실시되었다. (1) 연구 방법 1) Gangarosa EJ, Galazka AM, Wolfe CR, Phillps LM, Gangarosa RE, Miller E et al. Impact of anti-vaccine movements on pertussis control : the untold story. Lancet 1988;351:

(1) 각 생산 단위는 냉장시설을 가지고 있어야 한다. (2) 어떤 제품은 조건에 따라 분류 저장해야하고 조건이 허락하면 단독저장해야 한다. (3) 저장된 제품의 용기는 명확한 표지가 있어야 하고 품종, 규격, 수량 및 저장날짜가 표기되어 야 한다.

8 이를 위하여 문헌고찰, 뉴스 기사들을 검색하고 국가별 백일해의 발생률, 전( 全 )세포 백신의 접종률, 접종 스케쥴을 분석하였으며 예방접종을 반대하는 입장을 보이는 책자와 홍보자료들을 조사하였다. 이렇게 해서 백신 접종사업의 진행성과에 따라 크게 두 지역으로 분류하였는데 제 1군은 전세포 백일해 백신이 수 십년 째 안정적으로 접종되어온 지역으로 헝가리, 구 동독, 폴란드, 미국 등이 해당한다. 제 2군은 다시 두 지역으로 분류할 수 있는데 첫째 방송, 강좌, 논설 등을 통해 조직적인 능 동적 반대운동을 전개하는 지역으로 스웨덴, 일본, 영국, 러시아 연방 등)이 여기 해당한다. 이 는 백일해 예방접종 사업에 큰 영향을 주는 경우로, 전세포 백신 접종 후 부작용이 나타난 사례 가 크게 부각되며 일부 의료인들이 이 운동을 이끌어가기도 한다. 또다른 지역은 앞의 국가들 에 비해 조직화되지 못한 수동적인 반대운동이 벌어지는 지역으로 이탈리아, 구 서독, 아일랜 드, 호주 등이 포함된다. 여기에서는 의료공급자들이 백신의 안전성을 우려하여 접종을 꺼리게 되며 특히 종교집단의 활동이 두드러진 것이 특징이다. 이 두가지 형태는 오버랩되어 있으며 두 진영 모두 자연의학, 대체의학, 카이로프랙틱, 동종요법 등을 추종하거나 실천하는 이들이 두각을 보이고 있다. 각 국가별로 10만명 당 백일해의 발생률을 비교하는데, 여기에는 여러 제한점이 존재한다. 즉 증상이 전형적이지 않아서 진단되지 않는 경우도 많고, 검사실 능력이 지역마다 편차가 클 뿐 아니라 입원하지 않는 사례들에 대해서는 배양검사가 실시되지 않는 것이 일반적이고 대부분 의 보고체계가 수동적 감시체계이며 보고율이 지역마다 크게 차이날 수 있다는 점 등이다. 따 라서 정확한 수량적 계측보다는 전체적인 경향성을 파악하고자 하였음. (2) 연구 결과 (가) 제 1군 헝가리, 구 동독, 폴란드의 경우 접종률은 95%이상으로 접종 전 시기 발생률이 10만명당 100 명에서 한 두 명으로 급격히 감소하였으며 이 상태 계속 유지해오고 있다. 미국의 경우 높은 접 종률을 보이며 백일해는 잘 관리되어왔으나 1981년에 일시적으로 발생이 증가하는 것이 관찰 되었다. 이는 당시 TV에서 "Vaccine Roulette"이라는 프로그램 방영과 A shot in the dark" 라 는 책이 출판되면서 사회적으로 전세포 백신에 대한 반대 여론이 높아져 백신 제조사에 대한 소송과 이로 인한 백신 가격의 상승, 백신 생산의 중단 등에 의한 것으로 보였다. 이후 새로운 백신들이 개발되고 적극적인 예방접종 정책과 부작용 모니터, 부작용에 대한 보상제도 등이 정 비되면서 이러한 문제는 해결점을 찾게 되었다. (나) 제 2군 1940~50년대 예방접종 사업이 시작될 당시에는 대부분 10만명 당 백 명이 넘는 발생률을 보 여왔으나 1960년대 접종이 급속히 확대되고 1970년대 백일해 백신 접종률이 80%에 이르자 발 - 8 -

제 2군은 다시 두 지역으로 분류할 수 있는데 첫째 방송, 강좌, 논설 등을 통해 조직적인 능 동적 반대운동을 전개하는 지역으로 스웨덴, 일본, 영국, 러시아 연방 등)이 여기 해당한다. 이 는 백일해 예방접종 사업에 큰 영향을 주는 경우로, 전세포 백신 접종 후 부작용이 나타난 사례 가 크게 부각되며 일부 의료인들이 이 운동을 이끌어가기도 한다.

9 생은 10배에서 100배 이상 감소하게 되었는데, 바로 이 지점에서 전세포 백신에 대한 반대운동 이 일어나기 시작했다. 스웨덴의 경우 접종이 시작된 것은 1950년인데 환자 발생이 한창 감소하였던 1967년 Justus Strom이 백일해는 사회 경제적 문제로 인해 발생하는 경미한 질환이 되었다고 주장하면서 백 신의 필요성에 의문을 제기하였다. 또한 소아과 의사들은 최근 들어 백일해의 발생이 증가하고 또한 이미 접종한 어린이에게도 발생하는 것을 목격하였으며, 신경학적 장애들이 백신 때문인 것으로 알려지자 점차 확신을 가질 수 없게 되었고 90%에 이르던 접종률은 74년 12%로 낮아 졌다. 1979년 학회에서는 공식적으로 전세포 백신의 접종을 철회하고 더 안전하고 효과적이 백 신이 나올 때까지 기다리기도 결정하였으며 이는 곧 정책으로 받아들여졌는데 1980~1983년 동안 0~4세에서의 연간 백일해 발생률이 10만명당 3370명에 이르게 되었다. 일본의 경우 예방접종은 1947년에 시작되었는데 1974년에 이르자 발생 례가 거의 없고 사망 이 더 이상 나타나지 않았다. 그 후 천연두 백신의 부작용에 관한 국가적 논란이 일어났을 당시 DTP 접종 후 신경학적 부작용에 관해 보고되면서 전세포 백신 반대 운동이 시작되었다. 당시 의 논리는 이제 더 이상 지역 사회에 백일해가 존재하지 않기 때문에 예방접종을 할 필요가 없다 는 것이었으며 이의 반향으로 오카야마현 의사협회에서 백일해가 빠진 DT백신을 사용하 기로 결정하였다. 또 DTP 접종 24시간 내에 2명의 영아가 사망하는 사례가 발생하면서 보건 복지부에서 DTP 백신에서 백일해 전세포 백신을 제외하고, 2세 이상의 어린이에게만 접종하도 록 하였다. 접종률은 1974년 약 80%에서 1976년 10%로 낮아졌으며 1979년 1만 3천여 례가 발 생하고 41명이 사망하는 대규모 유행이 발생하자 정부에서는 전세포 백신을 acellular 백신으로 대체하도록 하였고 다시 발생은 줄어들게 되었다. 영국의 경우 1974년 전세포 백일해 백신에 의한 신경계 부작용이 36례 보고된 이후 방송과 언론의 공세가 지속적으로 일어나 예방접종 사업의 수행을 어렵게 하였다. 당시 저명한 보건학 자였던 Dordon은 백신의 보호 효과를 믿을 수 없으며 위험성이 과소 평가되고 있다고 주장하 였으며 또 다른 연구자들은 발생률의 감소를 들어 이와 다른 의견을 제시하기도 하였다. 보건 당국에서는 백신을 접종하지 말라는 압력에 저항했지만 신뢰의 손실로 인하여 접종률은 급속 히 감소하였고 나중에 유행이 발생하자 다시금 백신의 중요성을 생각하게 되었다.. 러시아 연방의 경우 소연방 시절에는 강제적인 예방접종에 상당한 우선 순위를 두어 높은 접 종률과 낮은 발생률을 보여왔으나 개방 이후 정부에 대한 불신이 백신에 대한 반대운동으로 전 화되어 국가예방접종 사업에 큰 차질을 빚게 되었다. 바이러스학자인 Galina등은 대중 매체를 이용해 적극적인 캠페인을 조직하였으며 Pichnohkov은 백신이 백혈병을 일으킬 수 있고 어린 이의 몸에 부담을 줄 수 있다고 역설하였다. 이를 비롯한 여러 소아과 의사들은 50여 가지가 넘는 광범한 금기증의 목록을 만들었으며 이후 백신의 위험성과 효과 없음에 대한 편향된 시각 의 내용들이 의학잡지, 방송, 출판 등을 통하여 알려지게 되었다. 의사와 부모들은 백신에 대한 - 9 -

1979년 학회에서는 공식적으로 전세포 백신의 접종을 철회하고 더 안전하고 효과적이 백 신이 나올 때까지 기다리기도 결정하였으며 이는 곧 정책으로 받아들여졌는데 1980~1983년 동안 0~4세에서의 연간 백일해 발생률이 10만명당 3370명에 이르게 되었다.

10 신뢰를 잃고 접종률은 30% 이하로까지 떨어졌으며 이는 백일해의 유행 뿐 아니라 전쟁 후 가 장 큰 규모의 디프테리아 유행까지 일으키게 되었다. (3) 고찰 (가) 전세포 백신 반대운동과 백일해 유행 발생 사이에는 Hill이 제시한 원인적 연관성의 조 건들을 만족시키고 있는데 다음과 같다. 1) 연관성의 강도 - 접종 지역과 미접종 지역의 발생률 이 100배 이상 차이 2) 각기 다른 보고체계 하에서도 일관성 있는 결과 3) 주로 미접종 군이나 부적절하게 접종한 군에서 질병이 발생하는 특이적인 양상 4) 시각적 속발성 - 백신 접종률의 저하 이후에 발생 증가 5) 백신이 예방효과를 가지며 군집면역이 유행을 억제한다는 생물학적 수긍, 6) 실험적 증명과 유사성 - 천연두 박멸 사업에서 높은 예방접종률과 감시체계 운영이 전 략의 주요 부분이었다는 사실 (나) 하지만 백신 반대운동이 가져온 긍정적인 효과도 있는데 이는 더욱 안전한 백신을 개발 할 수 있도록 하는 힘이 되었으며 백신접종후 부작용에 대한 모니터체계와 보상체계를 개발하 도록 한 것이었다. 제 2 절. 국내의 현황 1. 우리 나라 백신개발 및 예방접종 변천사 우리 나라에서는 1876년 고종 13년부터 검역 및 방역에 관한 제도가 시작되었고, 일본으로부 터 두묘법을 배워 1880년 지석영선생이 우두국을 설치, 두의( 痘醫 )를 양성하는 것을 시작으로 생물학적 제제를 생산하기 시작하였다. 이 시대에는 허가 또는 기준 및 시험방법의 개념이 없 었고, 단지 생산하여 접종하는 것이 전부였다. 일제시대인 1912년에 조선 총독부 위생과 세균실 이 창설되어 두묘생산이 재개되었으며 1920년에는 세균실을 세균검사실로 개칭하고 콜레라백 신도 제조하였다. 1945년 8월 제2차 세계대전 후 미군정 하에서는 조선 방역연구소로 개칭하고 기구를 확장하였다. 1946년 전국적으로 만연된 콜레라방역을 위하여 예방약 1890만명 분을 생 산하였다. 1960년 8월 국무원령 제 51호로 국립방역연구소로 개정, 공포되고, 생산부에서 콜레 라등 18개 품목에 달하는 예방식품을 생산하여 자체 검정방법에 의거하여 검정하였다. 1963년 12월 각령 제1716호로 국립보건원 직제가 공포된 후, 예방의약품의 면역효과 부작용 억제 등 엄격한 품질관리를 위하여 1964년 9월 생물학적 제제 기준이 제정 공포되었다. 한편, 1948년에 는 BCG 예방접종의 생산 및 접종이 이루어졌으며, 52년에는 대단위접종이 시작되었다. DPT는

실험적 증명과 유사성 - 천연두 박멸 사업에서 높은 예방접종률과 감시체계 운영이 전 략의 주요 부분이었다는 사실 (나) 하지만 백신 반대운동이 가져온 긍정적인 효과도 있는데 이는 더욱 안전한 백신을 개발 할 수 있도록 하는 힘이 되었으며 백신접종후 부작용에 대한 모니터체계와 보상체계를 개발하 도록 한 것이었다. 제 2 절. 국내의 현황 1.

11 1955년에 외국산이 처음 사용되었고, 1958년에는 국내생산제품을 처음 사용하였다. 홍역생백신 은 1965년부터 수입하여 접종을 시험적으로 실시하였고, MMR은 1980년부터 실시되었다가 년 사이 홍역, 유행성 이하선염, 풍진 등이 유행함에 따라 4-6세에 추가접종하는 방식 으로 개선되었다. 풍진단독백신은 1994년에 이르러 15세 여자에게 풍진 단독백신추가접종을 국 가사업으로 도입하였다(표 2-1-1) 2. 우리 나라의 백신 허가와 관련된 제도 우리 나라는 일본, 미국, WHO의 기준과 제조방법을 참고하며 백신 허가 기준 및 시험방법을 작성하여 고시하고 있으며, 백신 회사는 이 기준에 따라 백신을 제조 생산하고, 시험을 하여 적 합한 제품만을 국가 검정을 신청한다. 신청한 제품에 대해서 국가에서 다시 시험하여 합격할 경우에만 시중에 유통할 수 있도록 허가한다. 이러한 백신의 허가체계는 그림 2-1-1에서 보는 바와 같이 요약 될 수 있으며, 백신의 제조와 수입은 약사법 제 26조와 34조에 근거하고 있다. 생물학적 제재의 허가과정에 근거하여 식품의 약품안전청 의약품 안전국을 중심으로 허가는 물론 생물학적 제재의 검토와 검토의뢰 그리고 그 결과의 종합이 이루어진다. 백신제재의 허가를 받고자하는 민원인은 의약품 등의 안전성 및 유효성 검사에 관한 규정 중 법적으로 요구되는 생물학제재의 첨부자료를 안전평가관에 제출 하면 정하여진 기준 및 시험방법에 따라 각 해당 부서별로 심사를 거치게 되고 필요한 경우 독 성연구소에 안전성과 유효성에 대한 검토를 의뢰한 후 모든 결과를 종합하여 생물학적 제재의 허가여부를 회신 받는 방식을 취하고 있다. 백신도 의약품의 일종이며, 백신제재 허가 시에 필요한 서류들도 의약품 허가 시와 거의 동 일한 서류들이 필요하나 백신 제재의 특성에 맞게 작성되어야 한다. 즉 백신의 물리적 화학적 성질 및 제조 방법, 전임상시험, 임상시험, 기준 및 시험방법 등에 대한 서류가 필요하고, 품목 허가 시에 백신이 우수 의약품 제조관리 기준에 따라 제조관리 되고 있는지를 서면으로 점검 받든지 또는 직접적인 시설점검을 받아야 한다

우리 나라의 백신 허가와 관련된 제도 우리 나라는 일본, 미국, WHO의 기준과 제조방법을 참고하며 백신 허가 기준 및 시험방법을 작성하여 고시하고 있으며, 백신 회사는 이 기준에 따라 백신을 제조 생산하고, 시험을 하여 적 합한 제품만을 국가 검정을 신청한다. 신청한 제품에 대해서 국가에서 다시 시험하여 합격할 경우에만 시중에 유통할 수 있도록 허가한다.

12 신청인 경 유 기 관 처리기관 안전평가관 독성연구소 식품의약품안전청 의약품안전국 기준 및 시험방법검토, 결과통지서 첨부 접 수 신청서 작 성 기준 및 시험 방법: 약물에 따라 세균제제과, 바이러스제제과, 생물공학과 검토 교 부 검토의뢰 * 검토결과회신 * 안전성 유효 성: 독성연구 소 - 독성부, 약리부 병리부 해당 과 검토 검 토 의약품안전과 검토의뢰 검토결과회신 기 안 결 재 허가증 작성 그림 생물학적 제재의 허가 신청 흐름도(자료원: 식의약품 안전청) (Figure 1. Flowchart of Licensure Process of Biological Product)

약리부 병리부 해당 과 검토 검 토 의약품안전과 검토의뢰 검토결과회신 기 안 결 재 허가증 작성 그림 2-1-1.

13 표 우리 나라 예방접종의 변천 (The History of National Immunization Program in Korea) 연도 대상 예방접종 변 경 내 용 1882 두창 종두법의 첫 실시 1895 두창 내부령 제 8호로 종두규칙 제정 1912 두창, 콜레라 두창과 콜레라 백신을 생산 접종 1945 콜레라 조선 방역연구소에서 당시 유행하던 콜레라 백신의 생산 및 접종 실시 1948 결핵 BCG 예방접종액의 생산 및 접종 디프테리아. 파상풍, 콜레라, 1949 대한민국 정부 수립후 중앙방역연구소에서 항혈청정제 생산 접종 일본뇌염 등 18종 1952 결핵 국산 BCG의 대단위 도입과 대단위 접종시작 1955 디프테리아, 파상풍, 백일해 외국산 백신의 사용 1958 디프테리아, 파상풍, 백일해 국내산 백신의 사용 1958 폴리오 사백신을 도입하여 일부 어린이를 대상으로 유료 접종 1960 두창 두창의 근절(1979년 WHO가 두창의 세계적 근절을 선포하기 전까지는 계속 예방접 종 시행) 1961 폴리오 생백신을 경구투여하기 시작 1963 결핵 미취학 아동 및 학동기 아동 대상의 투베르 쿨린 반응 검사후 BCG의 대단위 예방 접종 1965 홍역 예방접종액의 수입과 접종 시작 1971 일본뇌염 최초 도입되어 부분적인 예방접종 사업이 실시 1975 발진티푸스 발생보고가 없어짐에 따라 예방접종 사라짐 1980 홍역, 유행성 이하선염, 풍진 MMR의 실시 1983 콜레라, 장티푸스 정기예방접종 대상에서 제외 1985 일본뇌염 3~15세 사이의 어린이 대상으로 인구 전체에 대한 예방접종 실시 1989 디프테리아, 파상풍, 백일해 부작용 발생으로 DPT가 PDT로 전면 교체됨 1990 콜레라 정기예방접종은 사라지고 일부 위험지역 왕래하는 특수 집단에 대한 예방접종만 남 아 있음 1994 풍진 15세 여자에게 풍진 단독 백신 접종을 국가사업으로 도입 1994 렙토스피라증, 신증후 출혈열 렙토스피라증과 신증후출혈열은 각각 1988년과 1992년부터 백신개발과 함께 국가 사업으로 도입되 대단위 예방접종 실시되다가 1994년에 렙토스피라는 접종대상에 서 제외되고 신증후출혈열은 고위험군 성인만을 대상으로 실시 1995 B형 간염 만성 B형 간염이 3종 전염병이 되므로써 정기접종대상이 됨 1999 O157, 인플루엔자 비브리오패혈증, 탄저ㆍ브루셀라 법정전염병에 추가함 1999 유행성이하선염, 풍진 정기예방접종대상질병에 추가함

백신의 생산 및 접종 실시 1948 결핵 BCG 예방접종액의 생산 및 접종 디프테리아.

14 3. 우리 나라 백신의 전임상시험, 임상시험, 기준 및 시험방법 가. 백신의 전임상시험 : 독성 시험 (1) 단회투여 독성시험(Single Dose Toxicity Test) 최소한 1종의 동물을 사용하여 시험하며, 임상용량의 안전역을 확보할 수 있는 용량을 투여 하여 시험하며, 이 실험에서 독성이 관찰될 경우에는 여러 용량을 투여하여 용량반응관계를 평 가한다. 주요장기의 조직병리학적 소견이 포함되어 있으면 면역원성시험이나 일반약리시험의 일부자료로 사용할 수 있다. (2) 반복투여 독성시험 (Repeated Dose Toxicity Test) 수회에 걸쳐 투여하는 백신의 경우 1종의 동물에 대한 반복투여 독성시험이 필요하며 단회 투 여 백신에 있어서도 경우에 따라서는 필요하다. 투여경로, 투여량, 투여간격 등은 임상적 용법 에 따라서 하는 것이 좋다. 반복투여 면역원 시험 시 체중, 사료섭취량, 임상병리지표, 총체적 괴사, 조직병리학적 소견 등 의 독성시험 관련 항목도 동시에 관찰하여 Repeated Dose Toxicity와 Immunogenicity Study를 한꺼번에 수행하는 것도 가능하다. Repeated Dose Toxicity Study수행 시 일반 약리시험에 관련된 관찰항목 등을 포함시켜 수행 하는 것도 가능하다. 경우에 따라서는 다음의 사항들이 고려되어야 한다. (가) 독성반응을 면역학적 측면에서 고려하여야 함 cytokine과 같은 면역계에 영향을 미치는 물질을 분비하는지 여부 (나) 과민반응 1 항원자체에 의한 과민반응 유발가능성 2 새로운 제조과정(새로운 무독화과정, antigen-carrier복합체, 미량의 불순물 혼재)에 따른 과민반응 유발가능성 3 첨가제(면역보조제/안정제/방부제)에 의한 과민반응 유발가능성 (다) 드물게 백신에 의해 생성된 항체가 인체조직에 결합하여 부작용을 나타낼 가능성 (3) 수태능력시험(Examination of Reproductive Function) 수태능력시험은 필요하지 않으며, 대부분의 경우 반복투여 독성시험에서 생식기관에 대한 조 직병리학적 소견으로 충분하다

주요장기의 조직병리학적 소견이 포함되어 있으면 면역원성시험이나 일반약리시험의 일부자료로 사용할 수 있다. (2) 반복투여 독성시험 (Repeated Dose Toxicity Test) 수회에 걸쳐 투여하는 백신의 경우 1종의 동물에 대한 반복투여 독성시험이 필요하며 단회 투 여 백신에 있어서도 경우에 따라서는 필요하다.

15 (4) 배자/태자 독성시험 (Embryo/Fetal and Perinatal Toxicity) 대부분의 백신은 유아기에 접종하므로 배자 및 태자에 대한 독성시험은 필요하지 않으며, 임 신 중 병원체에 의한 감염에 대한 임상 및 역학 자료나 임신 중 사용된 유사 백신에 대한 임상 및 역학자료로 충분하다. 그러나 임신가능성이 있는 여성이나 임산부를 대상으로 한 백신의 경 우에는 필요하다. (5) 변이원성 및 발암성 시험(Mutagenic and Carcinogenic Potential ) 일반적으로 필요하지 않다. 나. 백신의 전임상시험 : 약리 시험 (1) 효능시험 항체생성 자체의 확인뿐만 아니라 감수성 있는 실험동물을 사용하여 면역 후 공격시험을 실 시하여 방어능력을 시험해야 한다. 항체가, 항체의 종류, 세포성 면역, 면역반응 지속기간, 중화 항체형성, 면역복합체형성, 면역세포와 반응하여 기능저해를 초래하는지의 여부, 면역계에 영 향을 미치는 물질의 분비 여부에 대하여 고려하여야 한다. 두 가지 이상의 백신을 혼합할 경우 에는 각각의 백신을 단독으로 투여했을 경우와 비교하여 항체반응의 증가 혹은 감소가 일어나 는지에 대하여 고려하여야 한다. (2) 일반 안전 약리시험(Safety Pharmacology) 순환기계, 호흡기계, 중추신경계 등에 대한 부작용 가능성에 대하여 시험하여야 한다. wild type병원체의 표적장기에 대하여도 시험하는 것이 좋으며, 독성시험이나 임상시험 실시 시 safety pharmacology에 관련된 지표들을 삽입하여 한꺼번에 수행할 수 있으며, 이 경우 단회 투여 독성시험보다는 반복투여 독성시험 시 의미 있는 결과를 도출할 수 있다. (3) 약물동태 (Pharmacokinetics) 혈청내 항원농도 측정과 같은 흡수관련 시험자료는 필요하지 않으나, 특수시험이 경우에 따 라 필요하며, 즉 백신이 주사부위에 머물러 있는지의 여부를 측정하는 Local deposition study, 백신이 림프절에 축적되는지의 여부를 측정하는 주사부위에 인접한 림프절에 대한 조직병리학 적 시험과 생백신의 외부유출에 대한 검토가 필요할 수 있다. 새로운 제제, 새로운 투여경로 및 새로운 면역보조제가 사용되었을 경우에 분포시험이 필요하다

백신의 전임상시험 : 약리 시험 (1) 효능시험 항체생성 자체의 확인뿐만 아니라 감수성 있는 실험동물을 사용하여 면역 후 공격시험을 실 시하여 방어능력을 시험해야 한다.

16 다. 백신의 전임상시험 : 국소내성(Local Tolerance Test) 백신은 대부분의 경우 근육주사, 피하주사 혹은 피내주사로 투여되므로 주사부위의 국소내성 에 대하여 시험하여야 한다. 임상에서 사용되는 제품 종류를 사용하여 시험하여야 한다. 단회투 여 독성시험이나 반복투여 독성시험 시 국소내성 시험을 한꺼번에 수행해도 무방하다. 라. 임상시험 (1) 1기 임상시험 제 1상 임상시험은 주로 안전성과 면역원성을 보기 위한 것이며, 한가지 이상의 투여용량(특히 군별로 계단식 증량)에 대한 실험을 포함할 수 있다. 일반적으로 백신과 관련된 질병이 별로 없 는 지역의 정상 성인을 대상으로 실시한다. 1상 임상기간에는 주사한 부위에 대한 국소반응과 전신반응에 대한 임상 평가를 실시한다. 주 사 후 최소 72시간 내에 주사부위와 전신증상에 대해 주기적으로 임상적 평가를 한다. 국소부 위는 통증, 경결, 부종의 크기 및 지속시간 등을 확인한다. 전신증상의 평가는 체온 측정과 피 로, 권태, 두통, 구토 등의 증세가 포함된다. 생백신을 사용할 경우는 접종 후 최소 14일 이상에 대하여 부작용을 조사하여야 한다. 또한 제품의 특이적 평가(예로 HIV백신 피접종자의 CD4 세포 측정)를 포함하여 혈액화학과 혈액학의 평가 자료도 필요할 수 있다. 그리고 수 주내지 1달 후 면역원성 확인 시에 부작용에 대하여도 문의하여야 한다. 일부 제품에 대하여는 환경평가도 필요하다. 생바이러스백신, 생세균백신과 같은 제품의 IND 에서는 임상시험동안 실험자가 살아있는 생물체의 밀봉 대책을 서술하고, 가능하면 환경에서 생물체의 예상생존에 대한 자료를 제출하여야 한다. (2) 2기 임상시험 제2상 임상시험에서는 더 많은 사람을 대상으로 용량과 접종방법을 강구한다. 이 단계에서는 면역원성과 안전시험을 고위험군에서 실시하여야한다. 적정용량과 접종회수 등 접종방법을 확 립하고 효능 연구를 마쳐야 한다. 1상이나 2상 임상에서, 실험군 집단 내에서 질병발생에 대한 자료가 기초적으로 얻어져야 한다. 피접종자 내에서 질병의 발생에 대해서도 2상에서 평가되어 질 수 있도록 한다. 효능 시험에 필요한 실험실적 시험방법이 1상과 2상 사이에서 확립되어야 한다(예 자연감염에 의해 생긴 것 과 예방접종에 의해 유발된 면역반응을 구별할 수 있는 혈청학적 시험). 시험용 약과 기존의 허 가 받은 백신에 의한 간섭효과를 검토하여야 한다. 또한 경구용 의약품과 경구용 생백신의 문

주 사 후 최소 72시간 내에 주사부위와 전신증상에 대해 주기적으로 임상적 평가를 한다. 국소부 위는 통증, 경결, 부종의 크기 및 지속시간 등을 확인한다. 전신증상의 평가는 체온 측정과 피 로, 권태, 두통, 구토 등의 증세가 포함된다. 생백신을 사용할 경우는 접종 후 최소 14일 이상에 대하여 부작용을 조사하여야 한다.

17 제라든지, 백신과 면역글로불린과의 관계에 대해서 검토하여야 한다. 그리고 백신이 유아용이라면 임상시험에서 어머니로부터 물려받은 경태반( 經胎盤 ) 항체와 면역 반응과의 영향도 평가하여야 한다. (3) 3기 임상시험 제3상 임상시험에서는 더 많은 대상자를 상대로 백신의 효능 및 안전성 실험을 실시하여야 한 다. 마. 기준 및 시험 방법 백신은 일반적으로 병원성 미생물 또는 그 독소를 원료로 하여 제조되는 것이므로 품질의 확보 가 가장 중요하기 때문에 약사법에 근거한 여러 가지 법령과 규칙에 따라 제조 시판되어야 한 다. 이중에서도 특히 생물학적 제제 기준 및 시험방법에 각 백신별로 각 제조공정이 상세하게 규정되어 있다. 우리 나라에서 사용되는 백신은 생물학적 제제 기준에 적합하여야 하고, 식품의 약품안전청의 검정에 합격하여야 한다. 생물학적 제제의 기준 및 시험방법에는 정의, 일반제조기준, 제조기준, 분병과 용기, 검정, 기록, 시공품, 용기 및 포장의 표시, 운송, 저장과 유효기간의 항목으로 구성되어 있다. 제품의 특성에 따라 차이가 있지만 일반적으로 제조 기준에는 균주, 원액, 최종원액 및 완제품으로 나누어져 있다. (1) 균주 백신제조에 사용되는 제조용 균주는 생물학적제제 기준에 정해져 있다. 그러나, 인플루엔자 바 이러스는 항원변이가 잘 일어나기 때문에 항상 유행 바이러스의 분리, 항원해석, 환자의 항체조 사를 하고, 전세계의 유행상황도 조사하여 유행예측을 하여 매년 제조용 균주가 결정된다. (2) 원액 세균 배양에는 인공배지, 바이러스는 배양세포와 동물이 배양에 이용된다. 배지, 세포, 동물은 백신 제조의 원재료가 되므로, 품질관리에 세심한 주의를 하여야 한다. 바이러스 배양에 이용되는 배양세포는 SPF 동물에서 유래하는 세포를 사용하는 것을 원칙으로 한다. 그러나 대량의 SPF 동물을 제작하기 힘든 원숭이의 경우, 즉 경구용 생폴리오 백신 제조 시에는 야생원숭이를 사용한다. 한 우리(cage)당 1마리씩 넣어 9주 이상 격리하여 건강관리를 한 후 전혀 이상이 없는 원숭이만을 사용하며, 또한 원숭이 신장세포의 25%는 바이러스를 접종 하지 않고 관찰하여 외래성 바이러스가 없는 것을 확인하고 백신 생산에 사용한다

우리 나라에서 사용되는 백신은 생물학적 제제 기준에 적합하여야 하고, 식품의 약품안전청의 검정에 합격하여야 한다. 생물학적 제제의 기준 및 시험방법에는 정의, 일반제조기준, 제조기준, 분병과 용기, 검정, 기록, 시공품, 용기 및 포장의 표시, 운송, 저장과 유효기간의 항목으로 구성되어 있다.

18 백신제조에 사용하는 동물배양세포는 외래성 바이러스 이외에 세포를 장시간 계대 배양하면 염색체에 이상이 나타날 수가 있으며, 이것이 종양의 원인이 될 가능성이 있어 일정 계대 배양 한 초대배양세포를 사용하고 있다. 그러나 과학의 진보와 함께 일정조건하에서는 계대배양세포 의 사용도 인정하고 있다. 수두생백신 제조에 계대사람 2 배체 세포를 사용하고 있다. 그러나 백신제조에 사용되는 세포는 세포의 계대 수는 30대 이내로 하고 염색체에 이상이 없고, 종양 원성이 없어야 한다. 세포 배양법을 이용해서 만드는 백신이 많아지고 있으며, 세포 배양에 필수적인 것이 배양액 이다. 배양액 중에는 소의 혈청이 포함되어 있다. 또 동물에서 얻은 조직으로부터 세포를 하나 하나 분리하기 위하여 트립신을 사용한다. 이 트립신은 돼지의 췌장으로부터 만들어진다. 이들 소 혈청, 트립신과 같이 동물유래 성분에 대해서는, 동물에 있는 소의 설사 바이러스 또는 돼지 파보바이러스 등의 바이러스가 없다는 것을 확인하고 사용하여야 한다. 정제 과정에서는 불활화 백신도 생백신도 모두 배양 또는 항원의 추출과정중의 배지성분과 숙주유래의 불필요한 성분을 제거하여야 한다. 생바이러스 백신 등의 세포배양법에서 배양하는 경우는 불순물이 비교적 적은 상태로 배양되기 때문에 여과 또는 저속 원심분리법으로 숙주세 포를 제거하여 정제한다. 한편 불활화 백신인 인플루엔자는 발육계란 장뇨액에서, 일본뇌염 바이러스는 감염마우스 뇌 에서 바이러스를 정제한다. 이때는 염석법, 알콜 침전법등의 화학적 방법과 밀도균배원심법, 여 과법등의 물리적 방법을 조합하여 정제한다. 불활화 과정은 병원체의 감염성을 없애거나, 그 독을 무독화하는 조작이다. 불활화시키는 물 질로는 포르말린, 베타 프로피오락톤등의 화학물질 이용법외에 자외선조사와 가열 등의 물리적 방법이 있다. 이들 화학적 물리적 조작으로 백신의 주체인 병원체를 부분적으로 변성시켜 감 염성과 독성을 소실시키나 한편으로 백신으로서 중요한 면역원성(역가)를 저하시키기 때문에, 완전히 불활화 시키면서 한편으로는 면역원성의 저하를 최소한으로 억제하는 것이 중요하다. 1948년의 일본 경도의 디프테리아 사건과 1955년의 폴리오-Cutter 사건과 같은 사고가 일어나 지 않도록 무독화, 불활화 조작에 세심한 주의를 하여야 한다. (3) 최종원액 정제 및 불활화가 끝난 것을 원액이라 한다. 이 원액에 적당한 안정제, 방부제를 가해 최종 백신 농도로 희석한다. 또 불활화 백신의 효능을 높이기 위하여 어쥬번트로서 알루미늄염 등을 가해 침강시키는 제제도 있다. 여기에 삼투압, ph을 조정해서 최종원액을 만들어, 최종용기인 바이알에 분주한다

이 트립신은 돼지의 췌장으로부터 만들어진다. 이들 소 혈청, 트립신과 같이 동물유래 성분에 대해서는, 동물에 있는 소의 설사 바이러스 또는 돼지 파보바이러스 등의 바이러스가 없다는 것을 확인하고 사용하여야 한다. 정제 과정에서는 불활화 백신도 생백신도 모두 배양 또는 항원의 추출과정중의 배지성분과 숙주유래의 불필요한 성분을 제거하여야 한다.

19 (4) 완제품 최종원액을 바이알에 소분하고, 필요에 따라 동결건조해서 밀봉한다. 이 작업에서 하나의 최 종원액에서 유래하는 소분제품의 군( 群 )을 lot라고 말한다. 분주과정에서는 제품의 균일성과 미생물과 이물에 의한 오염에 대해 주의하여야 한다. 어쥬번 트를 가한 침강제제는 오래 세워두면 빠르게 가라앉기 때문에 교반과 액이 통과하는 라인을 잘 조절하여야 한다. 미생물과 이물의 오염을 막기 위해서는 무균, 무진( 無塵 )환경 하에서 조작하 여야 한다. 위와 같은 각각의 과정에 대하여 시험방법이 설정되어 있어 제조공정을 확인하도록 구성되어 있다. 4. 우리 나라 관리 현황 : 우리 나라 예방접종사업의 문제점에서 상세히 제시되었다

20 제 3 장 연구수행 내용 및 결과 제 1 절 연구내용 및 방법 1. 안전한 예방접종 실천을 위한 전략개발 가. 연구내용 및 범위 (1) 백신 생산에서 백신 접종까지의 과정을 추적하여 백신의 안정성을 해칠 수 있는 위험요소 를 파악한다. (2) 우리나라에서 생산, 판매되는 백신 종류 및 판매량과 접종량을 파악한다. (3) 백신의 열손상을 지속적으로 모니터링할 수 있는 cold chain monitor 설치 시범 실시 후 그 효과를 판정한다. (4) 영유아접종의 문제점을 파악한 후 대책을 마련한다. (5) 접종 기관별(병의원, 보건소) 문제점 파악 및 대책을 마련한다. (6) 백신 취급 지침을 제정한다. 나. 연구 방법 (1) 상기의 연구를 시행함에 있어 1) 생산에서 접종까지 전 과정에 대한 현황 파악을 위한 조사 를 실시하고, 2) 우리 나라 백신 사업 관련 규정을 정리함과 동시에 문제점을 파악하며, 3) 외국의 각종 제도들을 파악한다. (2) 상기 과정과 함께 우리 나라 백신 사업과 관련된 각종 제도와 규정에 관하여 관련 기관, 학 회 및 전문가들의 의견을 수렴하여 예방접종사업 안정화를 위한 대책을 수립하며 필요하면 규정을 정비한다. (3) 이와 같이 수립된 대책에 대하여 실현 가능성과 문제점 등을 파악하기 위하여 시범적으로 시행, 평가한다. (4) 상기 과정에서 도출된 문제점들을 고려하여 백신 안정화를 위한 대책을 확정하며, 규정 정 비를 위한 최종안을 수립한다. (5) 최종안 확정 전에 다시 한번 관련 기관, 학회 및 전문가들의 의견을 수렴하는 과정을 갖는 다 <그림 참조>

연구 방법 (1) 상기의 연구를 시행함에 있어 1) 생산에서 접종까지 전 과정에 대한 현황 파악을 위한 조사 를 실시하고, 2) 우리 나라 백신 사업 관련 규정을 정리함과 동시에 문제점을 파악하며, 3) 외국의 각종 제도들을 파악한다.

21 생산에서 접종까지 전 과정 현황 파악 우리 나라 예방접종 사업 관련 규정 정리와 문제점 검토 외국 관련 규정 수집과 정리 예방접종사업 안정화를 위한 대책 수립, 관련 규정 정비안 개발 시범 실시와 문제점 파악 관련 기관, 학회, 전문가 의견 수렴과 검토 대책 수립과 관련 규정 정비안 확정 <그림 3-1-1> 연구의 흐름도(Flowchart of the Study) 2. 안전한 예방접종 실천을 위한 교육 홍보자료 개발 가. 연구내용 및 범위 (1) 국가 예방접종을 성공적으로 수행하기 위해 예방접종 사업에 관련된 모든 국내 자료를 한 곳에서 지속적으로 관리하며, 정기적인 분석을 통한 평가와 이를 근거로 국가 예방접종 사 업에 대한 교육 자료 및 홍보 자료를 개발한다. (2) 전염병 관리를 위한 국가예방접종사업의 필요성, 목적 및 사명 등 예방접종 실시와 관련된 보건요원 교육 자료를 개발한다. (3) 예방접종과 관련된 정기적인 대민 홍보 자료를 개발한다. (4) 예방접종 대상 질환 발생률 자료를 개발한다. (5) 국가 예방접종 현황에 대한 정기적인 보고 자료를 개발한다. (6) 백신 보급, 관리, 공급 및 현황과 관련된 자료를 개발한다. (7) 백신 부작용 조사와 관련된 자료를 개발한다. (8) 백신 부작용 피해보상과 관련된 자료를 개발한다. (9) 전국적인 예방접종율 보고 자료를 개발한다

22 (10) 전국 보건소의 예방접종 실행과 관련된 자료를 개발한다. (11) 향후 국가 예방접종 관련 전산망 인터넷 웹 사이트 개설 관련 자료를 개발한다. 나. 연구 방법 (1) 최근 10년간 국가 예방접종 사업과 관련된 모든 국내 자료와 필요한 외국 자료를 총괄적으 로 분석하여 이에 대한 자료를 관리, 분석, 평가한다. (2) 분석된 자료는 예방접종 자문위원회의 평가를 거친 후 각 분야 별로 교육 및 홍보 자료로 개발한다. (3) 분석 평가 된 자료는 정리하여 전산 처리로 저장되고 향후 인터넷 웹사이트에 사용될 수 있 도록 한다. (4) 모든 자료는 국가예방접종사업을 계획, 수립할 때 기본 자료로 사용될 수 있도록 필요한 통 계 처리 및 도식화 처리를 한다. 제 2 절 연구결과 1. 예방접종 사업의 현황과 문제점 (표 3-1-1) 예방접종 사업의 운영실황, 예방접종 대상질환의 예방접종률 및 예방접종의 효과부분 및 부 작용으로 나누어서 각 항목별 문제점을 살펴보면 다음과 같다. 가. 예방접종사업의 운영실황 (1) 예방접종 시행규정과 문제점 (가) 시행규정 현재 우리 나라에서 시행하고 있는 예방접종은 전염병 예방법 10조와 56조에 근거하고 있으며 정기 예방접종과 기타 보건복지부장관이 필요하다고 인정하여 지정한 전염병에 대하여 임시예 방접종을 실시하는 것을 원칙으로 하고, 이를 어길 경우는 200만원 이하의 벌금형에 처하도록 규정하고 있다. 그럼에도 불구하고 국가 예방접종사업에는 아직 문제가 많다. 표 2는 1997년 전 국 보건소와 표본추출된 의원 및 하교를 대상으로 형행 예방접종사업에 심각한 문제로 지적된 항목들이다. 예를 들면 보건소에서는 접종시 의사의 입회가 이루어지지 않고 있는 것과 부작용 을 가장 큰 문제로 여기고 있었으며, 의원은 부작용, 운반 및 보관, 그리고 예방접종에 대한 홍

23 보와 접종기록의 보관ㆍ관리를, 학교는 의사의 입회, 부작용, 그리고 예방접종에 대한 홍보의 미흡을 각각 문제로 지적하고 있다. 표 예방접종사업에 있어서 확인된 문제점 (Problems in National Immunization Program) 문제점 보건소 의원 학교 접종 시 의사입회 115 (52.3) 10 (5.8) 43 (27.6) 부작용 62 (28.2) 65 (37.8) 56 (35.9) 운반, 보관 12 (5.5) 28 (16.3) 4 (2.6) 예방접종에 대한 홍보 10 (4.5) 30 (17.4) 30 (19.2) 접종기록의 보관, 관리 8 (3.6) 33 (19.2) 9 (5.8) 기타 6 (2.7) 4 (2.3) 10 (6.4) 구입 4 (1.8) 2 (1.2) 1 (0.6) 무응답 3 (1.4) 0 3 (1.9) 합계 220 (100.0) 172 (100.0) 156 (100.0) 자료원: 보건복지부.(1997) 예방접종평가연구: 266 (나) 예방접종의 대상에 따른 법령과 실시기준 표 3-1-2에서 보는 바와 같이 모자보건법에 의하여 모자보건관련기관이 영유아 예방접종 등에 관한 사항을 관장하도록 하고 있으며, 임신부와 영유아의 건강관리 등에 관하여서도 동법 시행 령에 의거하여 시장과 군수의 책임아래 전염병 예방법 11조에 규정한 질병과 풍진, 수두, 볼거 리 등(임시예방접종)의 예방접종을 실시하도록 하고 있다. 또한 학생들을 대상으로 한 학교 내 에서의 예방접종에 대한 규정도 있어서 학교에는 보건시설로서 양호실 설치를 필수화하고 있 으며, 학급 수에 따라 일정수의 학교의사 또는 학교 약사 및 양호교사를 두어 각종 질병의 예방 과 처치를 중요업무로 예방접종의 시행을 위촉하고 있다. (다) 현행 법규의 문제점 1 전염병관리와 예방접종 시행을 위한 관련법규가 체계적으로 정립되어 있지 못하다. 다시 말해서 전체적인 계획아래 세부항목별, 대상의 계층별, 적용범위별로 규례가 연계되 어야 하고 이를 실행하기 위한 세부실천사항이 필요함에도 불구하고, 현 관련법규는 하나의 기 준이나 틀 안에서 통일되고 정리되어 있지 않고 각 법규 내에 부분적으로 존재하여 이를 응용, 해당사항에 적용하는 방식을 취하고 있어 일괄적이고 효율적인 법규의 적용이 어렵다. 2 영유아 및 학동기 예방접종의 구체적 법률 및 시행규칙이 미비하다. 대부분의 예방접종이

24 실시되는 시기가 영유아기와 학동기임에도 불구하고 이 시기에 예방접종을 시행할 시설 및 접 종의무에 대한 법규가 전염병 예방법, 학교보건법 및 약사법에 부분적으로 규정되어 있을 뿐, 영유아 예방접종에 대한 구체적 법률과 시행 규칙 등이 미비하여 일원화된 접종기록의 보관이 나 관리가 어렵다. 따라서 이를 점차적으로 제도화하기 위해서 2005년 3월 1일부터 시장, 군수, 구청장은 초등학교장에게 예방접종 완료여부에 대한 검사자료를 요청할 수 있고, 요청자료를 확인한 후 예방접종을 완료하지 못한 학생에게 예방접종을 실시하도록 예방법이 개정되었다 (제 21조의 3). 3 법적 구속력이 미약하고, 경미한 벌금형을 부과한다. 즉, 전염병 예방법 상의 예방접종의 의 무 규정, 벌금형을 고시하였는데 실제 이를 어긴 경우라도 이 법규에 의해 처벌되는 경우는 거 의 없고 국민 보건의 근간이 되는 예방접종법의 불이행에 대한 벌금 200만원 이하는 외국에 비 해 부담이 과중하지 않다. 4 법령에 명시된 시설 부재 및 시행규칙을 준수하지 않는다. 초등학교의 경우 양호시설 및 전담교사가 배치되지 못하고 있는 실정이며, 예방접종실시 이전 에 반드시 수행해야하는 의사 예진 이 전혀 실시하지 않는 경우가 58.3%나 되어 예방접종의 부 작용을 최대한으로 예방하기 위한 관리가 거의 이루어지지 않고 있음을 시사한다. 5 예방접종 관련법규의 현실화와 예방접종의 올바르고 효율적인 시행을 위한 감독이 거의 시 행되지 않고 있다. 예방접종부작용에 대한 모니터링, 조사 및 예방접종에 대한 지속적인 평가연 구를 수행할 수 있는 예방접종심의위원회의 기능확대와 강화가 법적으로 뒷받침되어야 할 것 이다. 1994년 일본뇌염에 의한 사망사고가 발생한 후 1995년 예방접종심의위원회를 법정위원회로 격 상시키고 이 위원회로 하여금 예방접종을 하여야 할 전염병의 지정과 취소, 예방접종의 실시 기준과 방법, 예방접종으로 인한 피해여부 및 보상, 제3자 고의 및 과실의 유무 등에 관하여 심 의하는 기구의 역할을 수행하도록 관계 규정을 개선하였으나, 계속적인 예방접종 부작용을 모 니터하고 조사 및 예방접종에 대한 지속적인 연구를 수행할 수 있는 중앙약사심의위원회와 같 은 고정적인 사무국을 운영할 수 있도록 하여 동 심의위원회의 활동 지원 기능이 강화될 필요 가 있다. 6 전염병의 관리를 위하여 국가에서 적극적으로 예방 접종을 권장하고 있으므로 백신 접종과 관련하여 백신의 부작용이 발생한 경우 국가가 보상을 시행해 주어야 한다. 그러나, 1995년부터 1999년까지 보상 사례는 10예에 불과했는데 (정액제로 건 7만원씩 보상하고 있음) 이는 백신접 종 후유증이 없어서이기보다 홍보 미흡과 국가보상 절차와 기준이 너무 까다롭고 보상액도 현 실적이지 못한데 원인이 있을 것이다. 따라서 이에 대한 재검토를 통해 합리적인 국가 보상 기 준을 설정하고, 백신 도스 당 일정 금액을 적립하여 민간 제약업체도 책임을 나누어 가지는 제 도적 장치가 필요하다

25 7 전염병 감시망 구축은 적절한 예방접종사업을 수행하는데 가장 기본적인 전제가 되는 필수 항목인데, 이를 뒷받침해줄 관련법규가 없다. 이에, 최근에야 규정상의 문제점들을 해결하고자 전염병 예방법을 개정하였다. 즉, 전염병의 전수보고가 현실적으로 어렵고, 조기 발견이 필수적 인 전염성질환은 국립보건원장, 시 도지사로 하여금 국내 외 전염병발생 상황을 지속적으로 감시할 수 있는 근거를 마련하고 국민, 의료인에게 이를 공개하여 건강관리 및 방역활동을 지 원할 수 있도록 하였다

26 표 예방접종 관계법규의 주요 내용 요약 (Summarization of Vaccination Acts) 구 분 법 규 주 요 내 용 접종 및 관리 예방접종 실시기준 및 방법 영유아의 예방접종 학교보건시 설 학생의 예방접종 전염병예방법 전염병 예방법 시행규칙 약사법 모자보건법 모자보건법 시행령 모자보건법 시행규칙 학교보건법 학교보건법 시행령 학교보건법 제 9조 (건강진단 등의 명령): 전염병예방에 필요한 예방접종을 받 을 것을 명령할 수 있다. 제 11조 (정기예방접종):시장 군수 구청장은 다음의 각 호의 질 병에 관하여 정기예방접종을 실시하여야 한다. 제 12조 (임시예방접종) : 보건복지부장관의 명령이 있거나 전염병 예방법상 필요하다고 인정할 때는 시장 군수 구청장은 임시로 예방접종을 시행하여야 한다. 기타 제20조 (예방접종증명서), 제21조(예방접종에 관한 기록 및 보고), 제21의2(예방접종부작용에 관한 역학조사)으 규정이 있음 제 11조 (예방접종 실시기준과 방법) : 예방접종 실시기준은 약사 법 제52조의 규정에 의한다. 제 52조 (첨부문서의 기재사항) :용법, 용량 기타 사용 또는 취급 상 필요한 주의 사항 제 7조 (모자보건기구의 설치) : 국가와 지방자치단체에는 영유아 의 건강관리 및 예방접종에 관한 사항 등을 관장하기 위하여 모자 보건기구를 설치 운영할 수 있다. 제 10조 (임산부 영유아 미숙아 등의 건강 관리 등) : 시장 군수 는 임산부 및 영유아에 대하여 정기적으로 예방접종을 실시하거나 모자 보건요원으로 하여금 필요한 조치를 취하게 하여야 한다. 제 13조 (임산부 영유아 미숙아 등의 건강관리등) :전염병예방법 12조의 규정에 의한 질병과 풍진, 수두, 간염, 볼거리, 기타 보건복 지부장관이 심의회의 심의를 거쳐 결정하는 질병의 예방접종 제 5조 (임산부 영유아 미숙아 등의 건강관리등) :전염병예방법 10조2의 규정에 의한 예방접종심의위원회의 심의를 거쳐 정하는 예방접종 기준에 따라 실시 제 3조 (보건시설): 학교에는 양호실을 설치하여야 한다. 제 15조 (학교의사, 학교약사 및 양호교사) : 학교에는 학교의사, 학교약사 및 양호교사를 둔다. 제 6조 (학교의사, 학교약사 및 양호교사) : 학급 수에 따른 배치 기준 제 10조 (예방접종완료여부의 검사) : 초등학교장은 학생이 새로 입학한 날로부터 40일 이내 시장 군수 구청장에게 전염병예방법 20조의 규정에 의한 예방접종 증명서로 발급받아 동법 제11조, 제 12조의 규정에 의한 예방접종완료여부를 검사하여야 한다. 제 12조 (학생의 보건관리) : 학교의 장은 학생의 체위향상, 질병 의 치료 및 예방, 약물 남용의 예방 등을 위한 필요한 조치를 취 하여야 한다. 제 14조 (전염병 예방의 시행) : 시, 도지사 또는 시, 읍, 면장이 학교 또는 양호교사에게 위촉하여 정기 또는 임시 예방접종을 행 하게 할 수 있다. * 전염병예방법. 학교보건법의 개정안이 1999년 12월 국회에서 통과, 정부의 공포 절차를 밟고 있음

27 (2) 예방접종사업 정책 의 문제점 예방접종의 관리는 전염병 예방법 제 11조와 12조에 근거하여 정기 예방접종과 임시 예방접 종으로 나누어 관리하고 있다. 즉, 태어나는 모든 신생아를 접종하도록 규정짓고 있는 정기 예 방접종인 결핵, B형 간염, 디프테리아/파상풍/백일해, 폴리오, 홍역 예방접종이 있고, 고위험군 을 대상으로 접종하는 임시예방접종은 일본뇌염, 인플루엔자, 장티푸스, 신증후출혈열 등이 있 다. 또 접종을 희망할 경우 개별적으로 접종하는 임의 예방접종도 있는데 이에는 수두, 폐구균 성 폐렴, 헤모필루스 수막염 등이다(표 3-1-3). 표 예방접종의 실시 현황(Administering of National Immunization Program) 예방접종 종류 국가예방접종 정기 BCG, TOPV, B형간염, MMR, DTaP 임시 일본뇌염, 인플루엔자, 장티푸스, 유행성출혈열 정기 BCG, TOPV, B형간염, MMR, DTaP 민간의료기관 임시 일본뇌염, 인플루엔자, 장티푸스, 유행성출혈열 자료원 : 국립보건원, 방역과, 1999 선별 수두, 헤모필루스 인플루엔자, A형간염 등 (가) 예방접종 대상질환의 선정 시의 문제점 반드시 점검되어야 하는 기준, 즉, 예방접종의 방어효과, 안전성, 유용성, 비용 편익성 및 투여 용이성에 충족되지 못하는 사항이 발견되고 있다. 그 예로 렙토스피라증 및 신증후출혈열에 대 한 예방접종을 전혀 감염의 위험이 없는 초등학교 학생들을 대상으로 상업적 목적으로 계속 접 종하여 왔을 뿐 아니라 우리 나라에서 발생하고 있는 렙토스피라균의 혈청형은 지역에 따라 3-4종이 혼합되어 있는데도 단일 혈청형으로 백신을 개발하여 그 효능도 검증되지 않은 체 시 판되었다던가, 이들 백신들의 효능과 안전성을 보증할 지역사회 대상의 야외시험자료 없이 접 종되어 왔던 점등이 지적 될 수 있다. 또한 국산 BCG백신은 효능이나 안전성이 뒤지지 않고 비 용이 저렴한데 이득이 높다는 이유로 수입된 BCG백신을 추천하는 개원의의 의식에도 문제는 있다. (나) 전체 예방접종량은 감소한데 비해서 효과논란 대상 예방접종은 줄지 않고 있다 보건복지부 통계에 의하면, 매년 24백만 명 정도가 예방접종을 받았으며, 1993년 이후로는 거의 15백만 명 정도가 예방접종을 받고 있는 것으로 나타났다. 표 는 공공부문(보건소)에서 실 시된 예방접종 수인데 1983년 콜레라와 장티푸스가 정기예방접종대상에서 제외될 때까지는 콜

28 레라와 장티푸스의 예방접종수가 가장 많았다. 그후 1985년을 기점으로 이들의 접종은 급격히 감소하는 반면 1982년 수천 명이 발생했던 일본뇌염의 접종수가 급격히 증가하고 간염에 대한 예방접종이 추가로 실시되기 시작하여 전체적인 예방접종수가 증가하다가 1988년에 렙토스피 라증, 1990년 신증후출혈열에 대한 예방접종이 추가되었다. 1994년부터는 렙토스피라 예방접종 의 전면폐지 및 신증후출혈열의 고위험 성인만을 접종대상으로 제한하는 예방접종심의위원회 의 결의에도 불구하고 별로 줄지 않아서, 국가 예방접종 사업의 목표와 그 시행이 국민의 건강 유지를 고려하여 정확한 검토와 선별로 이루어지고 있는가에 대한 의구심을 갖게 한다. (다) 예방접종 사업의 예산 및 인력상의 문제점 1 예방접종 목표량 설정의 비과학성 전염병발생추세에 대한 정확한 자료와 혈청역학적 자료에 근거를 둔 지역별, 성별, 연령별 집 단면역수준에 준하여 정확히 추정되어야 하는데 이러한 자료가 전혀 없이 대략 산출된 것이기 때문에 실제 전염병관리에의 기여도를 평가하는 지표로 쓰기에는 미흡하다. 가 목표량 설정은 지역별, 성별, 연령별 집단면역수준에 준하여 추정된 것이 아니기에 문제점 이 제기된다. 나 유행양상에 대한 인식부족과 자료의 부족으로 실제 소요될 예방접종 대상자 수를 잘못 산 정하여 실적의 변이, 백신부족으로 인한 사회적 문제를 초래하기도 하였다. 다 예방접종의 누락 및 중복접종에 따른 문제가 발생되기에 일원화된 예방접종 기록의 보관 과 관리체계 마련이 시급하다

29 표 넓게 인쇄

30 35,000,000 30,000,000 25,000,000 예방접종자 수(명) 20,000,000 15,000,000 10,000,000 5,000, 연도 계 콜레라 장티푸스 D.P.T 폴리오 일본뇌염 D.T MMR 간염 렙토스피라증 유행성출혈열 그림 예방접종 대상질환의 종류별 연도별 예방접종 수 (Figure Number of Vaccinated by Target Disease and Year) 자료원 : 급성전염병 통계 연감(1995), 보건복지 통계연보(1998) 예방접종 관련 사업비(단위:천원) DTaP 소아마비 MMR 풍진 B형 간염 DT 계 예방접종 항목 그림 예방접종사업과 관련된 연도별, 대상 예방접종 질환별 사업비(정기예방접종) (Figure Cost of Immunization Program by Target Disease and Year, Regular Vaccination)

31 예방접종 관련 사업비(단위:천원) 장 티 푸 스 ( 국 비 ) 장 티 푸 스 ( 지 방 비 ) 일 본 뇌 염 ( 국 비 ) 일 본 뇌 염 ( 지 방 비 ) 유 행 성 비 출 ) 혈 열 ( 국 유 행 성 비출 ) 혈 열 ( 지 방 인 플 루 엔 자 ( 국 비 ) 인 플 루 엔 자 ( 지 방 비 ) 렙 토 스 피 라 ( 국 비 ) 렙 토 스 피 라 ( 지 방 비 ) 예방접종 대상 항목 그림 예방접종사업과 관련된 연도별, 대상 예방접종 질환별 사업비(임시예방접종) (Cost of Immunization Program by Target Disease and Year, Regular Vaccination) 2 예방접종실적 및 예산상의 문제점 그림 3-1-2는 연도별 예방접종 수인데 그 해당 질병의 발생양상을 연도별로 비교하면 예방접종 효과를 간접적으로 추정하는데 도움이 될 수도 있을 것이나 발생률과 접종 수 모두 크게 의존 할만한 자료는 못된다는 것을 감안하고 해석해야 할 것이다. 예방접종 관련 사업비에 관한 자료로도 예방접종 사업의 정책방향과 실태를 예측할 수 있다. 정기 및 임시예방접종 모두 최근에 올수록 그 사업비가 증가하는 양상을 보였으며, 1998년도에 와서는 1.5에서 2배에 가까운 증가를 나타내었다. 특히 정기 예방접종 관련 사업비는 지방비 보 조의 추가로 그 사업비가 크게 증가하였다. 예방접종 대상 질환별로는 정기예방접종 항목에 B 형 간염 항목이 1996년도에 약 9억 6천여 원으로 최고치를 기록하였으나 점차 감소하였고, 1998년도에 와서는 백신 접종후의 부작용 발생 때문인지 MMR 및 DTaP의 접종 항목에 대한 사업비가 급증하는 것을 볼 수 있다. 임시예방접종 사업비용은 주로 지방비로 충당되며 국비 지원량은 정기예방접종에 비해서는 미미하다. 다만 소아 및 노년층에 주로 발생되는 일본뇌염 은 치사율이 20%를 상회하는 위중한 질환이어서인지 임시 예방접종에 지원되는 국비의 거의 대부분을 차지하고 있다. 반면 임시예방접종 사업 관련 지방비의 경우 일본뇌염 항목에 사용되 는 비용의 비율이 높기는 하나 1997년부터 추가된 인플루엔자에 대한 비용이 급증하여 1998년 도에는 가장 큰 비율을 차지하고 있다(그림 3-1-4). 이는 일반 국민들에게 치명률은 낮으나 소아

32 및 노인 등의 감기 예방이라는 차원에서 인플루엔자에 대한 예방접종이 선호되고 있는 때문이 라고 생각된다. 렙토스피라증이나 신증후 출혈열에 대한 사업비는 감소하여 렙토스피라증의 경 우 1997년 이후에는 사업비가 사라졌다. 그러나 앞에서도 언급하였듯이 임시예방접종 질환의 경우, 특히 신증후출혈열은 아직 그 면역 효과나 부작용에 대한 지역사회 대상의 실험자료가 없거나 부족한데도 많은 수의 예방접종이 이루어지고 있다는 것은 큰 문제이며, 향후 이들 예 방접종 관련 국비 및 지방비의 사용용도가 예방접종 그 자체보다는 우선적으로 예방접종의 면 역효과 및 안전성을 검증하는데 더 많이 투입되어야 할 것으로 생각된다. 3 사업주체 의 이원화 국가 및 민간에서 실시하는 사업이 이원화되어 있으며, 정부 주체의 경우도 국립보건원 방역과 의 전염병관리차원의 사업과 모자보건측면의 사업으로 이원화되어있으며, 자치단체에 대한 경 상사업비보조율도 상이하여 일원화가 시급히 이루어져야 할 것이다. 4 예방접종 인력의 질적 문제 담당자의 절대 수 부족 및 겸직, 잦은 인사이동 및 기본적 연수교육 기회의 제한으로 기술축적 도가 낮은데서 문제가 제기된다. (3) 백신의 관리와 허가 상 문제점 (가) 허가과정 상의 문제점 1 동일한 백신제제가 많은 제약회사를 통해 수입원료 및 수입완제품을 수입한다(표 3-1-5). 2 우리 나라에서 원료로부터 직접 생산하는 백신의 종류도 많아 관련백신의 안전성과 비용부 담 등 과다경쟁현상이 발생되어, 백신비용의 상승, 업체의 난립초래, 관련백신의 안전성과 접종 대상자들의 비용부담, 국가차원에서의 관련비용의 부담 등으로 허가와 수입에 관련된 기준과 제도의 정비가 필요하다. 3 백신평가 시 필요한 평가자의 자질, 자료의 검증과 해석이 명목상의 서류평가가 아닌 국가 의 실질적 평가 하에서 이루어지도록 해야 한다. (나) 수송 및 보관 1 약사법 및 동법 시행령과 시행규칙, 생물학적 제제 등의 제조판매관리규칙을 근거로 작성된 예방접종백신 안전관리요령에 의해서, 그리고 적정 접종액 및 표준접종방법 등은 예방접종심의 위원회의 표준예방접종지침 및 설명서에 따라 관리하고 있다. 2 문제점 가 시판되는 백신 수송, 보관 등에 대한 지침에 기재 내용이 포괄적이고 구체적이지 못하다. 나 지침대로 시행되는지에 대한 현장감독이 이루어지지 못하고 있다.즉 운송, 보관, 표준접종 방법에 의한 접종의 철저한 수행을 감독하고 지도하는 관리체계가 없다

33 다 제출된 서류만의 검토로 허가여부가 결정되는 점도 백신의 질적 관리에 문제점으로 지 적되고 있다. 표 백신제재의 종류별 허가현황 ( Licensure by Type of Vaccine) 백신종류 관련업체수 국내완제 수입제(원료) 수입완제 A형 간염 백신 1 1 B형 간염 백신 건조 BCG 백신 장티푸스 백신 경구용 폴리오 생바이러스 백신 렙토스피라 백신 5 5 수두 생바이러스 백신 신증후출혈열 백신 2 3 유행성이하선염 생바이러스 백신 2 2 일본뇌염 백신 콜레라 백신 3 3 풍진 생바이러스 백신 파상풍 톡소이드 인플루엔자 백신 인플루엔자, 수막구균 외막 단백 접합백신 인플루엔자, 디프테리아 단백 접합 백신 인플루엔자, 파상풍 단백 접합 백신 MMR 홍역 생바이러스 백신 DPT DT 계 자료원 : 식품의약품 안전청, 1998년 2월 현재 (다) 백신의 공급체계 상의 문제점 백신의 공급체계는 공공기관과 일반 의료기관으로 구분되고 있는데, 공공기관의 경우 정기예방 접종 백신은 1997년도까지는 정부에서 현물 구입 후 지방자치단체에 현물 지급하다가 예방접 종량의 추산이 정확하지 못하고, 관리소홀 등의 단점이 제기되어, 1998년도부터는 현금지급 방 식으로 바뀌어 지방자치 단체에서 직접 구입하도록 하고 있고, 임시예방접종 백신은 중앙에서 는 현금지원만을 하고 지방자치단체에서 공개입찰 방식으로 직접 구입하고 있다. 일반의료기관에서는 사용할 예방접종 백신을 백신제조 회사로부터 직접 구입하는 방식을 따르 고 있어서 고품질의 백신 선택 및 유통기간이 단축될 수 있다는 장점이 있으나 상업성에 휘 말릴 수 있다는 단점이 있다. 예방접종을 위한 접종비용을 연도별 접종 기관별로 보면 민간 병

34 ㆍ의원의 접종 비용에 관한 자료는 전혀 없고 공공기관, 즉 보건소에서의 예방접종 비용은 임 시예방접종인 경우 매년 꾸준히 증가하여 1998년에는 27080백만원의 비용이 투입되었으며 정 기예방접종의 경우도 1997년도에 다소 감소하는 경향을 나타내었으나 1998년 다시 증가하여 4086백만원의 비용이 사용되었다. (4) 기관별 예방접종 사업의 시행과 그 문제점 예방접종의 시행은 기관별로 초등학교, 보건소 및 병ㆍ의원으로 나눌 수 있는데 예방접종의 전 국민적 규모와 질병예방대책으로서의 중요성에도 불구하고 이들 기관을 통합하여 상시 관리 감독할 수 있는 일원화된 정부의 관리체계가 없어 효율적인 예방접종시행과 부작용에 대한 관 리가 불가능한 상황이다. 각 기관별 시행 실태와 그 문제점을 정리하면 다음과 같다. (가) 초등학교 1 장점 다수의 대상자를 집단적으로 접종하여 전염병 유행을 사전에 예방할 수 있는 집단면역을 증강 시킬 수 있는 가장 확실한 방법이며, 남은 백신을 보관하였다가 후에 다시 사용할 때 발생할 부작용의 우려가 적고, 학생들의 건강 상태가 제대로 기록, 유지될 경우는 접종금기 여부의 판 단 등에 도움을 줄 수 있다. 2 문제점 확실한 예방접종기록이 없는 상황에서 이미 예방접종을 완료한 학동들에게 필요 없는 접종으 로 여러 측면(비용, 부작용 등)의 낭비가 될 가능성이 있다. 또한 접종 대상자 개개인에 대한 예 진 등이 소홀할 경우 예방접종의 부작용에 의한 피해를 사전 예방할 수 없고, 양호교사들은 보 건소의 위촉을 받아 많은 수의 학생들에게 예방접종을 실시하게 되어 시행 상 일어날 수 있는 부작용 등 여러 가지 책임져야할 위험에 노출됨에도 이에 대한 아무런 보호장치가 없다. 더구 나, 일부 제약회사나 학교당국에서조차 제조된 백신의 소비와 이윤추구를 목적으로(예: 초등학 동 대상의 렙토스피라증 및 신증후 출혈열 예방접종) 쉽게 학동의 예방접종을 실시하는 경향이 있어 예방접종의 남ㆍ오용일뿐 아니라 심각한 윤리적 문제가 제기될 수 있다. (나) 보건소 및 병ㆍ의원 1 보건소 공공부문의 예방접종은 전체 임시예방접종의 70-90%를 담당(표 3-1-6)하고 있어 짧은 시간에 많은 인원에 대한 예방접종으로 안전한 예방접종을 위한 인력이 양적, 질적으로 부족하다. 특히 단체접종은 의사의 예진이 제대로 이루어지고 있지 않는 경우가 많다. 또한 일본뇌염이나 인플 루엔자 예방접종의 경우에는 접종시기가 제한되어 있어 보건소의 업무량이 과다(하루 1,000명

35 예방접종)해지고 간호사 인력은 제한되어 있어 부작용 발생의 가능성이 크며 해당 부서의 인력 이 대부분 2-3년 근무 후에 타부서로 이동하여 기술의 축적도가 낮아 사고의 위험성을 내포하 고 있다. 또한 대상자가 많아 기록관리가 부실화되고 경우에 따라서 접종의 내용이 바뀌거나 부위가 틀리는 경우가 발생할 수도 있다. 2 병ㆍ의원 접종 전에 의사와 충분한 상담 및 예진을 할 수 있으나 본인 또는 보호자가 스스로 접종시기를 선택하여 내원하게 되므로 최적의 접종시기를 놓칠 우려가 있고 비용이 몇 배 더 비싸고, 사용 후 남은 약을 제대로 보관하지 못할 경우 이후 사용할 때 백신의 변질이나 역가 손실로 인한 피해 발생의 위험이 있다. 개원의들의 주장대로 집단예방접종사업을 없앨 경우 부작용문제는 다소 완화되겠지만 찾아오는 대상자만을 접종하게되므로 유행발생을 저지할 만큼의 집단면역 유지를 통한 전염병 확산방지는 어렵다. 따라서 초등학교 입학 시 예방접종수첩제출의 의무화 등 완전한 제도적 장치가 마련될 때까지는 접종전 의사의 예진과 시행감독을 강화한 집단예방 접종은 계속되어야 할 것이다. 표 예방접종주체별 예방접종 실적(Activities of Vaccination by Institution) 계 일본뇌염 4,422,729 (100.0) 979,660 장티푸스 (100.0) 렙토스피라 427,641 (100.0) 유행성출혈열 809,541 (100.0) 보건소 계 접종실 학교출장 기타 3,124,023 1,585,906 1,388, ,759 (70.6) (35.9) (31.4) (3.9) 815, , , ,775 (83.3) (25.3) (42.4) (15.6) 409, ,160 33, ,104 (95.7) (28.6) (7.9) (59.2) 576, , , ,949 (71.2) (15.2) (43.0) (13.1) 학교 293,428 (6.6) 121,511 (12.4) 10,957 (2.6) 55,636 (6.9) 병의원 1,005,278 (22.7) 42,218 (4.3) 7,541 (1.8) 177,267 (21.9) 자료원 : 보건복지부(1995) 우리 나라 예방접종사업의 평가연구: 382 (5) 예방접종 기록 및 관리 (가) 전염병예방법 및 동 시행령에 의거 예방접종 후 증명서의 발급, 기록과 보고에 대한 규 정이 마련되어 있으나 접종기록에 대한 양식의 통일, 민간인이 행하는 예방접종의 보고와 기록 등이 미비하여 현실적으로 지켜지지 않고 있다. (나) 문제점 1 통일된 예방접종기록지의 부재 2 예방접종률 및 정기접종률을 파악할 체계의 부재 3 예방접종기록이 개별화되어있지 않다 4 예방접종 기록형식의 체계화 및 과학화 부족

36 5 접종기록의 환류체계 미흡 6 현행 보고자료의 정확성 유지를 위한 관리체계 부족 7 접종기록 보존관리가 제도화되어 있지 않다(5년 후 폐기) 8 민간의료기관과 공공의료기관간 불분명한 역할구분 및 연계체계 9 접종기록 및 접종모니터링 체계의 중요성에 대한 인식부족 (다) 제기된 문제해결을 위한 정부의 노력-전염병 예방법 개정 내용 제기된 문제를 해결하기 위한 방안으로 정부는 가능한 범위 안에서 타 부처(교육부)와의 협 의로 전염병 예방법을 개정하였다. 즉 2005년 3월 1일부터 학교장은 입학 40일 이내에 시장, 군 수, 구청장에게 신입학동들의 예방접종 완료여부에 대한 자료를 요청하여 접종완료 여부를 검 사하도록 법적으로 규정하고 있다(제 21조의 3). 즉, 본 법규의 개정에 따라서 이후에는 2001년 1월 1일 이후 출생한 아동이 취학할 시 예방접종여부를 확인하도록 하고, 예방접종으로 예방가 능한 전염병이 학교를 통해 확산되는 것을 방지하고 예방을 위한 지도 등의 조치에 보건소장이 협조하도록 함으로 학교보건사업 수행을 지원하는 것을 법적으로 보장하였다. 2. 예방접종 대상질환의 예방접종률 및 예방접종효과 평가 위한 자료 미비 예방접종사업의 성과를 평가하기 위한 지표로는 첫째, 접종이 필요한 대상자가 예방접종을 적시에 얼마나 완료 하였는지의 예방접종률을 파악해야 되며, 둘째로는 예방접종에 의해 실제 면역을 획득한 집단면역수준을 평가하는 것이고 셋째, 최종적으로 예방접종으로 대상질병의 발 생을 얼마나 줄였는지에 대한 전염병발생자료이며, 마지막으로는 예방접종으로 인하여 생긴 부 작용에 대한 평가이다. 가. 예방접종률 우리 나라 전체 인구 혹은 해당 예방접종대상자들의 접종률에 관한 전국 자료는 거의 없으므 로, 지역별로 조사된 일부인구를 대상으로 한 대표성이 있는 자료를 토대로 우리 나라의 예방 접종률을 추정해 보면 다음과 같다. 1998년 서울과 경기도 일부 초등학교 학생들을 대상으로 한 설문조사 결과, 90%이상의 학생들이 해당질환에 대한 예방접종을 받았다. 예방접종 기록의 제출현황을 보면 군 지역이나 중소도시에 비해 대도시의 접종률이 조금 높은 경향이었다(표 3-1-7). 한편 1998년 적시접종자는 86.8%였으며, 적시 접종을 하지 못한 이유로는, 보호자가 바 빠서, 부작용을 우려해서, 적시접종시기를 몰라서, 비용이 비싸서 등으로 응답하였으며, 예방접 종 부작용에 대한 상담현황은 75.7%만이 충분한 상담을 받았다고 응답하여 이에 대한 대책 마 련이 필요하다(표 3-1-8). 예방접종률이 적정수주에 이른 현재 고려되어야 할 문제는 예방접종

37 사업의 효율성이다. 예방접종을 받되 꼭 필요한 질환에 대해 예방접종을 적절한 시기에 받고 예방접종 후에 해당 질환에 대한 방어효과를 최대화하고 부작용을 최소화한다는데 초점을 맞 추어야 한다. 즉, 실적위주의 예방접종률 보다는 실제적인 예방접종 효과와 부작용 발생 방지를 위한 국가적 차원에서의 관리방안과 체계를 마련하는 것이 중요한 과제이다. 표 일부 학동의 예방접종 종류별 접종률(%) (Vaccinaton Coverage Rate by Type of Vaccine in School-Aged Children) 지역 예방접종 대도시 중소도시 군지역 계 대상질환 BCG 161(95.8) 180(98.4) 159(0.6) 500(95.8) B형 간염 163(97.0) 172(94.0) 158(92.4) 493(94.4) DPT 165(98.2) 179(97.8) 156(91.2) 500(95.8) 소아마비 157(93.5) 169(92.3) 146(85.4) 472(90.4) MMR 162(96.4) 171(93.4) 154(90.1) 487(93.3) 홍역 150(89.3) 152(83.1) 133(77.8) 435(83.3) 일본뇌염 157(93.5) 175(95.6) 155(90.6) 487(93.3) 자료원 : 경기지역 일부 초등학교를 대상으로 한 예방접종 실태조사(미발표 자료) 표 예방접종 적시 접종 현황 (%) (Appropriate Vaccination Rate by Institution and Age) 적시접종 적시 미접종 계 기관별 보건소 468(88.3) 62(11.7) 530(100.0) 민간 병의원 416(87.0) 62(13.0) 478(100.0) 전체 884(87.7) 124(12.3) 1,008(100.0) 영유아 연령별 1 427(84.9) 76(15.1) 503(100.0) >1 457(90.5) 48(8.5) 505(100.0) 전체 884(87.7) 124(12.3) 1,008(100.0) 자료원 : 예방접종에 관한 실태조사 결과보고, 보건복지부 지역의료과,

38 나. 예방접종에 의한 집단면역 수준 예방접종의 실질적인 효과를 측정할 수 있는 집단면역 수준에 관한 전국자료는 없으므로, 그 동안 연구된 일부 지역의 특정 질환의 예방접종과 그 대상자들에 대한 자료를 통해 예방접종의 집단 면역 수준을 추정해보면 다음과 같다. (1) 풍진, 홍역 1993년 최보율 등에 의해 시행된 경기도 일부 지역의 초등학교 대상 연구에서 풍진항체 양성률 은 77.6%(1,431/1,845)로 성별차이는 없었으며, 항체역가는 6세 때 최고치를 보이다가 7세에 감 소하며 이후 다시 증가하는 양상이었다. 백신비접종군의 항체양성률은, 76.6%, 접종상태불명군 은 66.3%로 영유아기나 소아기의 자연감염으로 인한 항체양성률도 매우 높았다. 한편, 홍역의 항체양성률은 풍진보다 나았으나 예방접종 과거력에 따른 홍역의 항체 양성률은 풍진과 같은 경향이었다(표 3-1-9). 한편, 여고생 대상시 15.1%만이 풍진 예방접종을 했고, 도시가 농촌보다 유의하게 높아 사회경제적 상태 및 대상자 및 그 부모의 인식도와 연관되어 있음을 볼 수 있었 고(표 ), 항체양성률간에는 접종상태, 연령 및 도농간 차이는 없어서 집단면역수준이 일정 하게 유지되는 수준에서는 결혼 전 풍진항체검진을 통해 음성인 여성에 대해서만 선별적인 접 종을 실시하는 것이 권장된다(표 ). 표 초등학생의 예방접종 유무에 따른 항체 양성률 (Antibody Positive Rate of Rubella and Measles by Vaccination History in Elementary School Aged Children) 대상질환 예방접종 과거력 양성자/검사자수 항체양성률(%) p-value 풍진 홍역 예방접종군 909/1, 비 예방접종군 258/ 잘모름 264/ 예방접종군 1,343/1, 비 예방접종군 59/ 잘모름 77/ < 0.01 < 0.01 자료원 : 최보율 외 4인: 풍진항체 양성률에 대한 혈청역학적 연구-경기도 초등학생을 대상으로-, 한국 역학회지 17(2) : ,

39 표 여고생의 풍진에 대한 예방접종 과거력 (Vaccination rate of Rubella in High School Aged Female by Area ) 단위 : 명(%) 도시 농촌 전체 예방접종률 82/437(18.8) 98/753(13.0) 180/1,190(15.1) 자료원 : 최보율 외 4인, 풍진 바이러스 항체보유율과 풍진백신의 효과에 관한 연구 -경기도 지역 일 부 여고생을 대상으로 -, 한국역학회지 15(2) : , 1993 표 비 예방접종 여고생의 연령별 항체 양성률 (Antibody Positive Rate of Rubella in Nonvaccinated High School Aged Female by Age) 연령(세) 대상 학생수 양성자수 양성률(%) total 1, 자료원 : 최보율 외 4인, 풍진 바이러스 항체보유율과 풍진백신의 효과에 관한 연구 -경기도 지역 일 부 여고생을 대상으로 -, 한국역학회지 15(2) : , 1993 표 초등학생 및 가임기 연령 여성의 연령별 항체 양성률 (Antibody Positive Rate of Rubella in School Aged Children and Women in Childbearing Age by Age) 저자 (조사년) 검사법 대상자 연령, 성 양성률(%) 비고 최보율 등, 1994 EIA 경기도 지역 초등학생2,071명 최보율 등, 1995 EIA 가임기 여성 합계 76.6 남자 74.6 여자 예방접종자 및 비접종자 포함

40 (2) B형 간염 표준방법에 의해 접종 완료 시 간염 예방효과는 우수하다고 보고가 되고 있으나, 우리 나라 자료를 보면 접종 후 항체양성률은 약 70-80%로 나타난다. 이것은 낮은 백신의 항원성일 수도 있지만 백신의 수송 및 보관상의 문제, 접종방법의 차이일수도 있으므로 이에 대한 계속적 연 구가 필요하다. 한편, 접종상태별로는 청소년층에서만 차이가 있어서, 성인의 예방접종은 많은 나라에서 고위험 성인에게만 접종토록 추천하는 바와 같이 신중해야 됨을 시사한다. 지난 20여 년동안 헌혈자와 공교의료보험공단에서 시행한 검사결과의 연도별 변동은, 1990년대에 HBsAg 양성률이 감소는 하지만, 투입된 노력과 예산에 못 미치고 있어 현행 예방접종사업의 방향전환이 절실함을 나타내고 있다(그림 3-1-5). 우리 나라는 B형 간염 바이러스의 만성보유율이 높아 수직 및 주산기 전파가 크게 문제되고 있 다. 미국에서는 임신부의 B형 간염검진을 의무화하고 감염모에서 출산한 신생아의 철저한 치 료(면역글로블린)를 통한 주산기 감염예방(90% 예방가능)의 중요성을 강조하고 있으므로, 우리 나라도 B형 간염에 대한 예방접종사업은 외국의 경우와 같이 1995년부터 정기예방접종 대상질 환으로 지정하고 철저한 영유아 잡종중심으로 전환하므로 써 효율화를 서두르고 있다 B형 간염 항원 양성률 적십자 공혈자 자료 공교의보 건강검진자료 년도 그림 연도별 B형 간염 항원 양성률(HBsAg Positive Rate by Year)

41 다. 예방접종 대상 질환의 발생률 법정전염병의 신고율이 매우 낮아(질병에 따라 수%에서 20여%) 실제 발생상황을 추정조차 하 기 어렵지만 예방접종 대상질환의 5년 단위 발생률(표 )을 보면, 점차 감소하는 경향을 보 이고 있으나 주기적으로 지속적인 유행적 발생을 보여 주고 있다. 특히 홍역의 경우는 이런 주 기성이 가장 뚜렷하며, 환자는 5세 이상과 15개월 미만으로 이분화되는 양상이며, 특히 홍역 환 자의 30~90%는 홍역백신접종군으로 나타나 홍역 백신의 접종 실패에 대한 원인 분석이 필요 한 상황이다. 따라서 최근 확정된 소아 표준예방 접종표에서는 4~6세에 추가 접종 할 것을 권 고하고 있다. 유행성 이하선염의 경우는, MMR 백신의 사용으로 그 발생이 감소되기는 하고 있으나(표 ) 최근 5년간 지역적으로 간헐적인 유행이 지속되며, 특히 1994년도와 1998년도 경기지역 및 제주도 초ㆍ중ㆍ고등학교에서의 유행 시 임상적인 진단에 의한 발병률이 유행기간동안 초 등학생의 발병률은 20-30%로 매우 높았다. 한편, 일부 지역 학생 대상의 백신 접종률은 접종 보 고체계에 의한 경우 57.6%와 설문조사에 의한 접종률 53.2%였으며 예방접종군 중 볼거리 발병 률은 18.4%, 비접종자군은17.5%로, 방어효과 및 예방접종사업의 효율성에 심각한 문제가 제기 된다. 표 예방접종으로 예방 가능한 대상질환의 발생률 (Incidence Rate of Vaccine Preventable Disease by Year) (단위 : 인구 10만명당) 연도 폴리오 백일해 홍역 유행성 이하선염 파상풍 일본뇌염 자료원 : 보건복지부 통계 연보, 1996 풍진은 1995년도 남자 고등학교에서 유행이 있었으며 혈청학적으로 확인된 발병률은 30%로 보고되었다. 1980년 MMR 백신 접종 시작 이후 1987년의 전국조사에 의하면 도시아동의 90%, 군면소재지 아동의 85.6%가 접종을 받은 것으로 조사되었고, 백신 판매량으로 추정한 전국 접 종률은 1990년 83%로, 이 수준의 접종률에서 유행이 발생하는것과 접종자중에 많은 환자가 발

42 생하고 있는 것은 설명하기가 어려우므로, 이에 대한 신속한 원인구명을 통해 예방접종의 효율 을 높이는 것이 급선무이다. 일본뇌염은 1949년 치명률이 49%(2729/5616) 였고, 2~3년마다의 주기적인 유행 후 1958년 대유행이후에는 매년 2천에서 3천명의 발생이 보고되었다. 1967년 일본뇌염 백신의 수입을 시 작으로 1970년대에 다소 감소하다가 다시 1982년 유행이 발생하면서, 1983년부터 매년 3-15세 인구의 110%이상 철저한 접종으로 수년간 환자발생이 없다가 예방접종률이 이완되면서 1990 년대 이후부터 몇 례씩 발생하고 있다. 수 천명이 발생하여 수십명씩 사망하고 또 위중한 후유 증이 많이 발생했던 과거의 경험을 돌이켜보면 철저한 예방접종으로 다수의 사망과 후유증을 막을 수 있었던 것이 일본뇌염의 예이다. 동물병원소를 가진 일본뇌염은 철저한 예방접종만이 그 발생을 막아 줄 수 있다. 그러나 유행의 주기성(6-7년)과 항체의 유지기간으로 보아 매년 접 종하던 것을 2년마다 하는 것으로 바꾸었는데 연구결과가 확정 되는대로 3-5년으로 연장해야 할 것이다. 3. 예방접종의 부작용과 관련된 문제점 백신의 방어효과가 좋아도 접종에 의한 국소적, 전신적 반응이 그 질병에 걸린 것보다 위중 할 경우 그 백신의 활용도는 떨어지는 것이며, 지역사회 전체에는 효과가 큰 예방접종이라도 특정 개인에게는 효과가 없거나 부작용을 일으키는 경우가 있을 수 있다. 또 예방접종으로 인 한 부작용은 경미한 경우로부터 아니필락시스 쇽에 이르기까지 다양하여 때로는 사망까지도 유발되므로 법적 문제가 야기될 수도 있다. 표 와 는 예방접종시의 금기사항과 접 종후 부작용에 대하여 간략히 정리된 것이다. 1994년 일본뇌염 백신접종아 2명이 사망한 이래 계속적으로 부작용 사례가 발생하여 불안감 이 증대되었고 백신의 안전성에 대한 문제가 제기 되었으며, 제주시에서는 일본뇌염 예방접종 을 하던 간호사가 일본뇌염 대신 장티푸스 백신을 주사하는 착오를 범하여 3명의 어린이가 입 원하는 등의 사고가 발생하였다. 홍역 예방접종의 경우도, 보건복지부 조사에 따르면 1994년 1/4분기 중 홍역발생 사례가 1993년 1/4분기 보다 9배 증가하였고, 이중 반수 이상이 백신접종 자로 밝혀져 그 실효성에 의문이 제기된바 있다. 이외에도 현재 예방접종 심의위원회에 접수된 보상청구의 종류별 연도별 예방접종 부작용 관 련 보상 청구 건수는 표 과 같은데, 예방접종과 관련된 부작용 감시체계가 없어 부작용 발생규모조차 파악이 어려운 실정이다. 전국 보건소 대상 부작용 관련 설문 결과(표 )에서도 예방접종 후 가벼운 발적이나 감기 보다 심한 부작용을 경험한 보건소가 전체의 41.7%에 달했으며, 부작용 발생 백신의 종류는 표 18과 같이 DPT와 일본뇌염 접종 시에 가장 많았다. 이러한 부작용 발생의 원인으로, 예방접종

43 시 의사 예진을 실시하지 않은 경우가 전체의 48.8%였으며, 이중 78.0%가 의사수가 부족해서라 고 답하였다. 한편 부적절한 예방접종의 경험 여부에는 응답자의 55.5%가 경험이 있다고 하였으며, 부적절 한 접종 경험의 종류로는 백신을 개봉한 1일 후 접종 이 79%로 가장 많았고, 부작용을 줄이기 위해 접종액을 적게 주사한 경우 와 접종회수를 다 채우지 못한 경우 가 각각 19%로 나타났다. 이러한 조사결과는 전염병예방에 무엇보다도 비중이 크고 많은 예산이 투입되는 이 중요한 예 방접종사업의 허술함을 그대로 보여주고 있다. 따라서, 백신의 낮은 방어효과와 위중한(사망)부 작용이 빈발하는 이유도 백신자체에서보다 예방접종 실행과정에서 조사되어야 할 것이다. 그러 므로 예방접종 시행의 철저한 관리체계의 구축과 더불어 예방접종을 수행하는 의료인들에 대 한 계속적 교육과 수련은 병행되어야 한다. 예방접종후 부작용 발생에 대한 조사의 실시 여부에 대한 응답을 보면 실시하고 있는 보건소 는 전체의 17.1%에 불과하여 예방접종의 사후 관리가 잘 이루어지고 있지 않고 있었다. 이렇듯 법령상에 명기되어 있는 의사 예진의 실시도 하지 않고 여러 형태의 부적절한 백신의 사용과 접종 실태를 볼 때 우리나라에서의 예방접종의 부작용 발생이 지속되는 것은 당연한 결 과이며, 현지 주민에게는 보건당국과 동일한 역할을 하는 보건소 대상의 설문에서 이와 같은 많은 문제점들이 지적되었음을 감안할 때 민간 병ㆍ의원에서 시행되고 있는 예방접종의 부작 용 및 관련 현안은 더욱 심각할 수도 있을 것으로 생각된다

44 표 예방접종의 효능 및 부작용 (Efficacy and Adverse Effects of Vaccination) 예방접종 항목 예방접종 효능 부 작 용 BCG 속립성 결핵과 결핵성 뇌수막염의 감소효과 국소궤양, 국소적 화농성 임파선염(0.1~0.5%, 1세 미만), 파종성 감염 및 BCGiosis, BCG골수염:드물다 폴리오 95% 경구용에서 드물게 소아마비 증세 DPT 95% 흔한 국소반응: 국소종창, 발적, 동통, 발열 B형 간염 85~95% 경한 국소반응(25%): 동통, 종창, 경결 전신증상: 간혹 발열, 구토, 관절통, 발진 드물게 Guillain-Barre 증후군 MMR 홍역=95% 홍역: 발열(5~15%, 접종 6일후), 발진(5%, 접종 7~10일), 뇌염, 뇌증, 뇌신 경마비, 소뇌성 운동실조, Guillain-Barre 증후군(1/100만), 드물게 혈소판 감소성 자반증, 중독성 표피괴사융해증 볼거리=95% 풍진=95% 일본 뇌염 80~90% 장티프스 50~70% 볼거리: 매우 드물게 이하선염(7~10일후), 미열, 발진, 소양감, 두드러기 등 풍진: 소수에서 미열, 발진, 임파절 종창, 관절통(40%), 관절염(2% 미만)-사춘기 여자에 많다. 매우 드물게-일시적 이상감각, 팔다리 동통과 말초신경염 증상, 중추신경 계 합병증, 혈소판 감소, 혈관염, 근염 등 두통, 권태감, 발열, 국소동통, 복통, 부종(1% 미만), 아나필락시스, 심한 지 연과민반응이 흔함(10일간 관찰), 중추신경계 증상(1/100만), 사망(1/1000 만) 전세포 사백신:흔하게 발열, 권태감, 종창, 동통(25~50%), 경결 약독화 생백신: 거의 없음 비경구용 아단위백신: 국소홍반, 동통, 경결, 발열 등 인플루엔자 40~70% 경한 국소반응: 발적, 동통, 소양증 전신반응: 48시간내에 발열, 관절통, 근육통, 두통, 부작용, Guillain-Barre 증후군 계란 과민한 사람에게 알레르기 불쾌감 드물게-신경계 수두 100% 발열, 수포성 발진, 대상포진 헤모필루스 인플루엔자 90% 2~3%에서 미열, 국소반응(10%) 심각한 부작용은 없음 페렴구균 95% 경미함, 국소반응-통증(50%), 드물게 아나팔락시스, Arthus 유사반응(반복 투여시) 자료원 : 소아과학회, 영유아 예방접종

45 표 백신종류별 예방접종 금기 사항 (Contradictions of Vaccination by Type of Vaccine) 예방접종 항목 예 방 접 종 금 기 BCG 심한 피부질환, 영양장애, 발육지연 및 면역기능 저하시 폴리오 면역기능의 변화가 있거나 동거인 중 그런 사람이 있을 떄, HIV 감염이나 가족 내의 HIV 접촉 DPT 접종후 심한 부작용이 있는 경우 추가접종금기-접종한지 1) 72시간내에 경련, 2) 7일내에 급성뇌증(의식장애, 신경학적 이상등), 3) 2일내에 3시간 이상 달랠수 없 이 고성으로 계속 우는 경우, 4) 2일내에 저긴장성 저반응 상태, 5) 2일내에 이상 고열(다른 원인이 없는) 그외에 경련, 발육지연, 신경장애 등 과거력 B형 간염 이전의 예방접종 시 부작용이 시했을 경우 MMR MMR 접종금기 1) 발열, 2) 결핵(홍역접종은 적절한 치료중일때는 접종), 3) 최근의 면역글로불 린 주사(3개월이내), 4) 면역결핍질환, 백혈병, 림프종, 기타 악성종양, 5) 면역억 제요법중, 6) 임신, 7) 계란(홍역)이나 neomycin 알레르기 시 일본뇌염 일반 접종 금기사항에 준함 장티프스 항생제 투여 시 인플루엔자 6개월 미만의 영아, 발열, 임산부, 계란에 과민반응을 보이는 사람 Guillain-Barre 증후군 앓은 적이 있는 경우 수두 일반 접종 금기사항에 준함 헤모필루스 인플루엔자 1) 발열, 영양장애, 2) 심혈관질환, 신장질환, 간질환의 급성기, (Hib)증악기 및 활동기, 3) 가나마이신, 에리스로마이신에 과민반응, 4) 다른 생백신 투여 1달 이 내, 6) 임산부, 7) 세포면역 기능 저하시 폐렴구균 일반접종 금기 사항에 준함 자료원 : 표준예방접종 지침, 보건복지부

46 표 예방접종 심의위원회에 접수된 예방접종 부작용 관련 보상청구 현황 (단위:천원) (Repayment Case Due to Vaccination Adverse Effects) 연도 백신의 종류 접종 기관명 피해내용 보상금액 1995 일본뇌염 마포구 ** 산부인과 사망 26, 일본뇌염 마포구 ** 산부인과 사망 26, 일본뇌염, 유행성 출혈열 울산 남구 보건소 사망 3, 일본뇌염 광명 ** 소아과 질병(뇌염)발생 5, 일본뇌염 인천 중구 보건소 사망 36,043 자료원 : 보건복지부, 1998 표 전국 보건소를 대상으로 조사된 부작용 발생 현황 (Adverse Effects of Vaccination in Health Centers) 백신종류 부작용 경험 백신 종류 부작용 경험 DPT 33 MMR 8 DT 7 홍역 5 일본뇌염 19 유행성 출혈열 7 BCG 13 렙토스피라 4 간염 12 소아마비 3 장티푸스 12 수두 1 인플루엔자 11 풍진 1 자료원 : 예방접종 사업의 평가연구(1차년도 최종보고서, 1997) 4. 전염병 발생 신고체계 및 신고율의 저조 예방접종 사업의 올바른 실행을 위해서는 우선적으로 우리 나라의 전염병 발생에 대한 정보 와 그 특성을 정확히 파악해야 하는데, 이 부분에 대한 관련 규정이 전염병 예방법(표 19)에 규 정되어 있음에도 불구하고 전염병 발생 정보는 극히 제한적이다. 우리 나라 전염병 발생 실태를 파악하기 위한 체계로는 법정 전염병 신고체계, 검사실을 통한 감시 체계 그리고 질병 정보 모니터링망이 있는데 대부분은 전염병 신고자료에 의존하고 있다

47 가. 전염병 발생 신고 체계 전염병 예방법에 규정된 내용(표 )외에, 또 콜레라, 페스트, 황열 등과 같은 검역 대상 전염병에 대해 검역 조사를 실시 후, 전염이 인정되는 자는 국공립 병원이나 격리수용이 인정 된 병ㆍ의원에 수용하고, 전염이 의심되는 자는 그 인적사항과 감시 사유를 관할 보건소장에게 통보하고 보건소장은 이를 감시 후 방역과에서 집계한다. 그 외 보건복지부 예규 제 626호에서 검사실 신고체계 및 보고체계를 규정하고 있다. 나. 전염병 신고 저조의 문제점 현재, 전염병 발생 파악을 위한 체계에서 실질적으로 잘 활용되고 있는 것은 법정 전염병 신 고체계 뿐이며, 신고율이 저조하여 정확한 전염병 발생 현황의 파악이 어렵다. 이는 의사들이 신고의 의무를 중요하게 여기지않기 때문인데, 진료의사들의 신고 기피 이유를 보면 1970년대에는 주로 오진의 가능성, 전염병원 시설의 불비, 환자의 신고기피, 신고절차의 번거로움 등이 제기 되었고, 1980년대는 신고 절차상의 번거로움이 46.3%로 가장 큰 이유였고, 오진 가능성이 27.6%, 그리고 신고해도 당국의 적극적 예방조치가 없는 때문도 20%나 되었다. 1997년 수행된 최근 연구에서는 신고절차의 번거로움이 64.2%로 가장 많았고, 신고 뒤 역학조 사 등 행정절차의 복잡성이 47.1%를 차지하였으며, 환자의 기피, 해당 병원에 대한 불이익 등이 주된 신고 기피 사유 였다(표 ). 부족하고 단편적인 자료로나마 짚어 본 우리 나라 예방접종사업은 항목별로 이미 앞에 제시 된 바와 같이 많은 문제점을 안고 있다. 이를 다시 정리해보면 다음과 같다. (1) 법정전염병의 신고가 매우 저조하여 전염병발생 상황에 근거한 예방접종사업의 계획 및 평 가를 할 수 없다. (2) 예방접종률과 부작용의 발생률을 추정할 수 있는 자료 수집체계가 전혀 없다. (3) 백신 marketing system의 정비와 공신력 있는 안전성 검정체계의 정착이 필요하다. (4) 백신의 수송, 보관, 표준접종의 시행과정 등에 대한 현장 관리체계가 부실하여 예방접종효 과와 부작용 예방을 저해하고 있다. (5) 예방접종사업에 대한 주기적 평가가 없어 지속되는 비효율성에 따른 예산낭비가 크다. 따라서 앞에서 언급하였던 관련 법령에 근거한 법적 제재의 강화와 함께 부작용을 미연에 방지

48 표 넓게 인쇄

49 할 수 있도록 백신 제조 및 생산, 유통, 접종실시의 관리, 접종후의 부작용 발생 감시체계의 확 립 등 예방접종 서비스 체계의 재정비가 절실하다. 표 법정전염병의 신고 기피 이유 (Reasons Reluctant to Report Notifiable Disases) 환자가족 진료의사 보건소 1970년대 * 1980년대 * 현재(1997년) # 신고의사나 의료기관의 의무 신고 의무에 대한 무지 환자의 격리 기피 오진의 가능성 전염병원 시설의 불비 환자의 신고기피 신고의 번거로움 신고해도 당국으로부터 별 도움이 없다 신고 안 해도 환자치료 에 지장이 없다 신고 절차의 복잡성 신고수가 많으면 예방태만으로 힐책됨 신고 뒤 여러 가지 행정절 차가 귀찮다(46.3%) 오진의 가능성(27.6%) 환자의 신고기피(비밀유지) (7.9%) 신고절차의 번거로움 (22.9%) 신고해도 당국의 적극적 조치가 없다(20.0%) 신고 안해도 환자치료에 지장이 없다(24.7%) 신고절차의 번거로움 (64.2%) 신고 뒤 여러 가지 행정 절차가 귀찮다(47.1%) 환자의 신고기피 (비밀유지) (21.8%) 해당 병원에 대한 불이익 (16.7%) 진단상의 어려움(5.8%) 자료원 : * : 감염병 역학, 김정순, 1995 # : 해외 유입 전염병 관리체계에 대한 의사들의 인식과 성향, 전진호 외, 대한 예방의학회 추계학술대회 연제집,

50 제 3 절. 향후 정책 방향 국가예방접종사업의 궁극적인 목적은 백신 개발, 예방접종 실시, 국가예방접종 대상 전염병 감 시체계, 백신 접종 후 부작용 감시체계 등이 서로 연계성을 갖고 효과적으로 운영되는 체계를 구축, 수행하므로 써 예방접종 사업의 효율을 높여(국가예산의 낭비를 막고) 전염병을 예방할 뿐 아니라 더 나아가 전염병을 박멸하는 것이다. 이를 도시하면 그림 3-1-6과 같다. 그림 국가 예방접종 사업의 구성(Organization of National Immunization Program) 이와 같은 사업들이 원활하게 운영되기 위해서는 각종 필요한 자료수집체계를 구축하고, 각 사업의 구체적 내용을 확정하고, 이 사업을 운영할 자원 즉, 조직, 인력, 재원 등을 기획, 준비하 는 것이 필요하다. 이 예방접종 사업은 고도의 전문성을 요구하므로 관여하는 인력에 대한 교 육은 매우 중요한 요소이다. 또한, 사업의 원활한 운영을 위해서는 공공보건의료부문뿐만 아니 라 민간보건의료부분의 적극적인 참여가 필요하여, 일반 주민들의 참여 또한 필수적이다. 향후 예방접종 사업의 발전을 위한 제안을 원활하고 안정적인 예방접종사업을 위한 1)국가 단 위의 예방접종사업 정책 수립, 2) 자료 수집 체계의 구축과 운영, 3) 질 높은 예방 접종사업의 시행을 위한 단계적 전략, 4) 보건의료인과 국민을 대상으로 한 교육 방안 등 크게 3 부분으로 구분하여 제시한다

51 1. 국가 단위 예방접종사업의 정책 제의 가. 예방접종사업을 심의하고 결정하는 국가 단위의 정책의결위원회구축 우리 나라에는 예방접종사업에 대한 정책을 검토하는 예방접종심의위원회가 있다. 예방접 종심의위원회는 예방접종사업의 시행과 관련된 구체적인 방법(예를 들어, 예방접종 대상 전염 병 결정, 예방접종 일정 조정, 예방접종 국가 보상 여부 판단 등)을 심의하는 보건복지부장관 자문기관이다. 국가 예방접종사업이 성공적으로 성취되기 위해서는 백신의 개발부터 부작용 감 시체계 운영에 이르기까지 전반적인 예방접종사업의 정책과 전략을 심의, 결정하는 국가예방접 종정책의결위원회가 필요하다. 이 위원회는 정부의 관련부처, 제약회사, 학계의 전문가 등이 참여하여 백신의 개발부터 예 방접종 수행 및 부작용 감시체계까지 예방접종사업 전반에 걸쳐 partnership에 입각하여 국가 예방접종사업의 목적을 설정하고, 연구 과제를 개발하며, 각종 기초 및 개발 연구사업을 선정, 의결한다 2). 이 위원회의 관련된 정부부처는 보건복지부, 식품의약품안전청 및 과학기술처 등이 예방접종 사업에 관여하는데 이 세 부처의 기능을 요약하면 아래의 표 과 같다. 표 정부 각 부처의 예방접종 사업 관련 업무 (Task of National Immunization Program by Division) 부처 보건복지부 식품의약품안전청 과학기술처 국회 관련 업무 예방접종 사업 정책 결정과 실시, 대상 전염병 감시체계 운영, 백신 부작용 감시체계 운영, 관련 보건의료인 교육, 대국민 홍보 백신의 허가, 백신의 효율성 및 안정성 관리 백신 개발 및 연구를 위한 기술 및 비용지원 예방 접종 사업과 관련된 입법 활동 위원회 구성원에는 제약회사, 학계 전문가로 구성하는데 학계 전문가에는 현재 예방접종심 의위원회의 위원, 식품의약품안전청의 중앙약사심의위원회 위원등이 포함되어야 하며, 정부 부 처로는 보건복지부 국립보건원 방역과, 보건복지부 여성보건정책국 여성보건복지과와 식품의 약품 안전청, 과학기술처 생명공학개발 담담부서의 책임자 등이 참여하여야 한다. 정책의결위원회에는 몇 개의 전문 소위원회를 두어 전문분야의 과제에 관한 논의와 협의를 2) National Vaccine Advisory Committe. United States vaccine research: A delicate fabric of public and private collaboration. Pediatrics,

52 하게 한 뒤 전체 위원회에 제의하여 의결을 거치게 한다. 예를 들면 백신개발 위원회, 백신평가 위원회, 예방접종 위원회, 정책개발 위원회 등 필요에 따라 설정한다. 한편 예방접종정책의결위원회는 현재의 예방접종심의위원회 및 중앙약사심의위원회와 긴밀 한 관계를 유지하면서 결정된 정책을 차질 없이 실천에 옮기도록 독려하고 감독한다. 표 국가 예방접종 사업 정책의결위원회의 구체적인 업무 (Specific Task of Committee of Policy Decision of National Vaccination Program) 1. 국가예방접종사업의 방향 및 정책결정 2. 백신 개발 정책의 장ㆍ단기 계획수립 - 백신 개발의 국가적 필요성과 국제적 시장성 점검 - 우리나라 백신 개발의 기술적 능력 및 경제성 평가 - 백신 개발을 위한 연구전략 수립 - 국제수준의 백신 개발/판매를 겨냥한 임상 실험 기관의 인증체계 확립(accredition system) - 백신 개발을 위한 연구비 지원 3. 예방접종사업 지원기반의 구축 - 국가예방접종사업과 관련된 국가기관 및 백신 생산업체, 학계 전문가, 소비자(국민) 간의 협조체계 구축 - 산ㆍ학 협동 연구체계 도입(백신 개발, post-marketing survey, 백신의 질적 보존전 략 등) - 연구비 조달의 고안 나. 예방접종 관련 의료비의 의료보험화 예방 접종은 가장 비용-효과적인 보건의료사업이다. 접종을 받는 개인의 건강을 보호하는 기 능과 함께 지역사회를 보호하는 기능이 있으므로 우리 나라 의료보험이 사회보험의 성격을 갖 는다는 점에서 예방 접종을 의료보험화의 근거가 된다. 그럼에도 불구하고 그 동안 의료보험은 그 이름 때문에 질병치료에 치중해 왔으나 2000년도부터 의료보험에서 국민 건강보험으로 바 뀌었으므로 예방접종을 의료보험화할 수 있는 여건이 성숙되었다. 예방접종의 의료보험화는 예방접종률을 높일 뿐 아니라 접종시행의 질을 높이고 예방접종기 록체계 구축의 기반이 되어 접종기록의 보존 및 관리에도 크게 기여할 것이다. 예방접종의 의 료보험화는 의료보험 재정에 부담이 되겠으나, 중복접종과 부작용 발생의 최소화로 경제적인 측면에서 장기적으로는 오히려 국가적 낭비를 막는 결과가 될 것이다. 그러나, 예방접종의 장애 요인에는 경제적인 장애 이외에도 이용자들이 얼마나 예방접종에 대한 필요성 및 중요성을 인

53 식하고 적기에 자발적으로 예방접종을 받을 것인가 하는 요인도 함께 영향을 미치므로 3) 이에 대한 대비가 필요하다. 또한, 우리 나라 예방접종사업의 장애 요인으로 작용하고 있는 공공부문과 민간부문의 갈 등을 해소하고, 공공부문은 접종대상자의 관리(미국의 경우와 같이 보건소는 접종기에 있는 대 상 어린이에게 통보하여 접종 받도록 알려줌)를 담당하고 민간부문은 접종을 실행하는 역할을 담당하는 공조체계로 전환하는 계기도 될 수 있다. 다. 예방접종 저해요인 점검과 향후 대응전략의 개발 부작용 사례들이 언론을 통하여 보도됨에 따라 일반인은 물론 백신 접종 의료기관에서도 백 신에 대한 불신조성으로 예방접종 기피현상이 우려되고 있다. 현재 이러한 불신감은 우리 나라 에서는 일시적인 것처럼 나타났으나, 외국의 경험들에 의하면 이 예방접종에 대한 불신은 반 백신접종 운동으로 전개되어 예방접종 사업에 큰 영향을 일으키기도 하였다. 따라서 이러한 반 예방접종 운동이 일어나는 이유를 정확하게 파악하고, 그 문제를 해결하고 대응해 나갈 수 있 는 방안을 개발, 시행하는 것이 필요하다. 외국에서 예방접종 사업에 장애가 되는 요인을 정리 하면 표 와 같으며, 이러한 예방접종의 불신에 대한 외국의 연구 4) 는 다음과 같다 (1) 소개 Institute of Medicine's(IOM's) Vaccine Safety Forum은 1995년에 조직되었으며 미국 내에서 쓰이는 백신의 안전성과 관련한 중요한 이슈를 검토하고, 백신의 안전성과 예방접종 사업을 증 진시키기 위한 방법들을 논의해왔다. 이는 정부관계자, 백신 생산자, 보건의료 전문가, 소비자 들로 구성되어 있다. Risk communication은 약 20여 년의 역사를 가지고 있지만 vaccine risk communication에 관한 논의는 비교적 최근에야 진행되었으며 이 글은 1996년 5월에 열렸던 risk communication 과 예방 접종에 관한 포럼의 내용을 정리한 것이다. (2) 백신 위험도를 받아들이는데 영향을 주는 요인 3) Lieu TA, Smith MD, Newacheck PW, et al. Health insurance and preventive care sources of children at public immunization clinics. Pediatrics 1994; 93: ) Evans G, Bostrom A, Johnston RB, Fisher BL, and Stoto MA. Risk Communication and Vaccination : Summary of a Workshop. Washington, D.C. 1997, National Academy Press

54 (가) 예방접종에 대한 결정은 다른 사람들이 내리는 결정에 영향을 받는다. 사람들은 다수가 내리는 결정을 따르는 경향이 있으며(bandwagoning) 혹은 높은 예방 접종률에 의해 보호는 받 으면서 자신을 접종하지 않으려 하거나(free-riding), 아니면 예방접종으로 인해 다른 사람들을 보호할 수 있다는 생각에서(altruism) 예방접종을 결정 내리기도 한다. (나) 질병에 걸릴 위험도에 대한 인식의 정도는 예방접종으로 인한 위험도를 수용하려는 정도 에 영향을 주어서, 예방접종 사업의 성공으로 인해 질병 발생이 감소하면 그 질병에 걸릴 위험 성을 communication 하는 것이 더 힘들어지는 것을 예로 들 수 있다. (다) 또한 질병의 인지된 심각성도 영향을 주는데 캐나다에서 있었던 사례를 보면 치명적인 뇌 수막영의 유행동안 사람들은 집단 접종을 기꺼이 받아들였던데 비해 홍역의 유행기간 동안에 는 그렇게 심각하게 생각하지 않아서 예방접종 캠페인이 잘 되지 않았다. 사실 뇌수막염보다는 홍역이 덜 치명적이지만 홍역은 매우 많은 숫자가 이환되기 때문에 전체적으로 보면 뇌수막염 에 의한 것보다 더 많은 어린이들이 사망하며, 백신이 개발되기 전에는 홍역 유행은 매우 심각 한 합병증과 사망을 일으키는 질환이었다. (3) Current communications efforts (가) 정부의 노력 Vaccine Information Statements(VIS)를 개발하여 법에 따라 민간, 공공의 의료인은 모든 예 방접종 시 보호자에게 이를 제공하도록 하고 있는데 이는 5-7학년 수준에서 이해할 수 있도록 쉽게 쓰여 있다. 여기에는 백신으로 인한 편익과 위험을 간략하게 기술하고 국가 예방접종 피 해보상 프로그램, VAERS에 관한 정보 등 관련된 정보 등이 실려 있다. (나) 백신 제조사의 노력 1 포장 설명서(package insert) : 보건의료 공급자들에게 백신의 위험과 편익을 설명하는 기본 도구로써 여기에는 효능, 금기증, 주의, 경고, 관련된 부작용 등이 담겨 있다. 2 광고 : 비록 판매와 접종을 증진시키기 위해 만들어지지만 FDA에 의해 엄격히 규제되고 있 으며 백신의 안전성과 효능에 대한 균형 있는 시각을 제공하도록 하고 있다. 3 부모용 정보지 : 부모와 의료인간의 의사소통에 유용하게 쓰일 수 있도록 개발 (다) 비 영리 조직 (4) Vaccine risk communication의 증진 (가) risk communication이 효과적이려면 우선 예방접종의 위험과 편익에 대해서 국민들이 무

55 엇을 알고 있으며, 어떻게 믿고 있는지를 파악해야 한다. 이를 위해 대표성 있는 개인들에 대한 비구조적인 형태의 인터뷰를 실시하고 이에 근거하여 설문조사 등을 시행하는 것이 바람직하 다. (나) 또한 vaccine risk communication은 다른 모든 risk communication과 마찬가지로 잘 조직 되어 있으며 접근이 쉽도록 되어 있어야 되는데 잘 정리된 요약본이나 분명한 문구들은 이해를 돕고 기억에 오래 남아있도록 한다. 또한 대중의 요구에 맞추어 다양한 정보들이 제공되어야 하는데 현재 가장 널리 쓰이고 있는 VIS는 너무 수준이 낮은 단점이 있고 반대로 백신 포장설 명서는 너무 기술적인 내용이 많다는 지적이 있다. 따라서 이의 중간 단계를 보완할 수 있는 자 료들의 개발이 필요할 것이다. 현재 활용할 수 있는 또다른 방안은 전산정보 체계인데 이를 통 해 사용자들은 다양한 수준과 능력에 맞는 정보를 얻을 수 있다는 장점이 있다. (5) 요약 (가) risk communication은 많은 사람들이 참여하는 역동적인 일련의 과정인데, 이들은 폭넓 은 상황, 이해관계, 정보의 필요 등에 의해 영향받는다. 효과적인 risk communication은 공급자 와 소비자의 단순한 위험과 편익 이상의 이해, 개인적인 경험과 가치 등에 의해 결정된다. 훌 륭한 risk communication은 일반 인구 집단에서의 다양한 형태와 내용의 필요를 파악해야 하 며, 그 방법과 내용은 옹호, 교육, 의사결정 파트너쉽의 개발 등 communication의 목표를 반영 하는 것이어야 한다. (나) vaccine risk communication과 관련하여 모든 당사자들이 공유해야 할 목표는 informed decision making이어야 한다. 예방접종에 대한 동의는 사회구성원이 위험과 편익을 파악하고 있을 때 진정한 informed"라고 말할 수 있다. 의무적인 예방접종은 informed consent를 저해 하며 신뢰와 효과적인 communication을 저해할 수도 있다. (다) 백신의 위험도 추정과 관련해서 불확실성이 존재할 수 있다. risk communication은 이러 한 불확실성을 언급하고 가능하면 과학적 근거에 기반하여 수량화될 때 더욱 효과적일 수 있 다

56 표 예방 접종 사업의 장애 요인 (Obstacles in National Immunization Program) 1) 백신 안전성에 관하여 지연되었거나 잠행적이고 드물게 떠도는 근거 없는 소문을 파악하는 방법론적 어려움(methodological difficulties associated with studying rare, delayed, or insidious vaccine safety allegations) 2) 잘 조직된 항-예방접종 단체(well organized antivaccine organizations) 3) 이론( 異論 )에 대한 언론의 열의(media eagerness for controversy) 4) 상대적으로 드문 예방접종-예방가능질환을 가진 사람과의 만남(relatively rare individual encounters with vaccine-preventable diseases) 라. 국가 예방접종사업의 효율성 제고를 위한 사업기획 및 평가체계의 구축과 지속적 운영 효율적인 국가예방접종사업을 위해서는 중앙 및 지방 보건당국의 예방접종사업에 대한 계 속적인 기획과 평가수행이 필수적이다. 예를 들면 관할 지역 내의 접종대상자를 정확히 파악한 뒤 예방접종사업의 목표를 설정하고, 목표를 달성할 수 있도록 지역 내 보건의료기관별 사업량 을 책정하고 이를 시행하는 능력과 실제 달성한 사업량을 목표에 비교, 평가하고 나아가 사업 을 진행하면서 백신접종 후 발생한 부작용 사례를 포함하여 목표달성에 저해요인이 되었던 문 제들을 파악하여 다음 사업을 다시 기획하는 능력을 갖추어야 한다. 이러한 능력을 갖추려면 지역 내 모든 보건의료기관들이 사업에 적극 참여하여 공동체로서 문제를 함께 해결할 수 있도 록 유도하는 전문적인 행정 능력이 배양되어야 한다. 2. 예방접종사업을 위한 기본자료 수집체계의 확립 예방접종사업의 목표달성 전략을 수립하기 위해서는 우선 예방접종률 목표를 결정해야 하 는 데 이를 위해서는 각 전염병의 발생/유행 추이, 백신별 접종률, 집단면역수준, 각 지역의 인 구밀도 등의 기본 자료가 먼저 확보되어야 한다. 기본자료의 수집체계는 다음과 같이 몇 가지 로 분류된다

57 가. 국가예방접종 대상 전염병발생 감시체계 전염병 감시체계의 구축과 운영으로 얻어진 자료들 예를 들면, 예방접종 대상질환의 발생률, 예방접종 유무에 따른 질병 발생률 등의 자료는 예방접종 사업의 규모와 효율성 파악을 가능케 하므로 써 신속하고 효과적인 대책 마련을 위한 기반 자료로 활용된다. 이와 관련하여 현재 국 립보건원이 중심이 되어 시행하고 있는 전염병 감시체계 개발 사업이 성공적으로 이루어지면 많은 부분 해결이 될 것으로 기대된다. 단지, 전염병 관리의 목표 변화에 따라 전염병 감시체계 의 내용은 수정하고 보완하여야 한다. 특히, 일부 국가 예방접종 대상 전염병은 박멸이 가능한 데, 박멸의 목표를 달성하기 위해서는, 또 신종전염병 발생의 감시를 위해서는 더욱 민감한 전 염병 감시체계를 구축하고 운영하여야 한다. 나. 예방접종률 파악을 위한 예방접종기록의 보존과 관리 전국적으로 군 보건소가 주축이 되어 예방 접종기록을 통합 관리하여 예방접종률을 파악하 고, 예방접종기록의 관리가 용이하도록 하여야 한다. 구체적인 방안으로 예방접종의 의료보험 화, 초등학교 입학 시 예방접종기록 제출의 의무화 등을 법적으로 제도화 할 것을 제안한다. 향후 전국의 예방접종 기록을 전산화하여 종합관리하는 체계를 개발하는 연구를 수행하여, 초등학교 1학년 입학 시 예방접종기록카드를 제출하는 제도의 도입과 예방접종비용을 의료보 험에서 급여하는 것을 제도화하여야 할 것이며, 이러한 국가 단위의 예방접종기록 관리는 근래 보건정보 분야의 발전을 고려할 때 실현 가능한 것으로 판단한다. 이와 같은 예방접종 등록 사 업을 시행하기 위한 몇 가지 준비하여야 할 조건들은 아래와 같다. (1) 공공 및 민간의료기관들이 정확한고 완전한 예방 접종 기록을 보존, 유지, 관리할 것 (2) 예방 접종 기록의 표준화 (3) 지역사회에서 행해지는 모든 기록들의 연계(linkage)체계 개발 (4) 실제 사업 실시를 위한 전산 프로그램 개발 이러한 감시체계를 통한 접종기록 관리와 자료수집에 의한 예방접종률 파악이 완벽하게 실 현되기 전까지는 전국적 표본조사를 정기적으로 실시하여야 한다. 대상 집단에 따라 아래와 같 은 4가지 조사를 실시하는 것이 필요하다. (1) 영아기 예방 접종 조사 (가) MMR 예방 접종이 시행되는 15개월 직후 어린이를 대상으로 조사 (나) 대상 백신에는 BCG, B형 간염, DPaT, OPV, MMR 등 포함

58 (2) 학동전기 예방접종 조사 (가) 초등학교 1학년 학생들을 대상으로 조사 (나) 대상 백신에는 MMR, DPaT, OPV, 일본뇌염 등 포함 (3) 학동기 예방접종 조사 (가) 초등학교, 중 고등학교 학생을 대상으로 조사 (나) 대상 백신에는 일본뇌염, 풍진 단독 백신 등 포함 (4) 성인 예방 접종 조사 (가) 성인의 경우 우리 나라를 대표할 수 있는 조사 대상을 선정하기 매우 어렵다. 따라서, 1998년도부터 시행하고 있는 국민건강영양조사 시에 설문 항목으로 추가하여 시행하는 것이 바람직 (나) 대상 백신에는 유행성출혈열, B형 간염 등 포함 다. 집단 면역수준 파악을 위한 정기적 혈청역학적 조사 예방접종의 주목적은 한계 밀도이상의 집단 면역을 달성하여 전염병의 유행을 예방하는 것 이므로 지역의 집단면역수준을 파악해야 한다. 집단면역은 백신 접종률 외에 지역사회에서의 유행 혹은 토착적 발생에 의해 영향을 받으므로 혈청학적 조사로 확인해야 한다. 이를 위해서 1998년도 국민건강영양조사 시행 시에 확보한 혈청으로 시행하면 혈청학적 검 사 비용만으로도 조사가 가능하다. 단, 국민건강영양조사의 경우 10세 이상만을 대상으로 하는 데, 예방접종 관련 정책 결정을 위해서는 10세 이하 집단에 대한 혈청학적 검사 결과도 필요하 므로 이 집단에 대해서는 추가 조사가 필요하다. 이 국가예방접종 평가연구에서 경기도 8개 초 등학교 학생 2,000여명을 대상으로 1993년도, 1996년도에 조사를 실시하였는데 1999년도에도 이 학생들을 대상으로 혈청학적 검사를 시행함으로써 유용한 결과를 도출할 수 있을 것이다. 라. 예방접종으로 유발되는 부작용 감시체계의 구축/운영 이 연구의 제2세부과제에서 백신 접종 후 부작용 감시체계를 개발하고 시범 운영하면서 전국 적인 실시를 위한 준비가 되었다. 이후 일정 기간 동안 검정 과정을 거친 뒤 빠른 시간내에 감 시체계를 운영하는 것이 필요하다. 단, 전국적인 감시체계를 운영하기 위해서는 즉, 1) 법적인 뒷받침, 2) 행정 측면에서의 준비, 3) 운영을 위한 충분한 예산과 인력 등에 대한 준비가 필요하 며, 특히 예방접종 사업 관련 보건의료인과 일반 국민에 대한 교육과 홍보를 적극적으로 실시 하는 것이 필요하다

59 3. 양질의 예방접종사업 수행을 위한 전략 수립 가. 표준 예방 접종지침의 지속적 개정 및 홍보 1997년에 보건복지부와 예방접종심의위원회가 지침을 제정하였고, 전염병예방법이 개정될 때마다 표준 예방접종지침도 개정하였으나 현실적으로 민간 병ㆍ의원에서 제한적으로 사용하 므로 적극적 홍보가 필요하다. 실제, 공공보건의료기관은 주로 보건복지부가 발행한 표준예방접종을 실시하는데 반하여, 병ㆍ의원 민간의료기관에서는 소아과 학회의 지침을 주로 사용하는데 대부분의 내용은 같으나 일부 상이한 부분이 있어 일선보건의료기관은 물론 국민들도 혼란을 겪는다. 따라서, 예방접종 심의위원회와 소아과 학회가 공동으로 작업한 국가 예방접종 표준지침을 홍보하고 배포함으로 써 예방접종사업의 혼란을 없애야 할 것이다. 이와 같은 지침을 만드는 경우 물론 국가예방접종 대상 질병을 중심으로 지침을 작성하지만 국가 예방 접종 대상 질병이외의 백신도 포함하여 그 유용도를 확장하는 것도 중요하다. 나. 백신 접종 시 의사예진 제도의 강화 표준예방접종지침에는 접종 전 반드시 의사가 예진을 하도록 되어 있으나 보건기관에서 다 수의 백신 접종을 시행하거나, 집단 접종 시 의사수급과 예방 접종사업의 예산 부족 등으로 의 사 예진이 생략되고 있는데 이를 강화하는 어떤 조치가 필요하다. 예를 들면 백신에 의한 부작 용발생의 최소화를 위해 보호자 혹은 대상자에게 예방접종 예진표를 작성케 하고, 보호자들과 상담한 후 예방접종을 실시하는 것을 의무화하고 일상(routine)이 될 때까지 지도 감독해야 할 것이다. 다. 효율적인 예방접종 관리 전산 프로그램 개발 백신을 접종하였을 때 그 기록을 남기고, 다음에 기술하는 백신 접종 후 부작용 신고와 보 고를 할 수 있는 프로그램을 개발하여 예방접종 사업을 실시하는 일선 보건의료기관이 업무수 행을 보다 원활하게 할 수 있도록 해야한다. 현재 일선 보건소의 경우는 보건소정보시스템 프 로그램에 예방접종 관리 프로그램이 포함되어 있으나, 일부 내용을 개선하여야 하며, 기타 보건 의료기관(주로 민간 병의원)도 사용할 수 있는 프로그램을 개발하여야 한다

60 라. 교육 및 홍보 자료의 개발 (1) 공공 및 민간 보건의료인에 대한 교육자료의 개발 (가) 의료인의 학부 교육 및 보수교육에 대한 교육이 확장, 강화되어야 한다. (나) 미국의 경우 CDC와 예방의학 교육자 협회, 그리고 간호사 협회가 공동으로 학부 및 간호 사 교육을 위한 프로그램을 개발하기도 하였다 5). (다) 우리 나라도 보건복지부, 의사협회 등 관련학회들이 공동으로 교육내용을 개발하여 우선 보건의료인력 교육연수원을 매개로 교수요원의 연수를 집중적으로 시도하여 직업교육 교 과내용을 보강하도록 적극 유도함이 바람직하다. (라) 이번 연구를 통하여 본 연구팀이 개발한 교육자료 중 1 예방접종사업을 수행하는 공공 및 민간 보건의료인을 위한 내용으로는 중앙정부에서 받은 교육내용을 지방자치단체의 각종 수준별 보건의료인들을 교육할 때 활용 가능하도록 제작하였으며 2 예방접종을 시행하는 요원이 쉽게 참고 할 수 있는 내용을 앞뒤로 인쇄한 책받침(부록참조)이 있다. (2) 일반인을 대상으로 한 교육자료의 개발 - 일반인을 대상으로 한 교육자료로는 1 접종대상 아기의 어머니를 위한 소책자 2 접종기관 에 전시할 수 있는 포스타 수 종 3 예방접종 종류별 한 장씩 쉽게 이해 할 수 있도록 주요 메 시지를 담은 설명서 수 종 4 국민이 가장 알고 싶어하는 내용에 관한 질문-응답으로 된 유인물 등(부록 참조)이다. (3) 향후 개발이 필요한 교육자료 (가) 외국의 예 미국 CDC는 교육 자료를 전통적인 일방강의형의 교육 방법이외에도 문제 해결 중심의 교육 방법(PBL; problem-based learning)과 자가학습방법이 함께 개발되었으며, 또한 컴퓨터 및 인터 넷을 이용한 교육 방법도 개발되었다. 의학교육용 예방접종 교수자료 1 미국 CDC, 예방의학교육자협의회 및 간호사 협회가 공동으로 현행 교육자료의 활용도를 평가하면서 두 가지 교수형태의 사례중심 교육자료(다단계의 임상교수시나리오, 문제해결중 심의 교육방법)로 구성된 프로그램 및 자가학습용 평생교육 및 전통적인 강의자료를 개발하 였다. 2 주제 : 백신접종 주의사항 및 금기사항, 접종스케쥴, 접종수준 및 거부율을 낮추기 위한 5) CDC. Availability of Curricular Materials - About vaccines, vaccine-preventable disease, and vaccination practices. MMWR, 1999; 48:

61 효율적인 방법 등에 초점을 두었다. 가 다단계임상교수시나리오(Multistation clinical teaching scenarios, MCTS) : 성인 및 영유아 예방접종 및 Hib, B형간염, 인플루엔자, 홍역 및 백일해 백신 나 문제해결중심교육(Problem-based learning, PBL) : B형 간염, 인플루엔자, 홍역 및 백일해 3 교육자료 구성 : 현행 교과과정에 용이하게 접목시킬 수 있는 ready-to-use의 포괄적인 교육자료 팩키지 세 트를 제공한다. 가 MCTS 세트는 교사용지침서, 3-4명의 학생과 사용할 수 있는 소그룹용 소책자 3권 및 참 고논문으로 구성되어 있다. 주제별 질병은 5-6개의 교수용 시나리오로 구성되어 있으며, 제기되는 질문 및 교육자의 교수법에 따라 60-90분이 소요된다. 나 PBL module은 무상으로 제공하며, 의과대학 1, 2학년을 대상으로 학교 내에서 정해진 교 과과정하에 제공한다. 4 교육자료의 내용 및 특성 : MCT 및 PBL방법은 소그룹에서 사건시나리오를 가지고 의대생 및 전공의들과 토의하도록 구성되어 있다. MCTS는 분석을 위한 많은 사건을 제공하는데 비해서, PBL접근은 핵심사례에 초점을 둔다. 두 방법 모두 문제해결기술을 효과적으로 향상시키는 소그룹 중심 학습기술을 사 용하고 있으며, 학생들의 자발적 참여를 고양시킨다. PBL방법은 사례시나리오에 대한 학생중 심의 평가를 유도하는데 비해서, MCTS는 교육자가 과정을 안내한다. 5 전통적인 강의 자료 및 슬라이드세트 : 인플루엔자 및 홍역 6 평생교육용 자료는 자가학습형태로 되어 있으며, 고찰용 저널 및 문제중심의 사례연구로 구 성되어 있다. 이 모듈은 의학저널에 발표되고 있으며, 향후 온라인상에서도 볼 수 있게 제공될 예정이다. 간호사 대상의 교육자료 한편, CDC, 예방의학교육자협회 및 간호사협회가 공동으로 간호사를 대상으로 간호학교에서 이루어지는 포괄적인 교과과정을 개발하였으며, 그 외에 컴퓨터를 이용한 자가학습용 프로그램 개발하여서 간호학 평생교육 학점프로그램으로 인준 받았다. 1 교육자료 구성 가 예방접종수행 교육법( TIP, Teaching Immunization Practices) : 책, OHP/Slide 용으로 개발 - 예방접종의 기본원칙

62 - 백신 사용의 기본원칙 - 예방접종실행, 수행 및 프로그램 디자인 나 컴퓨터용 자가학습 프로그램(Immunization, You Call the Shots) 2개의 CD-ROM으로 구성되어서, 내용부분에 쉽게 접근할 수 있고, 학습 후 시험, 선택적인 능력시험 및 과정 수료 후 증인서 등을 제공함으로 환류를 해주며, 간호사 평생교육학점으로 인준된 프로그램이다. 연방보건프로그램 교육자를 위한 교수자료 1 보건의료제공자 및 행정가들을 위한 원거리교육방법으로, 의료보호자 및 영유아 등 소수 그룹을 대상으로 한 보건의료 제공자 및 행정가들을 대상으로 임상적 및 예방적 서비스와 행정 적 요건에 대해 필요한 지식을 제공하고자 개발되었다. 2 교육 프로그램의 특징 및 목표 가 현행 프로그램 교육자 교수자료를 평가 나 범 국가적 보건의료제공자 교육프로그램에 대한 광범위한 연구 다 의료보호/영유아 등을 대상으로 한 프로그램에 대한 이해를 돕기 위해 교수자료 개발 및 제공 라 교육자료를 배포하기 위한 노력 및 소외계층대상용프로그랩 개발 의료인들 대상으로 한 안내서 6) - 의료인들이 백신에 반대하는 논쟁에 대응할 수 있도록 고안된 안내서 목차 구성 1 서론 2 예방접종에 대한 사회적 통념 가 예방접종에 대한 사회적 통념 : 예방접종을 지지하는 증거에 대한 반박 감염성 질환은 심각하지 않으며 성장하면서 나타나는 정상적인 부분이다. 백일해, 홍역, 헤모필루스감염, 폴레오, 디프테리아의 정체 예방접종 때문에 감염성 질환이 감소한 것은 아니다.생활 조건과 위생상태의 개선이 감염성 질환을 감소시켰다 예방접종과 예방접종 대상 전염병의 발생률, 이로 인한 사망률의 감소 백신은 안전하지 않다. DTP의 부작용에는 뇌손상이 있다. 백신은 예방해야할 질환을 오히려 일으킨다. 백신은 면역체계를 억제한다. 백신에 포함된 첨가물들이 유해하다. 백신은 영아돌연 6) Hall R.Immunizasation ; Myths & Realities - Responding to arguments against immunisation 2nd ed., Australia

63 사망 증후군을 일으킨다. 백신에는 이종 단백질이 포함되어 있다. 어떤 백신은 광우병을 일으킬 수도 있다. 백신 바이러스는 예방접종 후에도 계속 남아있다. 백신은 우발적인 바이러스로 오염 되어 있다. 풍진과 수두 백신은 유산된 태아의 세포에서 배양된다. 백신의 안전성 나 예방접종에 대한 사회적 통념 : 대안적 시각 질병 발생의 병원균설은 그릇된 것이다. 예방접종은 반( 反 )자연적이다. 특이면역이 질병을 예 방하는데 중요하지 않다. 동종 백신 3 예방접종에 관한 부모의 믿음 4 예방접종에 대한 통념에 대처하려면 5 참고문헌 소아예방접종자를 위한 지침서 7) : 소아 예방접종의 표준 술기(The Standards for Pediatric Immunization Practice) 1 예방접종 서비스는 언제라도 실시할 수 있도록 준비되어야 한다. 2 예방접종을 실시하는데 불필요한 선행 조건이나 장벽이 없도록 한다. 3 예방접종은 가능하면 무료이거나 최소한의 비용으로 이용 가능해야 한다. 4 의료인은 모든 임상 진료 상황에서 어린이의 예방접종 상태를 살피고 적응증이 된다면 예방 접종을 실시해야 한다. 5 의료인은 부모나 보호자에게 예방접종에 관하여 일반적인 용어로 교육을 실시해야 한다. 6 의료인은 부모나 보호자에게 금기증에 물어보아야 하며 접종을 실시하기 전에 어린이가 받 게 될 예방접종의 위험성과 편익에 관하여 알려주어야 한다. 7 의료인은 분명한 금기증인 경우에만 예방접종을 피해야 한다. 8 의료인은 예방접종 대상아가 방문할 때마다 가능한 모든 백신을 동시에 접종하도록 한다. 9 의료인은 정확하고 완전하게 접종 내역을 기록해야 한다. 10 의료인은 어린이의 다른 보건서비스와 보조를 맞추어 예방접종 스케쥴을 정한다. 11 의료인은 예방접종 후 발생하는 부작용을 즉시, 정확하고 완전하게 보고해야 한다. 12 의료인은 tracking system을 이용해야 한다. 13 의료인은 백신 관리에 적절한 과정을 지켜야 한다. 14 의료인은 예방접종률을 평가하고 그들이 맡고 있는 환자들의 예방접종 기록을 검토하도록 반년마다 감사를 시행한다. 15 의료인은 백신 접종이 이루어지는 모든 곳에서 쉽게 활용할 수 있는 최신의 임상 지침을 확 보하고 있어야 히며, 의료인은 환자 중심의, 지역사회에 기반한 접근법을 따라야 한다. 7) CDC /1/3-63 -

64 (나) 우리 나라에서 향후 개발되어야 할 교육자료 본 연구에서 개발된 교육자료는 일방강의형의 교육방법으로 만들어져 있는 만큼 앞으로 다양 한 교육 방법을 이용하는 교육자료들을 개발하여야 할 것이다. 또한, 다양한 직종을 대상으로 하는 다양한 교육 방법으로 진행하는 다양한 교육자료들이 개발되어야 한다. 금번 교육자료의 용도별 효과를 평가하고 이를 참고로 계속 보완할 예정이며 이미 개발된 교육 자료 이외에도 관련기관 및 학계와의 협조 하에 분야별 수요를 조사하여 이들과 함께 공동으로 국가예방접종사업을 위한 홍보와 교육에 필요한 교육자료를 더 여러 종류 개발, 활용할 계획이 다. 교육의 시행 방법에 대한 구체적인 방안으로는 앞서 언급된 바와 같이 의료관련협회(의학협 회, 병원협회 등), 학계 등과 협동체계를 구축하여 수요를 파악하고 파악된 수요의 충족방안을 수립, 실행하며 EIS공중보건의, 보건소 예방접종 담당 요원들을 이용하여 관내 지역 보건의료 기관 직원들을 교육토록 하는 체게를 개발, 유지하는 것 등이 있다. (4) 국가 예방접종사업 홈페이지 운영 (가) 필요성과 목적 현재 백신으로 예방 가능한 전염병 홈페이지는 DisWeb에서 분산되어 있다. 그러나, 백신으 로 예방 가능한 전염병은 그 관리 방법에 있어 다른 전염병과 다른 특성을 갖고 있으며, 사업에 참여하는 보건의료인들이 다른 방역 사업의 보건의료인들과는 서로 다르므로 백신으로 예방 가능한 전염병 홈페이지를 하나로 통합하는 것이 필요하며, 다른 나라의 경우도 독립적인 홈페 이지를 운영하고 있다(그림 3-1-7) 8). 8)

65 그림 미국 CDC의 국가면역프로그램의 홈페이지 (CDC Homepage of National Immunization Program). 이번 연구의 제2과제 백신 접종 후 부작용 감시체계 개발 연구에서 만들어진 홈페이지를 이 국가 예방접종사업 홈페이지와 학교 어린이 전염병 감시체계 홈페이지를 국가 예방접종사 업 홈페이지에 통합하고, 전반적인 전염병 관리를 다루는 DisWeb과는 Link를 통하여 연결하여 이용자들에게 백신으로 예방 가능한 전염병 관리를 위한 정보를 제공하도록 한다 백신접종 후 부작용 감시체계 전염병 신고와 보고 심의위원회예방접종 관련 통계자료 그림 DisWeb에서 분산되어 있는 국가 예방접종 사업 관련 창 (Related Windows of National Immunization Program in DisWeb) 이 보고서에서는 우리 나라 국가 예방접종 사업 활성화를 위한 홈페이지의 목적과 기능 그 리고 내용과 대략적인 구성안을 제시함으로써 앞으로 홈페이지 개발의 기반이 되도록 하였다

66 이 국가 예방접종사업 홈페이지의 목적은 홈페이지 이용자에게 국가 예방접종 사업을 이해 시키고, 관련 전문가들의 정보를 교환하며, 관련 의견을 수렴하여 국가 예방접종 사업을 활성화 하는 것으로 그 기능은 1 예방접종 사업의 홍보와 교육, 2 국가예방접종 사업과 관련된 의견 수렴, 3 홈페이지를 이용한 신고와 보고 체계의 정비 등이다. 이와 같은 목적과 기능을 고려할 때, 국가 예방접종 사업에 대한 홈페이지는 크게 예방접종 사업 관련 보건의료 전문가와 일반 국민들로 크게 구분할 수 있는데, 이 보고서에서 설계한 홈 페이지는 보건의료 전문가를 대상으로 한 홈페이지이며, 국민들을 위한 홈페이지는 향후 연구 를 거쳐 개발하되, 현재 전염병 정보만의 일반 정보 부분을 연결하여 정보를 제공한다. 단, 일 반인들도 이 홈페이지에 들어 올 수 있으므로 특히 홍보와 교육 부분은 중학교 이상의 성인이 면 이해할 수 있도록 홈페이지를 구성한다. 이 홈페이지를 설계하는데 있어서 견지하였던 원칙을 나열하면 아래와 같다. 1 이용자 위주의 홈페이지, 나아가 이용자가 참여하는 홈페이지가 되도록 한다. 2 예방접종사업 활성화를 위하여 이용자에게 유용하고, 충분한 정보를 제공한다. 3 이 홈페이지는 보건의료 관계자를 대상으로 만드나, 일반 국민도 언제든지 접근할 수 있으 므로, 교육 및 홍보 부분은 적어도 중학교 졸업 이상의 성인이 이해할 수 있도록 작성한다. 4 지속적으로 새로운 정보를 제공하여 이용자들이 계속 반복하여 방문할 수 있도록 한다. (나) 홈페이지에서 다루는 예방접종 관련 사업과 홈페이지 이용자 이 홈페이지에서 다루는 국가 예방접종 관련 사업을 보다 나열하면 아래와 같다. 1 예방접종 시행(백신의 개발, 생산에서 접종 그리고 접종 후 관리 등) 2 백신 예방 가능 전염병 신고와 보고, 3 백신 접종 후 부작용 신고와 보고 4 예방 접종 기록 관리 앞에서 기술한 바와 같이 이 홈페이지는 국가 예방접종 사업 관련 민간 및 공공 보건의료인, 정부의 예방접종 사업 관련 위원회 혹은 조사반(예방접종심의위원, 시도부작용역학조사반, 중 앙역학조사반, 시도역학조사반) 백신 제조 회사, 그리고 학계와 연구소 등의 전문가 등으로 한 다. (다) 홈페이지에 포함할 내용

67 홈페이지는 크게 1 운영자가 이용자에게 각종 정보를 제공하는 부분과 2 이용자들이 직접 참여하는 부분으로 크게 구분하여 구성한다. 특히, 제공하는 정보의 내용은 이번 연구의 제1세 부과제의 제2분과에서 개발한 각종 자료와 지침 등을 제공하며, 전염병 감시체계와 백신 접종 후 부작용 감시체계에서 생산한 각종 통계 자료를 제공한다. 이와 더불어 새로운 정보들을 개 발하여 지속적으로 제공할 수 있도록 한다. 이용자가 직접 참여하는 부분은 감시체계의 신고와 보고, 정부의 각종 위원회와 조사반, 예방접종 사업 관련자들의 게시판과 묻고 답하기 등으로 구성한다. 보다 자세한 내용의 아래와 표 1과 같으면 대략적인 홈페이지 모양은 아래 그림 3과 같다(표 , 그림 3-1-9) 표 홈페이지에 포함되는 내용(Contents in Homepage of National Immunization Program) 운영자가 제공하는 정보 이용자가 참여하는 부분 관련 홈페이지 공지사항 예방접종사업이란? 관련 법규 및 규정 예방접종사업 백신 생산 백신의 보관 예방 접종 요령 예방접종 기록 관리 전염병 신고와 보고 백신 접종 후 부작용 예방접종피해 국가보상제도 관련 통계 관련 자료 표준예방지침 백신접종후 부작용 신고 요령 부작용역학조사지침 홍보 자료 예방접종 사업 상식 (FQA) 일반 주민을 위한 홍보자료 국내 최신 사건과 지견 국외 최신 사건과 지견 각종 양식 백신 접종 후 부작용 감시체계 신고와 보고 학교어린이전염병 감시체계 위원회 조사반 묻고 답하기 방명록 토론장 1)보건복지부 2)국립보건원 3)전염병인터넷홈페이지 4)소아과학회 5)예방의학회 6)역학회전염병역학연구회 7) 감염내과 8) 소아감염학회 9) 국외 관련 기관 - WHO - CDC Home - CDC NID - Canada - 영국 - 일본 - 호주

68 DisWeb HOME 개설자 제공하는 정보 공지사항 예방접종사업이란? 관련 법규 및 규정 예방접종사업 백신 생산 백신의 보관 예방 접종 요령 예방접종 기록 관리 전염병 신고와 보고 백신 접종 후 부작용 예방접종피해 국가보상제도 관련 통계 관련 자료 표준예방지침 백신접종후 부작용 신고 요령 부작용역학조사지침 홍보 자료 예방접종 사업 상식 (FQA) 일반 주민을 위한 홍보자료 국내 최신 사건과 지견 국외 최신 사건과 지견 각종 양식 관련 홈페이지 이용자가 참여하는 부분 백신 접종 학교 어린이 후 부작용 전염병 신고와 보고 감시체계 위원회 조사반 묻고 답하기 방명록 토론장 그림 홈페이지의 구성 (안)(Construction of National Immunization Program Homepage)

69 4. 요약 및 결론 이 연구 과정에서 우리나라 예방접종 사업의 문제점을 요약하면 아래와 같다. 첫째 당국이 선정한 예방접종 대상질환의 선정과정의 타당성이다. 예를 들면 어떤 전염병들(렙토스피라증, 신증후출혈열 등)은 특정 인구집단에 특정환경에서만 발생하는데도 불구하고 대량의 백신소모(판매)가 손쉬운 학동들을 대상으로 수년간 아무런 평 가도 없이 수행되어 많은 낭비와 심지어는 부작용의 피해까지 감수해 왔다. 둘째 시험결과가 부족하여 백신의 효능과 안전성이 확인되지 않은 조건부 백신의 평가가 시 급함에도 계속 시판되고 있다. 셋째 외국에서는 그 효능과 안전성이 보증된 백신으로 적절한 수준의 예방접종률을 유지하 고 있는 상황에서 계속 크고 작은 유행이 발생하는데도 이에 대한 원인추구를 포함한 평가가 없다. 1996년도에 들어서면서 국가 차원에서 이 부분에 대한 문제점을 인식하고 개혁의 노력 을 시작하여 예방접종사업의 평가연구와 관련 지침의 작성 및 배포, 그리고 예방접종 심의 위 원회 의 기능을 강화하는 등의 노력을 기울이고는 있다. 넷째 예방접종 수행과정에서 지도와 감독 등 일상으로 이루어지는 관리체계가 전무한 상태 이다. 예방접종 관련 예규나 지침에 부분적이나마 예방접종 방법, 적절한 접종액의 양, 접종시 의 주의점 등에 대한 내용이 있기는 하나 잘 지켜지고 있는지에 관한 일상적 평가가 되고 있지 않다. 1998년 영유아를 대상으로 한 표준예방접종 권고안이 정립되었으나 이 권고안의 실효성 여부도 정부의 끊임없는 실행 노력과 해당 종사자들의 의식화에 달려 있다고 볼 수 있다. 다섯째 접종을 시행하고 있는 기관별로 접종방법과 접종전의 대상자 관리에 해당하는 예진 실시 유무 그리고 부작용 발생 방지와 부작용 발생시 추구조사와 관리가 잘 이루어지고 있는지 에 대한 평가가 없어 부작용 발생률조차도 알 수 없다. 여섯째 백신의 수입 및 생산과 허가에 관한 체계에 대한 평가가 거의 없다. 생물학적 제재의 평가라는 큰 항목아래 관련 서류의 제출과 일부 독성 실험만으로 백신의 수입과 생산 허가가 이루어지고 있으며 그나마 이러한 방법의 평가조차도 제대로 이루어지고 있는지에 대한 의문 이 제기되고 있는 상황이다. 또 한가지 질환에 대한 여러 종류의 백신을 여러 관련업체에 허가 해 줌으로써 백신비용의 상승과 난립을 초래하여 무지한 국민들에게 수입 백신의 권고를 통하 여 과중한 예방접종 비용을 부담하게 하는 상황이다. 이러한 산적한 문제점에 대한 대책 마련이 시급하다. 먼저 관련 법령을 재정립하여 여러 예 방접종 관련 업무시행시의 실효성을 획득하고 문제점을 해결해 나가는데 필요한 법적 근거를 마련해야 할 것이다. 그리고 이 법적 근거는 실제 예방접종 사업의 실행을 위주로 현실적으로 짜여져야 하고 전염병 예방법이라는 큰 구분아래 통합되고 다른 관련 법령과도 효율적으로 연

70 계되어야 할 것이다. 예방접종 실행상의 문제점도 현재 개발되어 권고되고 있는 영유아를 대상으로 한 표준예방 접종 권고안을 시초로 계속적인 개발과 문제점 파악을 통한 환류가 이루어지도록 해야 할 것이 며 접종후의 부작용 발생에 대한 지속적인 추구조사와 사후 대책마련을 현실화해야 할 것이다. 예방접종 백신의 평가는 관련 문헌고찰과 외국의 평가기준을 고려하여 꼭 필요한 그러면서 도 가장 효과있는 백신으로 그 생산과 수입허가를 제한하여야 할 것이다. 그리고 보건복지부를 중심으로한 관련기관에서는 예방접종 관련 사업의 기초자료를 지속적으로 수집하고 체계화하 여 예방접종 시행 상황과 발생하는 문제점에 대해 명확하게 알고 대처해 나가야 할 것이다. 예방접종사업의 일상적 평가(Formative evaluation)는 국가예산의 낭비를 최소화하고 그 효율 성을 제고하는데 없어서는 안될 필수적 과정이다. 평가를 올바로 하려면 평가에 필요한 자료의 정확도가 가장 중요하다. 따라서 정확한 자료를 얻기 위한 전제조건이 필요한데 먼저 법정전염 병의 신고율을 제고시키기 위한 감시체계, 전염병별 예방접종이 필요한 대상자중 표준접종방법 에 의한 적시 예방접종 이루어지는지에 대한 감시체계, 예방접종 부작용에 따른 Post -Marketing 감시체계, 그리고 유행발생시 역학조사를 통해 예방접종자중 발병률과 비접종자중 발병률 산출을 위한 자료 수집체계 등의 확립과 활성화이다. 이러한 관련자료의 수집을 통한 현황파악이 가능해 지면 이를 근간으로 하여 예방접종률, 예방접종 대상 전염병의 발생률, 예방 접종자중 발병률, 예방접종에 의한 부작용 발생률, 예방접종의 비용 편익성 등의 5가지 평가지 표를 산출할 수 있게되고 이 지표치들을 통한 예방접종 사업의 평가가 가능할 것이다. 5개 지 표에 의한 평가 결과는 종합 분석되어 다시 전염병 발생 파악과 예방접종 사업을 위한 관리 및 감시체계의 재조정과 개선에 사용되어지는 환류의 과정을 거침으로써 지속적이면서도 현실적 인 예방접종 사업의 현황 파악과 평가가 이루어지며 동시에 이에 대한 정책적 법률적 반영도 이루질 수 있으리라 기대된다. 그러나 이러한 일상적 평가와 평가결과의 환류를 통한 문제점의 개선에 필수적인 각종 자료를 보면 현재 믿고 쓸만한 자료가 거의 없다. 따라서 예방접종사업 과 관련된 분야의 연구과제는 산적하나 가장 시급한 것들은 앞서 언급한 (1)전염병 발생에 대 한 정확한 자료의 확보방안 (2)정확한 예방접종률의 확보전략 (3)예방접종부작용감시체계 수립 및 운영방안 (4)예방접종 수행관리방안 등이라는 것을 다시 강조한다

71 제 4장 연구목표 달성도 및 대외기여도 제 1 절 연구목표 달성도 연구 계획 당시에 설정한 연구 목표를 달성하였다고 자체 평가한다. 제 2 절 대외기여도 1. 백신의 효능성과 안전성을 확보하기 위한 대책을 수립하고, 관련 규정을 정비함으로써 백신 개발부터 접종과 기록, 보관까지의 과정을 정비할 수 있게 되어 우리 나라 예방접종 사업의 안 정화를 이룰 수 있을 것으로 기대 된다. 2. 부작용 감시체계를 통하여 백신 접종 후 발생하는 부작용에 대한 정확한 평가가 이루어짐으 로써 국가 예방접종 사업에 대한 국민의 신뢰도가 높아져서 국민들의 예방접종 호응도가 높아 질 수 있을 것으로 기대 된다

72 제 5장 연구결과의 활용계획 1. 국가 예방접종 사업을 성공적으로 달성하기 위해서는 예방접종 사업에 포함된 백신의 안정 적 공급과 올바른 예방접종 시행이 이루어져야 한다. 2. 최근 예방접종과 관련되어 지적되고 있는 많은 국내 문제들을 해결하기 위해서는 백신과 예 방접종에 대한 올바른 정보를 통해 의료인, 보건공무원, 국민들에게 지속적인 교육이 제공되어 야 한다. 3. 백신 부작용과 관련된 사회적 불안감을 해소하고, 예방접종의 신뢰도를 높이는 것은 의료인 과 국민들에게 적절한 교육과 홍보를 함으로써 이루어질 수 있다

73 제 6 장. 참고 문헌 1. Gangarosa EJ, Galazka AM, Wolfe CR, Phillps LM, Gangarosa RE, Miller E et al. Impact of anti-vaccine movements on pertussis control : the untold story. Lancet 1988;351: National Vaccine Advisory Committe. United States vaccine research: A delicate fabric of public and private collaboration. Pediatrics, Lieu TA, Smith MD, Newacheck PW, et al. Health insurance and preventive care sources of children at public immunization clinics. Pediatrics 1994; 93: Evans G, Bostrom A, Johnston RB, Fisher BL, and Stoto MA. Risk Communication and Vaccination : Summary of a Workshop. Washington, D.C. 1997, National Academy Press 5.. CDC. Availability of Curricular Materials - About vaccines, vaccine-preventable disease, and vaccination practices. MMWR, 1999; 48: Hall R.Immunizasation ; Myths & Realities - Responding to arguments against immunisation 2nd ed., Australia CDC /1/ 최보율, 신영전, 박항배 외 2인 : 풍진항체 양성률에 대한 혈청역학적연구-경기도 국민학생 을 대상으로-. 한국역학회지, 1995, 신영전, 최보율, 박항배 외 2인. 풍진 예방접종사업의 비용-편익 분석.예방의학회지, 전염병예방법, 전염병 예방법 시행규칙, 표준예방접종지침, 보건복지부 예방접종 심의위원회, 예방접종 사업의 평가(1차년도 최종보고서), 1997, 보건복지부 15. 우리 나라 예방접종 사업의 평가, 1995, 보건복지부 16. 보건복지부 통계연보, 보건복지부, 98 급성전염병 관리사업 지침, 김종오 외 : 공중보건학(개정 3판), 청구출판사, 김정순 외 : 경기도 지역 일부 초등학교를 대상으로 한 예방접종 실태조사(미발표자료) 20. 김정순 : 예방 가능한 간염 왜 아직도 문제인가?, 예방의학회 50주년 기념 논문집 개제, 김성기 외 5인 : 각종 간질환에서 HBsAg, Anti-HBs 그리고 Anti-HBc에 관한 연구, 대한내 과학회잡지, 26(6): , 한복순, 김일순, 서일 : 한 사업장에서의 B형 간염백신 접종 후 생성된 항체발현에 관한 연

74 구, 한국역학회지, 11(2): , 손영모 외 : 일본 뇌염 백신접종 후 면역항체 지속율에 대한 연구, 감염, 27(6): , 김정순 : 국민보건과 예방접종, 학교보건학회지, 8권 2호 : , 김정순: 감염병역학, 보건복지부.(1999) 국가예방접종사업의 목표 설정에 따른 예방접종사업의 효율성 향상을 위한 평가 연구: 김정순 : 우리 나라 예방접종사업의 현황과 환류를 위한 평가지표 및 모형의 개발, 보건학 논집, 제 35권 제 1호: 1-10, 보건복지부 예방접종심의위원회(1999): 제 4차 회의자료

75 제 2 세부과제 백신 접종 후 부작용 모니터망(감시체계) 구축 제 1 장. 서 론 20세기 후반에 접어들면서 경제 발전 및 예방접종 실시 등으로 전염성 질환은 급격히 감소하 였다. 예방접종은 환경 위생의 발전 및 항생제 개발과 함께 전염성질환 예방의 가장 중요한 수 단 중에 하나이다. 미국 자료들에 의하면 주요한 백신으로 예방 가능한 전염병의 백신 접종 후 환자발생은 90% 이상 많게는 거의 100%까지 감소하였다 9) (표 1.2.1). 철저한 예방 접종 사업으로 천연두가 지구 상에서 박멸하였으며 10), 이러한 성공은 다른 전염병의 박멸 가능성을 보여주는 중요한 사례가 되었다 11). 인류는 2000년대 초에 폴리오를 퇴치할 수 있을 것으로 기대하고 있으며 12), 그 외에 도 Hinman(1999년)은 다음 박멸 대상 전염병으로 홍역, B형 간염, 풍진, 볼거리와 헤모필루스 인플루엔자 등을 제시하였고 13), 미국 CDC는 홍역과 헤모필루스 인플루엔자를 선정하였다 14). 이와 같은 박멸 대상 전염병은 모두가 백신으로 예방 가능한 전염병이다. 이상과 같이 백신이 전염병 발생을 크게 감소시켰다는 점은 이미 입증되었으며, 보건 경제학적인 평가에서도 예방 접종 사업은 비용-효과 면에서 가장 그 효율이 가장 높으며, 세계은행의 한 보고서에 의하면 공 중보건 사업 중 가장 비용-효과적인 사업으로 평가하고 있다 15)16). 9) CDC. comparison of maximum and current morbidity of selected vaccine-preventable diseases. Unpublished data. Cited from Hinman A. Eradication of vaccine-preventable diseases. Annu Rev Public Health : ) Fenner F, Henderson DA, Arita I. et al. Smallpox and its eradication. Geneva, Switzerland: WHO, ) CDC. Recommendations of the International Task Force for Disease Eradication. MMWR, 42(RR-16): ) Wright PF, Kim-Farley RJ, de Quadros CA, et al. Strategies for the global eradication of poliomyelitis by the year N England J Med. 1991; 325: ) Hinman A. Eradication of vaccine-preventable diseases. Annu Rev Public Health : ) CDC. Impact of vaccine universally recommended for children - United States, MMWR, 1999; 48: ) World Bank. World development report 1993: Investing Health. New York, Oxford University Press, ) Chen RT & Orenstein WA. Epidemiologic methods in immunization program. Epidemiologic review 1996:18(2);

76 표 미국에서 백신으로 예방 가능한 전염병의 변화 양상 (Comparison of maximum & current morbidity, vaccine-preventable disease) 질병명 최대발생자수 1997년 발생자수 변화율 디프테리아 206,936(1921) 홍역 894,134(1941) 볼거리 152,209(1968) 백일해 265,269(1934) 6, 폴리오 21,269(1952) 풍진 57,686(1969) 선천성풍진증후군 20,000( )a 파상풍 1,560b 헤모필루스 인플루엔자 2형 혹은 미상(5세 미만) 20,000a 자료원 : CDC. Surveillance for adverse events following vaccination a ; 추정치, b ; 사망자 수 이에 따라 각 국가는 백신 접종에 의해 예방가능한 전염병을 규정하고 국가 예방접종사업을 시행하고 있는데, 각 나라마다 1) 전염병의 발생 규모, 2) 효과적인 백신의 개발과 생산 여부, 3) 경제적인 수준 등에 따라 그 범위를 규정하고 있다. 우리 나라는 전염병예방법에 국가예방접종 대상 질환을 규정하고 있는데, 정기예방접종 대상 과 임시예방접종 대상 전염병으로 구분해왔다(표 2), 현재 보건복지부는 전염병예방법을 개정 하면서 백신 접종 예방 가능 전염병 군을 새로이 독립하여 만들고 대상 전염병을 선정하였다 (표 1.2.2). 표 우리나라 전염병예방법 상 예방 접종 대상 전염병 (Vaccine-preventable disease on the Communicable Disease Prevention Law in Korea) 구분 전염병 개정 전 정기예방접종 전염병 결핵, 디프테리아, 백일해, 파상풍, 폴리오, 홍역 전염병 예방법 임시예방접종 전염병 일본뇌염, 장티푸스, 인플루엔자, 유행성출혈열 개정 후 전염병예방법 (백신으로 예방 가능한 전염병) 결핵, 디프테리아, 백일해, 파상풍, 폴리오, 홍역, 일본 뇌염, B형 간염

77 제 1절. 백신-접종 대상 질환의 예방 전략 1978년도 전세계적으로 천연두가 박멸되면서 17), 여러 백신 접종 대상 질환들을 박멸 (eradication)시킬 수 있다는 가능성을 확인하게 되었으며, 세계보건기구는 다음 박멸 대상 질병 으로 폴리오를 선정하여 대대적인 사업을 진행하고 있으며 18), 2000년대 초기에는 박멸이 가능 할 것으로 기대하고 있다. 또한, 미국에서는 홍역을 퇴치(elimination) 대상 질병으로 선정하고 국가적인 노력을 기울이고 있으며, 국제보건기구에서는 최근 홍역을 전세계적인 박멸 대상 전 염병으로 하는 전세계적인 사업들을 추진하기 시작하고 있다. 천연두 박멸을 위한 전략을 나열하면 1) 효과적인 백신이 존재해야 하고, 2) 인구 집단에서 면역도를 높여야 하며, 3) 면역도 증강을 위한 각종 프로그램을 진행하고, 4) 질병 발생을 인지 할 수 있는 강력한 감시체계를 운영해야하며, 5) 질병이 유행하였을 때 철저한 역학조사 결과에 따라 강력한 대응을 하는 것 등이다. 백신으로 예방 가능한 전염병 예방 전략은 거의 비슷하여 이미 성공한 바 있는 천연두 박멸을 위한 전략이 그대로 사용되고 있다. 예를 들어 세계 보건기 구의 폴리오 박멸사업 원칙을 원문 그대로 제시하면 아래의 표 1.2.3과 같다. 표 세계보건기구의 폴리오 박멸 전략 19) (Strategies for the global eradication of poliomyelitis) 1. achievement and maintenance of high immunization levels through routine immunization services 2. mass immunization of all children <5 years of age in National Immunization Days (NIDs) 3. supplemental immunization activities in high-risk areas (mopping-up), typically carried out house-to house 4. intensive surveillance to detect all cases of paralysis caused by poliovirus 위에서 보는 바와 같이 백신 접종 사업의 주요 요소는 대상 전염병에 대한 적극적인 예방접 종과 철저한 질병 감시로 구성되어 있음을 알 수 있다. 적극적인 예방접종에는 정기적인 예방 접종을 실시하는 것과 접종률을 높이기 위하여 단기간에 집중적인 예방접종을 실시하는 것으 로 세계보건기구는 대대적인 캠페인과 함께 National Immunization Day(NID)를 실시하고 있 다. 폴리오 예방을 위하여 인도에서 1998년 1월 국가예방접종일에 1억 3천 4백만 도스의 예방 접종을 시행한 사례는 NID 사업의 대표적인 예이다. 또한 전염병 관리에서 백신의 중요성 때 17) CDC. Smallpox surveillance-worldwide. JAMA. 1998; 279: ) David S. Polio eradication by the year JAMA 1999; 281:221 19) Wright PF, Kim-Farley RJ. de Quadros CA, et al. Strategies for the global eradication of poliomyelitis by the year N Engl J Med.1991; 325:

78 문에 많은 국가에서 공공예산을 지출하여 백신을 구매하여 공중보건 조직을 통해 접종하는데 미국의 경우도 국내 접종의 반 이상이 공공부문에 의해 이루어지고 있다. 감시체계는 사업의 진행 상황을 파악하고 추가로 백신 사업이 필요한 지역을 선정하는데 이 용되는 주요한 도구이다. 강력한 수동적 감시체계 구축 운영함으로써 유행 혹은 발병자를 파악 하고, 유행 혹은 발병자가 있는 적극적인 유행 조사를 통하여 원인을 파악함으로써 그 대책을 세워 사업을 강화한다. 위와 같이 예방 혹은 박멸 사업은 감시체계 운영과 적극적인 예방접종에 의하여 진행되는데, 예방접종 사업이 적절하게 이루어지기 위해서는 몇 가지 측면에 대한 질병 감시 이외에도 몇 가지에 대한 surveillance가 이루어져야 한다. 백신의 보급, 콜드체인의 적절성, 멸균상태의 적 절성, 백신의 가격, 예방접종의 중요성에 대한 대중의 태도, 예방접종을 받지 않는 인구집단의 특징, 여전히 발병하는 사례들의 특징, 백신제조회사에 대한 소송 등이 그것이다 20). 그 중에서 도 접종률이 증가함에 따라 백신 접종 후 부작용 사례들이 많이 발생하여 예방 접종 사업의 불 신이 나타나면서 근래, 선진국을 중심으로 백신 접종 후 부작용 감시체계 구축하여 운영하고 있다 21). 현재 미국의 경우 VAERS를 통해 보고되는 백신 부작용 보고사례가 연간 1만여 건으로 예방접종 대상질환 전체보다 발생 건수가 많다. 이렇듯 예방접종 사업이 성숙기에 들어서면 백 신에 대한 불신이 증가하는데, 이로 인한 백신 접종률 저하를 막고 감염성 질환의 재유행을 예 방하는 데에 예방접종의 부작용으로 추정되는 사례들에 대한 세심한 모니터링과 시기적절한 대처가 매우 필수적이라고 할 수 있다 22). 예방접종의 경우 다른 의학적 처지에 비해 매우 높은 수준의 안전성 기준이 요구되는데 이는 아픈 사람들을 치료하기 위한 것이 아니라 건강한 이들이 병에 걸리지 않도록 하는 것이며, 특 히 건강한 영유아들을 대상으로 이루어지는 것이기 때문에 부작용에 대한 관용의 정도는 더욱 낮을 수밖에 없다. 따라서 백신의 경우 다른 의약품에서는 문제가 되지 않을 수도 있는 아주 드 문 부작용에 대해서도 감시를 해야할 필요가 제기된다. 그러나 발생례가 매우 드물기 때문에 연구를 하기 매우 어렵고 비용이 매우 많이 들뿐 아니라 연구를 수행하여도 명확한 연관성의 결론을 맺기 어려우며 오히려 여러 가지 논란거리를 낳는 경우가 흔하다. 백신에 대하여 높은 안전기준이 필요한 또 다른 이유는 예방접종 공중보건상의 근거로 많은 대중들에게 의무적으로 실시되고 있다는 점이다. 또한 대체품이 있는 다른 많은 의약품과는 달리 대신할 균주나 백신종류가 많지 않다는 점이 20) 1. Chen RT & Orenstein WA. Epidemiologic Methods in Immunization Programs. Epidemiologic Reviews 1996:18(2); ) CDC. Manual for the surveillance of vaccine-preventable disease. CDC: Atlanta, GA, ) Chen RT. Safety of vaccine. Vaccines, 3rd Edition. Philadelphia: W.B. Saunders Company, 1999 :

79 오류에 대한 허용가능 범위를 좁히는 또다른 요인이다. 많은 예방접종이 의무적으로 실시되고 또 세상에 완벽하게 안전한 백신은 없기 때문에 여러 국 가들이 예방접종으로 인한 피해에 보상을 실시하고 있는데, 공정하고 효율적인 보상체계 마련 을 위해서도 부작용에 대한 정확한 평가가 필수적이다 23). 제 2절 우리나라 예방접종 사업 관련 조직 그림 1은 우리 나라 예방접종 사업과 관련된 조직을 도식화한 것이다. 예방접종 사업과 관련 하여 중앙정부의 담당부서는 국립보건원 방역과, 어린이 예방접종을 담당하는 보건복지부의 여 성복지과, 식품의약품 안전청 등이 있다. 중앙 정부와 자치단체 그리고 일선 보건의료기관간의 관계를 보면 중앙 정부는 예방 접종 사업의 정책을 결정하고, 사업 지침을 확정하여 시달하고, 자치단체는 일선 보건의료기관에서 시행한 예방접종 사업 실시 결과와 백신 접종 후 부작용 발 생 사례를 보고한다(그림 1.2.1). 그림 우리 나라 예방접종 사업 관련 조직 (Organizations of National Immunization Program, Korea) 1998년도에 각 시도 보건(위생)과에 시도 백신부작용역학조사반을 새로이 신설하였는데, 이 는 근래 빈발하고 있는 백신 접종 후 부작용 조사를 대비한 만들어진 것이다. 중앙 정부의 예방 접종심의위원회는 그 동안 정기적인 회의를 갖는 등 활발한 활동을 하고 있으나, 시도 백신부 작용역학조사반은 아직 운영 규정이 갖추어져 있지 않는 등 활발한 활동이 이루어지고 있지 않 은데, 이에 대한 정비가 이루어져야 할 것이다. 23) Chen RT. Safety of vaccine. Vaccines, 3rd Edition. Philadelphia: W.B. Saunders Company, 1999 :

80 한편 지역사회 일선 보건의료기관 조직을 살펴보면, 시 군 구의 보건소는 지역사회의 예방 접종 사업을 관리하는 역할을 하는데, 보건소마다 부서 명칭을 다르지만 실제 예방접종을 실시 하는 부서와 백신으로 예방 가능한 전염병 발생 신고 업무를 담당하는 방역 담당 부서가 관여 하고 있다. 또한, 민간의료기관의 경우는 예방 접종을 실시하는 병원 혹은 의원이 있는가 하면, 백신 접종으로 예방 가능한 전염병을 진료하고 치료하는 병원이 있다(그림 1.2.2). 그림 지역사회 일선 보건의료기관 조직 (Organizations of immunization program in local community, Korea) 예방접종 사업과 관련하여 일선 보건의료조직 상의 문제점은 지역사회 예방접종 사업을 관 리하여야 할 공공보건의료기관인 보건소와 민간의료기관인 병 의원 간에 협조 관계가 조성되 어 있지 않고, 예방접종 시행과 관련하여 경쟁자로 있다는 점이다. 이에 대해서는 보다 관리적 인 측면에서의 연구가 필요하겠으나, 예방접종 사업을 통하여 전염병을 관리하고 나아가 박멸 을 달성하기 위해서는 보건소가 예방접종 사업을 기획하고 관리하는 능력을 제고하고 민간보 건의료기관들이 이 사업에 적극적으로 협조하는 유기적인 관계가 만들어져야 할 것으로 생각 한다. 우리 나라의 경우 아직 백신 접종 후 발생하는 부작용 감시 및 관리 체계가 개발되지 않은 상황에서 이 부작용을 신고 받고, 역학 조사를 시행할 수 있는 부서는 명확하게 규정되어 있지 않으며, 부작용 사례가 발생하면 대부분의 행정적인 업무는 예방 접종 담당 부서에서 시행하고 있다. 이제 이 연구를 통하여 백신 접종 후 부작용 감시체계가 개발되면 예방접종 담당 부서나 방역 담당 부서 중에서 담당 부서를 규정하여야 한다

81 3절. 백신 접종 후 발생하는 부작용 백신은 생물학적 제재로 부작용을 일으킬 수 있는 가능성을 갖고 있는데, 우리나라에서도 1998년에 여러 건의 사망을 비롯한 심각한 부작용 사례가 발생하였으며, 1999년에도 1건의 사 망과 심각한 마비 사례가 한 건 있었다. 이 사례들 모두가 백신 접종에 기인한 것으로 평가되지 는 않았지만 이들이 언론을 통하여 국민들에게 전달되면, 백신에 대한 불신이 발생하고 일선 보건의료기관에서는 예방 접종에 큰 어려움을 겪게 된다. 백신 접종은 2-6개월 된 영아들에게 가장 많이 행해지는데, 이 시기는 백신 접종 외의 감염, 선천성 기형, 손상 혹은 다른 이유 등으로 고열, 발작, 영아 돌연사 등이 나타날 수 있는 가장 위험이 높은 시기이다. 따라서, 이러한 사건들이 백신 접종과 동시에 나타나는 경우가 있을 수 있으므로 이러한 사례들이 백신 접종에 의하여 나타난 것이라고 명확하게 그 원인적 연관성을 증명하는 것은 어려우며, 또한 백신 접종에 의한 것이 아니라고 연관성을 부인하는 것도 매우 어렵다. 1. 예방접종 사업의 발전 과정 Chen 등(1996년)이 제시한 예방 접종 사업의 발전과정을 살펴보면, 접종률이 높아져 대상 질병의 발생률이 감소하고 부작용 발생 사례가 증가하면 사회적인 관심과 불신이 증가하고, 나 아가 접종률의 저하를 초래하며 이는 얼마 후에 다시 대상 질병의 유행을 야기하여 다시 예방 접종의 중요성을 인지하게 된다 24) (그림 1.2.3). 24) Chen RT, Orenstein WA. Epidemiologic methods in immunization programs. Epidemiologic reviews. 1996; 18:

82 그림 예방접종 사업의 발전 과정 (Evolution of immunization program and prominence of vaccine safety) 자료원; Chen RT, et al. Epidemiologic method in immunization programs 한편, 미국의 경우 백신 효율성에 대한 문제가 사회적으로 제기됨에 따라 미의회는 1986년에 미국의학연구원(Institute of Medicine)에 백신 접종 후 발생할 수 있는 부작용에 대한 과학적인 평가를 지시하고, 연구원은 소아과, 전염병학, 신경학, 역학, 공중보건, 약물 역학 및 미생물학 전문가들로 위원회를 만들어 연구를 시행한 바 두 보고서가 제출되었는데, 두 보고서 모두 백 신 접종 후에 발생하는 부작용은 희귀하게 발생하며, 백신으로 인하여 발생하는 심각한 부작용 혹은 사망이 너무 많다고 하더라도, 백신 점종으로 전염병 발생 예방으로 심각한 합병증과 사 망을 감소시키는 것은 백신 발생하는 부작용보다 훨씬 더 크다고 평가하였다 25)26). 2. 백신 개발 과정과 백신 접종 후 부작용 발생 백신 접종 후 부작용의 발생에 대하여 이해하기 위해서는 백신 개발과정을 이해하여야 하는 데, 백신이 개발되어 시판되어 예방 접종 사업에 이용되기까지 여러 개발 단계를 거치게 된다 (표 1.2.4). 25) Howson CP, Howe CJ, Fineberg HV, eds. Institute of Medicine. Adverse effects of pertussis and rubella vaccines: A report of the Committee to Review the Adverse Consequences of Pertussis and Rubella Vaccines. Washington, D.C.: National Academy Press; ) Stratton, et al. Adverse events associated with childhood vaccines, Evidence bearing on causality. Washington, DC: National Academy Press,

83 표 시판 전 백신 개발 과정 (Pre-licensure process of vaccine development) Phase Animal or laboratory work Phase 1 Content to evaluate extensive safety and efficacy in the laboratory, in animals to detect extremely common adverse effect and the gross toxicity sample size; fewer than 20 participants Human clinical trial Phase 2 Phase 3 to investigate the relationships between concentration of antigen, number of vaccine components, formulation technique, effect of successive doses, and profile of common reactions sample size; 50 to several hundred participants to evaluate the efficacy and safety using randomized controlled trial sample size; 102~ 105 persons duration; often 30 days 백신 개발과정도 다른 약물 개발과정과 거의 비슷한데, 그 첫 번째 단계로 사람을 대상으로 한 시험을 시행하기 전에 실험실과 동물을 대상으로 한 철저한 효과와 안정성에 대한 평가한 다. 이 단계에서 효과와 안정성이 확보되면 사람을 대상으로 하는 임상시험에 들어가게 되는데, 임상시험의 첫 단계인 제1상 시험은 대개 20여명을 대상으로 하여 대략적인 독성을 파악하게 되는데 실제 표본 수가 적기 때문에 극히 자주 나타나는 부작용만을 발견할 수 있다. 제2상 시 험은 대개 50명에서 몇 백 명의 사람을 대상으로 시험을 하게 되는데, 항원의 농도, 백신의 성 분, 제조 방법, 접종 수 및 방법 등과 효과간의 관계를 조사하고, 비교적 자주 나타날 수 있는 부작용을 파악한다. 제3상 시험은 백신의 시판을 최종 결정하는 임상 시험으로 시험 대상자는 백신이 겨냥하는 전염병의 발생률, 효율 등에 따라 큰 차이를 보일 수 있어, 몇 백에서 몇 만 명 혹은 몇 십 만 명으로 하고, 안정성에 대한 평가를 위한 관찰 기간은 대개 30일 이하이다. 일반적으로 제1상 시험에서 제3상 시험까지 임상시험에 2-3년 정도의 기간이 소요되는데, 희귀 하게 발생하며 장시간 경과 뒤에 발생하는 부작용을 파악하기 위하여 몇 백만 명을 십 년 이상 관찰한다는 것은 현실적으로 불가능하며, 백신 사용으로 얻을 수 있는 편익을 이용할 수 없다 는 이유 때문에 제3상 임상 실험으로 효과가 인정되고 안전성이 확보되면 지역사회에서의 백신 사용을 허가하게 된다. 이와 같은 임상시험의 한정된 표본 수와 관찰 기간 때문에 자주 발생하고, 짧은 기간 내에 발 생하는 국소 부작용과 전신 반응은 평가할 수 있으나, 희귀하게 나타나는 부작용, 그리고 긴 기 간이 경과한 뒤에 발생하는 부작용은 시판 전 임상실험으로 백신의 안정성을 완전하게 평가할

84 수 없다 27). 다른 일반 약제의 경우도 마찬가지이지만 이러한 백신 개발 과정의 특성 때문에 희귀하게 발 생하는 부작용과 뒤늦게 나타나는 부작용을 파악하기 위하여 시판 후 감시체계(PMS; post-marketing surveillance)라고도 불리우는 제4상 시험의 필요성이 대두하게 되었다. 또한 시판 전 임상 시험의 경우 특정 인구 집단을 시험 대상으로 할 수 없게 되어 있어 이들 집단에서의 안정성에 대해서는 시판 전에 평가되지 않았으나, 시판 후에는 이들 에 대한 집단 도 함께 백신을 사용하기 때문에 이런 특정 집단에서의 평가는 제4상 시험 즉 백신 접종 후 부 작용 감시체계를 이용할 수밖에 없다. 또한 백신의 경우는 다른 약제와는 달리 생물학적 제재 이므로 제조회사간의 차이는 물론 같은 제조회사라도 lot에 따라 생물학적 특성에 차이 (lot-specific irregularity)가 있을 수 있으므로 제1상에서 3상까지의 임상실험에서 효율성과 안 정성이 확보되어 시판되고 있다 해도 모든 백신의 효율성과 안정성을 보장할 수는 없으므로 시 판 후 부작용 감시체계의 필요성은 더욱 크다. 3. 외국의 백신 접종 후 부작용 사례 발생 양상 가. 미국 미국의 VAERS(Vaccine Adverse Event Reporting System) 시행 결과 보고에 의하면 백신 부 작용의 85%는 사소한 것이고, 15%는 심각한 것이라고 한다. 사소한 부작용에는 발열, 홍반, 종 창 등이 있으며, 심각한 부작용에는 고열, 발작, 생명을 위협할 정도의 질병 혹은 사망 등으로 구분할 수 있다. 6년 동안 사망 심각한 부작용 사례는 8,827명이었는데, 이중 사망이 1,208명, 생 명을 위협할 정도의 사례가 총 사례가 1,226명이었다고 보고하였다(표 1.2.5). 27) Chen RT. Safety of vaccine. Vaccines, 3rd Edition. Philadelphia: W.B. Saunders Company, 1999:

85 표 미국 VAERS* 보고 자료 중 심각한 부작용 사례 분석 ( ~ ) (Frequency of severe vaccine adverse evnet reports) Type of Outcome Number of Events Percentage of All Serious Reports (N=8,827) Disability 1, % Hospitalization 6, % Extened Hospitalization % Life threatening 1, % Death 1, % * 자료원 ; CDC. Vaccine Adverse Event Reporting Sytem(VAERS) 28) 한편 백신 접종 후 발생하는 부작용은 크게 국소 부작용과 전신 부작용으로 구분되는데, 예 를 들어 디피티 백신의 48시간내의 부작용에 대한 미국 자료를 인용하면 아래의 표 1.2.6과 같 다. 표 디피티 백신 접종 후 48시간 내의 부작용 발생률(Adverse events rates following DTP immunization within 48 hours) Local reaction Systemic reaction Event Frequency Pain 1per 2doses Swelling 2per 5doses Redness 1per 3doses Fever(38 이상) 1per 2doses Fretfulness 1per 2doses Drowsiness 1per 3doses Anorexia 1per 5doses Vomiting 1per 15doses Persistant, inconsolable crying 1per 100doses Fever(40.5 이상) 1per 330doses Collapse (hypotonic-hyporesponse) 1per 1750doses Convulsion 1per 1750doses 외국의 경우 영아 돌연사와 디피티 백신간의 연관성에 대하여 많은 연구들이 진행되었으나, 그 중 한 연구에서만 연관성이 있다고 보고하였는데 이 연구 결과 백신 접종군에서 영아돌연사 28) CDC. Vaccine Adverse Event Reporting System(VAERS)

86 의 기대치는 1.36명이었으며 관찰치는 4명으로 나타났다. 하지만 전체적인 연구 결과들을 종합 한 결과 미국 의학연구소(Institute of Medicine)는 아직도 디피티 백신과 영아돌연사의 연관성 을 입증할 반한 충분한 자료가 없다고 결론지었다 29). 그러나, 영아 돌연사의 경우와 같이 과학적으로 원인적 연관성을 밝히지 못하였다고 해서 이 들간 연관성이 없다고 말할 수는 없으며 이는 현재 과학 수준의 한계점으로 지적할 수 있다. 나. 일본 일본에서도 별도의 체계를 마련하여 예방접종 부작용 발생 상황을 감시하고 있는데 그 결과를 1년마다 집계하여 예방접종후 부반응 보고서 를 발간하고 있다. 다음의 결과는 1996년(평성 8년) 4월 1일부터 1997년 3월 31일 사이 후생성에 보고된 것을 단순집계해서 종합한 것이다. 보고된 증례수(부반응 건 수)는 DPT(DT 포함) 214례(231건), 홍역 145례(184건), 풍진 63례(69 건), 일본뇌염 85례(90건), 소아마비 7례(7건), BCG 53례(60건)으로 보고된 총수는 567례(641건) 이었다(표 1.2.7) 표 백신별 부반응 보고 수와 백신별 접종 건 수 (No. of Adverse event following immunization and No. of immunization in Japan) 표1. 백신별 부반응 보고수 (참고) 백신별접종건수 백신 증례 수 부반응 건 수 백신 접종자수 DPT DPT 4,880,134 DT DT 1,022,620 홍역 홍역 1,112,511 풍진 풍진 2,040,252 일본뇌염 일본뇌염 3,825,243 소아마비 7 7 소아마비 2,358,983 BCG BCG 2,624,404 계 계 17,864,147 ( ) ( ) * 증례수는 부반응을 일으켰던 환례 보고 수이고, 부반응 건 수는 그 사람 수에 대한 부반응 발생 수 (중복). 29) Howson CP, Howe CJ, Fineberg HV, eds. Institute of Medicine. Adverse effects of pertussis and rubella vaccines: A report of the Committee to Review the Adverse Consequences of Pertussis and Rubella Vaccines. Washington, D.C.: National Academy Press;

87 4. 백신 접종 후 부작용 대응을 위한 국가 보상 제도 백신 접종 후 부작용 발생자의 피해를 보상하고 아울러 예방접종 사업의 안정화를 위하여 각 나라에서는 예방접종과 관련된 부작용 발생 시 국가 배상 제도를 운영하고 있다. 이와 같은 국 가 보상 제도를 목표는 1) 예방 접종 때문에 발생한 후유증에 대하여 보상을 하고, 2) 백신 제조 업자의 책임을 보장하고, 3) 이를 통하여 백신 시장을 안정화하는 것이다. 우리나라의 경우 1994년 5건의 보상 사례가 있었는데, 일본뇌염 예방접종 후 3명의 사망자 및 1명의 뇌염이 발생한 경우였고, 1례는 일본뇌염과 유행성출혈열을 함께 접종받은 뒤 사망한 사례였다. 1996년도에는 보상 사례가 2예가 있었고, 1997년도에는 보상 사례가 한 예도 없었는데 이는 예방 접종 후 부작용 발생 사례가 전혀 없어서이기보다는 홍보가 미흡했던 점이 더 큰 요인으 로 작용했을 것이며, 너무 높은 국가보상의 기준도 한 요인이 될 수 있을 것이다. 1998년도에는 7례에 대하여 국가보상 심의를 하였고 이중 5예에 대하여 국가 보상을 하였는 데, 이와 같은 사례들을 겪으면서 우리 나라에도 백신 접종 후 발생하는 부작용에 대한 적극적 인 대책 수립의 필요성이 제시되었다. 1995년 백신 접종 후 부작용 발생 사례 총 11례 보상 검토 일본뇌염 접종 후 5례 (3명 사망, 1명 뇌염) BCG 접종 후 5례 (림프선염) B형 간염 접종 후 1례 (접종부위 부종) 보상 사례에 대한 요약은 제1세부과제 보고서 표 참조 1996년 백신 접종 후 부작용 발생 사례 총 2례 보상 검토 일본뇌염 접종 후 1례 (뇌염으로 인한 사망) BCG접종 후 1례 (포도상구균 폐렴, 사망)

88 1998년도 백신 접종 후 부작용 발생 사례 표 년의 백신 접종 후 부작용 발생 사례 (Adverse events following immunization reviewed for vaccine injury compensation in Korea 1998) 환자 성/연령 접종일 발생 시점 보상 접종 백신 증상/진단 (접종 후) 여부 강xx 여/2개월 시간 30분 DTaP 아나필락틱 쇼크, 사망 0 이xx 남/7개월 7.4 3일 DTaP, OPV 횡단성 척수염 0 홍xx 남/7개월 시간 DTaP, OPV 국소성 강직성 경련 0 이xx 남/1개월 시간 DTaP, OPV 신부전, 열성 경련 정xx 남/5개월 일 DTaP, OPV 뇌신경증 0 이xx 남/4개월 시간 DTaP, OPV 사망 0 전xx 남/ 9.4 약 2개월 BCG 임파절염과 이차감염 참고로 미국 NVICP(National Vaccine Injury Compensation Program)의 경우 1986년에 관련 법을 제정하고, 1988년부터 운영하기 시작하였는데 그 후 백신 접종 후 부작용과 관련하여 의 사 혹은 기타 보건의료인을 대상으로 한 소송 건 수가 급격하게 감소하였다. 이 경우 VICP에서 보상 판결을 하고, 그 판결이 기각된 경우에 한하여 소송을 제기할 수 있는데 실제로 소송을 제 기하는 경우는 매우 적다고 한다

89 제 2장. 국내외 연구 현황 - 외국의 백신 접종 후 부작용 감시 체계 - 백신 접종자 또는 백신 제조업자들은 백신 접종 이후에 발생한 부작용 사례에 대하여 일단 시간적 인과관계가 성립하지 않더라도 이를 신고하도록 권장되는데, 이러한 보고체계를 통하여 충분한 자료가 수집되어야 인과성을 밝혀내는 체계적인 역학적 연구가 이루어질 수 있기 때문 이다. 이렇듯 백신 접종 후 부작용 감시체계 운영의 목적은 1) 백신과 부작용간의 인과관계를 밝히고, 2) 백신 개발 과정에서 발견하지 못한 부작용을 파악하며 3) 보다 합리적인 국가보상 제도를 운영하기 위해 부작용의 발생 양상을 밝히는 것 등이다. 세계보건기구의 Expanded Programme on Immunization(EPI)에서는 1991년에 모든 국가들 이 예방접종 후 발생하는 부작용에 대한 감시체계를 시행할 것을 권고하였다. 현재 40여개의 국가들이 이를 운영하고 있는데 대부분이 비용의 문제 때문에 수동적 보고체계를 이용하고 있 다. 하지만 국가들마다 조금씩 차이가 있어서 프랑스, 뉴질랜드, 스웨덴과 영국 등의 국가에서 는 백신 부작용을 일반적인 의약품의 부작용 보고체계를 통해 감시하고 있다. 하지만 점점 많 은 국가들이 백신의 특수성을 감안하여 독자적인 보고체계를 운영하고 있으며 여기에는 호주, 캐나다, 덴마크, 인도, 이탈리아, 멕시코, 네델란드, 영국 등이 있다 30) (표 1.2.9). 표 국가별 백신 접종 후 부작용 감시체계 분류 31) (Reporting systems of adverse events following immunization) 약물 부작용 감시체계와 관계 국가 통합 체계 프랑스, 뉴질랜드, 스웨덴, 영국 별도의 체계 오스트랄리아, 캐나다, 덴마크, 인도, 이탈리아, 멕시코, 네델란드, 브라질, 미국 30) Chen RT. Safety of vaccine. Vaccines, 3rd Edition. Philadelphia: W.B. Saunders Company, 1999: ) Chen RT. Safety of vaccine. Vaccines, 3rd Edition. Philadelphia: W.B. Saunders Company, 1999, page

90 제 1절. 부작용 감시체계 설립에 관한 세계 보건기구의 권고안 서론에서 기술한 바와 같이 세계보건기구는 백신접종 후 부작용 감시체계가 예방접종사업 에 있어서 필수적이라고 하면서, 백신 접종 후 부작용(AEFI ; adverse events following immunization) 감시체계 구축을 위한 지침을 발간하였다 32). 감시체계를 개발함에 있어 참고가 된 이 지침서의 내용을 요약하면 아래와 같다. 1.감시체계 계획 단계에서의 고려 사항 가. 감시체계에 포함하여야 할 내용 최소한 다음의 부작용들을 모두 포함하여야 하며 감시체계를 운영하면서 여건에 따라 보고 대상 목록을 추가한다. 예를 들어, 접종 자리에 생기는 모든 형태의 농양, 모든 BCG lymphadenitis, 의료인이나 일반인이 생각하기에 예방접종과 관련 있다고 여겨지는 모든 사망 혹은 의료인이나 일반인이 생각하기에 예방접종과 관련 있다고 여겨지는 심각하거나 특이한 이상 소견 등을 포함하여야 한다. 나. 백신 접종 후 부작용을 발견하는 주체 (1) 보건의료인 예방접종 서비스를 제공하거나 보건소, 병의원 등에서 AEFI의 치료를 담당하는 사람으로 일 반적으로 사례 발견의 가장 중요한 역할을 한다. 이 보건의료인은 사례 정의를 분명히 인지하 여 경미한 부반용의 경우는 환아의 부모를 안심시키고 조언을 해 줄 수 있어야 한다. (2) 환아의 보호자 부작용 사례를 가장 먼저 발견하는 사람으로 적어도 백신 접종 후 부작용이 발생할 수 있다 는 점은 인지하고 부작용 발생 시 의료기관에 문의를 하거나, 필요한 경우 치료를 받을 수 있어 야 한다. (3) 임상 연구 혹은 현지 시험을 하는 연구자 32) WHO. Surveillance of adverse events following immunization. Field guide for managers of immunization programmes. WHO, Geneva, Global Programme for Vaccines and Immunization. Expanded Programme on Immunization

91 특정한 연구 목적을 위하여 혹은 특별한 사례가 발생하여 이 부작용이 백신과의 연관성에 대 하여 연구를 하는 사람으로 백신 접종 후 발생하는 사례에 대한 해박한 지식과 함께 역학적 혹 은 실험실적 연구 방법을 알고 있어야 한다. 다. 부작용 사례를 신고 받는 기관 일선 보건의료기관에서 발견한 백신 접종 후 부작용 사례는 지역 보건 당국에 신고하며, 여 기에서 이를 요약하여 중앙으로 보고한다. 신고를 받은 지역 보건 당국의 운영자는 이 사례가 백신에 의한 것인지, 심각한 부작용인지를 고려하여 중앙의 담당 기관으로 보고하여야 한다. 라. 보고 시기 일상적인 부작용 사례들을 종합하여 신고하는 시기는 감시체계 특성에 따라, 나라마다의 여 건에 따라 다를 수 있는데, 그 사례 발견 시기와 보고 시기가 짧을수록 좋다. 특히 문제가 되는 심각 부작용 사례가 발견된 경우에는 일상적인 신고간격에 관계없이 즉시 보고하여 적절한 조 치를 취하여야 한다. 마. 보고 방법 보건의료 담당자들에 추가 업무 부담이 되지 않도록 기존의 질병감시체계에 통합 운영하는 것이 바람직하다. 바. 보고 이후에는 조치 사항 사례에 대한 역학조사를 실시한다. 역학조사 결과에 따라 적절한 조치를 실시한다. 2. 감시체계 운영의 평가 항목 가. 완전성, 정확성, 시기적절성 운영 관리자는 매달 보고된 사례를 지역 혹은 중앙 단위에서 검토하여 보고의 완전성을 평가 하며, 일선 기관을 방문하여 등록자료와 비교하여 자료의 정확성을 주기적으로 평가해야 한다

92 나. 의심 사례가 보고된 이후 역학조사의 신속성 매번의 역학조사에서 관리자는 보고된 사례에 대한 대응 속도를 평가해야 하며, 만일 즉시 보고된 사례라면 24시간 이내에 보고하였는지, 역학조사는 보고접수 48시간 이내에 이루어진 것인지 평가해야 한다. 다. 예방접종 시행의 오류를 피할 수 있는 방안의 적절성 관리자는 예방접종 시행의 오류에 대한 제거방안이 적절했는지 여부를 알기 위해 역학조사 와 사례조사를 검토해야만하며 현지 방문에서는 실제 조치가 실시되었는지, 그것이 효과 있었 는지에 초점을 두고 살펴보아야 한다. 보건의료인은 백신의 보관과 처리, 접종과정에서 그들 스 스로의 활동을 모니터하고 문제점을 수정해야 한다. 라. 국가예방접종 프로그램의 참가 증가 감시체계 결과는 백신접종률을 높일 수 있는데 그 영향에 대하여 3~5년마다 평가해야 한다. 제 2절. 미국의 감시체계 33) 1.역사 1978년~1990년까지 CDC와 FDA가 감시체계를 분담하였는데 CDC는 주로 공공재원으로 마련한 백신에 대하여 감시하였고(MSAEFI; Monitoring System for Adverse Events Following Immunization), FDA의 경우 민간재원으로 마련한 백신에 대하여 감시체계(FDA Adverse Drug Reaction System)를 운영하였다. 따라서 CDC는 주로 공공의료기관이나 주의 보건당국으 로부터, FDA는 민간의료기관과 백신 제조업자로부터 부작용 발생에 관한 보고를 받았는데, 두 기관 사이의 협조는 잘 이루어졌지만 사용하는 양식과 보고의 요구사항들이 다르기 때문에 자 료를 분석하는데 어려움이 있었다. 하지만 1986년 National Childhood Vaccine Injury Act(NCVIA)가 입법되면서 이러한 문제 33) Terracciano Gina, Chen R & Lloyd J. Surveillance for adverse events following vaccination. VPD surveillance manual

93 점을 극복할 수 있게 되었다. 이 법률에 근거하여 미국 내에서 백신을 접종하거나 제조하는 모 든 의료공급자들은 백신 접종 이후에 발생하는 특정 심각한 부반응들을 의무적으로 보고하도 록 되었다. 그리고 이에 따라 보건복지부(DHHS)에서는 VAERS(Vaccine Adverse Event Surveillance System)라고 하는 백신의 안전성을 모니터하는 수동적 감시체계를 수립하게 되었 는데, 이는 예방접종 후에 발생하는 부반응에 대한 자료를 수집하고 분석하는 단일한 체계로서 CDC와 FDA가 함께 작업하였고 운영은 주로 FDA에서 담당하고 있다. 2. VAERS의 목적 앞에서 기술한 바와 같은 과정을 통하여 개발된 미국의 백신 접종 후 부작용 감시체계를 운 영하는 목적은 아래와 같다. - 현재 사용하고 있거나 개발된 백신에서 아직 알려지지 않은 반응을 발견 - 이미 알려진 부반응들의 이상 증가를 발견 - 부반응을 촉진하거나 추가접종에 금기가 될 수 있는 선행 조건들을 발견 - 특이한 부반응이나 발생 건수와 관련된 백신의 lot를 발견 - 백신과 부반응 사이의 인과관계에 관한 연구를 촉진 - 백신 접종 후 부반응에 관한 국가 통계 자료를 제공 3. VAERS의 운영 VAERS 보고 양식은 해마다 전국의 20여만 명에 달하는 소아과 의사, 가정의, 일반의, 내과, 산부인과, 응급의사에게 보내지며 또한 백신접종을 시행하는 공공의료기관과 보건당국에도 보 내진다. 여기에는 수신인(VAERS) 주소가 기재되어 있으며 우편료 부담 없이 반송하거나 팩스 를 통해 보고할 수 있다. 일선에서 임상진료를 담당하는 이들이 보고의 시작점이 되며 SHC(State Health Coordinator)나 VAERS Coordinator가 이를 일차적으로 검토한다. SCH는 이를 검토하고 immunization project number를 부여한 후 복사본을 남기고 원본을 VAERS에 송부하며, VAERS는 60일 혹은 연간 추적조사 등과 같은 필요한 결측 정보들에 대하여 SHC에 월간 보고 를 실시하고, 다른 경로로 수집된 보고가 있는 경우 이를 SHC에 팩스를 통해 알려준다. VAERS에서는 보고된 자료들을 표준화된 형태로 데이터베이스에 입력하고 수신을 확인하 는 우편을 보고자에게 보내는데 중요한 정보가 빠져 있는 경우 이에 대한 추가요청을 한다. FDA에서는 사망을 비롯한 심각한 사례에 대하여 검토하며 백신의 LOT에 대하여 분석을 시행하고, CDC에서는 심각한 사례에 대하여 일상적으로 검토하며 특별한 관심분야나 보고의

94 추세 등에 관하여 추가적 분석을 시행한다. 법률에 의해 의료공급자와 백신 제조사들이 부반응을 보고하도록 되어 있지만 환아의 부모 나 환자들도 보고를 할 수 있도록 권장하고 있는데 이렇게 비전문가가 보고를 하는 경우 정보 의 완전성과 정확도를 높이기 위해 보건의료인에게 자문을 구하도록 권고하고 있다. 4. VAERS의 평가 연간 이 체계를 통해 1만여 건의 부반응 사례가 보고되고 있는데 이들이 실제 백신접종과 관련 있는가에 관계없이 모두 받아들여져 데이터베이스에 입력된다. 1991~1995년 사이에 전체 보고례 중 사망이 1.6%를 차지하였으며, 영구 장애가 1.7%, 입원 치료를 요한 심각한 부반응이 8.0%였고 치명적인 부반응이 1.5%로 나타났다. 보고자별로 살펴보면 1991~1996년 동안 백신 제조자의 보고가 39.0%를 차지하였으며 32.8%는 주 보건당국에 의해 이루어졌고 민간 의료공급자는 전체 보고의 14.6%를 차지하였으 며 환아의 부모에 의한 것이 2.4%였다. 가. 유용성 이 체계에서 얻어진 자료는 미국 식품의약품청(FDA), 질병관리센터(CDC), 의학연구원 (IOM)의 백신안전위원회(Vaccine Safety Committee), 국가 백신 부작용 보상국(Division of Vaccine Injury Compensation) 등의 기관에서 활용하고 있으며, 아울러 학자들의 백신 접종 후 부작용과 관련된 연구에 이용하고 있다. 나. 완전성 부작용 보고는 환아의 부모나 접종자가 부작용을 발견되고 보고되기 위해서는 부작용이 보 건의료인에 의해 인지된 뒤 이들이 선행한 백신접종과 관련 있을 것이라는 짐작을 해야 하고, 또한 VAERS 제도에 대해 알고 있어야 한다. 민감도와 특이도는 각 과정의 정도에 따라 영향을 받게 되며, 증상의 심각도에 따라 보고율이 다르다. 이러한 특성에 때문에 발생한 사례에 대한 보고율은 부작용의 종류에 따라 달라서, OPV 관 련 마비성 폴리오 68%, DPT 및 MMR 관련 경련 37%, DPT 관련 경련 24%, MMR 관련 혈소판 감소증 4%, DPT 관련 hypotonic hyporesponsive episodes 3%, MMR 관련 발진 1% 등으로 보 고되고 있다. 다. 제한점 일반적인 수동적 감시체계의 제한점들을 가지고 있는데 보다 자세하게 설명하면 아래와 같다

95 (1) 발생률 산출 불가능 백신 공급량 혹은 접종량에 대한 자료 없기 때문에 발생률 을 계산할 수 없으며 보고의 증가 가 실제 증가를 반영하는지 아니면 백신 사용의 증가나 보고율의 증가를 의미하는지 판단할 수 없다. (2) 정보의 질 여러 사람들이 신고를 하기 때문에 정보의 정확성과 양의 변이가 크다. (3) 낮은 신고율 수동적 감시체계에서 항상 문제가 되는 사항이다. (4) 신고에 있어서의 편견(biased reporting) 접종 후 수 일~수 주 후에 발생하는 부작용이 좀더 오랜 기간 후에 발생하는 것보다 보고될 가능성이 높기 때문에 여기에 보고된 사례들이 모든 부작용들에 대해 대표성을 갖는다고 보기 어렵다. (5) 다른 약물이나 질병에 의한 혼란 실제 백신을 접종하고 난 뒤 증상이 발현되고 심각한 질병으로 발전되는 과정에서 다른 질병 에 이환될 수도 있으며, 다른 약물을 사용하는 경우가 많이 있다. 이와 같은 다른 약물 혹은 질 병이 문제가 되는 부작용 발생에 영향을 미칠 수 있으므로 인과관계 구명에 혼란을 야기할 수 있으며, 특히 백신을 접종하고 부작용이 발생할 때까지의 기간이 길수록 이러한 혼란은 더욱 커진다. (6) 인과관계 결정 불가능 정확한 임상검사 결과와 사례진단이 아니기 때문에 이 보고만으로 인과관계를 규명하는데 도 움이 되지 않으며 다만 가설을 세우는데 도움을 줄 수 있을 뿐이다. 5.감시체계의 개선 앞에서 기술된 제한점들을 극복하기 위하여 아래와 같은 작업들을 시행하고 있다. 가. 보고되는 정보의 질 향상 철저한 사례 검토로 보완한다

96 나. 체계 속성의 평가 수용성과 대표성을 고려한 가운데 단순성을 높여야 한다. 다. 인지도 향상 보고자료에 대한 출판과 주기적인 배포한다. 라. 인과관계 미국 질병관리센터(CDC)는 1990년에 VSD(Vaccine Satety Datalink) 사업을 추진하였는데 이는 50만여명의 HMO(Health Maintenance Organization) 가입자에 대하여 코호트를 구축, 전 산화된 의무기록과 백신접종기록을 연계(record linkage)하는 것이다. 이와 같은 방법으로 구축 된 데이터베이스는 문제가 되는 부작용의 발생율을 산출할 수 있다는 장점이외에도, 낮은 보고 율의 문제를 극복할 수 있으며, 회상편견을 최소화시킬 수 있으며, 빠르고 경제적으로 인과 관 계에 대한 가설들을 설정하고 구명하기 위한 연구를 시행하고 있다. 제 3절. 캐나다의 감시체계 34) 캐나다는 1987년에 Vaccine Associated Adverse Event(VAAESS)라는 수동적 보고체계를 시 행하고 있다. 1990년에는 수동적 보고체계의 단점을 보완하기 위하여 Immunization Monitoring Program-Active(IMPACT)라고 하는 소아과 병원을 중심으로 하는 능동적 감시체 계를 구축하여 운영하고 있으며, 이와 같은 체계를 통하여 보고된 사례는 전문가위원회 (Advisory Committee on Causality Assessment)에 의해 검토한다. 1. Vaccine Associated Adverse Events Surveillance System(VAAESS) 수동적 감시체계로서 주로 공중보건 간호사와 의사들이 지역의 보건 당국에 백신과 관련하 여 발생했을 것으로 여겨지는 사례를 보고하면 지역 보건 당국은 이들 자료를 중앙정부의 담당 부서(Division of Immunization of the Bureau of Infectious Diseases at the Laboratory Centre 34)

97 for Disease Control in Health Canada)로 보내 전국적 자료를 형성한다. 보고된 자료는 전산화 되어 데이터베이스가 구축되며 부작용 발생률을 구하기 위하여 백신 제조사로부터 얻어진 Lot 별 백신 공급량을 수집한다. 이러한 분모는 신뢰도가 낮기는 하지만 조사해야 할 계기를 마련 하는데 유용하며 추가적인 자료는 백신 접종률에 관한 조사로 얻고 있다. 캐나다의 1개 주를 제외하고는 모든 지역이 자발적인 보고를 원칙으로 하고 있는데, 그렇다고 해서 의무적으로 시 행하는 지역의 보고율이 특별히 높은 것은 아니다. 이 보고체계를 통해 수집되는 자료는 연간 4천여 건이며 대부분이 발열이나 접종 부위 동통 과 종창 등의 경미한 부작용들이다. 수동적 감시체계의 문제점을 보완하기 위해 두 가지 체계가 추가되었는데 하나는 IMPACT 라고 알려진 능동적 소아과 병원 감시체계로, 백신 접종과 관련 있다고 판단되는 입원 사례를 조사하며 두 번째 ACCA 는 특정 조건들에 부합하는 사례들을 검토하는 여러 분야의 전문가 위원회이다. 2. Immunization Monitoring Program-Active(IMPACT) 능동적 감시체계의 경우 보다 완전성이 높고, 통일된 정보를 제공해야 하기 때문에 자발적 인 보고를 하는 것이 더욱 바람직한데 문제는 비용과 노력을 최소화할 수 있도록 효율적인 사 례 보고와 광범위한 포괄 범위를 종합하는 병원 중심의 부작용 감시체계이다. 이러한 원칙이 캐나다 소아과 학회(CPS; Canadian Paediatric Society)와 카나다 질병관리센터(LCDC; Laboratory Centre for Disease Control)가 함께 개발한 IMPACT 프로그램에 녹아들어 있다. 이 는 St. John's에서 Vancouver에 이르는 10개의 소아과 센터에 기초한 감시체계 네트워크로서 2,000개 이상의 소아 병상과 연간 8만 5천명이상의 소아 입원을 구성하고 있으며 캐나다의 대 학병원 소아 입원 환자의 85%에 해당하는 수치이다. 조사자는 감염 전문가로서 모니터 간호사 를 감독하는 업무를 지닌다. 모니터 요원은 감염관리 간호사, 원무과 직원, 병동 간호사, 의사, 의무기록 관리자 등으로 구성되며, 모니터 요원이 매일 입원 목록을 검토하고 병동에서 가능한 사례들을 검토하는데, 이 사례는 미리 정해진 사례 정의를 따라 선별되고, 각 사례에서 관찰되 는 특징을 자세히 보고한다. Vancouver에 있는 관리 센터에서는 이 자료들을 입력, 분석하며 Ottawa에 있는 프로젝트 관리자는 재정적인 문제와 의사소통을 관리한다. 3. Advisory Committee on Causality Assessment(ACCA) 이 위원회는 우리나라의 예방접종심의위원회와 같은 역할을 하는데, 질병의 위중도가 심각 한 사례 정의에 부합하거나 예상치 못한 사례에 대하여 전문가들이 모여 사례검토를 하는 위원

98 회인데 여기에는 소아과, 공중보건, 역학, 감염병학, 면역학, 신경과학 등 여러 분야의 전문가들 이 모인다. 이들은 1년에 두 차례씩 모여서 선정된 사례를 검토하고 백신의 안전성 이슈에 관 하여 토론하며 진단과 처치, 보고 등에 관한 다양한 권고안을 마련하기도 한다. 4. 추가 보완연구 35) 캐나다에서는 이와 같은 일상적 보고체계가 부작용의 발생률을 측정하거나 인과관계를 추 정하는데 한계를 가지고 있다는 점을 지적하고 추가적 연구를 실시하였는데, 1987년, 1988년, 1989년에는 Manitoba에서 출생한 어린이들의 자료를 연계하여 후향적 코호트 연구를 시행하였 다. Manitoba지역은 주 정부가 의료보험의 단일 지불자이면서 각 개인들은 고유한 개인 식별코 드를 갖고 있다. 주민 등록 자료와 의료보험 청구자료를 연계하는데 이 자료의 질은 비교적 높 은 것으로 평가받고 있으며 예방접종 기록의 경우 1980년대부터 Manitoba Immunization Monitoring System(MIMS)에 따라 제공자에 관계없이 기록되어 있었다. 이렇게 1987,1988,1989년에 Manitoba에서 출생한 어린이들의 세 가지 자료- 주민등록 자료, 병원자료, MIMS 자료를 합쳐 데이터베이스가 구성된다. 이러한 방법은 비교적 자료의 정확도 가 높으면서 실행가능하며 비용이 적게 드는 능동적인 감시체계 방법으로 미국의 VSD(Vaccine Safety Datalink)와 비슷한 체계이다. 35) 6. Roberts JD, Roos LL, Poffernroth LA, Hassard TH, Bebchuk JD & Carter AO. Surveillance of vaccine-related adverse events in the first year of life: A Manitoba cohort study. J Clini Epidemiol 1996:49(1);

99 제 3장. 연구 수행 내용 및 결과 제 1절. 어린이 백신 접종 후 부작용 발생 조사 1. 조사 목적 이 연구의 조사 대상은 초등학생인데 비해 영유아기의 접종 여부에 대하여 조사하였기 때문 에 회상 편견이 심하게 개입할 가능성을 조사 계획시부터 예측하였으며, 따라서 이 결과를 일 반화하기에는 문제가 있을 것으로 보인다. 이와 같은 제한점이 있음에도 불구하고, 아직 우리나라에 일반집단을 대상으로 한 부작용 발현 정도에 대한 자료가 전혀 없는 상황에서 시범운영 결과 해석에 참조하고자 하였다. 2. 조사 방법 이 조사는 1999년 7월 1일부터 14일 사이에 경기도 8개 초등학교 학생 2,290명에 대하여 조 사하였다. 조사 방법은 자가 작성 설문지를 배포하여 보호자가 작성하도록 하였다. 조사 목적은 국가 예방접종 대상 전염병의 예방 접종 즉, BCG, MMR, DPT, 일본뇌염 등에 대하여 예방 접 종 여부, 예방 접종 장소 및 접종 후 부작용 경험 여부 등에 대하여 조사하였다. 3. 조사 대상자의 인구학적 특성 조사 대상자는 전제 2,290명이었으며 전체적으로 남자대 여자의 비가 51.4 대 48.6으로 남자 가 많았는데, 이 차이는 시 지역에서 더 크게 나타났다. 지역은 경기도내 시 지역 4곳, 군 지역 4곳이었는데, 김포와 파주의 경우 현재는 시로 승격하였지만 1993년 처음 연구 당시 군으로 분 류하여 선정한 지역이었으며 학교가 위치한 지역의 현재 상황도 크게 달라지지 않은 점에 근거 하여 이 보고서에서는 군 지역으로 분류하였다. 대상자 수는 시 지역 학생 수가 1,244명으로 군 지역 1,047명에 비하여 다소 많았다. 학년별 분포는 아래 표에 제시된 바와 같다(표 , 표 )

100 표 조사대상자의 지역 분포 (Distribution of subjects by area) 단위: 명(%) 지역 구분 학교 성 별 남자 여자 계 시 의정부 서 166 (55.0) 136 (45.0) 302 (100.0) 구리시 토평 150 (50.7) 146 (49.3) 296 (100.0) 부천시 상지 177 (53.8) 152 (46.2) 329 (100.0) 수원시 수원 168 (53.0) 149 (47.0) 317 (100.0) 소계 661 (53.1) 583 (46.9) 1,244 (100.0) 군 김포 금란 83 (49.4) 85 (50.6) 168 (100.0) 화성 동탄 169 (46.6) 194 (53.4) 363 (100.0) 파주 영도 98 (60.0) 66 (40.0) 164 (100.0) 양평 옥천 166 (47.2) 186 (52.8) 352 (100.0) 소계 516 (49.3) 531 (50.7) 1,047 (100.0) 계 1,177 (51.4) 1,114 (48.6) 2,290 (100.0) 표 조사 대상자의 학년별 분포(Distribution of subjects by school age) 단위: 명(%) 학년 성 별 남자 여자 계 ( 16.0) 168 ( 15.1) 356 ( 15.6) ( 12.9) 151 ( 13.6) 303 ( 13.3) ( 14.4) 157 ( 14.1) 326 ( 14.3) ( 20.2) 198 ( 17.8) 436 ( 19.0) ( 18.5) 217 ( 19.5) 435 ( 19.0) ( 18.0) 223 ( 20.0) 435 ( 19.0) 계 1,177 (100.0) 1,114 (100.0) 2,291 (100.0) 4. 백신 접종률 백신 접종률 분포를 보면, BCG의 접종률이 가장 높았으며(89.1%), MMR 1차 접종, B형간 염은 70% 이상의 접종률을 보이고 있다. 하지만 MMR 추가 접종의 경우 27%의 낮은 접종률을 보였으며 학년에 따라 경향성을 보이지는 않았다. 일본뇌염은 약 60% 가량이 최근 2년 이내에 접종한 것으로 나타났다. 학년별 접종률의 분포는 크게 다르지 않았으나 대체로 저학년에서 접종률이 높은 것을 관찰할 수 있는데 이는 실제 결과일 수도 있겠지만 다른 연구 결과들에서

101 예방 접종률이 대부분 90%에 이르는 것을 볼 때 회상 편견 때문에 실제보다 낮게 추정되었을 것으로 생각한다(표 ). 표 학년별 백신 접종률의 분포(Vaccination rates by school age) 단위: 명(%) 학년 백신 종류 BCG B형 간염 MMR 1차 MMR 추가 일본 뇌염 1 324(91.0) 281(78.9) 278(78.1) 95(26.7) 273(76.7) 2 284(93.7) 227(74.9) 233(76.9) 74(24.4) 230(75.9) 3 293(89.9) 249(76.4) 241(73.9) 65(19.9) 248(76.1) 4 387(88.8) 328(75.2) 326(74.8) 127(29.1) 303(69.5) 5 379(86.9) 314(72.0) 322(73.9) 138(31.7) 323(74.1) 6 376(86.4) 306(70.3) 302(69.4) 114(26.2) 257(59.1) 계 2,043(89.1) 1,705(74.4) 1,702(74.3) 613(26.7) 1,634(71.3) 지역별 백신 접종률을 살펴보면, 모든 백신에서 시 지역이 군 지역에 비해 2~7% 정도 접종 률이 높게 나타났는데 각 백신 별로 시 지역과 군 지역의 접종률을 χ 2 test를 이용하여 비교한 결과 일본뇌염을 제외하고는 모두 통계적으로 유의하게 시 지역이 높은 것으로 나타났으며(p <0.05), 일본뇌염 예방 접종의 경우 이러한 차이를 관찰할 수 없었다(표 ). 표 지역별 백신 접종률의 분포(Vaccination rates by area) 단위: 명(%) 지역 학교 BCG B형간염 MMR 1차 MMR 추가 일본뇌염 시 의정부서 274 (90.7) 236 (78.1) 234 (77.5) 82 (27.2) 229 (75.8) 토평 277 (93.6) 223 (75.3) 230 (77.7) 73 (24.7) 180 (60.8) 상지 319 (97.0) 258 (78.4) 251 (76.3) 109 (33.1) 259 (78.7) 수원 282 (89.0) 237 (74.8) 232 (73.2) 107 (33.8) 229 (72.2) 소계 1,152 (92.6) 954 (76.7) 947 (76.1) 371 (29.8) 897 (72.1) 군 금란 151 (89.9) 118 (70.2) 132 (78.6) 51 (30.4) 134 (79.8) 동탄 312 (86.0) 257 (70.8) 273 (75.2) 84 (23.1) 241 (66.4) 영도 137 (83.0) 123 (74.5) 116 (70.3) 40 (24.2) 119 (72.1) 옥천 291 (82.7) 253 (71.9) 234 (66.5) 67 (19.0) 243 (69.0) 소계 891 (85.0) 751 (71.7) 755 (72.0) 242 (23.1) 737 (70.3) 계 2,043 (89.1) 1,705 (74.4) 1,702 (74.3) 613 (26.7) 1,634 (71.3)

102 5. 백신 접종 장소 백신 접종 장소를 병의원과 보건소(보건지소 포함)로 나누어 살펴볼 때 일본 뇌염을 제외한 모든 백신이 보건소보다 병의원에서의 접종률이 높은 것을 알 수 있다. 이러한 결과는 향후 예 방접종 사업에서 민간 병의원에 대한 모니터링이 매우 중요함을 보여주는 결과라 할 수 있다. 또한 백신 별로 시 지역과 군 지역의 접종 장소 차이가 있는가를 살펴보았을 때 BCG와 MMR 1차접종의 경우 차이가 없었고, B형 간염과 MMR 추가 접종, 일본 뇌염은 시 군 간의 유의미 한 차이가 존재하였다(χ 2 test, p < 0.05). 일본 뇌염의 경우 다른 백신 들과 달리 병의원보다 는 보건소의 비중이 높았고 특히 기타로 분류된 학교 접종의 비율이 높았으며 이는 군 지역에 서 두드러지게 나타났다(쿄 ). 또한 학년별로 접종 기관 분포의 일정한 양상이 있는가 χ 2 trend test를 실시하였을 때 B형 간염의 경우 학년이 높아질수록 보건소의 접종 비율이 높아지 는 뚜렷한 양상을 관찰할 수 있었다(p<0.001). 그 외 일관성을 갖지는 않았지만 MMR 추가 접 종의 경우도 학년이 높아질수록 보건소의 접종이 증가하는 양사을 보였으며 (p=0.03), 일본뇌염 의 경우 병의원/보건소 접종과 기타(대부분 학교)를 비교해보았을 때 고학년일수록 기타 접종 이 유의미하게 증가하는 것을 관찰할 수 있었다(표 ,2). 이러한 결과는 현재 공공 부문보다는 민간 부문에서의 예방접종이 확대되고 있음을 보여주는 것으로 다시 한 국가 예방접종 사업에서 민간 부문 참여와 모니터링의 중요성을 일깨 워준다. 표 지역별 백신 접종 장소의 분포 (Facilities to be received vaccinations) 단위 : 명(%) 지 역 접종 장소 BCG B형 간염 MMR 1차 MMR 추가 일본 뇌염 시 병의원 225(61.3) 598(68.0) 541(61.9) 225(70.3) 157(18.3) 보건소 118(32.2) 256(29.1) 330(37.8) 92(28.8) 439(51.3) 기타 24(6.5) 25(2.9) 3(0.3) 3(0.9) 260(30.4) 소계 367(100.0) 879(100.0) 874(100.0) 320(100.0) 856(100.0) 군 병의원 183(59.0) 439(64.6) 413(59.1) 125(60.1) 55(8.1) 보건소 94(30.3) 203(29.8) 283(40.5) 76(36.5) 107(15.8) 기타 33(4.9) 40(5.9) 3(0.4) 7(3.4) 514(76.1) 소계 310(100.0) 682(100.0) 699(100.0) 208(100.0) 676(100.0)

103 표 학년별 백신 접종 장소의 분포 (BCG, B형 간염, MMR 1차) (Facilities to be received vaccination by school age ; BCG, hepatitis B, MMR 1st dose) 단위: 명(%) 학년 BCG B형간염 MMR 1차 병의원 보건소 기타 병의원 보건소 기타 병의원 보건소 기타 1 64 (65.3) 26 (26.5) 8(8.16) 204 (77.0) 59 (22.3) 2(0.8) 172 (68.3) 78 (31.0) 2(0.8) 2 52 (59.1) 28 (31.8) 8(9.09) 157 (75.8) 47 (22.7) 3(1.4) 135 (61.9) 82 (37.6) 1(0.5) 3 44 (53.7) 21 (25.6) 17(20.7) 165 (72.4) 58 (25.4) 5(2.2) 119 (53.8) 101 (45.7) 1 (0.5) 4 89 (62.7) 46 (32.4) 7(4.93) 197 (66.1) 90 (30.2) 11(3.7) 186 (60.8) 120 (39.2) 0 (0.0) 5 86 (64.2) 42 (31.3) 6(4.48) 177 (62.5) 91 (32.2) 15(5.3) 183 (62.2) 109 (37.1) 2 (0.7) 6 73 (54.9) 49 (36.8) 11(8.27) 137 (49.3) 114 (41.0) 27(9.7) 159 (56.4) 123 (43.6) 0 (0.0) 계 408 (60.3) 212 (31.3) 57(8.42) 1037 (66.5) 459 (29.4) 63(4.0) 954 (60.6) 613 (39.0) 6 (0.4) 표 학년별 백신 접종 장소의 분포 (MMR 추가, 일본 뇌염) (Facilities to be vaccination by school age ; MMR additionals, Japanese encephalitis) 단위: 명(%) 학년 MMR 추가 일본 뇌염 병의원 보건소 기타 병의원 보건소 기타 1 60 (65.2) 26 (28.3) 6 (6.5) 38 (14.8) 107 (41.6) 112 (43.6) 2 48 (78.7) 11 (18.0) 2 (3.3) 37 (17.5) 85 (40.3) 89 (42.2) 3 27 (56.3) 21 (43.8) 0 (0.0) 31 (13.1) 79 (33.3) 127 (53.6) 4 72 (66.7) 35 (32.4) 1 (0.9) 48 (17.1) 93 (33.2) 139 (49.6) 5 87 (70.7) 36 (29.3) 0 (0.0) 31 (10.1) 103 (33.6) 173 (56.4) 6 56 (58.3) 39 (40.6) 1 (1.0) 27 (11.3) 79 (32.9) 134 (55.8) 계 350 (66.3) 168 (31.8) 10 (1.9) 212 (13.8) 546 (35.6) 774 (50.5) 6. 백신 접종 후 부작용 경험률 백신별 부작용 경험률 분포를 보면, BCG의 경우 접종자의 20.3%를 비롯하여 일본뇌염과 B 형 간염, MMR의 경우도 약 10% 정도의 높은 경험률을 보이고 있으며 이는 백신 별로 유의미 한 차이를 보였다(χ 2 test, p<0.001). 하지만 이는 전향적 조사가 아니기 때문에 회상 편견에 의 한 축소나 혹은 그동안 백신 부작용에 대한 사회적 관심의 증대로 인한 과대추정일 수도 있으 며, 의사의 진단에 의하지 않은 주관적 판단이기 때문에 이를 일반화하는 것은 어려울 것으로 보인다. (표 )

104 표 16. 백신별 접종 후 부작용 경험률* (Experience rate of adverse events following immunization by grade and vaccine type) 단위: 명(%) 학년 백신 종류 BCG B형 간염 MMR 일본 뇌염 1 60/324(18.5) 20/281(7.12) 15/283(5.3) 37/273(13.6) 2 49/284(17.3) 22/227(9.69) 21/238(8.8) 34/230(14.8) 3 54/293(18.4) 22/249(8.84) 23/244(9.4) 45/248(18.1) 4 84/387(21.7) 39/328(11.9) 32/336(9.5) 50/303(16.5) 5 73/379(19.3) 41/314(13.1) 28/338(8.3) 63/323(19.5) 6 94/376(25.0) 40/306(13.1) 41/315(13.0) 58/257(22.6) 계 414/2,043(20.3) 184/1,705(10.8) 160/1,754(9.1) 287/1,634(17.6) * 부작용 경험자 수 /해당 백신의 접종자 수 백신별 부작용의 증상별 발생률을 보면, 발열과 발적 등 비특이적인 반응들이 높게 나타났는 데, 특징적인 것은 다른 백신에게서 나타나지 않은 액와 임파선염이 BCG 접종 이후에만 유일 하게 5건이 보고되었다는 점이다(표 ). 표 백신 접종 후 부작용 내용 (Type of adverse events following immunization by vaccination type) 단위: 건(1,000명당 발생수) 부작용 내용 백신종류 MMR B형간염 일본뇌염 BCG 발적 88 (50.2) 108 (63.3) 190 (116.0) 162 (79.3) 접종부위 동통 33 (18.8) 55 (32.3) 119 ( 72.8) 26 (12.7) 발진 6 ( 3.4) 3 ( 1.8) 0 ( 0.0) 2 ( 1.0) 발열 83 (47.3) 58 (34.0) 29 ( 17.7) 64 (31.3) 복통/구토 2 ( 1.1) 5 ( 2.9) 3 ( 1.8) 4 ( 2.0) 현기증/두통 1 ( 0.6) 5 ( 2.9) 2 ( 1.2) 3 ( 1.5) 액와임파선염 ( 2.5) 기타 0 ( 0.0) 2 ( 1.2) 4 ( 2.5) 1 ( 0.5)

105 제 2절. 우리나라 백신 접종 후 부작용 감시체계 개발 1. 감시체계 개발의 필요성과 목적 이 보고서의 서론 부분에서 기술한 바와 같이 백신으로 예방 가능한 전염병 예방의 가장 중 요한 접근 방법으로, 천연두 및 폴리오의 박멸을 비롯하여 예방 접종 사업은 그 효과가 증명된 바 있다. 그러나, 최근 백신 접종 후 사망을 포함하는 부작용 사례가 발생하였으며, 이것들이 언론을 통하여 보도됨에 따라 일반인은 물론 백신 접종 의료기관에서도 예방 접종에 대한 불신 이 조성되어 국가 예방접종 사업에 차질을 야기하였다. 우리 나라의 경우 백신 접종 후 부작용 발생 양상에 대한 기초 자료를 갖고 있지 못하여 이 와 같은 부작용 사례들이 발생하였을 때, 보건당국은 이 부작용 발생이 통상적인 것인지 아니 면 백신 생산에서 접종까지의 과정에 문제가 있어서 인지 명확한 판단을 하지 못하고 이에 따 라 국민들에게 명확한 자료로 제시할 수 없었다. 따라서 우리나라에 적합한 부작용 감시체계를 개발하고 이를 시행하는 것은 현 시점에서 매우 중요하고 필수적인 일이라고 할 수 있다. 이 연구의 목적은 총괄연구의 목표인 백신의 안정성 확보를 위한 기본적인 개발 연구로 백 신 접종 후 부작용 감시체계를 구축하는 것인데, 이 감시체계 구축의 목적은 백신 접종 후 발생 하는 부작용에 대한 자료를 체계적으로 수집하여, 분석함으로써 1 백신 접종 후 발생하는 부 작용의 양상을 파악하고, 2 특정 부작용이 집적(clustering)하여 나타나는 것을 조기에 발견하 며, 3 백신과 부작용간의 인과 관계 규명에 필요한 자료를 제공하고, 4 백신 개발 과정에서 파악하지 못한 부작용 파악하며, 5 합리적인 국가보상제도를 운영을 위한 기반 자료 구축한다. 2. 감시체계 개발 백신 접종 후 부작용 감시체계 1) 감시체계 모형 및 운영 방법 개발, 2) 감시체계 홈페이지 와 WEB 및 EDI를 이용한 신고 및 보고 체계 개발, 3) 감시체계 시범 실시, 4) 개발된 감시체계 소개 활동 등의 과정을 거쳐 개발하였으며, 자세한 일정은 표 에 제시하였으며, 각각 과정 에 대하여 다음에 간략하게 기술하였다(표 )

106 표 백신 접종 후 부작용 감시체계 연구 사업 일정(Developmental schedule of surveillance system for adverse events following immunization) 날짜 수행 내역 4월 13일 방역과 (경기, 인천 및 강원 지역 보건소 예방접종 대상) 사업내용 설명회 5월 14일 서울시 소아감염학회 이사회 사업 내용 설명회 5월 26일 소아과 개원의 협의회 사업 내용 설명회 6월 12일 부작용 감시체계 연구 회의 7월 1일 수원초등학교 백신부작용 설문조사 7월 5일 파주 영도초등학교 백신부작용 설문조사 7월 6일 양평 옥천초등학교 백신부작용 설문조사 7월 7일 화성 동탄초등학교 백신부작용 설문조사 7월 8일 구리 토평초등학교 백신부작용 설문조사 7월 11일 백신 접종 후 부작용 전화 설문 조사 시작 7월 12일 의정부 서초등학교 백신부작용 설문조사 7월 13일 김포 금란초등학교 백신부작용 설문조사 7월 14일 부천 상지초등학교 백신부작용 설문조사 8월 7일 부작용 감시체계 연구 회의 8월 13일 구체적인 구축 계획 설명회 8월 20일 부작용 감시체계 홈페이지 일차 개설 8월 23일 서울시 보건소, 병의원 대상 사업 내용 설명회 및 설문조사(강남) 8월 25일 경기 남부 보건소, 병의원 대상 사업내용 설명회 및 설문조사(양재) 8월 26일 경기 동부 보건소, 병의원 대상 사업내용 설명회 및 설문조사(수원) 8월 27일 경기 서북부 보건소, 병의원 대상 사업내용 설명회 및 설문조사(고양) 9월 8일 부작용 감시체계 홈페이지 upgrade 9월 9일 보건소 대상 백신 접종 후 부작용 감시체계 홈페이지 및 보고 방법 설명회 9월 20일 29개 보건소 백신 접종 후 부작용 신고 자료 접수 시작 10월 4-8일 백신 접종 후 부작용 감시체계 연구를 위한 일본 후생성 방문 10월 22일 광주군 보건소 사업 내용 설명회 10월 27일 서울시 소아과 개원의 협의회 사업 진행 보고회 11월 12일 광주군 의사회 백신부작용 사업 내용 설명회 및 설문조사 11월 19일 성동구 의사회 백신부작용 사업 내용 설명회 및 설문조사 11월 30일 소아 감염학회에서 개발 내용 발표 12월 7일 서울, 경기 지역 8개 보건소 대상 감시체계 설명회 시행과 설문조사

107 가. 감시체계 모형 및 운영 방법 개발 문헌 고찰과 연구팀의 논의를 통해 부작용 감시체계의 틀을 갖추고, 운영 방법을 개발하였 다. 이와 같이 개발된 감시체계에 대하여 소아감염학을 전공하는 학자, 보건소 예방접종 담당자 및 소아과 개원 의사들을 대상으로 사업 설명회를 실시하고, 의견을 수렴하여 체계를 보완하였 다. 이러한 과정을 통하여 감시체계 운영을 위한 부작용 신고 대장과 부작용 역학 조사서 등의 양식을 만들었다. 나. 감시체계 홈페이지와 WEB 및 EDI를 이용한 신고 및 보고 체계 개발 또한 감시체계를 통하여 발견된 사례들을 신속하게 보고하고, 원활한 의사소통과 자료의 환 류를 위한 홈페이지가 개발하고, 지속적으로 업그레이드하여 8월 20일에 일차 개통하고, 9월 8 일에 수정 보완된 홈페이지를 개통하여 이후 보건소 예방접종 담당자와 소아과 개원의를 대상 으로 한 설명회에서는 개발된 감시체계의 목적, 내용 및 운영 방법과 함께 홈페이지를 이용한 신고 및 보고 방법을 함께 교육하였다. 다. 감시체계 시범 실시 시범 보건소와 병의원의 경우 아직 컴퓨터와 통신망이 갖추어지지 않은 곳이 많았으므로 시 범 실시 기간 중 신고와 보고는 통신 이외에 우편, 팩스 및 전화 등을 이용하였으며, 앞으로는 Web 혹은 EDI를 통하여 보고가 이루어질 수 있도록 하였다. 9월부터 서울 경기 지역의 27개 보건소가 참여하여 감시체계를 시범 운영할 수 있게 되었다 (표 )

108 표 시범 실시 지역(Preliminary project areas of surveillance system for AEFI) 일련번호 시 도 시 군 구 일련번호 시 도 시 군 구 1 강동구 15 하남시 2 강남구 16 과천시 3 서초구 17 구리시 4 서울시 송파구 18 군포시 5 성북구 19 광명시 6 성동구 20 평택시 7 광진구 21 시흥시 경기도 8 수원시 권선구 22 이천시 9 성남시 수정구 23 안성시 10 성남시 중원구 24 김포시 11 경기도 성남시 분당구 25 광주군 12 안양시 만안구 26 양주군 13 안양시 동안구 27 화성군 14 고양시 덕양구 이 때 시범 실시 지역은 이 주관연구의 제3세부연구과제인 MMR접종 후의 뇌수막염 발생 에 관한 연구와 협조 하에 실시하였다. 제3세부과제 연구는 10월 중에 완료되었으나, 이 시범 사업은 지속적으로 실시하였으며, 현재에도 시행 중에 있다. 9월부터 실시한 시범 사업에서는 27개 보건소와 각 보건소별로 2개 병의원을 선정하여 시범 실시를 시행하였는데, 앞으로 전국적으로 실시할 때는 모든 보건소와 모든 병의원이 참여하는 감시체계이기 때문에 11월에 서울시와 경기도에서 2개 보건소를 선정하고, 각 보건소의 모든 병의원이 참여하는 감시체계 운영을 위한 설명회를 개최하고, 시범실시를 시작하였다. 라. 개발된 감시체계 소개 활동 이와 같이 개발된 감시체계에 대하여 11월 30일에는 소아감염학회 추계학술대회에서 발표 하였으며, 12월 7일에는 서울과 경기도 보건소 중 시범사업에 참여하지 않았던 보건소를 선정 하여 예방접종 담당자와 방역 담당자를 대상으로 개발된 감시체계를 소개하였으며, 이 감시체 계에 대한 설문 조사를 실시하였다. 또한, 보건 예방접종 담당자가 관할 지역 병의원 10개씩을 선정하여 개발된 감시체계에 대하여 설명하고, 설문조사를 직접 시행함으로써 감시체계를 소개 하는 한편, 앞으로 운영을 위하여 감시체계에 대한 의견을 수렴하였다

109 3. 백신 접종 후 부작용 감시체계 가. 감시체계 모형 우리 나라의 경우 아직 다른 약물 부작용 감시체계가 만들어지지 않았으며, 백신은 생물학 적 제재로 다른 약물과 다른 특성(lot specific irregularity)이 있다는 점을 고려하여 독립적인 백신 접종 후 부작용 감시체계를 개발하였다. 현재 국제적으로 대표적인 감시체계는 미국 VAERS와 WHO가 제안한 AEFI 감시체계를 들 수 있는데 VAERS의 경우 WHO가 제안하는 것에 비해 운영비가 많이 든다는 제한점이 있는 것으로 평가되고 있다. 따라서, 우리 나라는 WHO에서 제안하는 감시체계 모형을 기본으로, 미 국의 VAERS을 참조하여 감시체계 개발하는 것이 바람직할 것으로 판단되었으며 기본적인 모 형의 아래의 그림과 같다(그림 3.2.4). 그림 부작용 감시체계의 모형 (Model of surveillance system for AEFI) 나. 신고 및 보고 부작용 목록과 사례 정의 백신 접종 이후에 나타난 증상 증후 중 보고체계를 통하여 신고해야 할 대상의 목록도 세

110 계보건기구에서 권장하는 부작용으로 하였는데, 그 내용은 미국 및 카나다 등지에서 보고 받는 부작용 목록과 대동소이하였다. 부작용 목록은 다음의 표 과 같다(표 ). 이번 감시체계 개발에서는 WHO에서 제시한 부작용만을 보고하는 것으로 하였으나, 앞으 로 감시체계를 운영하면서 보고하여야 할 목록 추가가 필요할 것으로 생각한다. 실제 일선 보건의료기관에서 부작용 사례를 신고함에 있어서 신고 및 보고 목록만을 제시하 면 의료인마다 서로 다른 정의로 사례를 선정하게 되어 신고자들간의 표준화가 이루어지지 않 으며, 또한 신고를 하는 사람과 신고 받는 사람간의 시각 차이 때문에 신고와 관련하여 갈등이 있을 소지가 있다. 따라서, 세계보건기구에서 제안하는 각 부작용의 사례 정의를 중심으로 만들 었다(부록 참조). 표 보고 부작용 목록 (List of AEFIs to be reported) 구분 국소 부작용 중추신경계 부작용 기타 부작용 내용 - 접종부위의 농양 - 임파선염 (화농성 임파선염 포함) - 기타 심한 국소 부작용 - 급성 마비 - 뇌증 - 뇌염 - 수막염 - 발작 - 알러지 반응 - 아나필락틱 쇼크 - 관절염 - 범발성 BCG-its - 발열 - 골염 혹은 골수염 - 지속적인 울음 - 폐혈증 - toxic-shock syndrome - hypotensive-hyporesponsive episode (shock collapse) 상기 부작용 외 접종 후 4주 이내에 발생하는 기타 심하거나 특이한 부작용-사망 등 4. 신고 대장 양식 개발 일반적으로 백신 접종 후 이상 증상이 나타나면 보호자들은 전화 혹은 방문하여 증상을 호 소하게 된다. 그러나, 대부분의 경우 그 증상은 경미한 것으로 부작용 역학조사가 필요 없다. 이런 경우에는 신고 대장에 그 내용을 적고 보호자에게 설명을 해주는 것으로 완료할 수 있다. 이와 같이 보호자가 전화 혹은 방문하여 증상을 호소하는 사례를 기록하는 신고 대장 양식을 개발하였다(양식 부록 참조)

111 5. 부작용 역학조사서 개발 부작용 사례 조사를 위한 역학조사서의 내용은 세계보건기구에서 권장하는 양식과 미국, 일 본, 카나다 및 호주의 양식 등을 검토하여 개발하였는데, 신고 및 보고의 간편성을 위하여 필수 적인 변수만을 제한하여 개발하였다. 개발된 역학조사서에 포함된 내용을 다음과 같다. 맨 마지 막의 기타 사항에는 역학조사서에 포함되어 있지 않으나 보고를 받는 기관에서 알아야 할 내용 을 기술할 수 있도록 하였다(양식 부록 참조). 가. 신고 및 보고 기관 관련 변수 1) 시도 코드 2) 시군구 보건소 코드 3) 신고기관 (요양기관 코드) 나. 부작용 발생자의 인적 특성 4) 성명 (모르는 경우는 비워두며, 나중에 수정이 가능하도록, overwrite) 5) 보호자 성명 6) 주소 (우편번호 포함) 7) 주민등록번호 8) 연락처 전화번호 다. 부작용 발생과 관련된 사항 9) 접종일 (필요한 경우 시간까지 기록할 수 있도록 함) 10) 발생일 (필요한 경우 시간까지 기록할 수 있도록 함) 11) 진단일 (필요한 경우 시간까지 기록할 수 있도록 함) 12) 신고일 (필요한 경우 시간까지 기록할 수 있도록 함) 13) 부작용의 종류 ; 두자리 15) 결과 ; 한자리 (나중에 수정 가능 ; overwrite) 1 현재 진행 중 2 완전 회복 3 후유증 남음 4 사망 여부

112 라. 의심되는 백신에 대한 사항 백신 종류 백신 접종 내용* 백신 LOT번호 백신 제조회사** 백신 폐기일자 첫번째 16) 17) 18) 19) Date 두번째 20) 21) 22) 23) Date 세번째 24) 25) 26) 27) Date * 1 BCG, 2 B형 간염, 3 DTaP, 4 OPV, 5MMR, 6 일본 뇌염, 7 Td, 8 Rubella ** 백신회사 Code 마. 부작용 역학조사의 필요성 28) 부작용 역학 조사의 필요성? 필요함 필요치 않음 모르겠음 바. 기타 사항 6. 구체적인 신고 및 보고 방법 백신 접종 후 부작용이 발생한 경우 대부분 환자의 보호자가 제일 먼저 인지하여 병의원 혹 은 보건소에 전화 혹은 방문하여 증상을 호소하는 것으로부터 시작된다. 이 후 보건의료기관에 서는 그 증상을 검토 혹은 진료를 한 뒤 평가하여 백신과의 인과성에 대한 조사를 한다. 이와 같은 감시체계의 목적은 여러 기관에서 신고 혹은 보고된 자료들을 수집하여 부작용이 어떤 특 정 지역, 특정 시기, 특정 집단에 집적하여 나타나는지를 파악하고 집적하여 나타나는 경우 그 원인을 규명하는 것이며, 이 같은 신고와 보고, 그리고 역학 조사에 대한 기관별 역할을 간략하 게 도식화하면 다음과 같다(그림 3.2.5)

113 국립보건원 방역과 시도 보건과 보건소 병의원, 보건소 등 백신 접종 후 부작용 발생 - 수집된 자료로 전국적인 통계 작성 및 부작용 집적 파악 - 시도 보건과에서 작성한 역학 조사서를 검토 국가보상 여부 판단(예방접종심의위원회) - 보건소 보고 역학조사서를 사례별로 검토 인증하고, 인증 완료 시 즉시 방역과로 보고 - 사례들을 수집하여 통계를 작성하고 부작용 집적을 파악함 - 국가보상제도 기준에 합당한 경우 혹은 부작용 집적이 있는 경우 시도 백신 부작용 역학 조사반이 역학 조사를 실시 - 역학 조사 결과를 국립보건원 방역과에 보고 - 사례 검토를 통해 추구조사 대상 사례를 보건소에 통보 - 보고 대상 부작용에 대하여 역학조사서 작성 - 역학조사서는 진료의사와 보호자와의 면접으로 실시 - 역학조사서 작성 완료와 함께 시도 보건과에 발송 - 신고된 사례를 종합 지역 내 부작용 집적 여부 파악 - 역학조사서 작성 시 백신 부작용 역학조사에 대한 의견을 개진 - 보건과로부터 통보받은 사례에 대하여 추구 조사 시행 - 보호자가 전화/방문으로 부작용을 호소하면, 신고 대장 작성 - 보고 대상 부작용인 경우 보건소에 신고 - 그 외 경미한 부작용은 보호자에게 설명하고 치료 및 관찰 그림 백신 접종 후 부작용 신고 및 보고 관련된 기관의 역할 (Roles of health facilities and health authorities in surveillance system for AEFI) 가. 백신 접종 후 부작용 사례의 인지 제일 먼저 부작용 사례를 인지하는 것은 주로 보호자에 의해서 이루어지기 때문에 보호자의 역할은 매우 중요하다. 보호자는 백신 접종 후 부작용이 발생할 수 있다는 사실과 경미한 반응 은 정상적으로 나타날 수 있는 생체 반응이라는 사실 등을 알고 있어야 한다. 그리고 즉시 의료기관을 방문해야 할 백신 부작용에 대해 알고 있어야 하며 백신 부작용 보 고제도, 피해 보상제도 등이 있다는 것도 알고 있는 것이 바람직하며 이를 위해 교육이 중요하 다

114 나. 백신 접종 후 부작용 사례를 상담 혹은 진료한 보건의료기관 병의원은 접종 후 부작용 발생자 발견 시 이를 기록하고 경미한 부작용에 대해서는 적절한 의학적 조치를 취하고 보호자에게 설명에게 자세하게 설명해 주어야 한다. 전화로 상담을 하거 나 혹은 방문하여 진료를 한 모든 사례들에 대하여 신고 대장에 기록을 해 두는 것은 사후 관 리는 물론 경미한 부작용이 얼마만큼 발생하는지를 파악하는 중요한 자료원이 될 수 있다. 앞에서 부작용 보고 기준에 맞는 사례에 대해서는 관할 보건소에 신고하는데, 전자 통신이 가능한 경우에는 이 연구에서 개발한 인터넷 통신으로 신고를 하며, 통신을 할 수 있는 여건이 아직 이루어지지 않은 경우에는 우편, 팩스, 및 전화로 신고한다. 보건소에서 접종한 사례에 대하여 부작용 매주 월요일마다 시도 보건과에 신고 대장을 전송 하고, 한 주일 동안 부작용 사례가 없는 경우에도 해당 사항 없음 으로 명시하여 zero report 를 실시한다. 다. 신고 받은 보건소의 역할 보건소는 보건소와 병의원에서 파악된 부작용 발생자 신고 내용에 대하여 역학 조사서를 작 성한 뒤, 그 조사서를 EDI로 시도 보건과에 보고한다. 보고 대상 사례에 대해서는 부록으로 첨 부한 지침에 따라 역학조사서를 작성하며, 보건과에서 통보한 뒤에도 필요한 경우에는 일정 기 간 이후 추구 조사를 실시하여 역학조사 내용을 보완한다. 단, 역학조사를 시행하기 위해서는 부작용 사례를 발견한 보건의료기관의 의무기록 열람 혹 은 의사와 면담, 그리고 보호자의 면담이 필요한 경우가 있다. 이와 같은 조사 시행 시에 의료 기관에는 최소한의 부담이 가도록 하며, 보호자에게는 필요 이상의 불안감을 갖지 않도록 주의 하여야 한다. 또한, 우리나라 국가보상제도 기준에 합당하지 않는 사례는 진료비 등이 보상이 되지 않는다는 점을 유의하고 접촉하여야 한다. 또한, 보건소 자체, 시도 보건과 혹은 국립보건원에서 시행한 역학 조사의 결과를 보호자와 신고한 보건의료기관에게 환류하여야 한다. 특히, 특별한 부작용이 발생하였거나, 부작용 사례 의 집적이 발견되었을 때는 적절한 지침과 함께 빠른 시간에 보건의료기관에 통보하여야 한다. 이와 같은 정보의 환류는 신고 보건의료기관과의 원할한 협력관계를 유지시켜주고 이것이 신 고율 제고에 큰 역할을 한다. 라. 시도 보건과 보건소에서 보고된 역학조사서(EDI)를 사례별로 검토 인증하고, 인증 완료 즉시 방역과로

115 보고하며 국가 보상제도 기준에 합당하거나 혹은 부작용 집적이 관찰되는 경우 시도 백신 부 작용 역학조사반을 통해 역학조사를 실시한다. 사례들을 수집하여 통계를 작성하고 부작용 집적을 파악하며 인증 결과 추구조사해야 할 심 각한 사례가 발생한 경우 보건소에 이의 추구 조사를 지시한다. 시도 보건과에서 시행한 부작용 역학 조사의 결과, 그리고 수집된 감시체계 자료 분석을 통 하여 얻어진 정보, 그리고 국립보건원에서 전국 자료를 분석하여 얻어진 정들을 관내의 보건소 에 적시에 환류하여, 보건소가 그 정보를 예방접종 사업에 적극 사용할 수 있도록 하여야 한다. 마. 방역과 전국 시도 보건과에서 보고해 오는 부작용 역학조사서를 수집하여 부작용 발생 양상을 파악하며, 특정 부작용의 집적 상황을 모니터한다. 시도 보건과의 부작용 역학조사반의 결과 서를 검토하고 예방접종 심의위원회의 심의를 거쳐 국가보상 여부를 판단한다. 전국으로부터 확보된 자료를 이용하여 통계를 작성하여 소식지나 홈페이지 등을 통해 일 선의료기관과 국민들에게 환류한다. 바. 시도 보건과의 부작용 역학조사의 기준 우리 나라 국가 예방접종 보상 대상 부작용 기준에 적합한 사례에 한하여 현재 16개 시도에 구성되어 있는 시도 백신부작용역학조사반이 역학조사를 실시한다. 이 기준이 너무 높아 적절 한 보상을 할 수 없다는 지적들이 있는데, 이 부작용 감시체계 운영을 통하여 자료가 수집되면 기준 수정이 가능할 것으로 생각한다. 이렇게 기준이 수정되면 시도 백신부작용 역학조사반의 조사 영역이 넓어질 것이다. 7. 수집된 자료 분석 결과 통계표 감시체계 운영을 통해 얻어진 결과들을 토대로 다음과 같은 통계 결과를 제시할 수 있을 것이 다. - 연도별/접종장소(민간, 공공)별 부작용 보고 건 수 - 연도별/지역별 부작용 보고 건 수(접종량에 의한 발생률 제시) - 백신별/부작용별 보고 건 수 - 연도별/백신별 부작용 발생률(백신 접종량에 근거, 혼합접종 형태별)

116 - 연도별/백신별/부작용의 위중도별 보고 건 수 - 백신별/부작용의 종류, 발생 연령, 발생 시기, 추적 조사 결과 이러한 결과는 분모가 없기 때문에 제한적으로 사용될 수밖에 없는데, 카나다의 경우와 같 이 제약회사의 백신 생산량을 분모로 하여 발생률을 추정하는 방법도 고려할 수 있다. 앞으로 백신 접종 등록 사업(vaccine registry)이 완성되면, 백신별 접종량을 정확하게 파악할 수 있게 되고, 부작용 사례들과 연계(linkage)하여 백신 접종량 당 부작용의 발생률을 산출할 수 있을 것이다. 8. 전자 통신을 이용한 보고를 위한 전산프로그램 개발 감시체계의 효율성과 정확성을 높이기 위하여 전산 프로그램을 개발하였으며 이 인터넷 정 보시스템이 시험 운영 중에 있다. 이는 인터넷을 기반으로 하여 EDI(Electronic Document Interchange)로 문서를 교환하게 되 는데, 기존에 서면으로 보고하던 것에 비해 실시간으로 신속하게 보고할 수 있을 뿐만 아니라 신고 및 보고된 데이터를 체계적으로 저장/ 관리하여 활용할 수 있다는 장점이 있다. 또한 법 정 전염병 신고 및 보고도 EDI를 통해 이루어지게 되어 있어, 백신으로 예방가능한 전염병들의 데이터 연계 및 효율적인 관리가 기대되며 자료의 보안 문제에서도 단순한 웹 기반 보고체계보 다 안전하다는 장점이 있다. 보고체계의 구성은 그림 ,2과 같다. 그림 보고체계의 흐름도(Flowchart of electronic surveillance system)

117 그림 보고체계의 흐름도(Flowchart of electronic surveillance system) 이러한 보고체계를 통해 보고가 이루어지는 경로는 다음과 같다 백신 접종 기관(병의원)에서 백신 접종 후 부작용이 발생되면 전화 및 팩스로 보건소에 신고를 한다. 보건소는 신고가 들어온 데이터를 EDI를 통하여 입력한다. 입력된 데이터는 EDI중계소에서 보건소의 ID와 password를 확인하여 저장하게 된다. 시도보건과는 EDI중계소에 입력된 데이터를 승인 혹은 반려한다. 승인된 데이터는 다시 EDI중계소를 거쳐 마지막으로 국립보건원의 server에 저장된다. 반려된 데이터는 다시 EDI중계소를 거쳐 보건소로 되돌아간다. EDI를 통하여 보고된 자료는 국립보건원 DB로 관리되어 다음의 정보들을 제공한다. - 감시체계 자료로부터 생산된 각종 통계와 정보 - 백신 부작용 교육자료 및 학술문헌 정보 - 보건소 자료 - 이외 개발된 각종 정보들은 인터넷으로 제공 민간 공공의 보건의료인들, 그리고 일반 국민들이 접하게 될 백신 접종 후 부작용 홈페이지 는 다음과 같이 구축되어 있다. 현재는 운영의 효율성을 위해 국립보건원 DISWEB에 홈페이지 를 구축하였으며 이를 통해 EDI신고를 할 수 있도록 되어 있으나 추후 독립적인 사이트 개설과 활용에 대해 고려해보아야 할 것이다

118 9. 시범 기관 보고 사례 분석 가. 시범 기관 분포와 보고 건수 조사에 참여한 지역 보건소는 서울의 7개소와 경기도의 20개소였으며 각 보건소별로 협조 관계가 좋은 관내 소아과 2곳을 보건소에서 지정하여 보고 연락체계를 갖추도록 하였다. 서울 성동구와 경기도 광주군 보건소의 경우, 관내 예방접종을 실시하는 전 의료기관에 대하여 신고 를 받도록 하였다. 중간 탈락한 두 개 보건소를 제외한 25개 보건소에서 연구기간 만료 시점 ( ~ )까지 매주 보고하였으며 발생례가 없는 경우에도 미보고와 구분하기 위 하여 보고를 하였다. 이렇게 하여 연구기간 동안 총 92건의 부반응 사례가 보고되었다(표 ). 표 시범 기관의 분포와 보고 건 수(괄호 안) (Name of local heath authorities participated and No. cased reported) 시/도 서울시 (7개 지역) 경기도 (20개 지역) 보건소 강동구(21), 강남구(0), 서초구(1), 송파구(1), 성동구(4), 광진구(0), 성북구*(12) 수원시 권선구(2), 성남시 수정구(0), 성남시 중원구(10), 성남시 분당구(0), 안양시 만안구(2), 안양시 동안구(0), 고양시 덕양구(0), 하남시*(0), 과천시(0), 구리시(0), 군포시(0), 광명시(18), 평택시(0), 시흥시(9), 이천시(0), 안성시(9), 김포시(0), 광주군(0), 양주군(3), 화성군(0) *두 개 보건소는 중간 탈락 나. 부반응 사례의 분포 전체 보고 사례는 남자 49명으로 여자 31명에 비해 많았지만 성별이 기재되지 않은 경우 가 12명이나 되어 남자가 더 많았다고 말하기는 어렵다. 연령별로는 10~18개월이 39명 (42.4%) 가장 많았는데 이는 이 시기가 MMR과 DPT 추가 접종을 실시하는 시기로써 예방접 종자의 숫자가 많았기 때문으로 추측할 수 있다. 또한 BCG와 B형 간염, DPT와 OPV를 접종 하는 6개월 이하의 영아들에서 22명(23.9%) 발생한 것도 비슷한 이유로 설명할 수 있을 것이 다(표 )

119 표 부반응 사례의 성별 연령별 분포(Adverse events following immunization by sex & age) 단위: 명(%) 연령(개월) 성별 남자 여자 미상 계 0~6 11 (22.4) 9 (29.0) 2 (16.7) 22 (23.9) 7~12 8 (16.3) 1 ( 3.2) 1 ( 8.3) 10 (10.9) 13~18 17 (34.7) 16 (51.6) 6 (50.0) 39 (42.4) 19~24 2 ( 4.1) 1 ( 3.2) 1 ( 8.3) 4 ( 4.3) (22.4) 4 (12.9) 2 (16.7) 17 (18.5) 계 49(100.0) 31(100.0) 12(100.0) 92(100.0) 가장 흔한 부작용은 발열(59명)이었는데 이들이 모두 사례 정의에 따른 고열(직장 체온 38~ 39 ) 이라고 보기는 어렵다. 발열과 관련하여 가장 많은 예방접종의 종류는 MMR(40건)이었으 며 DPT가 17건으로 다음을 차지하였다. 다음으로는 접종 부위 발적, 경결, 부종 등의 국소 부작 용이 18건으로 많았는데, 그 대부분(16건)은 DPT 접종과 관련 있는 것으로 보고되었다. 다른 국소 부작용으로 액와부 림프절 종창이 3례 보고되었는데 이는 모두 BCG접종 이후에 발생한 것으로 나타났으며 임파선 결핵을 진단받은 경우가 1례 있었다. 전신 증상으로는 발진과 두드 러기가 11례 보고되었는데 대부분이 MMR 접종 이후에 나타난 것으로 보고되었다. 또한 보채 는 경우가 10례 보고되었는데 대부분 DPT 접종 이후에 나타났으며, 경련이 2례 보고되었지만 편도선염에 의한 열성 경련으로 추정되어 사례정의에 나타난 본래의 중추 신경 장애로 보기는 어렵다. MMR 접종 이후 홍역으로 진단된 사례 1례와 뇌수막염 1례가 보고되었으며 DPT와 OPV 접종 이후 저혈압-저반응으로 추정되는 사례도 1건 보고되었다(표 )

120 표 접종 백신 별 부반응의 종류(Adverse events following immunization by vaccine type) 단위 : 명(복수 응답 가능) 부반응** BCG DPT HBV MMR DPT+OPV 계 국소 부반응 접종 부위 발적 접종 부위 경결 접종 부위 종창 림프절 종창 결핵성 임파선염 중추신경계 부반응 뇌수막염 기타 부반응 발열 홍역 추정 저혈압-저반응 추정 기타 부반응 발진 구토 보챔 경련* 설사 두통 두드러기 계 * 편도선염에 의한 열성 경련 추정 ** 국소 부반응 : 접종부위 경결,발적, 종창 및 림프절 종창(결핵성 림파선염 포함) 중추신경계 부반응 : 뇌수막염 (경련은 기타2에 포함) 기타 부반응 1 : 발열(홍역 포함), 저혈압-저반응 기타 부반응 2 : 사례정의에 언급되지 않은 것으로서 보챔, 발진, 두드러기, 구토, 설사, 두통 등 접종시기와 증상 발현 시기가 분명하게 기재된 총 83건 중 접종 1일 이내에 증상이 나타난 경우가 46례로 절반 이상을 차지하였으며 그 중 31례(67.4%)가 DPT 접종 후에 발생한 것으로 나타났다. 2주 이후에 발생한 부작용은 14례였으며 이 중 11례(78.6%)가 MMR접종과 관련 있 는 것으로 보고되었다(표 )

121 표 백신 접종과 부작용 발생일까지의 시간 간격 분포(Time intervals between vaccination & adverse events following immunization) 단위 : 명(복수 응답 가능) 종류 기간(일) BCG DPT HBV MMR DPT+OPV 계 ~ ~ 계 다. 부작용 사례의 접종 기관과 발견 기관 분포 전체 보고 사례 92건 중 소아과에서 예방접종을 실시한 경우는 1례에 불과하였고 나머지는 모두 보건소에서 접종한 경우였다. 접종 후의 건강 상태 이상으로 병의원을 방문한 경우는 전 체 92건 중 모두 7례인 것으로 나타났다. 이러한 결과는 일반적으로 병의원보다 보건소에서의 백신 접종량이 많아서일 수도 있지만 민간 병의원의 신고율이 낮은 것이 더 큰 이유라고 생각 된다. 미국의 경우 1991~1996년 동안 백신 제조자의 보고가 39.0%를 차지하였으며 32.8%는 주 보건당국에 의해 이루어졌고 민간 의료공급자는 전체 보고의 14.6%를 차지했다는 것을 볼 때 36) 2000년도부터 이 감시체계를 전국적으로 실시하기 위해서는 사전에 민간부문의 보고율을 높이기 위한 충분한 노력이 필요할 것으로 생각한다. 라. 사례 보고 (1) 결핵성 임파선염 : 이 (남 5개월) 년 5월 13일 출생 - 6월 11일 보건소에서 BCG(대한결핵협회 98-8) 접종 - 9월 초에 목욕 도중 우연히 좌측 액와부의 mass 촉지되어 관찰 중 크기 커짐 - 9월 29일 대학 병원 방문 36) Terracciano G, Chen R & Lloyd J. Surveillance of adverse events following vaccination

122 Tbc lymphadenitis 진단받고 입원, 절제술 시행, INH 투약 - 10월 18일 보고 (2) 뇌수막염 : 장 (남 5세) 년 10월 13일 출생 년 8월 30일 보건소에서 MMR( ) 접종 - 9월 18일 새벽부터 발열, 구토, 두통 호소 - 9월 18일 대학 병원 방문 spinal tapping, 뇌수막염 진단(추후 국립보건원에서 mumps 바이러스 분리됨) - 9월 19일 보고 (3) 심한 발진 질환 발생 : 이 (남 27개월) 년 7월 23일 보건소에서 MMR 접종 - 8월 11일 40 에 이르는 고열과 상지, 상체에 발진 출현 - 8월 12일 소아과 의원 방문하여 홍역 진단 - 8월 13일 보고 (4) 저혈압-저반응 추정: 유 (여 4세) 년 3월 3일 출생 년 11월 25일 오후 4시 개인 소아과 의원에서 PDT(제일제당 8003)와 OPV(한국 백신 PS9906-2) 접종 후 5~7분 사이 dizziness, sweating 보여 이학적 검사 시시한 결과 pale appearance, pulse 65~70/min, BP 88/60 이었으며 별다른 치료 없이 1~2분 후 증상 소 실되고 pulse 88/min되어 한 시간 관찰 후 귀가시킴 - 11월 26일 부작용 조사서 이용하여 보건소에 보고 마. 보고 자료에 대한 평가 (1) 백신 접종량에 대한 자료 부재 이와 같은 형태의 감시체계가 갖고 있는 공통적인 문제이지만 분모, 즉, 백신 접종자에 대한 자료가 없기 때문에 부작용 발생률을 산출할 수 없다. 단, 보건소의 경우에 한하여 접종량을 파 악이 가능하므로 추가 조사 작업이 이루어 지면 발생률 산출이 가능하다. 앞으로 예방접종 등 록 제도가 만들어지면 민간의료기관까지 포함하는 발생률 산출이 가능할 것이다

123 (2) 민간 의료기관의 신고율 저조와 보건소 별 보고률의 큰 변이 민간의료기관에서 보고된 사례가 전체 92례 중 1례에 지나지 않았으며, 지역별 보고 건수의 변이가 매우 컸다. 앞에서도 지적하였지만 신고율의 제고할 수 있는 방안과 함께 각 지역간의 감시체계 운영의 표준화 과정이 필요할 것으로 생각한다. 신고율 제고와 지역별 표준화는 개정 된 전염병 예방법 시행과 더불어 신고 동기 부여가 가능할 것이지만, 철저한 교육과 홍보를 강 화하여야 할 것으로 생각한다. 향후 보건소별로 연간 접종량과 연간 보고를 비교해보는 것이 필요하며, 현지 방문이나 서 베이 등을 통해 시범 실시에 대한 일선 담당자들의 의견 수렴의 장이 있어야 할 것이다. (3) 자료의 완전성 백신 접종일이나 증상 발현일, 백신의 lot No 등 핵심적인 사항이 기재되지 않은 경우가 상 당수 있었고 팩스 전송의 경우 자료를 주고 받는 과정에서 오류 발생 가능성이 있었다. 팩스 전 송 상의 오류는 앞으로 EDI로 보고하게 되면 오류가 없어 질 것으로 생각하나, 보고서의 완결 성 제고를 위하여 앞으로 보고 여부만 확인하는 것이 아니라 내용을 검토하여 누락된 핵심 정 보를 보완할 수 있도록 하여야 할 것이다. 이와 같은 작업은 주로 시도 보건과에서 역학조사서 를 인증하는 과정에서 시행하여야 한다. (4) 부반응에 대한 등록 대장 기록과 역학조사 실시의 기준 마련 시급 시범 운영기간 동안 보고된 사례들 중 비교적 인과관계 높을 것으로 생각되는 사례들에 대 해서 현지 역학조사가 실시되지 못했는데 이는 기준의 불분명성과 감시체계 운영자와 일선 예 방접종 담당자간의 명확한 업무 협조 관계가 아직 만들어지지 않아 기인한 문제라고 생각한다. 앞으로 본격적으로 감시체계를 운영할 때에 신고 대장에 모든 증상과 증후의 사례를 기재하 되 사례정의에 정해진 환례들에 대해서는 추가적인 역학조사서를 반드시 작성하도록 분명히 하고, 자료에 대한 철저한 검토 필요할 것으로 생각한다. 바. 시범 운영 지역의 설문조사 결과 이 조사는 예방접종을 시행하는 보건소와 병의원의 예방접종 실시 현황을 파악하고 백신 접 종 후 부작용 경험 여부, 부작용 감시체계에 대한 필요성 등에 의견을 파악하기 위하여 실시하 였다. 백신접종 후 부작용 감시체계의 시범 운영 지역에 대하여 보건소와 민간 병의원을 대상

124 으로 예방접종 관련 설문을 시행하였다. 조사기간은 까지이었으며 설문 조사 방법은 자기 기입식이었다. 실제 설문 조사는 2단계로 이루어졌는데 1차 설문 조사는 8월부터 9월사이, 그리고 11월에 서울과 경기도 지역별 백신 접종 후 부작용 감시체계 설명회 실시할 때 병의원 의사들과 보건 소 담당자들에게 설문지를 배포하여 작성하도록 하였다. 2차 설문조사도 보건소와 병의원 설문조사를 실시하였는데, 보건소에 대한 조사는 12월 7일 8개 보건소 예방접종 담당자 교육 시 교육 참석자를 대상으로 설문조사를 실시하였다. 관할 지역 병의원에 대한 조사는 보건소 예방접종 담당자에게 조사 요령을 교육하고, 담장자가 직접 병의원을 방문하여 설문조사를 실시하도록 하였다. 설문에 응한 기관은 서울 경기 지역의 보건소 31개소와 병의원 165개소로 총 196개 기관이 조사에 참가하였다. 설문 내용은 크게 백신의 구입과 보관, 접종, 접종 기록, 접종 후 부작용에 관한 것들로 구성되어 있다. (1) 조사 대상자의 인적 특성 설문조사에 응한 병의원 의사들의 인적 특성을 살펴보면, 연령은 응답자 123명 중 40대가 46 명(36.6%)로 가장 많았으며 30대가 43명(35%) 다음을 차지하여 이들이 전체의 70% 이상을 차 지하는 양상을 보였다. 성별은 남자가 85%를 차지하였으며 개원 연 수는 전체응답자 101명 중 10년 미만이라고 응답한 사람이 60명(59.4%)로 주로 연령 구조를 반영하는 결과를 보였다. 의료 기관의 형태는 의원급이 93.5%로 대다수를 차지하였으며 응답자의 전공은 소아과 31명(24.4%) 와 가정의학과 27명(21.3%), 내과 18명(14.2%), 일반의 9명(7.1%)의 순서를 보였으며 기타로 산 부인과, 안과, 이비인후과 및 정형외과 등이 있었다. (2) 백신 구입 과정 백신 구입 기준에 관한 설문에서 병의원은 인지도를 가장 우선 순위에 두었으며 그 외 효과 와 부작용 발생을 중요하게 생각하는데 비해 가격은 크게 고려의 대상이 아닌 것으로 응답하였 다. 보건소의 경우 응답자 6건 중 복지부나 시 도에서 일괄 구입한 것을 지급 받는 곳은 1곳뿐 이었고, 5개 보건소는 자체적으로 구입하고 있었다. 보건소에서 백신 구입시의 어려운 점으로 는 제약회사에서의 약품 공급이 원활치 않을 때와 예산상의 어려움을 들었는데, 백신을 구입할 때 우선 순위를 두는 것은 가격이었으며 효과는 매우 낮은 분율을 차지하고 있었다(표 3.2.5)

125 표 백신 구입 기준의 우선 순위 단위: 명(%) 구입기준 우선순위 기관 병의원 보건소 1순위 인지도 28 (28.4) 가격 3(42.9) 2순위 효과 24 (25.0) 인지도 2(28.6) 3순위 부작용 23 (23.7) 부작용 1(14.3) 4순위 가격 20 (20.6) 효과 1(14.3) 계 - 95 (100.0) - 7 (100.0) (3) 백신 보관과 운반 백신 보관시 정온 냉장고의 사용은 필수적인데, 전체적으로 응답자의 78%가 보유하고 있다 고 응답하였으며, 병의원보다는 보건소에서 많이 사용하고 있었다. 정전 시에도 가동이 가능한 곳은 29군데로 약 20%의 기관만이 실질적으로 효과적 성능의 냉장고를 보유한 것으로 나타났 다(표 ). 보건소에서는 학교 접종 등 보건소 외부에서 출장 접종을 하는 경우가 흔한데 이 때 냉장박 스에 담아서 운반하는가에 대한 질문에는 모든 보건소가 항상 그런다 고 답하였다. 표 백신 보관 냉장고 보유 실태 단위: 명(%) 병의원 보건소 계 보유 114( 74.5) 30(100.0) 144( 78.7) 정전 대비기능 유 22( 20.6) 7( 23.3) 29( 21.2) 정전 대비기능 무 85( 79.4) 23( 76.7) 108( 78.8) 미보유 39( 25.5) 0( 0.0) 39( 21.3) 계 153(100.0) 30(100.0) 183(100.0) (4) 백신 접종 접종 전 예진은 병의원의 경우 95%, 보건소의 경우 96%에서 시행하는 것으로 나타났으며 접 종시 부작용에 대한 설명은 80% 이상의 기관에서 시행하고 있는 것으로 나타났다. 예방접종의 적절성에 관한 질문에서 부작용이 우려되어 용량보다 적게 접종했다고 응답한 경우가 6건(7.9%), 개봉 후 1일 이상 경과한 백신을 접종한 경우가 15건(19.7%), 부적절한 온도 에서 보관되었던 백신을 접종한 경우가 1건(1.3%) 있었다. 이 중 부작용이 우려되어 기준 용량

126 보다 적게 접종한 경우는 모두 병의원의 응답이라는 점이 특기할만한 사실이다. (5) 백신 접종 기록 접종 기록은 대부분의 보건소(85.7%)가 시행하고 있는 반면, 병의원에서는 약 50%만이 기록 을 하고 있는 것으로 나타났다. 또한 보건소는 약 70%의 기관에서 기록을 전산화하고 있으나, 병의원의 경우에는 30% 미만의 기관에서만 전산화를 하고 있는 것으로 나타났다. 예방접종 시 60% 정도만이 상품명을 기록하였으며 LOT번호는 기록하는 곳은 50% 정도에 지나지 않았다. 이 중 보건소는 90%이상이 백신 상품명 및 LOT번호를 기록하고 있는 것에 비 해 병의원은 약 30% 정도만이 LOT번호를 기록하고 있는 것으로 나타나 편차가 매우 크다는 것을 보여준다. 모자 보건 수첩은 모든 보건소에서 제공하는 데에 비해 병의원서는 약 50%만이 제공하고 있었다. 이 때 병의원에서 제공하는 보건카드는 주로(70.0%) 분유 회사에서 공급하고, 그 밖에 소아과학회(15.0%)나 제약회사(2.5%), 가족계획협회(2.5%), 산부인과학회 등에서도 제 공하고 있었다. 모자보건수첩의 양식 통일의 필요성과, 초등학교 입학 시 접종 기록 제출 의무화에 대해서는 대부분(70-90%)의 응답자들이 동의하고 있었다(표 , )

127 표 예방접종 기록 관리 실태 단위 : 명(%) 문 항 병의원 보건소 계 접종기록 예 85( 54.8) 6( 85.7) 91( 56.2) 아니오 70( 45.2) 1( 14.3) 71( 43.8) 계 155(100.0) 7(100.0)* 162(100.0) 기록전산화 예 41( 27.3) 20( 69.0) 61( 34.1) 아니오 109( 73.7) 9( 31.0) 118( 66.9) 계 150(100.0) 29(100.0) 179(100.0) 상품명 기록 예 94( 61.4) 27( 90.0) 121( 66.1) 아니오 59( 38.6) 3( 10.0) 62( 33.9) 계 153(100.0) 30(100.0) 183(100.0) LOT번호 기록 예 56( 37.8) 30( 96.8) 86( 48.0) 아니오 92( 62.2) 1( 3.2) 93( 52.0) 계 148(100.0) 31(100.0) 179(100.0) 모자보건 수첩 제공 예 87( 56.5) 31(100.0) 118( 63.8) 아니오 67( 43.5) 0( 0.0) 67( 36.2) 계 154(100.0) 31(100.0) 185(100.0) *접종 기록을 의무기록 외에 별도로 보유하고 있는가에 대한 질문으로 응답자가 7명이었음 표 모자 보건 수첩(예방접종 개인 기록)에 관한 의견 단위 : 명(%) 기관 양식통일 초등학교 입학시 제출 의무화 필요 불필요 계 필요 불필요 계 병의원 124 (82.1) 27 (17.9) 151 (100.0) 138 (84.1) 26 (15.9) 164 (100.0) 보건소 29 (93.5) 2 ( 6.5) 31 (100.0) 28 (90.3) 3 ( 9.7) 31 (100.0) 계 153 (84.1) 29 (15.9) 182 (100.0) 166 (85.1) 29 (14.9) 195 (100.0) (6) 예방접종 실태에 관한 보고 여부 예방접종 실태에 관한 보고에 관해서는 대부분(98%)의 병의원에서 그 의무를 알고 있으며 92% 가량이 매달 실제 보고하는 것으로 나타났다. 이 때 신고 서식은 88%의 병의원에서 보유 하고 있었다

128 (7) 백신 부작용에 관한 질문 응답 기관 및 타기관에서의 부작용 사례 경험률은 약 40% 정도로 응답자의 반수가 직 간접 적으로 경험한 적이 있는 것으로 나타났다. 보건소의 경우 90% 정도로 매우 높게 나타났는데, 이는 명확한 의학적 사례 정의에 따른 기준을 적용하지 않은 상태에서 주관적으로 인지하는 정 도이기 때문에 과대 추정될 수 있으며 또한 병의원에 비해 접종 수가 많은 것도 한 원인이 될 수 있다. 이러한 부작용 발생에 관해서는 93.9%명(184명/196명)의 응답자가 정부와 민간 의료 기관의 공동대처가 필요하다고 응답하였다(표 ). 표 부작용 경험률의 분포 단위: 명(%) 기관 응답 기관의 부작용경험 타 기관 부작용경험 예 아니오 계 예 아니오 계 병의원 54 (36.5) 94 (63.5) 148 (100.0) 66 (44.3) 83 (56.7) 149 (100.0) 보건소 27 (90.0) 3 (10.0) 30 (100.0) 23 (95.8) 1 (4.2) 24 (100.0) 계 81 (45.5) 97 (54.5) 178 (100.0) 89 (51.4) 84 (49.6) 173 (100.0) 부작용 처치 사례로는 가장 흔하게 접종부위 발적, 발열이나 보챔 등으로 이런 경우 관찰 및 투약 치료를 실시하였고, 그밖에 BCG 접종 후 lymphadenopathy, 결핵성 임파염에 이환되거나 알러지 반응을 일으킨 경우, BCGitis가 발생한 경우, DTP접종 후 무균성 뇌막염에 이완된 사례 등이 있었는데, 이런 경우 보건소로 환자를 의뢰하거나 보내거나 증상이 심할 경우에는 종합병 원으로 후송하는 경우가 많았다. (8) 병의원에서 예방접종 시행 시 가장 어려운 부분 병의원에서 예방접종시 가장 어려운 점은 68명의 응답자 중 43명(63%)이 부작용을 지적하 였으며 그 외 백신 구입과정 8명(11.8%), 예진과 입회의 실질적 어려움 7명(10.3%), 운송과 보관 과정에서의 문제(6명, 8.8%) 등을 지적하였다. (9) 자유로운 의견 제안 설문조사 내용 이외에 우리나라 예방 접종 사업의 발전을 위한 건의 사항이나 문제점 등을 자 유롭게 지적해달라는 요구에 다음과 같은 의견들이 제시되었다. - 부작용 발생 시 정확한 역학 조사가 필요하다

129 - 예방접종 후 발생하는 부작용에 대해 국가가 책임 져야 한다. - 학교 등에서의 집단 접종은 피해야 한다. - 예방접종도 의료보험에 포함되어야 한다, 수가 조정이 있어야 한다. - 선별 접종도 기본 접종으로 바뀌어야 한다 10. 감시체계 결과 분석과 환류 체계 개발 - 개발 중에도 결과를 지속적으로 부작용 현황을 파악함 - 이와 같은 부작용 종합 결과를 3개월에 한번씩 감시체계 시행 - 이와 같은 과정을 통하여 부작용 감시체계 환류 체계 방법을 함께 개발함

130 제 4장. 연구 목표 달성도 및 대외 기여도 제 1절. 연구 목표 달성도 이 연구는 예방접종 사업 안정화를 위하여 우리 나라 백신 접종 후 부작용 감시체계를 개 발하는 것으로 구체적인 연구 목표는 1) 우리 나라의 체계 모형 개발과 시범 실시, 2) 신고 대장 및 부작용 역학조사서 등의 신고 양식 개발, 3) 보고 대상 부작용 사례 정의, 역학 조사 지침서 등의 지침서 개발, 3) 전산 프로그램 개발을 위한 설계 제시, 4) 역학조사 필요한 기준 개발, 5) 부작용 감시체계 담당자를 위한 교육 프로그램 개발과, 5) 시범 운영 결과를 환류 방법 개발 등 이었다. 이와 같은 계획 당시에 설정하였던 목표는 달성하였으며, 연구 과정 중 감시체계 시행과 결 과 환류에 인터넷 홈페이지의 유용성 때문에 설계안 제시에서 그치지 않고, 홈페이지 개발하여 현재 운영 중에 있다. 또한, 우리 나라에 백신 접종 후 부작용 발생 양상에 대한 기초 자료가 거의 없어, 경기도내 초등학교 2000여명을 대상으로 설문조사를 실시하여 부작용 발생에 대한 자료를 수집하여 연구 결과에 포함하였다. 따라서, 계획서 상의 연구 목표 이상의 결과물을 산 출하였다고 자체 평가한다. 제 2절. 대외 기여도 백신 부작용 보고체계 개발과 이의 시범 운영 결과를 통하여 이의 확대 실시와 안정화를 통 해 향후 국가 예방접종 사업이 지속적으로 진행되는데 큰 도움이 될 수 있을 것이다. 즉, 백신 접종 후 발생할 수 있는 부작용의 발생 빈도와 위험 요인, 백신과 부작용간의 인과관계를 파악 할 수 있는 기초 자료를 제공할 수 있으며 예방접종의 편익과 위험에 대하여 국민들에게 객관 적인 정보를 제공하고, 피해 발생시 이에 대해 보상할 수 있는 합리적 기준을 마련하는데 근거 가 될 수 있을 것이다. 또한, 지금까지 우리 나라에는 백신 접종 후 부작용에 대한 국가 단위의 기본 자료는 물론 학계의 연구도 거의 없었는데, 이 감시체계 개발은 앞으로 이 분야의 연구 활성화에 기여할 것 으로 생각하며, 이와 같은 연구 활성화로 이 분야의 많은 연구 결과물들이 산출되면 예방접종 사업 안정화는 물론 예방접종 사업의 궁극적인 국가 예방접종 대상 질병의 관리하고, 나아가 박멸하는데 기여할 수 있을 것으로 생각한다

131 제 5장. 연구 결과의 활용 계획 제 1절. 개발된 감시체계의 전국적인 실시 이 연구를 통하여 개발된 백신 접종 후 부작용 감시체계를 정부는 2000년도부터 전국적으로 실시할 예정에 있다. 이 연구에서 감시체계의 모형, 실제적인 운영 방법들이 개발하였으며, 연 구 과정에서 시범 사업을 실시하여 본격적인 실시에 대비하였다. 따라서, 앞으로 일정 기간의 검증 작업을 거친면 바로 전국적인 실시가 가능할 것으로 생각한다. 제 2절. 전국적인 실시를 위한 준비 사항과 향후 과제 단, 전국적인 실시를 위해서는 대대적인 사전 준비가 필요하다. 즉, 1) 법적인 뒷받침, 2) 행정 측면에서의 준비, 3) 운영을 위한 충분한 예산과 인력 등에 대한 준비가 필요하다. 이와 같은 준 비는 어떤 새로운 사업을 하더라도 항상 겪는 문제이므로 이 감시체계와 관련하여 특별히 준비 할 사항과 이 연구의 결과의 활용 방안에 대하여 기술하면 아래와 같다. 1. 대 국민 그리고 관련 보건의료인 대상 홍보와 교육 사전 준비와 관련하여 보다 중요하고 지속적인 노력이 필요한 것은 감시체계에 참여하여 활 동을 하여야 할 일선의 담당자, 그리고 부작용 사례들을 발견하여 신고하는 병의원 의사들에 충분한 교육과 홍보이다. 일반 국민과 보건의료인에게 충분한 홍보와 교육을 통하여 이 사업의 중요성을 인식시키고, 실제 신고 부작용의 범위를 명확하게 전달하고 신고 방법을 알려 주어야 한다. 이를 위하여 정부는 철저한 준비를 하여 지속적인 교육과 홍보 활동을 하여야 한다. 먼저 보건의료인에 대하여 충분하게 교육과 홍보를 하여, 감시체계 운영을 위한 준비를 시 키고, 후에 일반 국민에게 홍보하여야 처음 실시하는데 있어서의 혼란을 최소화할 수 있을 것 으로 생각한다. 보건의료인에 대한 교육에 있어서도 먼저 신고를 받고 자료를 처리하는 공공보 건기관의 담당자에 대한 교육으로 준비를 시키고, 이어서 신고의 역할을 하는 민간 병의원에 대한 교육 홍보를 하는 것이 바람직하다. 공공보건기관 담당자 교육은 중앙에서 소집하여 시행 하는 교육과 함께, 교육 받은 지방 시도 보건과의 감시체계 운영 책임자가 관할 지역 보건소의 담당자를 교육하고, 지역 보건소의 담당자는 지역의 민간 병의원에 감시체계 홍보 역할을 하는 체계적인 접근 방법을 시행하여야 한다. 이와 같은 노력들은 신고율을 높이는데 기여할 것이며

132 이는 성공적으로 감시체계 운영하여 예방접종 사업을 안정화시키는 목적을 달성하는 열쇠가 될 것이다. 이와 같은 교육과 홍보 사업을 실시함에 있어 이 연구를 통하여 개발된 각종 지침과 교육자 료들이 이용될 수 있을 것이다. 2. 감시체계에서 운영 결과의 지속적 환류 운영 결과들을 일선 보건기관의 예방접종 담당자와 민간 병의원의 의사에게 지속적으로 환 류하는 것은 예방접종 사업의 적절한 시행에 필요한 요소임과 더불어 부작용 사례 신고율을 제 고할 수 있는 방법이기도 하다. 결과 환류의 원칙은 시기 적절하여야 하며, 유용한 정보들이 있 어야 하며, 일선에서 예방접종을 실시하고 환자를 진료함에 있어 도움이 되어야 한다. 환류 방법에는 정기적인 간행물을 제시하는 방법가 전문가들의 학회 혹은 모임에서 구두로 발표하는 방법, 일선 공공 보건기관에서 정기적인 운영 결과 보고서를 간행하는 것도 방법이 될 수 있다. 사례별로 결과에 대하여 처음 신고한 사람에게 통보해 주는 것은 주요한 환류 방법 인데, 이 역할은 시군구 보건소에서 신고를 받은 사람의 역할이 되어야 한다. 이 번 연구에서 감시체계 운영 결과물로 만들어야 할 통계를 제시하였는데, 중앙 감시체계 운영 기관에서 간행물을 만들 때 이용할 수 있을 것으로 생각한다. 또한, 백신 접종 후 부작용 감시체계 홈페이지를 개발하였는데, 이 홈페이지는 결과물을 환류시키는 주요한 통로가 될 수 있을 것으로 생각한다. 3. 향후 과제로서 예방 접종 등록 사업(vaccine registry)의 개발 이 보고서 여러 곳에서 지적한 바와 같이 감시체계는 집단에서 분자 즉, 백신 접종 후 부작 용 발생자를 파악하는 기능을 갖고 있다. 신고율이 일정하다는 가정 아래 부작용 발생 양상을 파악할 수는 있으나, 접종을 받은 사람들 중에 얼마나 많은 사람들이 부작용이 발생하는지, 즉 부작용 발생률을 산출할 수 있어야 발생 규모를 보다 정확하게 파악하고, 백신 접종과 부작용 간의 인과 관계를 명확하게 파악할 수 있다. 먼저 이 감시체계를 도입한 나라들에서도 이러한 문제들을 파악하고 백신 접종률을 정확하게 파악할 수 있는 예방접종 등록 체계를 개발하여 운 영하고 있으며, 여기서부터 많은 중요한 결과들을 생산하고 있다. 따라서, 이 감시체계가 정착되는 대로 예방접종 등록 사업 개발을 하여야 한다. 궁극적으로 공공 및 민간 보건의료기관 모두가 참여하는 전국적인 예방접종 등록 체계를 개발하여야 하나, 먼저 공공보건의료기관에서 시행되는 예방접종 만이라도 먼저 기록 관리를 철저히 하고, 이어 서 민간 보건의료기관까지 확대하는 방안도 시도해 볼 수 있을 것이다

133 이를 위해서는 공공 및 민간의료기관들이 자체의 예방 접종 기록을 잘 관리하는 것, 예방 접종 기록의 표준화, 지역사회에서 행해지는 모든 기록들을 연계(linkage)하여 보관하는 체계와 이를 뒷받침하는 컴퓨터 프로그램이 필요하다

134 제 6장. 참고 문헌 1. 보건복지부, 예방접종심의위원회. 표준 예방접종지침 CDC. comparison of maximum and current morbidity of selected vaccine-preventable diseases. Unpublished data. Cited from Hinman A. Eradication of vaccine-preventable diseases. Annu Rev Public Health : CDC. Impact of vaccine universally recommended for children - United States, MMWR, 1999; 48: CDC. Manual for the surveillance of vaccine-preventable disease. CDC: Atlanta, GA, CDC. Recommendations of the International Task Force for Disease Eradication. MMWR, 42(RR-16): CDC. Smallpox surveillance-worldwide. JAMA. 1998; 279: CDC. Vaccine Adverse Event Reporting System(VAERS) Chen RT & Orenstein WA. Epidemiologic methods in immunization program. Epidemiologic review 1996:18(2); Chen RT. Safety of vaccine. Vaccines, 3rd Edition. Philadelphia: W.B. Saunders Company, 1999, page David S. Polio eradication by the year JAMA 1999; 281: Fenner F, Henderson DA, Arita I. et al. Smallpox and its eradication. Geneva, Switzerland: WHO, Forsey T, Bentely LM, Monor PD, et al. Mumps vaccines and meningitis. Lancet 1992;340: Hinman A. Eradication of vaccine-preventable diseases. Annu Rev Public Health : Howson CP, Howe CJ, Fineberg HV, eds. Institute of Medicine. Adverse effects of pertussis and rubella vaccines: A report of the Committee to Review the Adverse Consequences of Pertussis and Rubella Vaccines. Washington, D.C.: National Academy Press;

135 Kilroy AW, Schaffner W, Fleet WF Jr. et al. Two syndromes following rubella immunization. Clinical observations and epidemiological study. JAMA. 1970; 214: Roberts JD, Roos LL, Poffernroth LA, Hassard TH, Bebchuk JD & Carter AO. Surveillance of vaccine-related adverse events in the first year of life: A Manitoba cohort study. J Clini Epidemiol 1996:49(1); Stratton, et al. Adverse events associated with childhood vaccines, Evidence bearing on causality. Washington, DC: National Academy Press, Terracciano G, Chen R & Lloyd J. Surveillance for adverse events following vaccination. VPD surveillance manual WHO. Surveillance of adverse events following immunization. Field guide for managers of immunization programmes. WHO, Geneva, Global Programme for Vaccines and Immunization. Expanded Programme on Immunization World Bank. World development report 1993: Investing Health. New York, Oxford University Press, Wright PF, Kim-Farley RJ. de Quadros CA, et al. Strategies for the global eradication of poliomyelitis by the year N Engl J Med.1991; 325:

136 제 3 세부과제: MMR백신 부작용 발생 실태 조사 연구 제 1 장. 서 론 제 1 절. 연구의 배경 및 필요성 최근 백신을 접종한 영유아가 사망하거나 불구간 된 사건들이 연속적으로 보도되면서 예방접종에 대한 국민들의 불신이 심화되고 급기야는 사회적인 문제로 부각되고있다. 지난 20 여년 간 정부는 영유아를 위한 국가 예방접종 사업을 운영함에 있어서 백신의 질적 수준을 향 상시키기 보다는 가능하면 많은 소아에게 접종한다는 물량위주의 정책을 시행하였다. 이러한 정책은 90년도에 들어와 개인의 보건의료 수준이 높아지고, 후진국 형태의 소아 전염병 발생 빈도가 줄어들고 있는데 반하여, 영유아를 위한 예방접종 사업이 아직도 백신의 질적 수준이나 안전성에 우선 순위를 두기보다는 70-80년대의 물량위주의 제도와 정책을 유지란 결과라 할 수 있다. 최근의 백신에 대한 일반인들의 불신감은 만일 백신의 질적 향상을 위한 정책을 등한시 하고 물량위주의 접종정책을 계속한다면 예방접종에 대한 국민의 신뢰를 잃을 수 있음을 시사 하는 것이다. 백신의 질적 향상을 위하여 검토되고 있는 쟁점중에 하나는 현재 국내에서 사용하는 일본산 볼거리 백신주 MMR 백신의 안전성 여부에 대한 논란이다. 일본에서 개발한 볼거리 백 신은 1989년 일본 전역에서 통일주 MMR 백신(Urabe 주)으로 접종이 시작되면서 연속적으로 무균성뇌막염 환자가 발생하자 전국적인 실태 조사가 시작되면서 알려 발생빈도가 100/100,000 명 이상 으로 나타나자 1993년 일본 후생성은 MMR 백신(Urabe 주를 포함)의 일본내 사용을 금지하였다. 일본 이외에 Urabe 주를 사용하고 있던 영국, 캐나다, 오스트랠리아, 아일랜드, 룩 셈부르크, 프랑스 등에서도 백신 부작용에 의한 무균성뇌막염의 위험성을 인정하고 1993년 이 후 더 이상 사용하지 않게 되었다. 일본, 캐나다, 영국, 프랑스, 대만, 뉴질랜드, 스위스, 등에서 지국민들에게 더 이상 Urabe 주 MMR 백신을 접종하지 않기로 결정한 것은 백신의 질적 향상과 백신의 부작용 가능 성을 최소화하여 안전성을 확보하기 위한 조치라 할 수 있다. 반면 국내 상황은 1983년에 Urabe주와 Hoshino주 MMR 백신이 도입되면서 안전성이나 면역원성에 대하여 조사한 유효한 임상자료가 없는 실정이다. 더욱이 국내에 MMR 백신이 도입된 시기가 일본에서 공식적으로 사용한 1989년 이전인 것으로 미루어 볼 때 국내에서 안전성이나 부작용 조사, 면역원성에 대

137 한 검증이 이루어지지 않은 상태로 계속 사용한 것임을 알 수 있다. 1995년 이후 국내에 무균성 뇌막염 발생 빈도가 적은 Jeryl Lynn주와 Rubini주가 도입되면서 의료계에서는 외국에서는 백 신의 안전성 확보를 위하여 사용하지 않는 Urabe AM-9주와 Hoshino주를 국내에서 계속 사용 하여야만 되는지에 대한 의문을 제기하게 되었다. 제 2 절. 연구 목적 본 연구의 목적은 MMR 백신의 안전성을 확보하기 위하여 외국에서는 사용하지 않는 일본산 mumps 백신주를 국내에서는 계속 사용하고 있다는 상황을 고려할 때 국내에서 MMR 백신의 부작용이 발생하고 있으나 이에대한 발생 실태가 알려져 있지 않아 이를 규명하려는데 그 목적이 있다. 구체적인 연구목적은 다음과 같다. 첫째, 국내에서 사용되는 Urabe 주의 Hemagglutinin-Neuraminidase 유전자 염기서열을 분석 하여 생물학적으로 무균성뇌막염을 일으킬 가능성이 많은지에 대하여 확인하고 둘째, Urabe 주와 Hoshino 주가 포함된 MMR 백신주를 접종한 소아에서 백신 부작용 발생 빈 도와 임상 양상을 조사하여 실태를 파악하고 셋째, 1998년도 무균성뇌막염 환자 기록을 분석하여 계절별 연령별 발생 양상이 MMR 백신 접 종 연령군과 그외의 연령군 사이에 통계적으로 유의한 차이가 있는지를 확인하고자 하였다

138 제 2 장. 국내.외 연구 현황 제 1 절. 국외현황 현재 개발된 MMR백신 주는 표 2-3-1에서 보는바와 같다. MMR 백신 접종 후 부작용 으로 무균성뇌막염이나 또는 기타 중추신경계 부작용이 나타날 수 있으며 그 빈도는 Jeryl Lynn주의 경우 무균성뇌막염은 0.08/1,000,000, 뇌염이나 뇌증은 0,26-0,06/1,000,000으로 알려 져 있다. Rubini주의 경우 중추신경계 부작용이 가장 적은 것으로 알려져 있다. 반면 1980년대 일본에서 개발한 Urabe주를 비롯한 mumps 백신주는 /100,000명의 빈도로 무균성뇌막 염을 일으키는 것으로 조사되어 이 백신을 사용하던 일본, 캐나다, 영국 등에서는 백신 허가를 취소하였다. 1989년 일본 전역에서 MMR 백신(일명 統一株, 홍역 AIK-C주 볼거리 Urabe AM-9주, 풍진 TO-336 주)접종 이 시작된 후 발열과 구토를 동반한 무균성뇌막염 환자가 연속적으로 발생하 여 MMR 백신의 무균성뇌막염 부작용이 알려지기 시작하였다. 1991년 6월 일본 후생성은 자 국산 MMR 백신을 접종하는 경우 무균성뇌막염이 발생한다는 경고와 함께 보호자가 원하는 경우에만 MMR 백신을 접종할 것을 지시하고 Urabe AM-9 주가 혼합된 統一株 는 사용을 금지 하였다. 1991년 10월부터는 각 백신회사가 개발한 일명 自社株 MMR 백신으로 대체 접종을 시 작하였으나 自社株 역시 무균성 뇌막염의 빈도가 100,000당 49명-100명으로 매우 높아 1993년 4월 결국 自國産 MMR 백신의 사용을 4년만에 중지키로 공중보건심의위원회를 통하여 결정하 였다(표 2-3-2). 표 MMR 백신주 (MMR vaccine viral strains used) Vaccine Meases Mumps Rubella M-M-R II Enders-Edmonston Jeryl Lynn Wistar RA 27/3 Pleserix Schwarz Urabe Wistar RA 27/3 Triviraten Edmonston Zagreb Rubini Wistr RA 27/3 AIKC Hoshino Takahashi Japanese vaccine Schwarz FF8 Torii TO 336 (자사주) Tanabe Urabe Matsuura 1986 Japanese Standard (통일주) AIKC Urabe TO 336 Urabe주 MMR 백신에 대한 일본의 이러한 조치에 이어 카나다, 영국, 프랑스, 등 대부분의 서유럽 국가에서도 더 이상 자국내 사용을 허용하지 않고 있으며 유럽에서는 이태리에서만

139 Biocin으로 국내에서 팔리고 있으며 제3세계에 수출용 MMR 백신으로 이태리, 프랑스, 벨기에 등 일부 국가에서 생산되고 있는 실정이다. 표 MMR 백신 접종 후 무균성뇌막염 발생빈도(Aseptic meningits caused by MMR vaccine in Japan MHW(통일주) Takeda Biken Kitasato 홍역 AIK-C Schwartz FF8 CAM AIK-C 볼거리 Urabe AM-9 Torii Urabe AM-9 Hoshino 풍진 TO 336 TO 336 Matsuura MQ11 Takahashi KRT 조사기간 4월 월 월 월 월 월 월 월 1993 접종자수 조사자수 응답률 % 뇌막염발생 빈도 1/905 1/938 0/566 1/536 후생성자료 1/933 1/1212 1/18,686 1/1883 자료 : Lancet 1995, 346:701 영국에서는 MMR 백신의 무균성뇌막염 발생 위험도를 조사하여 MMR 백신 접종 후 28명에 서 무균성뇌막염 환자를 발견하였으며 모두 Urabe주로 밝혀졌다. 당시 영국에는 Jeryl Lynn주 가 전체 사용량의 14%를 차지하고 있었고 대부분 Urabe주를 접종하고 있는 상황으로 이러한 결과를 토대로 영국에서 Urabe 주 사용을 금지하고 Jeryl Lynn 주를 사용하고 있다(표 2-3-3). 표 무균성뇌막염 발생 위험도(Risk of vaccine-associated aseptic meningitis in vaccinated children aged months) Laboratory Aseptic meningitis Risk in day Total vaccinated % Urabe vaccine cases days after period (95% CI) per children distributed vaccination 10,000 doses Leicester 42, ( ) Nottingham 22, ( ) Preston 13, ( ) Ashford 10, ( ) Chelmsford 7, ( ) Total 96, ( ) 자료 : Lancet 1993, 341: 현재 Urabe주는 계속 사용하고 있는 국가로는 남아메리카와 중동지역 국가에서 민간 의료기관 과 국가예방접종 사업에서 사용되고 있다

140 제 2 절. 국내현황 유행성 이하선염(볼거리)은 소아에서 정기예방접종이 필요한 2종 법정전염 병으로 질환으로 치명률은 높지 않으나 무균성뇌막염이나 고환염 등이 문제가 될 수 있다. 홍역, 볼거리, 풍진 혼합백신 (MMR 백신)을 보편적으로 사용하기 이전에 는 주기적인 유행이 있었으며 정확한 발생 통계를 알 수는 없으나 인구 100,000명 당 수백명의 환자가 발생하였을 것으로 추측된다. 1980년대 후반 MMR 백신이 널 리 상용화되면서 부터는 5/100,000 이하로 감소하였지만 최근 5년간 매년 지역적으 로 간헐적인 유행이 계속되는 상황으로 특히 학동기 연령층에서 10/100,000명의 환자가 발생하는 것으로 추측되고 있다. 홍역, 볼거리, 풍진을 예방할 수 있는 가장 효과적인 방법은 15개월 이전에 MMR 백신을 접종하는 방법이며 우리 나라도 국가 예방접종 사업에 도입하여 15개월과 4-6세에 MMR 백신을 접종한다. 볼거리 백신을 본격적으로 사용하게 된 것은 1983년 일본에서 개발한 Urabe AM-9주나 Hoshino주 가 포함된 MMR 백신이 국내에 수입되면서부터이다. 국내에서 사용된 대부분 MMR 백신은 일본에서 원료를 수입 혼합 분병 제조된 것으로 백신의 면역원성이나 안전성에 대한 국내 임상자료가 매우 부족한 실정이다. 1994년 보건당국은 외국에서 사용이 금지된 Urabe AM-9주를 사용하고 있는 국내 상 황을 고려하여 외국에서 Urabe주 사용을 금지한 조치를 어떻게 받아들여야 할 것인 가에 대하 여 논의한바 있으나 기존의 일본산 MMR 백신을 확보하고 있는 백신회사들이 일본산 MMR 백 신 사용을 중지할 경우 대체 백신의 공급이 당장 어렵다는 점과 국내에 MMR백신 접종 후 무 균성뇌막염의 정확한 발생 빈도와 실태가 파악되지 못하고 있다는 이유를 들어 당분간 잠정적 으로 계속 사용할 것을 주장하였다. 국내에서 Urabe AM-9 주를 포함하여 일본산 MMR 백신을 접종한 후 부작용 빈도를 조사한 자료는 없다. 다만 1984년 이, 등이 머미루(녹십자, 홍역 AIK-C주, 볼거리 Hoshino주, 풍진 Takahashi주) 백신 접종 후 임상 양상에 대한 수십례의 임상반응 및 부작용에 대한 보고 를 최신의학 27권, 1984에 발표하였으나 그 내용이 학술적 자료로 매우 빈약하여 인용할 수 없 는 상태이며 1994년 대한소아과 학회와 대한의사협회가 공동으로 전국 병의원을 대상으로 3개 월간 MMR백신 접종 후 무균성뇌막염 발생 여부를 자발적으로 보고하는 방법으로 조사하였으 나 한례도 접수되지 않았다. 그러나 1995년 예방접종 국가피해보상법이 제정되면서 백신의 부 작용과 안전한 예방접종에 대한 국민의 인식이 높아지고 언론매체를 통한 백신의 부작용 사례 들이 알려지면서 의사와 소비자들은 좀더 안전한 백신을 요구하게 되었다. 이러한 상황에서 무 균성뇌막염 빈도가 상대적으로 매우 적은 Jeryl Lynn주 나 Rubini주 백신들이 국내에 보급되게 되었고 상당수의 소아과에서는 Urabe AM-9 주 보다는 Jeryl Lynn주 나 Rubini주 등을 선호하

141 게 된 반면 일부에서는 국내에서 백신 접종 후 무균성뇌막염 발생이 보고되지 않아 안전하며 Jeryl Lynn주 나 Rubini주의 MMR 백신 접종가격이 비싸다는 이유를 들어 일본 백신주를 계속 사용을 주장하자는 주장으로 이에 대한 논란이 다시 일게 되었다

142 제 3 장. 연구개발 내용 및 결과 제 1 절. Urabe AM9 백신주의 Hemagglutinin -Neuraminidase 유전자의 염기서열 분석 1. 이론적 근거 1996년 Brown 등은 Urabe AM-9 주 접종자에서 무균성 뇌막염의 발생 빈도가 높은 이유는 백신주 Urabe AM-9주 바이러스의 hemagglutinin-neuraminidase(hn) gene ORF의 nt 1081번째 Guanosine이 Adenosine으로 치환되어 결국 335번째 아미노산 GAA/Glutamic acid 가 AAA/Lysine으로 바뀌는 경우 신경친화 독력이 회복되어 무균성뇌막염을 일으킬 수 있다고 주장하였다. 즉, 볼거리 뇌막염 환자에서 분리된 야생주와 약독화 이전의 야생주 Urabe AM-9 주가 모두 AAA/Lysine form인 것이 확인되어 안전성을 확보하기 위해서는 GAA/Glutamic acid form의 백신주로 균일하게 생산되어야 한다고 발표한 바 있다. 이러한 연구 결과를 토대로 볼 때 Urabe AM-9 주를 포함하여 일본산 MMR 백신주를 사용하고 있는 국내 상황하에서 MMR 백신의 안전성 여부(무균성뇌막염 발생 여부)를 조사하 기 위하여 1998년도에 발생한 무균성뇌막염 후향적 역학 조사 결과와 1999년도 MMR 백신 접 종 후 부작용 발생 여부에 대한 전향적 조사를 함에 있어서 국내에서 공급되는 Urabe AM-9 주 의 HN gene의 염기 서열 분석으로 무균성뇌막염을 일으키는 AAA form 여부를 확인하여 무 균성뇌막염이 일어날 생물학적 가능성을 확인하고자 하였다. 2. 연구목표 국내에서 사용중인 일본산 볼거리 백신주 Urabe AM-9주의 유전자 분석을 통하여 mumps virus hemagglutinin-neuraminidase(hn) gene ORF의 nt 1081번째 Guanosine이 Adenosine으로 치환되었는지의 여부를 확인하여 GAA/Glutamic acid form인지 AAA/Lysine from인지를 판단함으로써 국내에서 Urabe AM-9주를 접종한 경우 생물학적으로 무균성뇌막염 이 많이 발생할 빈도가 잠재해 있는지를 판단하고자 한다

143 3. 연구내용 및 방법 가. 세포주와 바이러스주 세포주로는 Vero 세포를 5% Fetal bovine serum이 첨가된 EMEM에서 증식시켜 사용 하였으며 백신주로는 Urabe AM-9 주가 포함되어 있는 2종류의 혼합 MMR 백신(한국백신 Tri-Kovax, 제조번호 TR9811-3, TR9903-1과 보령제약 엠엠알 백신)을 이용하였다. 그리고 1998 년 12월 울산과 대구지역, 1999년 7월 서울지역의 볼거리환자로부터 분리한 바이러스 분리주 (wild strain ; , , )를 이용하였다. 나. RNA extract 백신주는 세포배양에 따라 나타날 수 있는 염기 변화를 배제하기 위해 백신 vial을 증 류수에 reconstitution시킨 suspension으로부터 직접 viral RNA Kit(Qiagen, Chatsworth, CA, USA)를 사용하여 RNA를 분리하였다. 분리주의 경우 Vero 세포에 접종한 후 세포병변효과가 확인된 배양액을 원심분리 (13,000rpm, 5분, 4 ) 하여 얻은 침전물에서 RNeasy total RNA Kit(Qiagen, Chatsworth, CA, USA)를 이용하여 사용방법에 따라 RNA를 분리하였다. 다. RT-PCR cdna 합성을 위해 10μl viral RNA extract에 5x enzyme reaction buffer, 2μl dntp(10mm), 1μl specific primer(20μm), 0.5μl RNase inhibitor(40u/μl, Promega, Madison, USA), 1μl MuLV reverse transcriptase(200u/μl, Promega, Madison, USA)를 넣어 최종부피가 20μl가 되도록 조정한 후 30 10분, 42 45분, 94 5분으로 반응시켜 -20 에 보관하면서 사 용하였다. SH gene과 L gene간의 1차 PCR을 수행하기 위해 5μl cdna를 이용하여 0.25μl Taq DNA polymerase (5U/μl, Omegabiotech, USA), 5μl 10x enzyme reaction buffer, 0.5μl dntp(10mm), 2.5μl sense primer(10μm). 2.5μl antisense primer를 사용하여 최종 50μl가 되 도록 반응용액을 만든 후 94 5분간 pre-denaturation 시키고 94 1분, 42 1분, 72 3분을 10회, 94 1분, 50 1분, 72 3분을 25회 반응시키고 72 10분간 1 cycle을 실시하였다. 이를 주형으로 HN gene에 특이하게 제조된 primer를 이용하여 94 5분간 pre-denaturation 시키고 94 1분, 50 1분, 72 2분을 30회 반응시키고 72 10분간 1 cycle을 실시한 후 전기 영동을 통해 PCR product를 확인하였다(Fig )

144 사용된 primer는 다음과 같다. 1차 PCR forward nt (SH )5 GATCAATCACTCTAGAAAGATCGC 3' reverse nt (L ) 5' TGCTAGTGGGCCCAAGTCATC 3' nested PCR forward HN nt ' CAATCAGTTGTCTTCAATTGCAG 3' HN nt ' CCGAACCTGCTTCCGAATATTG 3' HN nt ' GGTGCTACACACATAATGTAATTAATG 3' HN nt ' GTCCAGCCCACCTACCCAGAA 3' HN nt 'CCTGCATATGGGGGTGTCTT 3' HN nt ' TTTACAAACTCTGGTCAATCA 3' reverse HN nt ' TAAGGATACCGTTACTCCGT 3' HN nt ' ACGCGGTCTGAACGAGTATCC 3' HN nt ' TCTTGTTGTGGTCCTGA 3' HN nt ' CAAGATAAACCCCTGACACA 3' L nt ' CATTTAGGCCCGCCATTCTG 3' 라. Sequencing RT-PCR로 얻어진 산물을 QIAquick PCR puification kit(qiagen, Chatsworth, CA, USA)를 이용하여 정제한 후 이를 주형으로 하여 fluorescence labelling 방법과 일부 염기에 대 해서는 radioisotope labelling 방법을 병행하여 sequencing을 실시하였다. Fluorescence labelling 방법은 3.5μl PRISM TM Ready Dye Terminatior Cycle Sequencing kit with Ampli-Taq DNA polymerase, FS(Perkin Elmer, Foster city, CA,USA), 3.5pmole primer, 300μg template를 사용하여 증류수로 최종 부피 10μl를 맞춘 후 96 10초, 50 10초, 60 4분간 25 cycle을 반응시켰다. 반응된 산물은 ethanol precipitation 방법을 이용하여 정제하여 loading buffer에 녹인 후 ABI Prism 310 Genetic Analyzer(Perkin-Elmer, USA)로 염기 서열 결과를 판 독하였다. Radioisotope labelling 방법은 PCR-directed sequencing kit (USB 70170, Amershampharmacia, USA)와 α-s35-datp를 사용방법에 따라 실시하였다. 방사성동위원소로 표지된 DNA를 8% urea-polyacrylamide gel상에서 전기영동한 후 vacuum gel dryer(hoefer

145 Scientific Instrument, San Francisco, USA)로 건조시켰다. 이후 -70 에서 3일간 X-ray film에 노출시켜 염기 서열을 분석하였다. 마. Nucleotide and amino acid sequence analysis 염기 서열, deduced 아미노산 서열 비교를 위해 Lasergene program(dnastar, Madison, WI)을 이용하였다. Sequencing된 결과를 gene bank에 등록된 백신주와 외국 분리주 의 HN gene sequence와 비교 분석하였다

146 .Total : 15,316bp NP P M F SH HN L 6427( SH ) ( L ) (2.1 kb) Automatic sequencing (fluorescence labelling method) SH 160-HN 378 HN HN HN Manual sequecing (radioisotope labelling method) HN L24 (8453) HN HN Fig Mumps 바이러스 염기서열(Location of RT-PCR production of mumps virus genome) 4. 연구결과 국내에서 사용되고 있는 Urabe AM-9 주에 의한 이하선염이나 무균성뇌막염 발생 가 능성 여부를 조사하기 위하여 Urabe AM-9 백신주와 국내 mumps 바이러스 분리주의 주요 표 면 항원인 HN 유전자에 대한 염기 및 아미노산 서열을 분석하였다. Urabe AM-9 주를 백신주 로 사용한 Hankuk MMR 백신(TR9811-3, TR9903-1, TR9903-1을 Vero세포에서 3회 계대 배양한 TR9903-1(P3)) 과 Boryong MMR 백신주 및 국내 분리주를 이용하였다. HN 유전자중 nt 에 해당하는 1718 nucleotides를 fluorescence labelling 방법 으로 sequencing 하였고 특히 Afzal등(1998)에 의해 변이가 보고된 부위 중 nt 343, 1081에 대해 서는 radioisotope labelling 방법으로도 확인하였다 (Fig 3-3-2, 3-3-3). 백신주 HK/TR9811-3, HK/TR9903-1, BR/MMR 와 야생분리주 , , 은 모두 HN gene nt 343, 1476, 1570 위치에서 A, T, A로 변이가 관찰되지 않았고 아미노산도 각각 Met, Ser, Asn으로 변이가 없었다 (표 3-3-1, Fig 3-3-4, 3-3-6, 3-3-7). 그러나 1081번째의 염기는 본 실험에 사용된 백신주 HK/TR9811-3, HK/TR9903-1, HK/TR9903-1(P3), Boryong 주와 야생 분리주인 , , 에서 모두 wild type인 AAA/Lysine form으로 나타났다(Fig 3-3-5). 한편 백신주의 nt 1081위치에서의 A form과 G form 바이러스 혼합 여부를 확인하기 위하여 백신주(HK/TR )를 Vero 세포에서 3회 계 대 배양시킨 HK/ TR (P3)의 염기 서열 결과는 fluorescence labelling 방법에서는 A

147 form과 G form이 동일한 peak를 보였으나 방사성동위원소를 사용했을때에는 A form만이 나 타나 HK/TR (P3) 주에서 A-G mixture form은 관찰하지 못했다(Fig ). 또한, HN nt 1470의 경우 Afzal등(1998)의 보고에 의하면 백신주에서 C와 A form이 혼합되어 있는 것으로 나타났는데 백신주(HK/TR9811-3, HK/TR9903-1)와 분리주의 경우 C로 나타났으나 HK/TR 주를 Vero 세포에서 3회 계대 배양시킨 TR9903-1(P3)주는 A로 나타났다(Fig ). HN nt 1727은 Urabe Am 9 vaccine주에서 GAT인 aspartic acid로 보고되어있으나 본 실험의 백신주와 분리주는 모두 GGT인 glycine 으로 나타났다(Fig 3-3-8). 전체적으로 HN 유전자중 nt 에 해당하는 1718 nucleotides에 대한 염기서열 분석 결과, 국내에서 Urabe Am-9 백신주를 사용하고 있는 일부 백신주(Hankuk TR9811-3, Hankuk TR9903-1, Boryong) 의 경우 nt 1081, 1470, 1727 위치에서 기존에 알려진 백신주 Urabe Am-9와는 다른 염기를 포함하고 있는 것으로 확인되었다. 한편 국내 환자로부터 분리된 야생주의 경우 상기 언급한 위치 이외에 다른 위치에서의 많은 염기 서열 변이로 인해 Urabe Am-9 백신주와 비교 시 2.0%-2.2%의 차이가 나타났다. 표 Urabe 주와 환자 분리주의 HN gene 염기서열 비교(Nucleotide and amino acid sequences in the HN genes of Urabe AM-9 vaccines and wild strains in Korea). Source Passage Nucleotide/Amino acid No. 343/ / / / / /550 Urabe AM-9 Wild type * - A/Met A/Lys C/Asn T/Ser A/Asn G/Gly Vaccine type * - A/Met G/Glu C/Asn T/Ser A/Asn A/Asp Korea Vaccine TR A/Met A/Lys C/Asn T/Ser A/Asn G/Gly TR A/Met A/Lys C/Asn T/Ser A/Asn G/Gly TR9903-1(P-3) 3 A/Met A/Lys A/Lys T/Ser A/Asn G/Gly Korean Isolates A/Met A/Lys C/Asn T/Ser A/Asn G/Gly A/Met A/Lys C/Asn T/Ser A/Asn G/Gly A/Met A/Lys C/Asn T/Ser A/Asn G/Gly * Sequences of wild type and Vaccine type are cited from gene bank accession No. AB and X9318, respectively

148 g a t c Fig Urabe AM9 주 HN gene 343 염기분석( Direct sequence analysis of HN gene including nt 343 of Urabe AM9 vaccine) strain and isolate. 1: Vaccine (HankukTR9903-1) 2: Vaccine (HankukTR9903-1, vero passage No.3) 3. Vaccine (Boryong) 4 : Isolate( ) g a t c Fig Urabe AM9 주 HN gene 1081 염기분석(Direct sequence analysis of HN gene including nt 1081 of Urabe AM9 vaccine strain and isolates. 1: Vaccine (HankukTR9903-1) 2: Vaccine (HankukTR vero passage No.3) 3. Vaccine (Boryong) 4, 5 : Isolate(981098, )

149 Fig Sequence analysis of Urabe Am 9 vaccine strain and isolates of HN gene nucleotide 343 region. Fig Sequence analysis of Urabe Am 9 vaccine strain and isolates of HN gene nucleotide 1081 region

150 Fig Sequence analysis of Urabe Am 9 vaccine strain and isolates of HN gene nucleotide 1470, 1476 region

151 Fig Sequence analysis of Urabe Am 9 vaccine strain and isolates of HN gene nucleotide 1570 region

152 Fig Sequence analysis of Urabe Am 9 vaccine strain and isolates of nucleotide 1727 region. HN gene

153 제 2 절. 보건소 전화서베이를 통한 전향적 MMR 백신 접종 부작용 발생빈도 분석 국내에서 본격적인 MMR 백신 접종이 시작된 것은 1983년 이후 일본으로부터 MMR 백신 원료를 수입 혼합 분주하기 시작하면서부터였으며 1995년 이전까지 볼거리 백신주로는 Hoshino주와 Urabe AM-9주가 사용되었다 외국에서 원료를 수입 혼합 분주 하는 형태로 공급 되었으며 백신의 면역원성이나 안전성에 대한 국내 임상자료가 매우 부족한 실정이다. (표 ) 표 한국에서 접종된 MMR 백신(MMR vaccine used in Korea) 수입연도 수입회사 제조회사 상품명 백신 주 1982년 7월26일 동신제약 Smith Kline-RIT LMR 3* 홍역 볼거리 풍진 Schwarz Urabe AM-9 Wistar RA27/3 1983년 2월24일 녹십자 일본 Kitasato 연구소 MuMeRu Vax* 홍역 볼거리 풍진 AIK-C Hoshino Takahashi 1983년 2월24일 한국백신 일본 Biken 연구소 TriKovax 홍역 볼거리 풍진 Tanabe-CAM Urabe AM-9 Mastuura Mg 년 1월23일 제일제당 일본 Biken M.R. Cine 홍역 볼거리 풍진 Schwarz Urabe AM-9 Mastuura Mg 년 한국백신 프랑스 Pasteur Merieux TriKovax* 홍역 불거리 풍진 Schwarz Urabe AM-9 Wistar RA27/3 1994년 5월27일 보령신약 이태리 Biocine MMR* 홍역 볼거리 풍진 Schwarz Urabe AM-9 Wistar RA27/3 1994년 제일제당 프랑스 Pasteur Merieux M.R. Cine* 홍역 볼거리 풍진 Schwarz Urabe AM-9 Wistar RA27/3 1994년 6월23일 LG 화학 프랑스 Pasteur Merieux LG MMR 홍역 볼거리 풍진 Schwarz Urabe AM-9 Wistar RA27/3 1995년 7월1일 한국 MSD 미국 MSD MMR II* 홍역 볼거리 풍진 Edmonston Enders Jeryl Lynn Wistar RA27/3주 1995년 4월27일 제일제당 스위스 Triviraten Berna New Tri-Vax* 홍역 볼거리 풍진 EdmonstonEnders Schwarz Rubini Wistar RA27/3주 국내에서 Urabe AM-9 주를 포함하여 MMR 백신을 접종한 후 부작용 빈도를 조사한 자료는 거의 없다. 최근 새로 국내에 소개되는 MMR 백신의 수입허가를 위한 임상시험에서 일

154 부 부작용에 대한 조사가 있었으나 과거 일본에서 개발된 백신 주의 안정성이나 면역원성에 대 한 자료는 거의 없다. 1984년 이, 등이 머미루(녹십자, 홍역 AIK-C주, 볼거리 Hoshino주, 풍진 Takahashi주) 백신 접종 후 임상 양상에 대한 수십례의 임상반응 및 부작용에 대한 보고를 최 신의학 27권, 1984에 발표하였으나 그 내용이 학술적 자료로 매우 빈약하여 인용할 수 없는 상 태이며 1994년 대한소아과 학회와 대한의사협회가 공동으로 전국 103개 병의원을 대상으로 3 개월간 자발적으로 보고 MMR백신 접종 후 무균성뇌막염 발생 여부를 조사하였으나 한례도 접수되지 않아 실패로 돌아갔다. 1995년 이후 국내에 일본산 MMR 백신주 가 아닌 부작용 발 생이 적은 것으로 조사된 미국의 Jeryl Lynn 주나 스위스의 Rubini 주 등이 소개되면서 보건소 를 제외한 일반 개원의나 병원에서 사용되기 시작하였다 (표 3-3-6). 표 년 현재 국내 생산 MMR 백신(MMR vaccine used in 1998 in Korea_ 제약회사 상품명 Mumps Measles Rubella 녹십자 Mumeru vax Hoshino(일본) Alk-C Takahashi 한국백신 Trico-vax Urabe AM9(프랑스) Schwarz Wistar RA 27/3 보령신약 MMR vaccine Urabe AM9(이태리) Schwarz Wistar RA 27/3 동신제약 LMR 3 vaccine RIT Urabe AM9(벨기에) Schwarz Wistar RA 27/3 LG화학 LG MMR(99년생산 중지) Urabe AM9(프랑스) Schwarz Wistar RA 27/3 한국 엠에스 MMR Jeryl Lynn(미국) Moraten Wistar RA 27/3 제일제당 Triviraten Berna Rubini(스위스) Edmonston Zagreb Wistar RA 27/3 1. 연구목표 국내에서 일본산 볼거리 백신 주의 부작용 발생에 대한 조사 자료가 없어 MMR 백신 접종자를 대상으로 이들에 대한 반복, 추적 전화 조사 자료를 통하여 다음과 같은 질문에 대한 자료를 얻으려하였다. (1) MMR 백신 접종자들이 접종 후 6주 이내에 뇌막염 관련 증상을 보이는가? (2) 뇌막염 관련 증상을 보인다면 관련 요인은 무엇인가? (3) 뇌막염 관련 증상 발현율이 백신 종류(백신 상품, 백신의 볼거리 strain, 백신을 접종한 보건 소)별로 차이가 있는가? (4) 기타 MMR 백신 부작용의 양상과 빈도는 어떠한가?

155 2. 연구내용 및 방법 가. 조사 흐름도 (1) 서울, 경기지역에 위차한 보건소로 환자 발생 시 후송이 용이한 지역의 보건소를 선 정하 였다. - 서울 지역 5 보건소: 강동구, 광진구, 서초구, 송파구, 성동구, - 경기 지역 20개 보건소 : 성남시 수정구, 중원구, 분당구, 하남시, 과천시, 구리시, 광주군, 안양시 만안구, 동안구, 군포시, 김포시, 양주군, 화성군, 이천시, 평'택시, 고양시 덕양 구, 광명시, 시흥시, 수원시, 안성시 (2) 조사 협조를 높이기 위하여 대상 보건소에 보건복지부 장관 명의의 조사협조 공문 발송 (3) 전화서베이 조사 요원으로 의학적 지식을 갖춘 간호사, 또는 임상병리사 요원 6명 선정 (4) 한양의대 예방의학교실에 전화할 장소 3개월간 임대 (5) 전화서베이용 설문지, 보건소에서 사용할 안내문, 전화서베이 시행 지침 자료 개발 제작 (6) 전산화를 위한 coding instruction 등의 양식 개발 (7) 국립보건원 훈련부에서 대상 보건소 예방접종 담당자 교육 (8) 한양의대 예방의학교실에서 전화서베이 시행할 조사 요원에 대한 교육 실시 (9) 보건소에서 접종자에게 안내문을 주고 예방접종 시행 (10) 접종자 명단을 전화 조사팀에게 매주 1회 발송(6/28일부터) (11) 접종 후 2주째, 4주째에 전화 서베이 시행(7/12일부터)

156 나. 조사 대상 보건소와 MMR 백신 사용 현황 표 보건소에서 사용중인 MMR 백신(MMR vaccine used in Public Health Center) 조사 보건소 사용중인 MMR 백신 1. 강동구 보건소 Hoshino(일본/녹십자) 2. 광진구 보건소 Hoshino(일본/녹십자) 서울 3. 서초구 보건소 Urabe(벨기에/동신제약) 4. 송파구 보건소 Hoshino(일본/녹십자) 5. 성동구 보건소 Hoshino(일본/녹십자) 6. 성남시 수정구 보건소 Hoshino(일본/녹십자) 7. 성남시 중원구 보건소 Hoshino(일본/녹십자) 8. 성남시 분당구 보건소 Rubini(스위스/제일제당) 9. 하남시 보건소 Urabe(이태리/보령신약) 10. 과천시 보건소 Urabe(벨기에/동신제약) 11. 구리시 보건소 Urabe(이태리/보령신약) 12. 광주군 보건소 Urabe(이태리/보령신약) 13. 안양시 만안구 보건소 Urabe(이태리/보령신약) 14. 안양시 동안구 보건소 Urabe(이태리/보령신약) 경기도 15. 군포시 보건소 Hoshino(일본/녹십자) 16. 김포시 보건소 Hoshino(일본/녹십자) 17. 양주군 보건소 Hoshino(일본/녹십자) 18. 화성군 보건소 Hoshino(일본/녹십자) 19. 이천시 보건소 Hoshino(일본/녹십자) 20. 평택시 보건소 Hoshino(일본/녹십자) 21. 고양시 덕양구 보건소 Urabe(벨기에/동신제약) 22. 광명시 보건소 Urabe(이태리/보령신약) 23. 시흥시 보건소 Urabe(이태리/보령신약) 24. 수원시 권선구 Urabe(프랑스/한국백신) 25. 안성시 보건소 Urabe(프랑스/한국백신) 다. 전화조사 요원 지침 내용 (1) MMR 백신 부작용 전화 추적 조사 방법 및 목적 (가) 목적 보건소에서 백신 접종 받은 사람들에 대해서 백신 부작용 발생 여부를 추적 조사하여 안정된 백신공급을 시행하여 백신 접종률을 증가시키고 따라서 질병 예방사업의 효과를 높이고자 한 다. (나) 전화 조사 방법 1 백신 접종자 명단을 전산화 한다

157 2 백신 접종자 명단이 전산화 되면 매일 전화로 조사해야하는 사람의 명단을 전화해야할 시 간 순서대로 정리하여 출력한다. 3 전화를 받으면 응답자인지 확인하고 부작용에 관한 질문을 한다. 4 부작용이 있었으면 자세하게 질문하여 무균성뇌막염의 증상이있으면 연세대 연구팀과 연결 되도록 한다. 5 컴퓨터를 사용하여 상담내용을 바로 입력할 수 있도록 한다. (다) 질문내용 안녕하십니까. OOO 보건소입니다. OOO아기가 OO월 OO일 MMR예방접종 받은 것에 대해 서 한가지 여쭤보려고 합니다. 응답하시는 분은 OOO아기와 어떤 관계입니까? 응답할 수 있는 가족인 경우 계속 아니면 응답할 수 있는 분이 전화를 받을 수 있는 시간이 있 으시면 알려주시기 바랍니다. 감사합니다. 백신 접종 후 지난 2주일간 특별히 아이가 보채거나 열이 나는 증상이 있었습니까? (아무 증상도 없었고, 처음 전화이면) 2주후에 다시 연락 드리겠습니다. 감사합니다. (아무 증상이 없었고, 두번째 전화이면) 앞으로 2주간 더 관찰하여 특이 증상이 있으면 보건소 로 연락해주시기 바랍니다. 감사합니다. (증상이 있었으면) 구체적으로 어떤 증상을 보였습니까? 증상내용을 서술. (현재 증상이면) 영동 세브란스 병원 손영모 교수님께 진료를 받으시기 바랍니다. 전화번호를 알려주고 영돌세브란스 병원으로 가도록 함. (지나간 증상이면) 증상으로 인해 병의원이나 약국에서 치료를 받았습니까? 언제 어디서 얼마간 치료를 받았는지 서술 (라) 전화 조사 순서 접종자가 보건소에 오면 보호자에게 안내문을 주고 읽어보도록 한다. 접종이 끝난 후 안내문의 내용에 대해 다시 한번 설명해 주고 전화 조사에 대한 동의 서명 (sign)을 받는다. 절취선으로 안내문을 나누어 설명내용은 보호자에게 주고 sign한 부분은 철하여 보건소에 보관 한다. 서명 부분의 내용을 컴퓨터에 입력한다.-컴퓨터가 없는 경우 명단을 작성하여 명단의 일주일분 을 다음주 화요일 오후까지 조사요원이 있는 한양의대 예방의학교실로 보낸다. 조사요원은 토요일까지 다음주 전화할 대상자 명단을 파악하여 엑셀로 db를 작성한다. 월요일 접종자는 2주후와 4주후 월요일에, 화요일 접종자는 2주후와 4주후 화요일에 전화통화

158 를 완료한다. 뇌막염 증상 발생자가 생기면 자세한 인적사항을 확인하여, 연구팀에게 연락한다. 연구팀은 뇌막염 발생자 연락을 받으면 후송 가능한 병원을 확인하여 환자에게 직접 연락하여 병원으로 오도록 한다. 뇌막염 발생 환자의 CSF검체를 따로 보관하여 국립보건원에 보낸다.- Mumps vaccine virus PCR검사 시행한다. (마) MMR 접종자에게 드리는 안내문 내용: 아기 이름: 오늘 접종한 MMR 백신은 홍역, 볼거리, 풍진을 예방하기 위한 백신입니다. 이 백신은 생후 15개월에 한번, 4-6세(초등학교 입학하기 전)에 추가로 다시 한번 접종해야 합니다. 백신 접종 후에는 주사 부위가 빨게지고 붓거나, 약간의 미열 또는 보채는 증상이 나타날 수 있습니다. 이러한 증상은 백신의 작용으로 나타나는 것으로 위험한 증상 은 아닙니다. 그러나 아주 드물게(외국의 경우 1만명당 1-3명) 열이 나면서, 두통, 경기, 토하거나, 목이 뻣뻣해지는 등의 뇌막염 증상이 나타날 수 있습니다. 이러한 부작용이 우리나라에서는 백신 접종자 중에 얼마나 나타나는지 알려져 있 지 않습니다. 또한 MMR 백신의 종류에 따라 부작용의 발생 빈도가 조금씩 다르 다고 합니다. 따라서 백신을 접종하고 난 후에 저희가 전화로 그 동안 특이 증상이 없었는지 질 문하려고 합니다(.2주째에 한번, 4주째에 한번). 그리고 만약 그러한 증상이 나타나 면 종합병원과 연계하여 치료를 받으실 수 있도록 해드리겠습니다. 또한 저희가 전화를 드리기 전이라도 그러한 증상이 나타나면 언제라도 보건소로 전화해 주시기 바랍니다. 우리 보건소의 담당자는 ( )이고 전화번호는 ( )번입니다. * 전화를 받기 편한 시간대와 전화번호를 알려주시기 바랍니다. 감사합니다. 보건소 접종일: 1999년 월 일 ( )아기의 보호자 ( )는 MMR 백신에 대한 위와 같은 내용의 설명을

159 듣고 이해하였으며, 전화 조사에 응답하기로 하였습니다. 서명: 전화 받기 원하는 시간: 오전 / 오후 시부터 시까지 전화 번호: 1) 2) 3) 전화 응답을 원하는 사람: 3. 연구결과 조사기간 동안 백신별 접종자 분포는 Urabe AM-9주를 12개 보건소(고양시 덕양구, 과 천시, 서초구, 하남시, 광명시, 광주군, 구리시, 안성시, 안양 동안구, 안양 만안구, 수원시 권선 구, 사흥시)에서 3742명이 접종하였고 Hoshino주를 12개 보건소(강동구, 광진구, 군포시, 김포 시, 성남시 수정구, 성남시 중원구, 성동구, 송파구, 양주군, 이천시, 평택시, 화성군)에서 3547명 이 접종하였으며 1개 보건소(성남시 분당구)에서 305명이 Rubini주를 접종하였다(표 3-3-8). 표 보건소 백신 접종자와 전화서베이 응답률(Number of vaccinees, response rate of telephone survey and vaccine strain used in PHC) 백신주 보건소 접종자 전화 응답률 서베이응답자 (%) (1차 또는 2차) Urabe주 사용 고양시 덕양구, 과천시, 서초구, 광명시, 광주군, 구리시, 시흥군, 안양 동안구, 안양 만안구, 안성시, 수원시 권선구, 하남시 Hoshino주 사 강동구, 군포시, 성남시 수정구, 성남시 용 중원구, 성동구, 황성군, 김포시, 이천시, 평택시, 광진구, 송파구 Rubini주 사용 성남시 분당구 합계 년 7월 12일부터 9월30일까지 3개월간 16개 보건소에서 백신을 접종한 7594명을 대상으 로 전화 서베이를 시행하였다. 총 MMR 백신을 접종한 소아 7574명 중 전화 서베이가 가능하 였던 경우가 접종 후에 2주째 1차 서베이의 경우 6938명이었고, 4주째인 2차 서베이의 경우 7049명이 가능하여 1차서베이의 경우 응답률은 91.9%, 2차 서베이 경우 93.4%였다(표 3-3-9)

160 표 차, 2차 전화서베이 응답률(First and second response rate of telephone survey) 전화서베이 응답자 응답률 (%) 1차조사 (MMR 백신 접종 후 2주 이내 발생) 차조사 (MMR 백신 접종 후 3-4주에 발생) 평균 응답률 차 전화응답에서 부작용이 있었다고 대답한 경우가 모두 167명으로 응답자 6938명중에서 2.4%가 부작용이 있었다고 응답하였으며 2차 전화응답에서는 응답자 7049명중 75명이 부작용 이 있었다고 응답하여 1%의 부작용 발생률을 보였다. 백신 주별 부작용 발생 빈도를 보면 1차 조사에서는 Urabe주 2.4%(85/3494) Hoshino주 2.6% (85/3494) Rubini주 0.7% (2/305)로 나타나 백신 주에 따른 부작용 발생 빈도에 차이는 없었다 (p>0.1). 그러나 2차 조사에서는 Urabe주 0.8%(30/3553) Hoshino주 1.4% (45/3191) Rubini주 0.0% 로 나타나 백신 주에 따른 부작용 발생 빈도에 유의한 차이를 보였다(p<0.02). 백신 주별 접종 후 열이 난 빈도를 비교해 본 결과 1차 조사에서는 Urabe주 11.9%(416/3494) Hoshino주 11.3% (356/3494) Rubini주 5.9% (18/305)로 나타나 백신 주에 따른 부작용 발생 빈 도에 차이는 없었다(p>0.05). 그러나 2차 조사에서는 Urabe주 3.9%(140/3553) Hoshino주 4.6% (147/3191) Rubini주 0.3%(1/305) 로 나타나 백신 주에 따른 부작용 발생 빈도에 유의한 차이를 보였다(p<0.02)(표 ). 표 MMR 백신 부작용(Adverse events of MMR vaccine) 부작용 보고 발열반응 1차 조사 2차 조사 1차 조사 2차조사 예 아니오 합 예 아니오 합 예 아니오 합 예 아니오 합 Urabe Hoshino Rubini % % % % % % % % % 97.45% % 98.59% % 88.66% % 95.39% % 99.34% % 100.0% % 94.1% % 99.67% 심각한 전신 증상으로 경련이 5례, 이하선 종창과 통증을 동반한 이하선염이 9례, 임상적으로 뇌척수막염이 의심되었던 7례씩 있었다. 경련을 일으킨 환아의 접종백신은 Hoshino 주가 2례, Urabe주가 3례씩 있었다. 경련을 일으킨

161 시간적 간격은 접종 후 9일-27일까지 였으며 환아의 연령은 12개월에서 15개월이었으며 이중 2 명은 병원 치료를 받았고 전례에서 회복되었다. 5례 모두 척수액 검사는 시행하지 못하였다(표 ). 표 MMR 백신 접종 후 경련을 보인 5례(5 reported cases who had convulsion after MMR vaccination) 보건소 환아 생년월일 접종일 발병일 이하선 종창 뇌막 증상 체온 >38도 발진 접종백신 상담내용, 증상 송파구 PSH No No No No Hoshino 구토, 20분간 경련, 회복 성동구 EJS No No Yes No Hoshino 경련, 40도 열, 구토, 병원치료 하남시 JWK No No Yes No Urabe 경련, 40도 열, 구토, 병원치료 시흥시 KSM No No Yes No Urabe 경련, 구토, 열 안성시 KJH No No Yes No Urabe 경련, 열 9례에서 볼거리가 발생하였다. 백신접종 후 7일-25일 사이에 발병했으며 백신주는 Hoshino주 5 례 Urabe주가 4례였다. 이중 1례는 타액에서 mumps virus를 분리하였다 (표 ). 표 MMR 백신 접종 후 볼거리를 앓은 9례(9 reported cases who had diagnosed as parotitis after MMR vaccination) 보건소 성명 생년 뇌막 체온 접종일 발병일 경련 발진 접종백신 상담내용, 증상 월일 증상 >38 강동구 EUB No No Yes No Hoshino 열, 우측 이하선 종창, 볼거리 * 송파구 KSB No No Yes No Hoshino 38도 열, 두통, 이하선 종창, 볼거리 * 강동구 OHJ No No No No Hoshino 이하선 종창, 볼거리 * 성동구 JMH No No No No Hoshino 이하선 종창, 볼거리 * 김포시 KKH No No No No Hoshino 이하선 종창, 볼거리 * 광명시 PMJ No No No No Urabe 이하선 종창, 볼거리 * 안양 KDH No No No No Urabe 이하선 종창, 볼거리* 동안구 안양 KHM No No No No Urabe 이하선 종창, 볼거리* 동안구 서초구 KJH* No No Yes No Urabe 볼거리 ** 이하선 종창, Serology/mumps IgM +. IgG +, cell dulture +, PCR + * 개인병원에서 임상적으로 볼거리 진단 ** 개인병원에서 접종 후 영동세브란스병원에 전원 혈청검사, 초음파검사 시행, 국립보건원 호흡기 바이러스과에서 타액 새포배양검사, PCR 시행,결과 mumps 바이러스 확진 백신 접종 후 뇌막증상이 나타나 임상적으로 무균성뇌막염이 의심된 경우가 7례 있었으며 백 신주는 Hoshino주가 4례, Urabe주가 3례 였다. 증상 발현 시기는 3일-24일 사이였으며 이중

162 례는 척수액 검사 시행한후 바이러스분리를 하여 mumps virus를 확인할 수 있었다(표 ). 표 MMR 백신 접종 후 무균성뇌막염 증상을 보인 7예(7 reported cases who had diagnosed clinically as aseptic meningitis after MMR vaccination) 보건소 성명 생년 이하선 뇌막 체온 접종일 발병일 경련 발진 접종백신 원일 종창 증상 >38도 증상 성남 40도 열, 발진, 소아과진찰-뇌 SJH No No Yes Yes Yes Hoshino 중원구 막증상 구열,두통,구토,소아과진찰-경 송파구 CKY No No Yes Yes Yes Hoshino 부강직, 뇌막염의심 뇌막염진단, 한양대소아과, 척 성동구 JMY* No No Yes Yes No Hoshino 수검사+, CSF PCR +, CPE + 평택 JYE No No Yes Yes Yes 38도 열, 구토, 발진, 병원진찰 Hoshino -뇌막염의심 서초구 JSB No No Yes Yes Yes Urabe 40도 열, 구토, 소아과진찰-뇌 막염 의심 과천시 SJH No No Yes Yes No Urabe 열, 구토, 경부강직, 병원진찰- 뇌막염의심, 안양 동안구 KTJ No No Yes Yes Yes Urabe 고열, 두통, 구토, 소아과진찰- 뇌막염 의심 * 한양의대 전원 척수액검사, 무균성뇌막염 확진, 국립보건원 호흡기바이러스과에서 타액 새포배양검사, PCR 시 행 결과 munps 바이러스 확진 분리된 mumps 바이러스에 대한 유전자 서열 결과는 Fig ~ Fig 과 같다. 제 3 절. 1998년 무균성뇌막염 환자의 연령 분포와 MMR 백신 접종 과의 관계 분석 소아의 무균성뇌막염은 대부분 바이러스 뇌척수막염이 원인이며 증세가 심한 경우 입 원하여 세균성뇌막염 여부를 감별하게 된다. 대부분이 대증요법으로 치료가 잘되며 예후는 양 호하나 경우에 따라 치명적인 병세로 사망하는 경우도 있다. 무균성뇌막염의 원인은 수십가지 가 넘지만 그중 바이러스에 의한 것이 가장 흔하고 그 종류 역시 다양하여 최종 확진이 되지 않는 경우가 50%를 넘는다. 가장 흔한 바이러스 원인으로는 엔테로바이러스, arbovirus, mumps, herpes virus, adenovirus 등을 들 수 있다. Mumps 바이러스에 의한 경우 자연계에 존재하는 wild strain이 아닌 볼거리 생백신에 의한 무균성뇌막염이 발생하고 있다. 특히 Urabe AM-9주의 경우 그 빈도가 매우 높아 무균성뇌막염 자체의 증세가 심하지 않다하 여도 백신으로 사용하기에는 많은 문제를 일으킬 수 있으므로 백신을 개발한 일본을 비롯하여 영국, 카나다, 오스트랄리아, 아일랜드, 룩셈부르그 등에서도 자체 조사를 통해 Urabe AM-9 주

163 사용을 금지하였다. 그러나 현재까지 국내에서는 이러한 백신 부작용에 의한 무균성뇌막염에 대한 연구가 진행된 적이 없어 그 발생 실태에 대해 정확히 알지 못하고 있는 실정이며 Urabe AM-9주의 계속 사용여부에 대하여 명확히 결정을 내리지 못하고 있는 실정이다. 국내에서 발생하는 무균성뇌막염의 원인 중 가장 많은 것은 엔테로바이러스에 의한 것이며 주로 6-8월 사이에 계절적인 유행 양상을 보이고 있다. 한편 현재 MMR 백신 접종률 을 90% 이상으로 예상하면 MMR 백신은 15개월에 접종하고 있으므로 1-2세의 연령층에 90% 가 MMR 접종을 한다고 추측할 수 있다. 이러한 가정하에 MMR 백신 접종후 발생하는 무균성 뇌막염은 1-2세의 연령층으로 국한될 수 있다. 다만 1996년 이후 4-6세에 MMR을 재접종하고 있으나 아직 그 접종률이 30% 이하로 높지 않아 4-6세의 MMR 접종후 무균성 뇌막염이 발생을 무시 한다면 MMR 백신 접종 후 1-2세 연령층에서 일정한 비율로 발생할 것이라고 추측할 수 있다. 외국에서 조사된 Urabe AM-9주 백신을 접종한 후 발생한 무균성뇌막염 빈도는 보고자마 다 차이가 있어서 접종자 10,000명당 0.5명에서 10까지 나타나고 있다. 1. 연구 목표 이러한 정황으로 미루어 보아 MMR 잡종 연령층에 백신 접종 후 무균성뇌막염이 일 정한 빈도로 발생하고 있다면 다른 연령층의 계절별 유행하는 엔테로바이러스의 발병 패턴과 차이를 보일것이라는 가정하에 1998년 전국에서 발생한 무균성뇌막염 환자의 병원자료 분석을 통해 MMR 백신 접종연령층과 기타 연령층과의 비교 및 연령과 발병 시기(계절)에 대한 상호 관련 여부를 통계 분석하여 MMR 백신 접종 연령 층에서 무균성뇌막염의 발병 빈도에 차이가 있는가를 확인하고자 하였다. 구체적인 연구의 질문으로는 가. 무균성뇌막염 발생률과 발생비율에 있어서 MMR 예방접종 연령군에서 다른 연령군에 비하 여 유의하게 높은가?, 나. 무균성뇌막염 발생률과 발생비율이 MMR 예방접종 연령군에서 다른 연령군의 계절별 발생 양상과는 다른 패턴을 보이는가? 2. 연구내용 및 방법 본 연구에서는 1998년 1월부터 12월까지 전국에서 무균성뇌막염으로 진단되어 의료보 험공단에 청구된 자료를 기준으로 뇌막염 발생 실태를 분석한 후 이 중에서 병원급에 입원한 환자에 대해서는 환자의 챠트를 다시 검토하여 임상적 기준과 검사실 확진 기준으로 판단한 후 무균성뇌막염의 발생 실태를 분석하여 관련 요인이라고 할 수 있는 발생 계절(월), 연령, 성별,

164 지역, 백신 접종력등과의 단변량 분석을 시행하였다. 전국의 무균성 뇌막염 환자 발생 실태조사 연구의 흐름도는 다음과 같다. 무균성 뇌막염으로 의료보험 청구된 자료 수집 무균성 뇌막염 환자 챠트 조사시 필요한 양식개발 3차 병원급에서 진료한 뇌막염 환자의 챠트 조사 요청 및 병원 방문 조사 무균성 뇌막염 환자 챠트 조사 자료 전산화 무균성 뇌막염로 확진된 경우 1-2세 환자의 백신접종력에 대한 전화 조사 무균성 뇌막염 환자 발생 실태 자료 분석 가. 연구 대상자 (1) 전국에서 1998년 1년간 0-15세 사이 연령 아동으로 무균성 뇌막염, 바이러스성 뇌막염 등 으로 의료보험 지급 청구를 신청한 모든 환자를 대상 (2) 특히 이 중에서 2, 3차 병원급에서 신청한 자료는 병원의 협조를 구하여 환자의 개인 챠트 를 검토하여 증상, 검사 결과, 백신 접종력 등의 필요한 자료를 수집하여 전산화 (3) 챠트를 검토하여 1-2세로 CSF검사상 무균성 뇌막염이 확진된 예를 선정하여 백신 접종력을 전화조사로 재확인 (4) 전화 조사로 백신 접종 장소와 일자가 확인된 경우는 백신 접종한 병의원에서 접종한 백신 의 상품명과 lot번호 확인 나. 자료수집방법 의료보험 청구자료는 국립보건원 방역과(전 보건복지부 방역과)의 협조 공문을 의료 보험연합회에 보내어 다음 조건에 해당하는 자료를 구하였다. 다. 의료보험 청구자료 선택 기준 (1) 전국을 대상으로 1998년 1년간 의료보험 청구 자료를 분석 (2) A87, A878, A879 무균성 뇌막염 (3) 1984년 이후 출생자

165 위의 조건에 해당하는 자료의 총 건수는 20,707건이었으나 한 환자가 여러번 신청된 경우가 많아 실제 환자수는 이보다 적었다. 이 중에 뇌척수액 천자가 가능할 것으로 생각한 3 차 병원급의 신청 건수는 5,495건으로 전체 신청건수의 26.5%에 해당하였다(표 ). 표 년 무균성뇌막염 환자수(Number of aseptic meningitis cases that was diagnosed in the hospitals during 1998) 진료기관 환자수 % total 3차병원 5, 차병원 1, 의원 13, 보건소, 보건의료원 합계 20, 좀더 정확한 임상자료를 얻기 위하여 3차 병원급의 환자에 대해서는 챠트를 검토하여 임상 증 상과 검사 결과, 백신 접종력 등의 자료를 수집하기로 하였다. 자료 수집에 대한 협조는 국립보 건원 방역과에서 해당 병원에 협조 공문을 보내고 조사 목적과 조사 양식, 반송용 봉투와 우표 등을 동봉하여 우편으로 보냈다. 병원에서 자료조사를 직접 해주기 어려운 경우는 연구원이 해 당 병원을 방문하여 자료 조사를 하였다. 조사 대상 병원은 총 164개 병원이었고 지역별 분포 는 다음과 같다(표 ). 표 지역별 무균성뇌막염 발생 분포(Regional pattern of aseptic meningitis cases) 요양기관기호 지역 병원수 환자수 11 서울 부산 인천,경기 강원 충북 대전,충남 전북 전남 경북 경남 제주 3 27 합

166 1차 협조 공문에 응답하지 않은 병원에 대하여는 3회 이상 공문과 전화로 협조를 요청하였 고, 직접 자료조사가 어려운 곳은 연구원이 방문하여 자료조사를 시행하였다. 전체 164개 병원 중 자료를 수집할 수 있었던 병원은 138개병원(84.1%)이고 이중에 2개 병원은 병원이 폐원되어 연락할 수 없었고, 나머지 병원은 협조를 거부하여 자료를 수집할 수 없었다. 협조 거부 이유로 는 대상 환자가 모두 실제로는 정확한 뇌막염 환자가 아니기 때문인 경우가 많았고, 일부 병원 은 환자 챠트를 찾을 수 없다고 하였다. 또한 1개 병원에서는 연구 목적과 방법에 동의하지 않 아서 협조를 거부하였다. 라. 자료 분석방법 자료 분석을 위하여 무균성 뇌막염에 대한 조작적 정의를 다음과 같이 정하였다. (1) clinical definition: Neck stiffness 가 1+ 이상 or Convulsion 이 1+ 이상 or Fever, headache, vomiting 중에 2가지 이상 +로 나온 경우 (열을 체온계로 측정한 경우 38.0 도 이상을 +로 봄) (2) confirmed definition CSF검사상 WBC cell count가 >5 and Culture를 했으면 모두 음성 이러한 정의를 기준으로 뇌막염 관련 요인이라고 할 수 있는 발생 계절(월), 연령, 성별, 지역, 백신 접종력등과의 단변량 분석과 다변량 분석을 시행하였다. 3. 연구결과 1998년 1년간 전국 병의원에서 무균성뇌막염으로 의료보험 지급 청구를 신청한 15세 이하의 모든 환자를 대상으로 하였다. 지급 신청 건수는 총 20707건이었으나 같은 환자의 중복 신청 건수를 제외하면 전체 환자수는 16294명이었다. 가. 연령분포 환자들의 연령 분포는 다음 표와 같다. 4세에서 7세까지가 차지하는 비율이 가장 높아 47.9%로 나타났고 그 외의 연령은 나이가 많아지거나 적어질수록 발생자 비율이 감소하였다

167 1998년 연령별 인구대비로 인구 10만당 발생률을 계산하면 전체적으로 159.6명으로 나타났고 가장 발생률이 높은 연령은 5세로 인구 10만당 308.6명이었다. 164개 3차 병원만을 대상으로 하 여 증상 기준으로 확진된 예와 검사실 기준으로 확진된 예에 대하여 빈도 분포와 발생률을 계 산한 것도 같은 양상으로 나타났다. 증상 기준으로 보면 인구 10만당 발생률은 39.3명이고, 검 사실 기준으로는 32.1명으로 나타났다. (표 ). 표 무균성뇌막염 연령분포(Age distribution of aseptic meningitis in 1998) 3차 병원자료 연령 의료보험청구자료 증상 확진례 검사실 확진례 1998년 빈도 % 발생률 (10만당) 빈도 % 발생률 (10만당) 빈도 % 발생률 (10만당) 전국 인구 Total ,203,455 나. 월별 발생 분포 무균성뇌막염 환자들의 발생 시기를 월별로 나누어 계절별 분포를 보았다. 환자의 65.2%가 6-7월에 발생하였고 8월에도 12%가 발생하였다. 환자 발생은 4월부터 조금씩 증가하 여 7월에 최대치를 보이고 점차 감소하는 양상을 보였다. 증상 확진예와 검사실 확진예도 같은 양상으로 보여 5-8월에 집중적으로 발생하는 것으로 나타났다. (표 , Fig 3-3-9)

168 표 월별 무균성뇌막염 발생 분포(Monthly distribution of aseptic meningitis) 의료보험 청구자료 병원자료 월 증상 확진례 검사실 확진례 빈도 % 빈도 % 빈도 % 합계 자료분포(Month,%) Fig 월별 무균성뇌막염 발생 분포(Monthly distribution of aseptic meningitis)

169 다. 성별분포 무균성 뇌막염 환자의 성별 분포는 남자가 60.8%이고 여자가 39.2%로 남녀차이가 유 의하게 나타났다. 인구 10만당 발생률도 남자는 183.4명이고 여자는 133.0명으로 나타났다. 증 상 확진예와 검사실 확진예에서도 남자가 여자보다 유의하게 높게 나타났다. (표 , Fig ) 표 무균성뇌막염 발생 성별 분포(Sex distribution of aseptic meningitis in 1998) 3차 병원자료 성별 의료보험청구자료 증상 확진례 검사실 확진례 1998년 빈도 % 발생률 (10만당) 빈도 % 발생률 (10만당) 빈도 % 발생률 (10만당) 전국 인구 남 여 합계 ,203,377 자료분포(성별) 39.2 % 남아 여아 60.8 % Fig 무균성뇌막염 발생 성별 분포(Sex distribution of aseptic meningitis in 1998) 라. 연령별 월별 발생 분포 연령별 계절별 발생 양상을 보면 발생률과 발생빈도에 있어서 MMR 백신접종 연령군 에서 발생 양상에 통계적으로 의미있게 차이가 있음을 보여주고 있다(p<0.01). (표 , , Fig ~3-3-16)

170 표 무균성뇌막염 월별 연령별 발생 분포(Age and monthly distribution of aseptic meningitis*) Month Age 월 3-4월 5월 6월 7월 8월 9-10월 11-12월 Total % % % % 2.18% 9.25% % 1.35% 6.38% % 1.41% 8.49% % 2.04% 6.8% % 2.47% 6.35% % % % % % 28.69% 12.16% 12.47% % 41.12% 12.53% 8.11% % 40.55% 10.37% 7.63% % 40.91% 13.41% 6.97% % 39.6% 16.69% 7.64% % % % % % % Total aseptic meningitis* : 의료보험 청구 자료 전체 표 무균성뇌막염 월별 연령별 발생 분포(Age and monthly distribution of aseptic meningitis*) Age Month 1-2월 3-4월 5월 6월 7월 8월 9-10월 11-12월 Total 2 1.3% % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % 3.25% 8.44% 23.05% 33.44% % 3.25% Total aseptic meningitis* : 3차 병원자료: 증상 확진 례

171 Age 표 무균성뇌막염 월별 연령별 발생 분포(Age and monthly distribution of aseptic meningitis*) Month 1-2월 3-4월 5월 6월 7월 8월 9-10월 11-12월 Total 0 0% % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % 8 0.1% % % % % % Total aseptic meningitis* : 3차 병원자료: 검사실 확진 례

172 Proportion 월 2월 3월 4월 5월 6월 7월 8월 9월 10월 11월 12월 Month Male 0세 1세 2세 3세 4세 5세 6세 7세 8세 9세 10세 11세 12세 13세 14세 0.6 Female Proportion 월 2월 3월 4월 5월 6월 7월 8월 9월 10월 11월 12월 Month 0세 1세 2세 3세 4세 5세 6세 7세 8세 9세 10세 11세 12세 13세 14세 Total Proportion 월 2월 3월 4월 5월 6월 7월 8월 9월 10월 11월 12월 Month 0세 1세 2세 3세 4세 5세 6세 7세 8세 9세 10세 11세 12세 13세 14세 Fig ~ 무균성뇌막염 월별 연령별 발생비율 분포(Proportin of aseptic meningitis according to age and monthly distribution)

173 Rate 월 2월 3월 4월 5월 6월 7월 8월 9월 10월 11월 12월 Month Male 0세 1세 2세 3세 4세 5세 6세 7세 8세 9세 10세 11세 12세 13세 14세 Rate 월 2월 3월 4월 5월 6월 7월 8월 9월 10월 11월 12월 Month Female 0세 1세 2세 3세 4세 5세 6세 7세 8세 9세 10세 11세 12세 13세 14세 Rate 월 2월 3월 4월 5월 6월 7월 8월 9월 10월 11월 12월 Month Total 0세 1세 2세 3세 4세 5세 6세 7세 8세 9세 10세 11세 12세 13세 14세 Fig ~ 무균성뇌막염 월별 연령별 발생률 분포(Rate of aseptic meningitis according to age and monthly distribution)

174 제 4 장. 연구목표 달성도 및 대외 기여도 제 1 절. Urabe AM9 백신주의 Hemagglutinin -Neuraminidase 유전자의 염기서열 분석 1. 연구목표 달성도 유정란이나 닭의 배아 세포에서 배양된 Urabe AM-9 볼거리 백신 주는 1979년 일본에 서 최초로 허가된 후 벨지움, 프랑스, 이태리 등에서도 허가되었다. 그러나 Urabe AM-9주가 포함된 MMR 백신을 접종한 후 무균성뇌막염 발생 빈도가 증가하자 카나다 오타와 의대의 Dr. Brown 등, 영국의 National Institute for Biological Standards and Controls의 Dr. Afzal 등 과 일본 오사카 의대 Dr. Mori 등은 그 원인에 대한 연구 결과를 발표한 바 있는데 이들의 연구에 의하면 MMR 백신 접종 후 뇌막염을 일으킨 Urabe AM-9 주 바이러스의 hemagglutininneuraminidase(hn) gene의 nucloetide(nt) 배열을 조사한 결과 뇌막염을 일으킨 바이러스는 HN gene ORF의 1081번째 염기가 Guanosine 이 Adenosine으로 치환되어 결국 335번째 아미 노산 Glutamic acid/gaa가 Lysine/AAA으로 바뀐것 때문이라고 주장하였다. 또한 사용되 고 있는 Urabe AM-9 백신주는 HN 유전자의 염기가 균일한 바이러스로 이루어져 있지 않고 서로 다른 두 종류, 즉 1081번째 염기 가 GAA/Glutamic acid form인 것과 AAA/Lysine form 인 두 종류의 바이러스로 구성되었으며 만일 AAA/Lysine form이 주축인 경우 백신 접종 후 무균성 뇌막염을 일으킬 빈도가 높을 것이라고 주장하였다. 그 증거로 백신 접종 후 뇌막염을 일으킨 백신의 Lot는 바이러스 성분의 %가 AAA/Lysine form이었으며 또한 접종후 뇌 막염을 앓고 있는 환자에서 분리된 야생주 볼거리 바이러스도 AAA/Lysine form인 것으로 보 아 Urabe AM-9 백신이 안전성을 확보하기 위해서는 1081번째 염기가 A가 아닌 G인 GAA/Glutamic acid form의 Urabe AM-9 백신주로 균일하게 조성되어야 한다고 하였다. 즉, MMR 백신에 포함되어 있는 Urabe AM-9 주는 HN 1081위치의 염기가 wild type인 AAA/Lys 와 variant type인 GAA/Glu 두 종류의 바이러스가 혼재 되어 있는데 1081번째 염기가 G가 A 로 치환된 lysine이 dominant한 경우 Urabe AM-9 주 백신 접종자에게서 부작용을 유발할 가 능성이 많다는 것이었다. 이러한 사실을 근거로 국내에서 생산되고 있는 Urabe Am-9 백신주의 안전성 여부를 조사하기 위하여 HN 유전자 염기 서열 분석을 실시한 결과 본 실험에서는 HN 유전자중 nt 부

175 위에 해당하는 1718개의 염기 서열을 확인하였으며 Afzal등(1998)에 의해 변이가 보고된 부위 중 nt 343, 1476, 1570번 위치에서는 염기 및 아미노산의 변이가 없었다. 그러나 1081번째의 염 기는 본 실험에 사용된 백신주 Hankuk TR9811-3, Hankuk TR9903-1, Hankuk TR9903-1(P3), Boryong 주와 야생 분리주인 , , 모두 wild type인 AAA/Lysine form으로 나타났다. 특히, 백신주 HK/TR9903-1의 경우 기존에 알려진 Urabe Am-9 백신주와 비교시 nt 1081번째와 nt 1727번째 위치 이외에 계대 배양후에는 nt 1470번째에서의 C염기에서 A염기 로의 치환이 추가로 관찰되었다. 또한, HN nt 1727은 Urabe Am 9 vaccine주에서 GAT인 aspartic acid로 보고되어있으나 본 실험의 백신주와 분리주는 모두 GGT인 glycine 으로 나타났다. 2. 목표달성도에 대한 자체 평가 본 실험의 결과에서 나타났듯이 국내에서 사용되는 Urabe AM-9 주 MMR 백신은 1081번째의 염기가 모두 wild type인 AAA/Lysine form 으로 나타났으며 역시 볼거리 환자에 서 분리된 야생 분리주도 동일한 AAA/Lysine form으로 판명되었다. 그러나 variant type인 GAA/Glutamic acid form과의 혼재 여부는 관찰하지 못했는데 계대 배양 후의 백신주를 이용 하여 fluorescence labelling 방법 사용시 A와 G의 peak가 동일하게 나타난 것으로 보아 계대배 양을 더 실시한 후의 염기 분석을 실시해볼 필요가 있을 것으로 사료된다. 이 위치에서의 백신 주 염기서열 변이와 무균성뇌막염 발생 pathogenicity와의 직접적인 연관성은 단클론항체 (monoclonal antibody)를 이용한 중화 실험만이 보고되고 있는데 이에대한 보완 연구는 더 실 시될 필요가 있다고 본다. 한편 볼거리 증상이 있는 환자에서 분리된 국내 분리주의 경우 Urabe Am-9 백신 주와 염기서열 비교시 약 2.0%의 차이가 나타나 백신주에 의해 감염된 것으 로는 단정지을 수는 없었다

176 제 2 절. 보건소 전화서베이를 통한 전향적 MMR 백신 접종 부작용 발생빈도 분석 1. 연구목표 달성도 Urabe주와 Hoshino주를 접종한 환아를 대상으로 4주 동안 나타나는 부작용에 대한 전향적 전화 추적 조사에 의하면 이하선염이나 무균성뇌막염이 의심된 경우가 각각 9례, 7례에 서 보고되었다.(이중 2례에서는 mumps virus가 검출되었음) 이하선염의 경우 Urabe 주를 접종 하고 전화 조사가 가능했던 총 응답자 3553명중에 4명이 발생하여 발생률은 10/10,000명(0.1%) 로 나타났고, Hoshino 주 접종 응답자 3191명중에서는 5명이 발생하여 15/10,000명(0.15%)으로 나타났다. 한편 무균성뇌막염의 경우 Urabe 주 접종 총 응답자 3553명중 3례로 0.08%(8/10,000 명)로 추측되며 Hoshino 주 접종 응답자 3191명중 4명에서 발생하여 12/10,000명(0.12%)의 빈 도로 추측된다. 일본에서 조사된 백신 접종 후 무균성 뇌막염 빈도는 Urabe 주의 경우 일본 후생성 조사에서 1/933명, 후쿠오까 조사에서는 1/903명 으로 발생하였고 Hoshino주의 경우 후생성조사에서는 1/1883명, 후쿠오까 조사에서는 1/536명의 빈도로 보고된 것을 참조하면 이번 국내 조사의 결 과도 유사한 것으로 나타났다. 2. 목표달성도에 대한 자체 평가 결론적으로 현재 사용되고 있는 일본산 MMR 백신에 함유되어 있는 Urabe AM-9 주 는 외국에서의 연구 결과와 동일한 무균성뇌막염을 일으킬 생물학적 가능성을 지니고 있으므 로 국내에서 MMR 백신 접종 후 상당수에서 무균성뇌막염 환자가 발생하였을 가능성이 있을 것으로 사료되나 부작용 발생 보고체계를 갖추고 있지 않은 관계로 실제 부작용 발생 실태를 파악하지 못하고 있는 것으로 사료된다

177 제 3 절. 1998년도 무균성뇌막염 환자의 연령 분포와 MMR 백신 접 종과의 관계 분석 1. 연구목표 달성도 1998년도에 15세 이하에서 발생한 무균성뇌막염 환자에 대한 보험청구자료를 분석한 결과 보험청구자료 20707건과 이중에서 종합병원에 입원한 입원환자 기록지를 다시 분석 확인 하여 임상적으로 무균성뇌막염이 확인된 자료 4009건과 이중에서 다시 척수액검사를 시행하여 검사실 진단으로 무균성뇌막염을 확진한 3279건을 각각 연령별, 성별, 계절별 발생 빈도를 비교 해 본 결과 3군에서 모두 연령별, 계절별, 성별에 있어서 유사한 발생 양상을 보였다. 이들 3군에서 각각 MMR 백신접종 연령층의 계절별 발생 빈도가 다른 연령층과 비교 하였을 때 통계적으로 연령군간에 발생 빈도에 차이를 보이는 것으로 미루어 보아 아마도 이러 한 차이는 MMR 백신 접종 연령군에서 인지하지 못하고 있는 MMR백신에 의한 무균성뇌막염 이 일정한 비율로 발생하기 때문이 아닌가 추측할 수 있었다. 2. 목표달성도에 대한 자체 평가 병원 의무기록지를 대상으로한 후향적 조사에서 의무기록지에 백신접종력에 대한 기 록이 불확실한 것이 대부분이었고 12-24개월의 소아 200명을 대상으로 다시 백신 접종력에 대 한 전화서베이를 통한 조사로 백신접종 유무와 백신의 종류를 조사하였으나, 대부분의 보호자 들이 예방접종 기록을 갖고 있지 않거나 기억하지 못하고 있었다. 이중에서 백신의 종류와, lot 번호를 확인할 수 있었던 경우는 4명이었다

178 제 5 장. 연구결과의 활용계획 제 1 절. 문제점 국내에서 사용되고 있는 일본주 mumps 백신주인 Urabe주와 Hoshino주의 부작용 발 생 빈도는 문헌에서 조사된 외국의 부작용 발생 빈도와 유사하다. 이러한 결과는 Jeryl Lynn주 나 Rubini주의 외국문헌에서 조사된 부작용 빈도와 비교할 때 상대적으로 부작용 발생 빈도가 매우 높은 결과이다. 그러나 국내에서 사용되고 있는 Jeryl Lynn주나 Rubini주의 부작용 발생 빈도에 대해서는 연구 대상자가 적어 비교가 어려웠다. 병의원에서 주로 사용하므로 이들에 대 한 지속적인 부작용 감시체계를 통한 연구가 필요하다. 또한 무균성 뇌막염 환자들에 대한 연 구는 후향적 연구로는 확진자의 검체로 백신 strain에 대한 검사가 불가능하므로 전향적인 연구 로 무균성 뇌막염 환자 발생시 백신 접종력을 확인하고 CSF 검체에서 백신 strain을 확인하는 검사를 진행하여야만 정확한 인과관계를 구명할 수 있을 것이다. 본 연구에서도 전화 조사를 통하여 무균성 뇌막염 증상을 보인 환자에 대해서 CSF 확진을 시도하였으나 1례에서만 검사가 가능하였다. 따라서 백신에 의한 무균성 뇌막염 발생에 대한 확인을 위해서는 좀더 많은 대상 자에 대해 지속적인 감시체계를 진행하여 무균성뇌막염 확진을 시도해야만 할 것이다. 볼거리 를 효과적으로 예방하기 위한 예방접종 사업의 효율성을 높이고 안정화하기 위해서는 백신의 안전성에 대한 국민의 확신이 필요하다. 이러한 관점에서 부작용의 빈도가 상대적으로 높은 백 신과 안전한 백신을 선택하여야 하는 경우에 경제적 비용에 대한 분석이 필요할 것이다. 그러나 부작용의 빈도가 높은 백신을 단지 안전한 백신 보다 가격이 저렴하다는 이유 만으로 예방접종 사업에서 선택한다면 이 경우 피접종자로 하여금 백신으로 인한 부작용 발생 빈도에 대한 충분한 설명과 선택의 기회를 주어야 할 것이다. 또한 부작용 빈도가 높은 백신을 사용할 경우 부작용으로 인한 의료기관 방문, 치료에 들어가는 경제적, 사회적 비용을 계산한다 면 반드시 가격이 저렴하다는 이유가 선택의 기준이 될 수 는 없을 것이다. 제 2 절. 활용방안 본 연구에서 조사된 Urabe주와 Hoshino주의 부작용 발생 빈도에 대한 결과는 국내 예방접종 사업에 어떠한 균주를 선택하는데 중요한 참고 자료가 될 것으로 사료되며 국가예방 접종 사업을 안정화 하는데 중요한 자료로 이용될 것이다

179 제 6 장. 참고문헌 1. Afzal, M.A., Buchanan, J., Dias, J.A., Cordeiro, M., Bentley, M.L. Shorock, C.A., Minor, P.D. RT-PCR based diagnosis and molecular characterization of mumps virus derived from clinical specimens collected during the 1996 mumps outbreak in Portugal. J. Med Virol : Afzal, M.A. Pickfore, A.R., Forsey, T., Heath, A.B., Minor P.D. The Jeryl Lynn vaccine strains of mumps virus is a mixture of two distinct isolates. J. Gen Virol : Afzal, M.A. Yates, P.J., Minor, P.D. Nucleotide sequence at position 1081 of the hemagglutinin-neuraminidase gene in the mumps urabe vaccine strain. J. Infect Dis : Brown, E.G., Dimock,K., Wright, K.E. The Urabe AM9 mumps vaccine is a mixture of viruses differing at amino acid 335 of the hemagglutinin-neuraminidase gene with one form associated with disease. J. Infect Dis : Brown, E.G., Furesz, J., Dimock, K., Yarosh, W., Contreras, G. Nucleotide sequence analysis of Urabe mumps vaccine strain that caused meningitis in vaccine recipients. Vaccine. 1991: 9: Forsey, T., Mawn, J.A., Yates, P.J., Bentley, M.L., Minor, P.D. Differentiation of vaccine and wild mumps viruses using the polymerase chain reaction and dideoxynucleotide sequencing. J. Gen Virol : Winship, P.R. An improved method for directly sequencing PCR amplified material using dimethyl sulfoxide. Nucleic Acids Res : Wu, L., Bai, Z., Li, Y., Rima, B.K., Afzal, M.A. Wild type mumps viruses circulating in China establish a new genotype. Vaccine : Mori C, Tooriyama T, Imagawa T, Yamanishi K. Neclotide sequence at position 1081 of the hemagglutinin-neuraminidase gene in the mumps virus urabe vaccine strain. J. Infect Dis : Ueda K, Miyazaki C, Hidaka Y, Okada K, Kusuhara K, Kadoya R. Aseptic meningitis caused by measles-mumps-rubella vaccine in Japan. Lancet : Farrington P, Pugh S, Colville A, Flower A, Nash J, Morgan-Capner P. Rush M, Miller E. Anew method for active surveillance of adverse events from

180 diphtherial/tetanus/pertussis and measles/mumps/rubella vaccines. Lancet : Fujinaga T, Motegi Y, Tamura H, Kuroume T. A prefecture-wide survey of mumps meningitis associated with measles, mumps and rubella vaccine. Pediatr Infec Dis : Sugiura A, Yamada A. Aseptic meningitis as a complication of mumps vaccination. Pediatr Infec Dis : Jonville-Berra A, Autret E, Galy-Eyraud C, Hessel L. Aseptic meningitis following mumps vaccine. Pharmacoepideiology and drug safety : Rebiere I, Galy-Eyraud C. Estimation of the risk of aseptic meningitis associated with mumps vaccination, France, Int J Epidemiol :

181 제 4 세부과제 영아 돌연사 증후군 발생 실태 조사 제 1장 서 론 1998년 5월 25일 2개월 된 남아가 창원시 보건소에서 개량 디티피(DTaP)와 폴리오 백신 접종 후, 1998년 6월 27일 소화아동병원에서 2개월된 여아가 개량 디티피, 폴리오 및 b형 헤모필루스 인플루엔자 백신 접종 후, 1998년 7월 7일 강남구 보건소에서 2개월된 남아가 개량 디티피와 폴 리오 백신 접종 후 사망하는 사고가 잇달아 발생하여 사회적으로 큰 물의를 빚은 바 있었다. 이 로 인하여 국민들은 예방접종을 시행하는 의료 기관 및 제약회사를 불신하게 되었고, 일부 의 사들과 부모들은 개량 디티피와 폴리오 백신 접종을 기피하는 현상까지 발생하여 일시적으로 국가 예방접종사업의 차질을 초래한 바 있었으며, 사망한 영아들의 부검 결과 특별한 원인을 찾지 못하여 사인 미상 또는 영아 돌연사 증후군(SIDS: Sudden Infant Death Syndrome)에 의 한 사망으로 추정되었다. 영아 돌연사 증후군은 나라에 따라 "SIDS(Sudden infant death syndrome)" 이외 SUD(Sudden unexpected infant death)", USID(Unexplained sudden infant death syndrome", "SUND(Sudden unexpected natural death)", SDI(Sudden Death in Infancy), "Cot death" 또는 Crib death" 등으로 불리고 있다. 정의에도 그 동안 변화가 있어 왔으나 약간의 차이는 있다. 1970년대 초반에는 병력에서도 전혀 예기치 못하고, 사후 검사에서도 사인의 원인 을 찾을 수 없는 영 유아의 갑작스러운 죽음이라고 하였다. 1977년 미국 NICHD(National Institute of Child Health and Human Development)에서 미국 내 6개 센터를 중심으로 영아 돌연사 증후군의 역학적 연구를 시작하였으며, 1989년 영아 돌연사 증후군의 정의를 부검, 사 망 당시의 상황이나 병력 검토 등 사후 검사에서도 사망을 초래할 원인을 찾을 수 없는 0~12 개월 사이의 신생아를 포함한 영아 로 정의하였다. 이러한 정의는 소아과학적, 병리학적, 그리 고 역학적 정의를 포함하고 있다. 미국의 NIH(National Institute of Health)에서도 같은 정의를 내리고 있으나, 사망 당시 상황에 대한 조사가 없으면 영아 돌연사 증후군이라고 진단할 수 없 다고 하였다. 그리고 1979년 세계보건기구(WHO)에서는 영아 돌연사 증후군을 공식적으로 사 망 원인(ICD 798.0)으로 인정하였다. 영아 돌연사 증후군를 진단하는데 있어 연령에 대한 의견의 차이도 있어 생후 1주일이내에서 는 대부분이 선천성 기형 때문에 사망하고, 또 이 시기에는 영아 돌연사 증후군이 흔하지 않기 때문에 생후 7일부터 365일까지를 말하기도 하며, 영국의 OPCS(Office of Population Cesuses and Survey)에서도 1986년부터 영아 돌연사 증후군의 연령을 생후 28일부터 365일까지를 적용

182 하고 있다. 본 연구에서는 NICHD(National Institute of Child Health and Human Development)의 정 의에 따라 부검, 사망 당시의 상황이나 병력 검토 등 사후 검사에서도 사망을 초래할 원인을 찾 을 수 없는 0~12개월 사이의 신생아를 포함한 영아로 하였다. 영아 돌연사 증후군은 1) classic SIDS로 임상적으로나 부검상 사망을 초래할 원인이 없는 경 우, 2) borderline SIDS로 병리학적 소견이나 임상 증상이 있으나 사망을 초래할 정도로 심하지 않은 경우, 3) non SIDS로 사망을 초래할 뚜렷한 병리학적 소견이나 임상 증상이 있는 경우로 분류할 수 있으며, 이외 1) Classic SIDS로 병력이나 사후 검사에서 사망을 초래할 원인이 없는 경우, 2) probable SIDS로 병력이나 사후 검사에서 다른 사망 원인을 찾을 수 없어 SIDS라고 진 단할 수 밖에 없는 경우, 3) possible SIDS로 영아가 가지고 있는 어떤 위험 요인이나 병변이 있 지만, 이것으로 인하여 사망을 초래했다고는 설명할 수 없는 경우로 분류할 수 있다. 영아 돌연사 증후군이 많이 발생하는 시기와 개량 디티피와 폴리오 백신을 접종하는 시기와 같아 영아 돌연사 증후군과 예방 접종 특히 개량 디티피 접종이 관련 여부도 논란의 대상이 되 었다. 이미 구미 선진국에서는 오래 전부터 영아 돌연사 증후군의 발생 빈도가 보고되고 있으 나 현재 우리나라에서의 영아 돌연사 증후군의 발생 빈도나 예방 접종과의 관계에 대한 역학 조사가 없는 실정이다. 우리나라에서도 늦었지만 전국적인 영아 돌연사 증후군의 발생 빈도, 예방접종과의 관계를 비롯한 관련 위험인자에 대한 연구가 필요하게 되었고, 본 결구 결과를 토대로 영아 돌연사 증 후군 감시 체계를 개발하여 운영하며, 영아 돌연사 증후군 예방 대책을 수립하고, 국민에게 대 한 영아 돌연사 증후군에 대한 홍보 및 계몽을 통하여 원활한 국가 예방접종 사업을 추진할 수 있다고 생각한다

183 제 2장 국내 외 연구현황 영아 돌연사 증후군에 대한 최초의 문헌은 구약 성경으로 생각된다. 구약 성경 열왕기 상 3 장 19절에 여자의 아이가 밤사이에 죽었는데, 이는 여자가 아기 위에 누워서 잠을 잤기 때문이 다라고 인용되어 있다. 이 당시에는 엄마와 아기가 함께 자는 것이 일반적인 것으로 엄마에 의 해 눌려 질식하여 사망하는 것으로 생각하는 것으로 여겨진다. 또한 가톨릭 교회 기록(Old Trestament and Roman Records)과 12, 13세기 의학 및 법학 문헌에는 영아를 과도하게 덮어 싸거나, 눌러서(overlying) 발생한다고 언급되고 있다. 18세기 후반에서 19세기까지는 비대해진 흉선이 영아 돌연사 증후군의 원인으로 생각하였다. 그 후 1895년에는 인두의 연축(spasm) 또는 모세관성 기관지염(capillary bronchitis), 1934년 에는 Streptococcus haemolyticus, 1945년에는 기계적 질식(mechanical suffocation)이, 1951년에 는 우발사고에 의한 질식이 영아 돌연사 증후군의 원인으로 발표되었으며, 1965년 영국의 Banks는 영국과 웨일즈에서 매년 1,400명 이상의 영아 돌연사 증후군이 발생할 것으로 예측하 고, 감염, 질식과 우유 단백에 대한 과민성이 원인이라는 가설을 발표하면서 영아 돌연사 증후 군을 예방하기 위해서는 폭신한 베개를 사용하지 말고, 생후 2주간은 분유를 먹이지 말 것을 제안하였다. 1963년에는 미국 워싱톤 시애틀에서 영아 돌연사 증후군에 대한 최초의 국제 회의가 개최되 었고, 1969년 미국 워싱톤 시애틀 국제회의에서 영아 돌연사 증후군(SIDS: Sudden Infant Death Syndrome)라는 용어가 처음으로 만들어졌으며, 병력상 예기치 못하고, 사후 검사(post mortem examination)에서도 사망 원인을 찾을 수 없는 영 유아의 갑작스러운 죽음 이라고 정 의하였다. 영아 돌연사 증후군은 오래 전부터 발생하였지만, 영아 사망의 기타 다른 원인과 비교해볼 때 상대적으로 차지하는 비율이 극히 작아 주목을 받지 못했다. 그러나 1950~1970년대에 만연 하던 감염성 질환이 급격히 감소한 이후 영아 사망률의 원인으로서의 영아 돌연사 증후군이 차 지하는 위치는 1998년 일본 후생성의 보고에 의하면, 선천성 기형이나 염색체 이상, 주산기 호 흡기나 심혈관 장애에 이은 3위의 위치에 이르고 있다. 생후 1개월에서 1세만 한정해서 본다 면 1/3 이상을 차지하는 영유아 사망률 원인의 1위를 차지하고 있는 점은 주목할 만하다. 영아 돌연사 증후군의 발생 빈도는 각국의 통계를 종합해 보면 2000명당 1명(출생 10만명 당 0.5 명) 정도로 간과할 수 없는 숫자이다. 영아 돌연사 증후군은 잠들기까지 건강하던 영 유아가 전혀 예상치 못하게 죽어 있는 것을 발견되는 경우가 대부분이며, 2~4개월, 또는 1~5개월에 가장 많이 발생하고, 95%가 생후 6개 월 전에, 그리고 98%가 12개월 전에 발생하고, 나라에 따라 차이는 있으나 가을과 겨울에 더 많 이 발생하고, 6 : 4의 비율로 남아에서 더 많이 발생한다

184 일본에서는 후생성의 보고를 보면 1995년 살아서 출생하는 출생 1,000명 당 0.44명, 1996년 0.39명, 1997년 0.42명, 1998년에는 0.44명으로 우리 나라보다 약 2-3배 정도 많은 것으로 보고되 고 있다. 미국에서의 영아 돌연사 증후군의 발생 빈도는 1980년부터 1994년까지 살아서 출생하 는 1,000명당 1.53~1.03명이었으나, 1995년 0.87명, 1996년 0.78명, 1997년 0.77명으로 점차 감소 하는 추세를 보이고 있으며, 1990년에는 5,417명이었으나 1997년에는 2,991명으로 감소하였다. 98%가 12개월전에 일어났으며, 가을과 겨울에 더 많이 발생하였고, 6:4의 비율로 남아에서 더 많이 발생하였다. 소아의 기본 예방 접종 중 개량 디티피와 폴리오 백신을 생후 2개월부터 접종하기 때문에 최 근 국내에서 영아 돌연사 증후군과 이들 예방 접종과의 관계에 대한 논란이 많았었다. 국내영 아 돌연사 증후군 발생 빈도는 통계청의 자료를 보면 1991년부터 1996년까지 각각 123명, 203 명, 111명, 127명, 122명, 143명 수준으로 1992년 200명 수준이후 명 수준을 보이고 있다. 1996년 보건사회연구원에서 1996년 출생 코호트를 추적하여 조사한 결과 영아돌연사 사망건수 는 116명, 영아돌연사 사망률은 출생아 1,000명당 0.17명이었다. 국내 발생 현황은 외국에 비하 여 너무 낮은데 이는 영아돌연사 보고 체계가 없고, 영아 돌연사 증후군에 대한 인식 부족이 원 인이 아닌가 생각된다. 영아 돌연사 증후군의 원인은 아직 밝혀지고 있지 않지만 영아 돌연사 증후군의 감별 진단 (그림 2.4.1), possible 또는 probable SIDS로 분류할 수 있는 인자(표 2.4.1) 및 관련된 역학적인 고위험 인자들은 다음과 같다(표 2.4.2)

185 영아 돌연사 선천성 설명할 수 없는 경우 후천성 감 염 외 상 심 장 대사이상 중추 신경계 부정맥 선천성 심질환 지방 산 질환 기 타 폐 렴 패혈증 뇌막염 우발사고 영아 살해 영아 돌연사 증후군 그림 영아 돌연사 증후군의 감별 진단 (Differential Diagnosis of Sudden, unexpected death during infancy)

186 표 Possible 또는 probable SIDS로 분류할 수 있는 인자(Factors for possible and probable SIDS) Probable SIDS의 임상 병리학적 양상 기관폐 이형성증(brochopulmonary dysplasia) 주산기 질식의 병력: 저산소성 낭성 뇌연화증(hypoxic cystic encephalomalacia) 엄마의 약물 복용, 신생아 집중 치료, 폐 섬유증(pulmonary fibrosis) 태아 알코홀 증후군, 경한 중추신경계 이상 발육(dysgenesis) 심실 중격 결손, 심 비대, 폐동맥 비후 급성 봉입성 폐렴(acute inclusion body pneumonitis) 다발성낭 뇌실주위 회백질 연화증(multiystic perivemtricular leukomalasia) 감염된 우폐 선천성 낭성 유선종 기형(cystic adenomatoid malformation) 작은 부신 신경모세포종 현미경적 활동성 뇌염을 동반한 전신성/선천성 거대세포 바이러스 감염 Probable SIDS의 임상 병리학적 양상 구루병 폐렴과 위장염 급성 기관지염 위 식도 역류의 병력, 현미경적 국한성 흡인성 폐렴 영양 실조의 병력: 피하 지방과 흉선의 위축 과숙아, 주산기 질식, 경련의 병력 림프성 조직의 조숙 발달(precocious development of lymphoid tissue) 간질성 폐렴 Wilson-Mikity 병 전이가 없는 골반내 작은 신경모세포종

187 표 영아 돌연사 증후군과 관련된 역학적인 고위험 인자 (High risk factors for Sudden Infant Death Syndrome) 모체 및 출산 전 인자 자궁내 저산소증 태아 성장지연 요로 감염 임신 중 흡연 미혼모 영양 결핍 부적절한 산전 관리 낮은 사회경제 수준 및 교육 태반 무게의 증가 많은 출산 수 짧은 임신 간격 빈 혈 cocaine이나 heroin 복용 커피를 많이 마시는 경우 신생아기 인자 성장 부전 질 식 미숙아 낮은 Apgar 점수 신생아기 이후 인자 예방 접종 대사이상 질환 남 아 연 령(2~4개월에 가장 많이 발생) 분유 수유 푹신한 이불 사용 포대기로 감싸주는 경우 엎어서 자는 경우 온열 스트레스 비중앙 난방(noncentral heating) 최근에 질환을 앓았던 경우(열성 질환 등) 흡연에 노출 표 에서 보는 바와 같이 영아 돌연사 증후군의 고위험 인자는 많으나 이 중 흡연, 미숙아, 잠자는 자세가 중요 위험 인자로 보고되고 있다. 지금까지 대규모의 영아 돌연사 증후군 실태 에 대한 역학적 연구가 선진 외국에서 이루어져 왔고, 통계학적 유의성의 검정은 별개로 하고 아시아권인 일본의 자료를 기초로 한 결과를 종합해 본다면 다음과 같다. 1) 성별에 있어서는 남아가 6 : 4로 조금 많은 것으로 나타났다, 2) 발생 연령별로는 1~4 개월의 영아가 많았다, 3)

188 계절별로는 겨울(12~5월)에 다발하였다, 5) 출생체중은 저출생 체중아에서 다발하였다, 6) 35주 이전 출생한 아기에서 많았다, 7) 25세 이하의 산모에게서 많았다, 8) 출생 순위에서는 둘째 아 기의 경우가 더 많았다, 9) 발생 장소는 집이 많았다, 10) 사망 시간은 새벽 5시에서 오전 중이 많았다, 11) 수면 자세에 있어서는 엎어 재운 경우가 많았다, 12) 인공 수유한 경우에 다발하였 다, 13) 흡연 습관은 양친 모두 흡연한 경우가 다발하였다, 14) 영아 돌연사 증후군 발생 전 증 상으로는 감기 증상이나 칭얼거림, 미열 외에 기면과 같은 증상이 나타났었다. 영아 돌연사 증후군은 부검 소견 상 특정 질환으로 규정지을 만큼 그 원인을 밝힐 수 없는 증후군이다. 영아 돌연사 증후군과 유사한 증상을 나타낼 수 있거나 오인할 수 있는 것으로 추 정되는 질환으로는 1) 질식 사고, 2) 자율신경 실조증, 3) 무호흡 발작(기도과민을 포함), 4) 미소 뇌병변, 5) 심전도 장애(QT 간격 연장 증후군 등), 6) 선천성 대사이상(지방산 대사이상 등), 7) 감염 및 8) 소아 학대 등이 있다. 다음은 미국, 유럽, 일본 등 선진국에서 광범위한 영아 돌연사 증후군의 역학적 연구 중 우리 나라 실정에서 현실적으로 고려해야 할 만한 위험 인자에 대한 외국의 사례를 고찰해 보았다. 제 1절. 예방 접종과 영아 돌연사 증후군에 관한 연구 영아 돌연사 증후군과 예방 접종과의 관계에 대한 연구는 1979년 Hutcheson이 디티피 백신 을 접종받고 24시간이내에 영아 돌연사 증후군으로 사망한 4명을 보고한 후 디티피 백신 접종 에 의한 영아 돌연사 증후군 발생 가능성이 대두되기 시작하였다. 이후 1979년 미국 캘리포니 아 대학(UCLA)에서는 식품의약품안전국(FDA: Food and Drug Administration)의 후원으로 예 방접종과 영아 돌연사 증후군과의 관계를 조사한 결과 디티피 백신 접종으로 인하여 매년 약 1,000명이 영아 돌연사 증후군으로 사망하였으며, 이는 미국 전체에서 매년 발생하는 영아 돌연 사 증후군의 10~15%나 된다고 보고하였다. Baraff 등은 주로 영아 돌연사 증후군이 가장 많이 발생하는 시기에 디티피 백신을 접종한다 는 점 때문에 그 상관관계를 알아 보고자 연구를 시작하였다. 1979년 1월부터 1980년 8월까지 미국 로스엔젤레스에서 발생한 영아 돌연사 증후군 145례를 대상으로 부모와 전화로 연락하여 예방 접종력을 조사하였다. 이 중 53명 가운데 6례는 접종 24시간이내, 17례는 접종 1주일이내, 27례는 접종 4주이내에 사망하여 디티피 백신 접종과 영아 돌연사 증후군과는 관계가 없을 것 으로 생각한 것 보다 의미있게 숫자가 많았다. 이는 대조군에 비하여 높은 사망률을 보여 디티 피 백신 접종 후 2차적 반응으로 올 수 있는 중추 환기조절 기전(central ventilatory control

189 mechanism)과 상기도의 이상과 일시적인 관계로 영아 돌연사 증후군이 발생할 수 있을 것으로 보고하였다. 미국 테네시주에서 1979년 3월 2~3개월된 영아가 Wyeth사 제품 번호 DTP 백신을 접종받고 24시간 이내에 사망하였다. 미국 질병통제센터(CDC: Centers for Disease Control)에 서 테네시 주에서 1977년 8월부터 1978년 3월까지, 그리고 1978년 8월부터 1979년 3월까지 조 사한 결과 1977년 8월부터 1978년 3월까지 73명, 1978년 8월부터 1979년 3월까지 83명의 영아 돌연사 증후군이 발생하였다. 이 중 생후 6주 이상된 45명 중 19명이, 83명 중 33명이 디티피 백신을 접종 받았으나 접종 후 24시간이내에 사망한 경우는 1977년 8월부터 1978년 3월까지는 한명도 없었으며, 1978년 8월부터 1979년 3월까지는 5명이 있었다. 5명 중 4명이 Wyeth사 제품 번호 디티피 백신을 접종을 접종하였고, 미국 식품의약품안전국에서 이 제품 번호에 대 한 백신을 수거하여 검사한 결과 백신에는 아무런 이상이 없었다는 결과가 나와 미국 질병통제 센터에서는 예방접종과 영아 돌연사 증후군과는 관계가 없는 것으로 결론지었다. Taylor 등은 1979년 4월부터 1982년 3월까지 3년간 발생한 영아 돌연사 증후군 26명과 대조 군 52명에 대하여 조사한 결과 디티피와 폴리오, 또는 디티와 폴리오 중 어떤 백신을 접종하였 던 간에 영아 돌연사 증후군의 발생 빈도는 대조군에 비하여 낮았으며, 예방 접종과 영아 돌연 사 증후군과의 의미있는 관계는 없었으나 예방 접종이 간혹 영아 돌연사 증후군을 일으킬 수 있는 여러 위험 인자 중 하나일 가능성을 배제할 수 없다고 하였다. Griffin 등 1974년부터 1984년까지 미국 테네시주의 4곳의 도심부에서 태어난 129,834명을 대 상으로 디티피 백신과 영아 돌연사 증후군과의 관계를 연구하였다. 모든 영아들은 적어도 1회 이상의 디티피 백신을 접종하였으며, 이 중 204명이 1년 내에 사망하였고, 109명은 영아 돌연사 증후군으로 규명되었다. 영아 돌연사증후군의 위험도를 백신 접종 후 3일, 7일, 14일과 30일 이 내로 조사하였는데 다양한 변수 즉 연령, 성별, 민족, 출생년도 및 출생시 체중에 따라 다변량 분석을 한 결과 영아 돌연사 증후군과 디티피 접종과는 관계가 없었으며, 오히려 접종 후 1주 내 영아 돌연사 증후군의 발생률이 감소하였다고 보고하였다. 특히 디티피 백신 접종 1주일이 내에는 영아 돌연사 증후군에 의한 사망은 증가하지 않는다고 강조하고 있다. 이와 같은 현상 은 설명하기 어려우나 디티피 백신은 건강한 영아에게 접종하였으며, 이러한 좋은 건강 상태는 오히려 영아 돌연사 증후군 발생의 저위험 인자로 설명하고 있다. 노르웨이에서는 1979년 1월부터 1982년 6월까지 디티피 백신 접종 4~9일 사이에 영아 돌연 사 증후군이 집단적으로 발생하였으나 디티피 백신 또는 어떤 특정 제품 번호의 디티피 백신과 영아 돌연사 증후군과는 관계가 없을 것으로 결론을 지었다. 1982년 Torch도 70명의 영아 돌연사 증후군에서 디티피 백신 접종 후 첫 수주이내에 다발하 여 디티피 백신 접종과 영아 돌연사 증후군과 관련성을 시사하였으나 대조군 연구가 없어 신 뢰하기에는 문제가 있다

190 Peterson도 디티피 백신을 접종 받은 영아에서 영아 돌연사 증후군이 발생할 수 있으나 백신 과 영아 돌연사 증후군과의 일시적인 관계가 있다는 것은 잘못된 것이라고 하였다. Hoffman 등은 NICHD(National Institute of Child Health and Human Development)와 같 이 영아 돌연사 증후군에 대한 역학적 연구를 시행하였다. 757명의 영아 돌연사 증후군을 2개 의 대조군(1,514명)과 비교한 결과 디티피 백신을 영아 돌연사 증후군에서는 39.8%, 대조군에서 는 각각 55.0%, 53.2%이었으며, 디티피 백신 접종 후 24시간내 사망한 경우는 영아 돌연사 증후 군에서 1.8%로 같은 연령의 대조군 5.0%, 2.2%보다 낮아 디티피 백신 접종은 영아 돌연사 증후 군의 위험 인자가 아니라고 하였다. Walker 등도 영아 돌연사 증후군이 디티피 백신 접종과 관련이 있으라는 이전의 보고와 상 반된 견해를 보였다. 출생 체중이 2,500gm 이상 되는 영아들에게 디티피 백신을 접종한 결과 29명의 영아 돌연사 증후군 중 23명이 디티피 백신을 접종했으며, 이 중 4명이 접종 3일, 2명은 4~7일, 8명은 8~29일 이내에, 그리고 9명은 30일 이후에 사망하였다. 3일 이내에 사망한 4명 중 3명은 처음 접종이었으며, 1명은 2번째 접종이었다. 다른 위험인자를 보정한 상대 사망율은 디티피 백신 접종 후 0~3일 사이에 영아 돌연사 증후군의 발생 빈도가 접종 30일 이후보다 7.3배나 많았으나, 접종하지 않은 군에서 접종한 군보다 사망률이 6.5배가 높았다고 하였다. 프랑스에서 1986년 3월 7일부터 28일 사이에 디티피와 불활성화 폴리오 사백신(IPV) 혼합백신 을 접종한 후 5명이 사망하였다. 1명은 접종 5일, 2명은 접종 1일 후, 그리고 나머지 2명은 접종 당일 사망하였다. National Health Laboratory에서 백신에 대한 검사를 하였으나 백신의 이상 은 발견하지 못하였다. Bouvier-Colle 등에 의하면 프랑스에서는 1986년 1월부터 3월까지 생후 85일부터 365일까지 사망한 영아 1,046명 중 영아 돌연사 증후군이 460명이었다. 설문조사가 가능했던 영아 중 다른 원인으로 사망한 173명의 예방 접종률은 29.4%, 영아 돌연사 증후군으로 사망한 152명의 예방 접종률은 39.7%, 그리고 대조군에서는 예방 접종률이 47.1%이었으나 통계적으로 유의하지는 않았다. Michell 등은 1987년 11월부터 1990년 10월까지 영아 돌연사 증후군 485례에 대하여 조사한 결과 접종 후 4일 이내에 발생한 영아 돌연사 증후군은 4%이며, 대조군에서는 7.6%로 예방 접 종이 영아 돌연사 증후군의 발생을 증가시키지는 않았으며, 오히려 감소시킬지도 모른다고 보 고하였다. Rawson 등은 디티피 백신이 인체에 해로움을 주는지 알아 보기 위하여 디티피 백신을 접종 한 32명을 대상으로 직장 체온을 계속적으로 측정한 결과 접종 2시간 후부터 최고 38.2 로 비 접종군(최고 36.6 )에 비하여 의미 있게 체온이 상승하였으나 해로울 만큼 상승한 것은 아니 며, 접종 다름 날에는 대조군에 비하여 직장 체온의 차이는 없었다고 하였다. 예방 접종과 영아 돌연사 증후군에 대한 연구결과를 요약하면 표 2.4.3과 같다

191 표 예방접종과 영아돌연사 증후군에 관한 연구(Literature review for relationaship between vaccination and Sudden Infant Death Syndrome) 저 자 연구 기간 대상 영아수 백신 종류 접 종 률 접종 후 SIDS 발생 기간 사망 평균연령 연구 형태 결 론 Hutcheson 1) DTP+OPV - 4명 : 24시간내 2-3개월 후향적 부분관련 (SUID) DTP+OPV - 2명 : 1 주내 1년 후향적 관련불확실 DTP+OPV - 8명 : 1 주내 1년 후향적 관련불확신 Bernier 2) (대조기간) DTP+OPV 19(42%) 3명 : 1 주내 6주-1년 후향적 관련없음 Torch 3) - Hoffman 4) Taylor 5) (연구기간) DTP+OPV 33(605) 11명 : 1 주내 6주-1년 후향적 관련없음 3 70 환아 400 대조군 800 환아 26 대조군 52-2/3 37% : 1주내 3개월 - 관련있음 DTP+Polio 각 39%,56% - DTP+Polio DT+Polio 31% 52% 중위수 11.4주 6명 : 28일내 - 환자대조군 후향적 환자대조군 후향적 관련없음 관련없음 Baraff 6) DTP : 53 36% 17명 : 1 주내 3.3개월 후향적 일시적 관련 Hoffman 7) 15개월 Walker 8) Griffin 9) Messiah 10) Mitchell 11) Jonville-Bera1 12) - 환아 757 연령대조군 757 체중대조군 757 환아 29 대조군 225 환아 109 대조군 환아 135 대조군 401 환아 485 대조군 1800 환아 118 대조군 % (39.5%) DTP+(OPV) 55.0% (53.5%) 5명 : 24시간내 53.2% (51.8%) - DTP DTP+IPV BCG :출생시 DTP: 6주 Polio:3,5개월 B형감염:출생,6주, 3,15개월 DTP 95% 79% 77일 79일 80일 13명 : 28일내 104일 무작위출생 후향적 2.1/1000 코호트 95%> 1회 61명 : 30일내 - 40% 47% 환자대조군 위험요인 아님 후향적 후향적 4명 : 24시간내 150일 환자대조군 - - O.R 1.9(95% C.I ) 후향적 환자대조군 후향적 환자대조군 후향적 발생률 감소 위험증가없음 관련없음 관련없음 관련없음 # GHC : Group Health Cooperative of Puget Sound NICHD : National Institute of Child Helath and Human Development 1. Hutcheson R. DTP vaccination and sudden infant deaths-tennessee. MMWR 1979;28: Bernier RH, Frank JA, Dondero TJ Jr, Turner P. Diphtheria-tetanus toxoids-pertussis vaccination and sudden infant deaths in Tennessee. J Pediatr. 1982;101: Torch WC. Diphtheria-pertussis-tetanus(DPT) immunization: a potential cause of the Sudden Infant Death Syndrome(SIDS). Neurology; 1982;32: Hoffman HJ, Hunter JC, Hasselmeyer EG. SIDS and DTP. 17th Immunization Conference Proceedings, US Department of Health and Human Services, CDC, May 18 to , Taylor E M, Emery J L. Immunization and Cot Deaths. Lancet 1982;1:

192 6. Baraff LJ, Ablon W, Weiss R. Possible temporal association between diphtheria-tetanus toxoid-pertussis vaccination and sudden infant death syndrome. Pediatr Infect Dis 1983;2: Hoffman HJ, Hunter JC, Damus KPakter J, Peterson DR, van Belle G, Hasselmeyer EG. Diphtheria-tetanus-pertussis immunization and sudden infant death: results of the National Institute of Child Health and Human Development Cooperative Epidemiological Study of Sudden Infant Death Syndrome risk factors. Pediatrics; : Walker AM, Jick H, Perera R, Thompson R S, Emauss T A. Diphtheria-tetanus-pertussis immunization and sudden infant death syndrome. Am J Public Health Aug;77(8): Griffin MR, Ray WA, Livengood JR, Shaffner WS. Risk of sudden infant death syndrome after immunization with the diphtheria-tetanus-pertussis vaccine. N Engl J Med Sep 8;319(10): Mitchell. E.A. Immunization and the Sudden Infant Death Syndrom. Arch Dis Child, Oct 1995, Vol.73(6) 11. Jonville-Bera AP, Autret E, Laugier J. Sudden infant death syndrome and diphtheria-tetanus-pertussis-poliomyelitis vaccination status. Fundam Clin Pharmacol 1995;9(3): 대만에서는 디티피, 폴리오와 B형 간염 백신을 동시 접종하였을 때 영아 돌연사 증후군의 발 생 위험성을 증가 시키는지와 어떤 특정한 제조 번호의 디티피 백신을 폴리오와 B형 간염백신 과 동시 접종하였을 때 영아 돌연사 증후군의 발생 위험성을 증가시키는지를 알기 위하여 미국 질병통제센터에 의뢰하여 연구한 바 있었다. 1990년 1월부터 1992년 6월까지 사망한 772명과 대조군 1,282명에 대하여 조사한 결과 디티피, 폴리오와 B형 간염백신 또는 디티피 백신을 접종 한 영아 돌연사 증후군에서는 32%와 34%, 대조군에서는 48%와 13%로 예방접종이 영아 돌연 사 증후군을 일으키는 위험 인자가 아니라고 하였다. Bernier 등은 디티피 백신 접종과 영아 돌연사 증후군과는 관계가 없다고 하였으며, Mortimer 등은 디티피 백신과 영아 돌연사 증후군과는 관계가 없음을 보고한 바 있다. 이외 Cherry 등과 Bouvier-Colle 등과 미국의 IOM(Institute of Medicine)에서도 디티피 백신 접종이 영아 돌연사 증후군의 발생 빈도를 증가시키지는 않는다고 결론을 내렸다. 예방접종 특히 디티피 백신 접종과 영아 돌연사 증후군과의 관계는 아직도 밝혀지고 있지 않 으나, Scheibnerova 등에 의하면 영아 돌연사 증후군으로 사망한 환아의 형제 100명에 대해 백 신 접종 후 무호흡이나 서맥이 발생하는가에 대한 연구를 하였으나 디티피 백신 접종이 무호흡 의 발생 빈도를 증가시키지는 않는다고 하였으며, Geraghty는 디티피 백신이 영아 돌연사 증후 군과 일시적인 관련의 가능성이 있으나 이를 규명하기 위해서는 광범위한 연구가 필요하다고 하였다. 1995년 Jonville-Bera 등은 118명의 영아 돌연사 증후군을 대상으로, 1996년 스페인의 Carvajal 등은 백신접종 후 발생한 5명의 영아 돌연사 증후군을 대상으로 디티피 백신접종과 영아 돌연사 증후군의 위험도를 각각 역학조사 하였는데 백신접종은 영아 돌연사 증후군의 위 험성을 증가시키지 않는다고 하였다. 1997년 스웨덴의 Lindgren 등은 스웨덴과 노르웨이 지역에서의 백일해 백신이 아직 명확히

193 밝혀지지 않은 저산소증을 일으켜 영아 돌연사 증후군으로 사망하게 한다는 가설을 제안하였 으나, 1999년에는 Essery 등은 디티피 백신은 오히려 영아 돌연사 증후군의 예방 효과가 있으 며, 예방접종으로 인해 영아 돌연사 증후군은 감소하게될 것이라고 하였다. 1994년 Murrell등은 오히려 흥미 있는 제안을 하였는데, 이들은 일반적인 박테리아 독소가 사망을 유발하는 생화학적 과정을 촉발시켜 영아 돌연사 증후군을 일으키는 원인이 될 것이라 는 가설로 연구를 시작하였다. 4곳의 연구기관이 독립적으로 연구를 하였는데 영아 돌연사 증 후군으로 사망한 경우 Clostridium perfringens, Escherichia coli, Staphylococcus arureus, Streptococcus spp.와 Enterococcus spp.의 숫자가 월등히 많음이 확인되었다. Essery 등은 디티피 백신을 접종할 경우 무증상 백일해에 의해 일부 영아 돌연사 증후군을 예방할 수 있을 것으로 보고하고 있으며, 디티피 백신 접종으로 화농성 포도상구균 독소와 교 차 반응을 하는 항체를 형성하기 때문에 백신 접종이 감염을 감소시키는 수단이 되어 결과적으 로는 영아 돌연사 증후군으로 사망하는 수를 줄일 수 있으리라고 하였다. 미국에서는 매년 50명 정도가 예방 접종 후 24시간이내에 백신과는 관계없이 영아 돌연사 증 후군으로 사망하고 있으며, NICHD에서도 디티피 백신이나 가타 백신 접종에 의한 사망은 영 아 돌연사 증후군이 아니라고 하였고, 지난 10년 이상 디티피 백신을 접종을 하지 않은 경우와 디티피 백신을 접종한 경우를 비교할 때 디티피 백신 접종은 영아 돌연사 증후군과는 관계가 없었다. 미국질병통제센터(CDC: Centers for Disease Control)에서는 백신의 부작용 때문에 디티피 백신을 접종하지 않으면 백일해는 현재보다 71배가 증가하고, 백일해로 인한 사망은 4배가 증 가할 것이라고 보고하면서 적극적으로 예방접종을 할 것을 권장하고 있으며, 미국 정부에서는 최근 예방접종과 영아 돌연사 증후군과는 관계가 없으나, 예방접종 후 사망하였을 경우 백신에 의한 영아 돌연사 증후군이 아니더라도 보상을 해주고 있다. 이상의 여러 보고들을 종합하여 보면 예방접종 후 사망하였을 경우 특히 디티피 백신이 영아 돌연사 증후군을 일으키지 않거나 일으킬 가능성은 없다고 생각하는 것이 타당하며, 디티피 백 신 접종시기와 영아 돌연사 증후군 발생 다발 시기가 같아 영아 돌연사 증후군이 예방접종 특 히 디티피 백신에 의한 것으로 오해가 되고 있는 것으로 보아야 할 것이다. 외국에서는 현재까지도 전세포 디티피(DTwP)를 많이 사용하고 있어 대부분의 보고들이 전 세포 디티피 백신을 접종한 후 영아 돌연사 증후군과의 관계를 연구한 것이고, 우리나라는 1981년부터 전세포 디티피 백신보다 부작용이 적은 개량 디티피(DTaP) 백신을 사용하고 있어 전세포 디티피 백신보다는 안전할 것으로 생각된다

194 제 2절. 수면 자세와 영아 돌연사 증후군에 관한 연구 영아 돌연사 증후군의 원인 중 잠자는 자세, 특히 엎어 재우는 자세가 영아 돌연사 증후군을 예방하는데 도움이 된다는 많은 연구 논문들이 발표되고 있다. 또한 호흡 조절의 이상, 특히 잠 자는 동안 호흡 이상이나 호흡과 관련된 중추 신경계의 미숙아나 이상이 영아 돌연사 증후군의 주요 원인으로 대두되고 있으며, 특히 심장 및 폐의 신경학적 조절, 수면-각성 리듬의 조절, 자 율신경 리듬을 조절하는 뇌간이 미숙하거나 이상이 있으면 갑작스러운 사망을 초래할 수 있다. 1965년 Carpenter 등과 1974년 Bayes가 엎어 재우는 자세가 영아 돌연사 증후군을 잘 일으킬 수 있다는 보고를 한 바 있다. 미국이나 유럽에서는 전통적으로 신생아 때부터 대부분 엎어 재워 왔다. 엎어 재우는 자세는 흡인과 위 식도 역류를 감소시킬 수 있으며 폐기능과 수면을 향상시키고 두부 소형(head molding)을 줄일 수 있고 정신운동 발달에 도움을 주며 복통의 발생이 적으며 영아 척추측만증 (infantile scoliosis)의 예방이 가능하고 기도에 이상이 있거나 기형아 경우 기도 저항을 감소시 킬 수 있는 장점이 있다. 네덜란드에서는 1970년대에 똑바로 누워 재우던 신생아와 영아들을 엎어 재우게 한 이후 영 아 돌연사 증후군의 발생이 갑자기 증가하였다. 1980년대 중반부터 영 유아를 엎어 재우면 영 아 돌연사 증후군의 발생이 증가한다는 보고들이 나온 이후 똑바로 눕혀 재우는 운동을 벌린 결과 뉴질랜드와 영국에서는 영아 돌연사 증후군의 발생 빈도가 50% 이상 감소하였다. 엎어 재우는 자세와 영아 돌연사 증후군과의 생물학적 기전은 아직까지 확실하게 밝혀진 것 은 없으나 몇 가지 가설이 발표되고 있다. 엎어 재우면 구인두 폐쇄가 일어나 미숙아에서는 무 호흡을 유발하며, 어떤 경우에는 무호흡이 출생 후 수개월간 지속된다고 한다. 부분적 비강 폐 쇄에 의한 폐쇄성 무호흡, 얼굴이 눌리면서 하악골이 후방으로 전위되어 좁고, 취약한 (vulnerable) 인두가 폐쇄될 수 있고, 연약한 비연골이 찌그러져서 폐쇄가 오기 쉽다. 반대로 똑 바로 눕혀 재울 때 혀가 구인두 뒤쪽으로 이동하면서 폐쇄성 무호흡이 생길 수 있는 이론적인 위험성이 있다. 그러나 이러한 위험성은 성인에서 증명되었을 뿐 영아에서는 증명되지 않았다. 엎어 재우면 열 발산의 장애, 신체 온도 조절 사이의 상호작용, 또는 너무 많이 감싸줄 경우 이 상 고열, 호흡과 관련된 중추 신경계의 미숙이나 이상에 의하여 등에 의하여 영아 돌연사 증후 군이 발생한다는 보고가 있다. 이상 고열과 엎어 재우는 것과는 서로 상관 관계가 없으나, 이 두가지는 영아 돌연사 증후군의 위험성을 증가시킨다. 이외 엎어 재우면 심장과 호흡의 조절에 부담을 주게되며, 깨는 반응(arousal response)을 떨 어트린다고 하며, 체온이 높아져 심장과 호흡의 능력을 떨어뜨리고, 폭신한 이불에 얼굴을 박게 되므로 호흡 장애를 일으켜 사망을 초래할 수 있다는 보고도 있다. 특히 생후 6개월 이전에는 옆으로 뒤집을 수 있는 능력이 떨어져 엎어 재울 경우 영아 돌연

195 사 증후군이 발생할 가능성이 많아 옆으로 뒤집을 수 있는 능력에 따라 사망과 관계가 있다 너무 폭신한 이불이나 침대 위에서 엎어 재우는 경우 영아 돌연사 증후군의 발생 빈도가 높아 진다. Kemp 등은 엎어 재우다 영아 돌연사 증후군으로 사망한 25명 중 22명이 폴리에티렌으로 만든 침대 바닥에 얼굴을 대고 있었다고 보고하였다. 일반적으로 똑바로 누워서 재우지 말라고 하는 근거는 구토나 역류(regurgitation)가 있을 때 흡인의 위험성 때문이나 실제로 건강한 신생아나 영아에서 똑바로 눕혀 재우는 자세가 엎어 재 우는 자세 등 다른 잠자는 자세와 비교하여 흡인의 위험성이 높다는 근거는 없으며, 대조군 연 구도 찾아 볼 수 없었으나 똑바로 눕혀 재우는 자세에서 흡인에 의한 영아 사망은 매우 드물다. 그러나 Pierre Robin 증후군이 있거나 위 식도 역류가 있을 때에는 흡인의 위험성이 높기 때 문에 엎어서 재우는 것이 더 좋다. 미숙아의 경우 엎어 재우면 동맥혈의 산소포화도가 좋아지고, 에너지 요구량이 감소하기 때 문에 추천할 만하나, 만삭아에서는 엎어 재운다고 해서 동맥혈의 산소포화도가 좋아지지 않는 다. 호흡 장애가 있는 미숙아나 영아의 경우 엎어 놓은 자세에서 산소 포화도와 폐기능이 향상 되었다는 보고가 있어 아무런 증상이 없는 건강한 신생아와 영아들에게서만 똑바로 눕혀서 재 우는 것이 바람직하다. 1970년과 1980년 사이에 북유럽 국가들의 영아 돌연사 증후군의 발생 빈도는 높아 노르웨이 는 살아서 출생아는 신생아 1,000명당 2.4명, 덴마크는 1,000명당 1.8명이었으며, 1988년 노르웨 이에서는 2.7명으로 높았다. 이에 따라 노르웨이에서는 1990년부터, 덴마크는 1991년, 스웨덴은 1992년부터 똑바로 재우는 운동을 시작한 결과 1995년 현재 북유럽 국가들의 영아 돌연사 증후 군의 발생 빈도는 살아서 출생하는 신생아 1,000명당 0.5명으로 현저하게 감소하였다. 뉴질랜드에서는 영아 돌연사 증후군을 예방하기 위하여 1991년 3월부터 똑바로 눕혀서 재우 거나 옆으로 눕혀서 재우고, 집안 식구들과 모체 흡연을 억제하고, 모유 수유를 장려하고 있다. 뉴질랜드에서는 1988년 살아서 출생하는 1,000명당 4.4명의 영아 돌연사 증후군이 발생하였으 나 1993년에는 2.1명으로 감소하였다. New Zealand Cot Death Study(1987~1990)에서는 엎드 려 재우는 자세, 흡연, 모유 수유를 하지 않는 것과 엄마가 아기와 함께 침대에서는 자는 것 등 4가지가 영아 돌연사 증후군의 위험 인자라고 발표한 바 있다. 네델란드에서 똑바로 눕혀서 재우는 운동을 시작한 후 영아 돌연사 증후군의 발생 빈도가 현 저하게 감소하였으며, 호주, 영국, 노르웨이, 스웨덴과 미국에서는 똑바로 눕혀 재운 다음부터 1980년부터 1992년까지 영아 돌연사 증후군의 환아 수는 50%가 감소하였다. 호주의 섬인 Tasmania에서는 매년 약 7,000명이 태어나며, 영아 돌연사 증후군의 발생빈도는 살아서 출생하는 신생아 1,000명당 3.5명으로 호주의 다른 지역보다 높은 편으로 1988년 1월부 터 1990년 3월까지 태어난 3,110명 중 23명의 영아 돌연사 증후군이 발생하여 영아 돌연사 증후 군의 발생 빈도는 살아서 출생하는 신생아 1,000명 당 7.4명이었다. 23명의 영아 돌연사 증후군

196 중 15명이 엎어서 재웠으며, 이는 대조군에 비하여 훨씬 많았으며(OR % Cl [ ]), 특히 생후 1개월에 많이 발생하였다. 이외 모체 연령 20세 미만, 그리고 모체의 흡연이 영아 돌 연사 증후군과 밀접한 관계가 있었으며, 엎어 재워야 하는 특별한 이유가 없으면 똑바로 눕혀 재울 것을 추천하고 있다. 1991년 영아 돌연사 위험성 줄이기 운동(Reducing the risks of Cot death)"으로 똑바로 눕혀 재우기에 대한 계몽 결과 1991~1992년에는 1.6명으로 ½ 정도 감소하 였다. 영국과 웨일스에서는 1991년부터 시작된 똑바로 눕혀서 재우기 운동 이후 영아 돌연사 증후군의 발생이 1989년 1,337례이었던 것이 1993년에는 442례로 66%나 감소하였다. 노르웨이 에서는 똑바로 눕혀서 재우기 운동을 시작하기 전인 1987~1989년에는 64%가 엎드려 재웠으 며, 영아 돌연사 증후군이 살아서 출생하는 신생아 1,000명당 3.5명이었으나, 이 운동을 전개한 후인 1990~1992년에는 8%만이 엎어 재웠으며 영아 돌연사 증후군도 1.6명으로 감소한 결과를 보더라도 엎어 재우는 것이 영아 돌연사 증후군의 중요한 위험인자가 된다고 하였다. 프랑스에 서는 영아 돌연사 증후군의 발생이 1980년에는 살아서 출생하는 신생아 1,000명당 1.03명이었 으나 1991년에는 1.93명으로 증가하여 똑바로 누워 재우는 것을 권고하고 있다. 엎어 재우는 자세는 호흡 곤란이 있는 미숙아, 위 식도 역류가 있거나 상기도 기형이 있는 영아에서는 가장 좋은 자세이나 정상 영아에서는 영아 돌연사 증후군의 발생 빈도가 높아 미국 소아과학회에서는 1992년 4월 모든 정상 신생아와 영아들은 옆으로 뉘어 재우거나 똑바로 누운 자세로 재울 것을 권고하였다. 또한 미국소아과학회에서는 똑바로 눕혀 재우기 운동 을 전개 한 이후 영아 돌연사 증후군이 감소하였음을 강조하고, 똑바로 눕혀 재운다고 해서 흡인, 구토 나 생명에 위험을 느낄만한 사고 등 의학적인 문제가 더 생기는 것은 아니며, 호흡기 질환이 있 는 미숙아, 위 식도 역류나 소하악증(micrognathia)와 같은 상기도 기형이 있는 영아를 제외하 고는 똑바로 눕혀 재울 것을 권고하고 있다. 전통적으로 아기들을 똑바로 누워 재우는 홍콩에서는 영아 돌연사 증후군의 발생 빈도는 미 국이나 유럽에 비하여 훨씬 낮다. Spiers 등은 눕혀서 재우는 것을 권고하고 8개월 후 영아 돌연사 증후군의 발생이 52%로 감 소하였다고 보고하였다. Poets 등은 잠자는 자세에 따른 동맥혈 산소 포화도를 알아보기 위하여 맥박 산소 계측기 (pulse oxymetry)로 측정한 결과 엎어 재우는 경우 일부에서 간헐적인 저산소혈증이 있었으나 이것이 영아 돌연사 증후군의 원인이 되는지를 알기 위해서는 더 많은 연구가 필요하다고 하였 으며, Willinger는 엎드려 재우는 자세와 영아 돌연사 증후군과는 관계가 없다고 보고하였다. 이와 같은 많은 보고들을 종합해 보면 엎어 재우는 자세가 영아 돌연사 증후군의 고위험 인자 라고 생각된다

197 제 3절. 선천성 대사이상 질환과 영아 돌연사 증후군에 관한 연구 선천성 대사이상 질환으로 인한 영아 돌연사 증후군을 조기에 진단하고 치료로 예방하기 위 한 연구가 최근 활발하게 진행되고 있다. 영아 돌연사 증후군 중 어느 정도를 선천성 대사장애 질환이 차지하느냐에 대해서는 의견이 분분하여 5~27%로 보고되고 있다. 특히 선천성 대사장 애 질환의 급작스러운 병의 진행 경과와 생후 첫해에 호발하는 돌연사는 영아 돌연사 증후군으 로 오인될 소지가 상당히 많아 대사장애 질환이 아니라고 부인할 수도 없는 경우가 많다. 동양적 사고, 특히 유교의 영향권내에 있는 우리 나라의 경우 영아 돌연사 증후군으로 사망 하는 경우 부검을 시행하여 정확한 사인을 규명한다는 것은 현실적으로 매우 어려운 실정이다. 유럽이나 미국의 몇 몇 주에서는 영아 돌연사 증후군으로 사망하는 경우 반드시 부검을 통하여 사인을 규명하도록 하고 있다. 이러한 법의 제정 이면에는 유아 학대나 약물 복용, 대사 장애 질환 등의 원인을 밝히려는 서구인의 노력을 볼 수 있다. 그러나 이러한 경우라 하더라도 영아 돌연사 증후군과 선천성 대사장애 질환을 연관시킬 수 있는 부검 전문가에게 맡겨지지 않는다 면 사인이 영아 돌연사 증후군인지 선천성 대사장애 질환인지 밝혀지기 어렵게 된다. 여러 대사장애 질환 중 특히 당 대사와 같이 에너지 대사와 관련된 장애가 있는 경우, 사소한 감염에 의해서도 병은 급격히 악화된다. 이러한 질환으로는, 글리코겐 축적 질환(glycogen storage disorders), 글루코스 신합성 효소 결핍(gluconeogenic enzyme defects), 지방산 산화장 애(fatty acid oxidation disorder: FAOD) 등이 있다. 1984년 이후 여러 대사장애 질환 중에서도 지방산 산화장애가 영아 돌연사 증후군의 주요 원인이 되는가에 대한 많은 연구가 있었다. 지 난 15년간 Sheffield 등과 Bennett 등 많은 학자들이 이에 대한 연구를 시도하였다. 이들의 시도 는 영아 돌연사 증후군에 대한 전향적 또는 후향적 연구로서, 소변이나 섬유모세포(fibroblast) 를 주시료로 사용하였으며, 최근에는 간조직과 담즙을 이용한 전향적, 후향적 연구도 수행되었 다. 이들 대부분의 연구 결과에서는 북유럽 및 미국의 백인에게서 호발하는 medium chain acyl CoA dehydrogenase deficiency(mcad 결핍증)가 영아 돌연사 증후군 중 상당 부분을 차지하 는 것으로 나타났으며, MCAD 결핍증 외의 다른 종류의 지방산 산화장애도 발생하는 것으로 보고되었다. 표 2.4.4에 나타난 것과 같이 대부분의 지방산 산화장애는 영아 돌연사 증후군의 원인이 된다

198 표 영아돌연사를 유발할 수 있는 대사성 질환 (Metabolic disorders and Sudden Infant Death Syndrome) Disorders of amino acid metabolism Biotinidase deficiency Methylmalonic acidemias 3-hydroxy 3-methyl glutarul-coa lyase deficiency Glutaryl acidemia type I Disorder of energy metabolism Fumarase deficiency Mitochondrial respiratory chain defects Disorders of mitochondrial fatty acid oxidation 1989년 메릴랜드주 NIH(National Institute of Health)의 NICHD(National Institute of Child Health and Human Development)에서는 영아 돌연사 증후군의 원인을 밝히고 영아 돌연사 증 후군의 위험이 있는 영아에 대해 효과적인 치료 및 예방법을 개발하고자 5년을 계획하고 연구 에 착수하였다. 이에 관련 전문가들은 20여년 간의 자료를 검토하여 영아 돌연사 증후군을 다 음과 같이 정의하였다. 영아 돌연사 증후군이란 평소에 지극히 건강하던 1세 이하의 영아가 갑 자기 사망하여 철저한 부검 이후에도 사인이 규명되지 않는 경우라고 정의하였다. 여기서의 철 저한 사후 검시란 1) 철저한 부검(complete autopsy), 2) 사망 광경의 조사(investigation of the scene of death), 3) 의무기록 검토(review of the medical history) 4) 독성물질 검출(detction of toxicological material)의 4가지 요소를 포함한다. 미국에서 매년 태어나는 5백만명 중 7000명의 어린 생명이 영아 돌연사 증후군으로 사망하는 것으로 보고되는데 이 빈도는 태어나는 7명 중 1명이 영아 돌연사 증후군으로 사망하는 정도의 높은 빈도를 보이고 있다. 그러나 영아 돌연사는 법의학자나 해부 병리학자에 의한 철저한 부 검에도 불구하고 사인을 규명하지 못하는 경우가 대부분이고, 사인은 영아 돌연사 증후군이라 는 용어 뒤에 감추어져 버리고 만다. 20년전만 해도 영아 돌연사 증후군의발생 빈도는 1000명 중 2명 이상이었지만, 90년대에는 1000명 중 1.3 명으로 줄어 들었고, 최근에는 점차로 영아 돌 연사 증후군의 발생 빈도가 감소하고 있는 추세이다. 영아 돌연사 증후군으로 인한 사망률의 감소는 이전보다 감염성 질환의 감소, 철저한 사후 조사 및 부검 횟수의 증가로 사인이 적절히 규명된 것이 부분적인 원인이 될 수 있다. 많은 연구자들이 감염성 질환을 일으킬 만한 시약, 독성학적, 대사성 혹은 역학적 요소, 환경적 요인, 그리고 수면 습관, 심폐기능과 같은 다양한 접근을 통해 영아 돌연사 증후군의 발병의 요인을 검토하고 있다. 1994년 Bole 등과 Bennett

199 등이 영아 돌연사 증후군과 지방산 대사장애 질환과의 밀접한 연관성에 대한 연구 결과를 활발 히 발표하였다. 지방산 대사장애 질환은 비교적 새로이 발견된 질환의 하나임에도 불구하고 이 질환이 영아 돌연사 증후군의 원인이 된다는 연구 결과는 의학계의 관심을 불러 일으켰다. 이 들의 연구에서 확인된 바와 같이 영아 돌연사 증후군 중 상당수에서 지방산 대사장애 질환이 발견되었다. 따라서 최근의 관심사는 지방산 대사장애 질환이 과연 영아 돌연사 증후군 중 어 느 정도를 차지하고 있느냐 하는 것에 초점이 모아지고 있다. 제 4절. 흡연 및 기타 인자와 영아 돌연사 증후군에 관한 연구 모체의 흡연과 미숙아도 영아 돌연사 증후군의 고위험 인자로 작용한다는 보고가 있으며, 영 아 돌연사 증후군으로 사망한 영아가 사망 전에 다른 영아에 비해 담배 연기에 더 자주 노출된 경험을 가지고 있으며, 가임 연령 여성의 흡연이 감소하면서 영아 돌연사 증후군의 발생도 감 소하고 있다. 일본의 田中 도 부모가 흡연을 하면 영아 돌연사 증후군의 발생빈도가 높은 것으 로 보고하고 있다. 엄마가 흡연을 하면 영아 돌연사 증후군의 발생 빈도가 2배 이상 증가하고, NICHD의 보고 에 의하면 임신 중 훕연시 대조군에 비하여 3.4배가 높다고 하며, 다른 보고를 보면 하루에 1~ 9개피를 피우면 2배, 10개피 이상을 피우면 3배 이상 영아 돌연사 증후군이 많이 발생한다고 한 다. 특히 빈혈이 있는 임신부가 흡연을 하면 영아 돌연사 증후군이 더 많이 발생한다. Mitchell 등은 뉴질랜드의 영아 돌연사 증후군의 예방을 위하여 어떤 위험 인자들이 있는지 를 알아 보기 위하여 1991년 10월부터 1993년 9월까지 2년간 연구한 결과 연구 기간동안 232명 의 영아 돌연사 증후군이 발생하였으며, 대조군에 비하여 엎어 재우는 수면 자세 이외 엄마와 침대를 같이 사용하는 경우와 엄마의 흡연이 가장 큰 위험 인자라고 하였다. 특히 엄마의 흡연 이 영아 돌연사 증후군과 밀접 관계를 보여주고 있다. yen 등은 1992년부터 1995년까지 덴마크, 노르웨이와 스웨덴에서 영아 돌연사 증후군 244 명과 대조군 869명에 대하여 조사한 결과 임신 중 흡연시 150명의 영아 돌연사 증후군이 발생 하여 대조군 253명보다 훨씬 많았다. Daltveit 등은 1992년부터 1995년까지 3년간 노르웨이, 덴마크와 스웨덴 등 북유럽 국가에서 발생한 영아 돌연사 증후군 부모 244명과 대조군 869명의 부모에 대하여 설문 조사를 한 결과 낮은 엄마의 연령, 첫째 아이보다는 두 번째나 세 번째 아이, 미혼모, 부모의 낮은 교육 수준, 부모가 직업이 없는 경우 등이 영아 돌연사 증후군의 고위험 인자였다고 하였으며, 특히 엄마 의 교육 기간이 짧을수록 흡연자 수가 많았다

200 출생시 체중도 영아 돌연사 증후군과 관계가 있어 출생 체중이 2,500gm이하이면 정상 체중 아보다 5배, 1,500gm 이하이면 18배나 높다고 한다. 임신 기간도 관계가 있어 제태 기간 37주 이전에 태어나면 정상 제태 기간에 비하여 5배, 33주 이전에 태어나면 16배 이상 높다고 한다. L'Hoir 등은 유럽 17개 국가 20개 센터에서 보고된 영아 돌연사 증후군 63례 중 19례가 영아 돌 연사 증후군이었으며, 30례가 borderline SIDS, 그리고 나머지 14례는 영아 돌연사 증후군이 아니었다고 보고하였다. 분만 후 엄마의 흡연, 낮은 사회 경제 수준과 엄지 손가락 빨기 (thumb sucking)가 영아 돌연사 증후군에서 더 많았으며, 전에 병원에 입원한 병력, 낮은 사 회 경제 수준과 짧은 임신 기간은 borderline SIDS에서, 그리고 모유 수유는 영아 돌연사 증후 군이 아니었던 경우에 더 많았다고 한다. 그리고 엎어서 재우는 것, 부드러운 매트레스 사용과 엄지 손가락 빨기는 낮은 사회 경제 계층에서 더 많았다고 한다. 뉴질랜드에서는 영아 돌연사 증후군을 예방하기 위하여 1991년 3월부터 똑바로 눕혀서 재우 거나 옆으로 눕혀서 재우고, 집안 식구들과 모체 흡연을 억제하고, 모유 수유를 장려하고 있다. 이외 네델란드와 호주에서도 똑바로 눕혀서 재우는 운동을 벌리고 있다. 또한 Cot Death Study 첫해 업드려 자는 자세, 모체 흡연, 분유 수유가 영아 돌연사 증후군의 고위험 인자로 생각하고, 이러한 인자를 피한 후 영아 돌연사 증후군은 무려 78%나 감소하였다. Ford 등은 393명의 영아 돌연사 증후군 부모와 대조군 부모 1,592명에게 설문지 조사를 한 결과 임신 중 커피를 하루에 4잔 이상(400mg/일) 마신 모체에서 태어난 경우 영아 돌연사 증후 군의 발생 빈도가 의미있게 높은 것으로 보아 임신 중 과도하게 마시는 커피는 영아 돌연사 증 후군의 고위험 인자가 될 수 있다고 보고하였다. 커피가 태아에 영향을 미쳐 영아 돌연사 증후군의 발생이 증가하는 것은 호흡자극 효과 때문 이 아닌가 생각하고 있다. 임신 중에 커피를 많이 마시면 영아에서 중추성 무호흡(central apnea)의 빈도가 증가한다. 임신 중에 커피를 많이 마시면 태아 호흡 중추의 변화가 오며, 출생 후 태아에게는 커피의 금단 현상이 초래되어 호흡 적응이 잘 안되어 영아 돌연사 증후군이 발 생하는 것으로 생각하고 있다. 동물 실험에서도 만성적으로 카페인에 노출되면 카페인과 경쟁 적으로 길항 작용을 하는 adenosine의 수용체 부위가 뇌간에 증가하여 심한 저산소 상태에서 호흡 억제를 초래하였다. 이와 같이 임신 중에서 카페인에 노출된 태아가 분만 후 저산소 상태 에 다시 노출되었을 때 더 불리한 반응을 보이게 된다. Schwartz 등은 QT 간격 연장이 있으면 정상 QT 간격 영아보다 영아 돌연사 증후군의 발생 이 41.3배나 많다고 보고한 바 있으며. Southall 등도 QT 간격 연장이 있으면 정상 QT 간격 영 아보다 영아 돌연사 증후군의 발생이 많다는 보고를 한 바 있다. 엄마가 코카인 등을 복용할 경우 영아 돌연사 증후군의 발생 빈도는 살아서 출생하는 신생아 1,000명 당 9~150명으로 매우 높다. NICHD에서는 영아 돌연사 증후군의 예방을 위해서 아기는 단단한 바닥 위에서 재울 것, 푹

201 신한 담요는 사용하지 말 것, 물침대 등 너무 푹신한 바닥 위에서는 재우지 말 것, 너무 덥지 않게 할 것, 아기 주위에서 부모들은 담배를 피우지 말 것, 아기가 아파 보이면 곧바로 의사에 게 갈 것, 예방접종은 계획대로 할 것, 엄마는 임신 중 담배, 술, 기타 약물 복용을 삼가고 정기 적으로 산전 진찰을 받을 것, 가급적 엄마 젖을 먹일 것 등을 권고하고 있다. 최근 여성 흡연자가 계속 늘어나고 있고, 마약 등을 사용하는 사람들이 점차 늘어나고 있는 현재 우리나라는 부모들을 위한 영아 돌연사 증후군에 대한 교육이나 계몽 프로그램이 꼭 필요 하나 전혀 없는 상태이다. 우리나라는 현재까지 우리 실정에 맞는 영아 돌연사 증후군의 정의가 없으며, 부검도 시행하 지 않고 있으며, 출생 신고와 사망 신고 체계가 제대로 확립되어 있지 않아 영아 돌연사 증후군 의 발생 빈도를 파악하기 매우 어려운 상태이다. 따라서 앞으로는 영아돌연사 보고 체계가 확 립되어야 하며, 외국과 같이 영아 돌연사 증후군에 대한 교육 및 계몽 프로그램을 실시할 수 있 도록 제도적 장치가 반드시 이루져야 한다고 생각된다

202 제 3장 연구 수행 내용 및 결과 제1절. 1996년 출생코호트 영아돌연사 발생실태 조사 1. 조사방법 최근 미국, 유럽 일본 등 선진국에서는 영아사망률이 급격히 감소하면서 사망원인에서 영아 돌연사증후군이 차지하는 비율이 증가하고 있다. 우리나라에서는 보건통계에서 가장 기초가 되 는 영아사망률 조차 간접추정에 의해 산출되었으나, 1995년도에 의료보험 자료 등을 이용하여 임신과 분만시부터 추적하여 출생여부, 출생아의 사망 여부를 확인하는 새로운 조사방법을 개 발하여 1993년도 전체 출생아에 대한 영아사망조사를 처음 실시하였고 제2차 영아사망조사는 1996년 출생아에 대하여 1998년에 실시하였다. 제2차 영아사망조사에서는 특히 영아돌연사증 후군에 대한 조사를 집중적으로 할 수 있도록 조사를 설계하였다. 영아돌연사증후군에 대한 조사는 다음과 같이 2단계로 실시되었다. 가. 제1단계 영아돌연사증후군 조사(1996년 출생코호트에 대한 조사, 1998년 실시) 조사대상은 일부터 일 사이에 출생한 전국의 영아 중 첫 돌 이전에 사망 한 영아이다. 본 조사에서는 1996년도 출생아로서 첫 돌 이전에 사망한 영아를 대상으로 하는 데 출생은 일~ 일까지 1년간에 걸쳐 발생하는 반면, 영아사망은 일~ 일까지 2년간에 걸쳐 발생하게 된다. 조사방법은 영아돌연사증후군을 발견할 수 있는 기존자료를 수집하여 분석하고, 이 분석을 기초로 하여 의료기관조사를 실시하였다. (1) 기존자료의 수집과 분석 1998년 1월부터 9월까지 기간에 걸쳐 기존자료를 수집하였다. 영아사망을 발견할 수 있는 자 료로는 여러 가지 종류가 있으며 각 자료마다 제한점이 있고, 또한 한 자료가 영아사망 전체를 포함하고 있는 경우가 없기 때문에 본 조사에서는 영아사망이 발견될 수 있는 모든 사망자료를 확보하고자 노력하였다. 각 영아사망자료는 자료출처에 따라 성격이 다르다. 예를 들면 의료보 험 자격자료에서 확인되는 영아사망은 주로 출생 후 1개월 이후의 영아가 확인되는 반면, 의료

203 기관 보고자료에서는 신생아 사망이 주로 보고되고 있다. 기존자료 수집의 목적은 영아사망에 대한 기존의 등재된 자료를 확보하여 이를 바탕으로 의 료기관 조사 실시를 위한 기초자료로 사용하기 위함이다. 즉 누가 어느 의료기관에서 사망하였 는지 정보가 있어야 당해 의료기관으로 가서 확인조사가 가능하게 된다. 수집된 기존자료를 영 아사망 및 영아돌연사증후군에 대한 정보의 수집과 의료기관조사를 위한 설계자료로 활용하였 다. 기존자료로는 1996년도 출생아 및 1996년도 출생 코호트의 영아사망과 관계되는 각종 의료 보험자료, 통계청의 사망신고자료, 행정 자치부의 주민등록자료, 임산부 및 신생아 사망 사산 의료기관보고 자료가 있다. (2) 의료기관 기록조사 기존자료를 중심으로 한 영아사망파일 구축과 별도로 영아사망이 발견될 수 있는 전국의 의 료기관을 대상으로 영아사망조사를 실시하였다. 의료기관조사는 기존자료에서 누락되는 부분 을 보완하고 사망영아에 대한 추가정보를 얻기 위해 전국의 3,930개 의료기관에서 ~ 14일(14일간) 기간 중 조사를 실시하였다(그림 2 참조). 조사관리를 위해 각 시 도 및 보건소 관계자, 종합병원급의 의무기록사 등 총 607명의 조사관리자를 교육하였다. 본 조사에서는 특 히 누락이 심한 출생 직후 사망을 파악하기 위해 의료기관의 분만진료기록부를 조사하여 분만 으로부터 출생을 확인하는 과정에서 신생아사망을 찾아내고자 하였다. 의료기관조사는 4가지 종류의 조사표(부록 1)와 조사지침서를 이용하여 실시하였다. 조사표 는 조사표 Ⅰ(1996년도 영아사망 및 사산조사), 조사표 Ⅱ(1996년도 분만자), 조사표 Ⅲ(1996년 생 영아사망), 조사표 Ⅳ(1996년도 사산아)로 구성되어 있다 영아돌연사증후군 조사를 위해서는 사망영아 자료를 확보하는 것이 우선순위이다. 본 조사에서 는 신고에서 누락되는 출생 직후 사망영아의 자료를 확보하기 위해 임신 출산자료부터 추적하 였다. 따라서 의료보험급여자료로부터 임신, 출산 및 산욕의 합병증인 질병코드 O00-O99(Pregnancy, childbirth and the puerperium)를 선별하고 여러 가지 기존자료로부터 확 보한 1996년도 출생아와 연결시켰다. 이 중 출생아와 연결이 되지 않은 분만급여에 대해서는 급여를 청구한 의료기관으로 가서 분만의 결과가 출생이었는지 아닌지를 조사하고, 만약 출생 일 경우 출생아가 출생 직후 사망하였는지 여부를 조사하였다. 이때 조사대상 의료기관의 의사 또는 의무기록사가 진료기록부를 확인하여 구조화된 설문지 를 작성하였다. 의료보험 분만급여자료로부터 출생을 추적하고 출생 여부가 불분명한 경우는 의료기관조사를 통하여 사망아를 발견하도록 하였다. 기존자료로부터 영아사망 사실이 확인된 경우에도 분석을 위한 추가 정보가 필요하므로 그들에 대하여도 의료기관조사를 실시하였다

204 그리고 확인대상자 이 외에도 의료기관에서 발견한 영아사망이 있을 경우 추가로 조사를 실시 하고(일반조사), 확인 대상자가 없다 하더라도 영아사망 발생 가능성이 있는 기관에 대해서는 같은 조사표에 의해 영아사망조사를 실시하였다. 그림 3.4.2는 영아돌연사증후군 조사의 기본틀 을 보여주고 있다. 1단계조사에서 여러 가지 종류의 자료로부터 얻어진 사망아 자료를 통합하면 사망아의 중복 이 있게 된다. 중복을 배제하기 위한 작업은 기본적으로 개인의 주민등록번호와 이름을 중심으 로 이루어지는데, 신생아는 대부분 주민등록번호가 부여되지 않은 상태이다. 그러나 신생아의 출생 및 사망 연월일과 성, 부모의 주민등록번호와 이름, 출생한 의료기관, 거주지 등을 중심으 로 동일인 여부에 대한 확인작업을 하였다. 이와 같이 영아사망이 발견되는 기존의 자료수집과 의료기관조사를 병행하여 각 자료가 갖 고있는 불완전한 점을 상호 보완함으로써 영아사망 보고의 누락을 최소화하여 현실적으로 가 능한 최대한의 영아사망을 발견하고자 노력하였다. 이렇게 하여 얻어진 영아사망자료로부터 사 망원인 분석을 통하여 영아돌연사증후군 사례를 확인하였다. 1단계조사에서 영아사망원인 분석은 의료기관에서 조사된 자료는 사망진단서와 의무기록, 퇴원요약지 등을 2명의 소아과 의사와 1명의 산부인과 및 예방의학의에 의해 분석되었으며 사 인은 한국표준질병사인분류 제3차 개정판(통계청, 1993)에 따라 코드화하였으며 <사망제표용 분류 3>에 의거하여 분석하였다. 제1단계 영아돌연사 조사에서는 최종 확인된 사망영아 5,371건 중 통계청의 사망신고자료에 서 원사인을 영아돌연사로 분류한 경우는 영아돌연사로 간주하였고, 의료기관 조사에서 영아돌 연사로 보고한 사망원인을 최대한 반영하였으며 사인분류에 논란의 여지가 있는 사례에 대하 여는 3인의 전문의(소아과 2인, 산부인과 및 예방의학 1인)의 토론을 거쳐 영아돌연사로 판정 하였다

205 임신 및 분만관련 수진자 (의료보험 보호 자료) (ICD 10 분류 중 O00~O99) 1996년도 출생아 (통계청 인구동태신고자료, 주민등록자료, 의료보험 자격자료) 전산연결 출생아와 연결 안된 분만관련 수진자 기존자료의 사망영아 (동태신고, 장제비, 의료보험자격자료 의료기관보고자료) 의료기관조사 (확인조사) 의료기관 조사 (일반조사) 확인대상자 이외 사망영아 중복배제 최종 영아사망 확인 영아돌연사증후군 확인 그림 단계 영아돌연사증후군 조사 흐름도 (Flow chart for first investigate of Sudden Infant Death Syndrome) 나. 제2단계 영아돌연사증후군 조사(1999년 실시) 1단계 조사결과에서 확인된 영아사망 중 사인에서 기타 분류되지 않은 증상, 징후와 임상 및 검사의 이상소견 에 385명, 사인 정보 미상이 992건으로 적지 않은 부분을 차지하였다. 이 부분에 대하여 재조사를 실시할 경우 영아돌연사증후군이 발견될 수 있을 것이라는 전제하에 2단계 조사를 실시하였으며 이 들 두 가지 범주에 해당하는 영아사망 1,377건의 자료를 추출하 여 의료기관 재조사를 실시하였다(그림 참조). 그러나 이들 모두에 대하여 의료기관 재조 사가 가능하지는 않았다. 1단계 조사에서 통계청 사망신고자료로부터 얻어진 자료는 상당부분 사망이 발생한 의료기관명을 알 수가 없었기 때문이다. 그 외에 전국 소아과 수련병원 병원(110 병원), 전국 소아과 전문의 개원의(서울: 34개 분회 747명, 지방: 11개 지회)를 대상으로 1997년 에 발생한 영아 돌연사 발생 실태 조사를 1999년 1월-9월 기간 중 실시하였다. 2단계조사에서는 의무기록 조사는 3명의 소아과 교수의 검토 결과 모두 영아돌연사증후군으 로 합의한 경우만 영아돌연사증후군으로 분류하였다. 여기에서 1단계 조사에서 영아 돌연사 증 후군으로 분류된 사례도 재검토를 거쳤다

206 1998년도 1단계 조사 자료 추출 (영아돌연사증후군, 분류되지 않은 증상 증후, 사인정보 미상) 의료기관 재조사 (영아돌연사 여부를 판정할 수 있는 정보와 기타 분석을 위한 정보 수집) 전국 110개 소아과 수련병원과 전국 소아과 전문의개원의에 대해 1단계 조사와 별도로 추가조사 실시 중복배제 최종 돌연사증후군 확인 그림 단계 영아돌연사증후군 조사 흐름도 (Flow chart for second investigate for Sudden Infant Death Syndrome) 2. 영아돌연사 발생실태 조사결과 1단계와 2단계 조사에서 최종 확인된 영아돌연사 건수는 162건이었다. 그리고 기타 분류되 지 않은 증상, 징후와 임상 및 건사의 이상소견 385건중 189건에 대하여 의료기관 조사가 가능 하였으며, 사인정보 미상 992건중 124건에 대해서만 의료기관 조사가 가능하였다(표 4.3.5)

207 표 사인분류별 의무기록 조사현황 및 영아돌연사분류건수(Medical record review and number of Sudden Infant Death Syndrome by causes of death) 1단계조사 2단계조사 조사에서 확인된 의무기록 조사건수 중 영 영아돌연사 추정치1) 사인 사망수 조사건수 아돌연사 분류 증후군 건수 (조사율 %) 건수 (분류율%) 영아돌연사 (29.3) 28건(82.4) 기타분류되지 않은 증상, 징후와 임상 및 검사의 (49.1) 45(23.8) 이상소견 사인미상 (12.5) 3( 2.4) 년의료기관 보고자료 합계 1, 주: 1) 추정치는 2단계 조사에서 의무기록 조사율과 영아 돌연사증후군 분류율을 적용하여 추정함 영아돌연사증후군 발생률은 1단계조사와 2단계조사 결과를 종합하여 조사건수와 추정치로 나누어 구하였다. 영아돌연사증후군 발생률 생산을 위해서는 분모가 되는 정확한 출생수의 확 인이 중요하다. 본 조사에서는 통계청에서 누락신고를 감안하여 추정한 1996년도 출생아수 자 료를 사용하였다(통계청, 1998). 조사된 총 영아돌연사증후군 건수는 남아 91건, 여아 71건으로 총 162건이었다. 추정치는 영 아돌연사의 경우 재조사 결과 제외되는 경우가 있어서 재조사건수 중 영아돌연사로 분류된 분 류율이 82.4%였다. 이 율을 재조사가 안된 경우에도 적용한 결과 추정치는 96건으로 감소하였 다. 기타 분류되지 않은 증상 및 징후의 의무기록 확인율 49.1%(189건)를 385건 모두 조사될 경 우를 가정하여 분류율 23.8%를 적용하여 92건으로 추정하였으며, 사인미상 확인건 수도 992건 중 124건(12.5%)이었으나 100% 확인을 가정하였고 그중 분류율 2.4%를 적용하여 24건으로 추 정하였다. 그리고 의료기관 보고자료가 4건이 있었다. 이렇게 하여 추정된 영아돌연사증후군 건수는 모두 216건이 된다(표 참조). 성별 추정치 수는 조사건수의 남녀간 비율을 적용하여 구하였다. 이렇게 하여 추정치에 기초 하여 구해진 영아돌연사증후군 발생률은 0.31(남아 0.33, 여아 0.29)이었다(표 6)

208 표 영아돌연사 증후군 발생률(1996 出生 코호트)(Incidence rate of Sudden Infant Death Syndrome, 1996 birth cohort) 구 분 남아 여아 전체 출생아수 367, , ,818 영아돌연사증후군수(추정치) 영아돌연사증후군 발생률 (추정치, 95%신뢰구간) 0.33 (0.27~0.39) 0.29 (0.23~0.35) 주 : 출생아수는 1996년도 출생아수 추정치를 사용함(통계청, 1998년도 인구동태통계연보) 0.31 (0.27~0.35) 제2절. 영아돌연사 증후군 역학적 특성 및 관련인자 연구 년 출생코호트 영아돌연사 역학적 특성 분석 1단계와 2단계 조사에서 최종 확인된 영아돌연사 건수는 162건이었다. 전체 영아돌연사증후 군 162건 중 신생아기인 생후 첫 4주일 기간 중 발생한 건수는 26건(남아 15건, 여아 11건)으로 전체 영아돌연사증후군의 16.1%를 차지하였으며 대부분인 83.9% 신생아후기에 발생하였다( 표 3.4.7, 그림 3.4.4). 이것은 1996년도 영아사망의 53.2%가 신생아기에 발생한 것에 비하면 영아돌 연사증후군은 타 영아사망에 비해 신생아 후기에 주로 발생하는 것을 알 수가 있었다. 성별 영 아돌연사증후군을 보면 남아가 91건으로 여아보다 약간 많은 56%를 차지하고 있으며 전체 영 아사망에서 남아가 54.8%를 차지하고 있는 것과 비슷한 수준이다

209 표 생존기간 및 성별 전체영아사망과 영아돌연사 증후군 분포(1996 출생코호트) (Distribution of Sudden Infant Death Syndrome by age at death and sex, 1996 birth cohort) 생존기간 남 여 전체 영아사망(%) 영아돌연사 증후군(%) 영아사망(%) 영아돌연사 증후군(%) 영아사망(%) 영아돌연사 증후군(%) 0~6일 1, , ~27일 신생아(0~27일) 1,606( 54.5) 15( 16.5%) 1,250( 51.5%) 11( 15.5%) 2,856( 53.2%) 26( 16.1%) 신생아후기(28~364일) 1,340( 45.5) 76( 83.5%) 1,175( 48.5%) 60( 84.5%) 2,515( 46.8%) 136( 83.9%) 영아(0~364일) 2,946(100.0) 91(100.0%) 2,425(100.0%) 71(100.0%) 5,371(100.0%) 162(100.0%) 주: 남아에서의 영아사망과 영아돌연사 증후군의 생존기간별 분포 χ 검정: p=0.001 여아에서의 영아사망과 영아돌연사 증후군의 생존기간별 분포 χ 검정: p=0.001 전체의 영아사망과 영아돌연사 증후군의 생존기간별 분포 χ 검정: p=0.001 영아돌연사 증후군의 남여별 분포 χ 검정: p=0.865 영아사망의 남녀별 분포 χ 검정: p=0.030 (%) 남 여 전체 영아사망 영아돌연사 그림 성별 영아사망 및 영아돌연사 증후군의 신생아후기 사망 분율(1996년 출생 코호트)(Proportion of postneonatal death by sex and causes of death, 1996 birth cohort) 모 연령별 영아돌연사증후군 분포를 보면 분만이 많이 발생하고 있는 연령층인 25~29세에서 44.7%로 가장 많고 그 다음 30~34세가 27.2%, 20~24세가 20.4% 순서였다(표 3.4.8, 표 3.4.9)

210 표 모 연령별 영아돌연사 증후군 분포1(1996 출생코호트)(Distribution of Sudden Infant Death Syndrome by of mother 1, 1996 birth cohort) 모 연령 남아 여아 전체 영아돌연사 영아돌연사증 영아돌연사 영아사망(%) 영아사망(%) 영아사망(%) 증후군(%) 후군(%) 증후군(%) 19세 미만 19 ( 0.8) 1( 1.8) 27(1.3) 0( 0.0) 46(1.0) 1( 0.9) 20~ ( 14.7) 14( 24.6) 284(14.2) 7( 15.2) 640(14.5) 21( 20.4) 25~29 1,141( 47.2) 23( 40.4) 974(48.5) 23( 50.0) 2,115(47.8) 46( 44.7) 30~ ( 25.6) 14( 24.6) 531(26.4) 14( 30.4) 1,152(26.0) 28( 27.2) 35~ ( 9.2) 5( 8.7) 135(6.7) 1( 2.2) 357(8.1) 6( 5.8) 40세 이상 60 ( 2.5) 0( 0.0) 57(2.9) 1( 2.2) 117(2.6) 1( 1.0) 전체 2,419(100.0) 57(100.0) 2,008(100.0) 46(100.0) 4,427(100.0) 103(100.0) 주: 모연령 정보 미상 59건을 제외한 분석임. 남아에서의 영아사망과 영아돌연사 증후군의 모연령별 분포 χ 검정: p=0.282 여아에서의 영아사망과 영아돌연사 증후군의 모연령별 분포 χ 검정: p=0.788 전체의 영아사망과 영아돌연사 증후군의 모연령별 분포 χ 검정: p=0.494 영아돌연사 증후군의 모연령별 성별 분포 χ 검정: p=0.317 영아사망의 모연령별 성별 분포 χ 검정: p=0.024 표 모 연령별 영아돌연사 증후군 분포 2 (1996 出生 코호트)(Distribution of Sudden Infant Death Syndrome by age of mother 2, 1996 birth cohort) 모 연령 남아 여아 전체 영아돌연사 영아돌연사증 영아돌연사 출생아(%) 출생아(%) 출생아(%) 증후군(%) 후군(%) 증후군(%) 19세 미만 3,575 ( 0.9) 1( 1.8) 3,220(0.9) 0( 0.0) 6,795(0.9) 1( 0.9) 20~24 64,740 ( 17.6) 14( 24.6) 60,934(18.5) 7( 15.2) 125,674(18.0) 21( 20.4) 25~29 196,881 (53.6) 23( 40.4) 179,890(65.6) 23( 50.0) 376,771(54.0) 46( 44.7) 30~34 81,563 ( 22.2) 14( 24.6) 68,528(20.8) 14( 30.4) 150,091(21.6) 28( 27.2) 35~39 18,513 ( 5.1) 5( 8.7) 14,622(4.6) 1( 2.2) 33,135(4.8) 6( 5.8) 40세 이상 2,330 ( 0.6) 0( 0.0) 2,022(0.6) 1( 2.2) 4,352(0.7) 1( 1.0) 전체 367,602(100.0) 57(100.0) 329,216(100.0) 46(100.0) 696,818(100.0) 103(100.0)

211 출산순위별로 영아돌연사증후군을 살펴보면 전체의 45.6%가 둘째아였으며 그 다음 첫째아가 39.2%를 차지하였다(표 참조). 표 출산순위별 영아돌연사 증후군 분포(1996 출생코호트)(Distribution of Sudden Infant Death Syndrome by birth order, 1996 birth cohort) 출산순위 남아 여아 전체 영아돌연사 영아돌연사 영아돌연사 영아사망(%) 영아사망(%) 영아사망(%) 증후군(%) 증후군(%) 증후군(%) 첫째아 782(41.5) 17(39.5) 648(42.7) 14(38.9) 1,430(42.1) 31(39.2) 둘째아 794(42.2) 20(46.5) 672(44.3) 16(44.4) 1,466(43.1) 36(45.6) 셋째아 232(12.3) 5(11.6) 130(8.6) 5(13.9) 362(10.7) 10(12.7) 넷째아 이상 75(4.0) 1(2.3) 66(4.4) 1(2.8) 141(4.1) 2(2.5) 전체 1,883(100.0) 43(100.0) 1,516(100.0) 36(100.0) 3,399 (100.0) 79(100.0) 주: 출산순위 미상 83건을 제외한 분석임. 96자료 출산순위 미상 1,972건 분석에서 제외함. 남아에서의 영아사망과 영아돌연사 증후군의 출산순위별 분포 χ 검정: p=0.911 여아에서의 영아사망과 영아돌연사 증후군의 출산순위별 분포 χ 검정: p=0.690 전체의 영아사망과 영아돌연사 증후군의 출산순위별 분포 χ 검정: p=0.793 영아돌연사 증후군의 출산순위별 남여별 분포 χ 검정: p=0.990 영아사망의 출산순위별 남녀별 분포 χ 검정: p=0.006 영아돌연사증후군을 태수별로 살펴보면 절대 다수인 99%가 단태아에서 발생하였으며 다태 아가 1%에 불과한 것으로 나타나 전체 영아사망의 경우 다태아 5.5%에 비해 상당히 낮은 것으 로 나타났다(표 ). 표 태수별 영아돌연사 증후군 분포(1996 出生 코호트)(Distribution of Sudden Infant Death Syndrome by multiplicity of pregnances, 1996 birth cohort) 태수 남아 여아 전체 영아돌연사 영아돌연사 영아돌연사 영아사망(%) 영아사망(%) 영아사망(%) 증후군(%) 증후군(%) 증후군(%) 단태아 2,042(94.9) 49(100.0) 1,586(93.9) 45(97.8) 3,628(94.5) 94(99.0) 다태아 110( 5.1) 0( 0.0) 102( 6.1) 1( 2.2) 212(5.5) 1(1.0) 전체 2,152(100.0) 49(100.0) 1,688(100.0) 46(48.4) 3,840(100.0) 95(100.0) 주: 96 출생코호트 태수 정보미상 1,531건 분석에서 제외함. 남아에서의 영아사망과 영아돌연사 증후군의 태수별 분포 χ 검정: p=0.173 여아에서의 영아사망과 영아돌연사 증후군의 태수별 분포 χ 검정: p=

212 전체의 영아사망과 영아돌연사 증후군의 태수별 분포 χ 검정: p=0.057 영아돌연사 증후군의 태수별 남여별 분포 χ 검정: p=0.484 영아사망의 태수별 남녀별 분포 χ 검정: p=0.226 영아돌연사증후군을 임신 주 수별로 보면 28주 미만은 한 건도 없었으며, 89.4%가 만삭에 해당하는 임신기간 37~41주의 출생아였다. 1996년도 영아사망 전체의 경우 임신기간 37~41주 출생아중 45.8%가 발생하였다. 영아돌연사증후군은 미숙아에서 특별히 높은 발생을 보이지는 않는 것으로 생각된다. 즉 전체 영아사망과 영아돌연사증후군 간에는 임신 주 수에서 유의한 차이가 있는 것으로 나타났다(표 , 그림 3.4.5). 표 성별 임신주수별 영아돌연사증후군 분포(1996년 출생코호트)(Distribution of Sudden Infant Death Syndrome by gestational period and sex, 1996 birth cohort) 임신주수 남아 여아 전체 영아돌연사 영아돌연사 영아돌연사 영아사망(%) 영아사망(%) 영아사망(%) 증후군(%) 증후군(%) 증후군(%) 28주 미만 403(18.4) 0(0.0) 381(22.3) 0(0.0) 784(20.1) 0(0.0) 28~31 393(18.0) 3(6.0) 263(15.4) 0(0.0) 656(16.9) 3(3.2) 32~36 349(16.0) 4(8.0) 251(14.7) 1(2.3) 600(15.4) 5(5.3) 37~41 1,000(45.7) 42(84.0) 782(45.9) 42(95.5) 1,782(45.8) 84(89.4) 42주 이상 42(1.9) 1(2.0) 28(1.6) 1(2.2) 70(1.8) 2(2.1) 전 체 2,187(100.0) 50(100.0) 1,705(100.0) 44(100.0) 3,892(100.0) 94(100.0) 주: 임신주수 미상 68건을 제외한 분석임. 남아에서의 영아사망과 영아돌연사 증후군의 임신주수별 분포 χ 검정: p=0.001 여아에서의 영아사망과 영아돌연사 증후군의 임신주수별 분포 χ 검정: p=0.001 전체의 영아사망과 영아돌연사 증후군의 임신주수별 분포 χ 검정: p=0.001 영아사망의 임신주수별 남녀별 분포 χ 검정: p= (%) 영아사망 영아돌연사 0 < >41 임신주수 그림 임신주수별 영아돌연사증후군 분포(1996년 출생코호트)(Distribution of Sudden Infant Death Syndrome by gestational period, 1996 birth cohort)

213 영아돌연사증후군의 출생체중별 분포를 보면 정상체중아인 2,500g~3999g에서 87.2%로 높게 나타났다(표 , 그림 3.4.6) 이것은 영아사망의 경우 2,500g 미만인 저출생 체중아에서 54% 로 높게 나타나고 2,500g~3999g에는 단지 44.0%를 차지한 것과 비교가 된다. 여기에서도 영아 돌연사증후군의 경우 표 13에서도 확인된 바와 같이 미숙아 또는 저출생 체중아에서 영아돌연 사증후군의 발생이 높지는 않아서 영아돌연사증후군과 영아 사망간에는 유의한 차이가 있는 것으로 나타났다. 표 성별 출생체중별 영아돌연사증후군 분포(1996년 출생코호트)(Distribution of Sudden Infant Death Syndrome by birth weight and sex, 1996 birth cohort) 구 분 영아사망(%) 남 아 여 아 전 체 영아돌연사 증후군(%) 영아사망(%) 영아돌연사 증후군(%) 영아사망(%) 영아돌연사 증후군(%) 1,500g 미만 744(33.5) 3(5.90) 650(37.8) 0(0.0) 1,394(35.4) 3(3.2) 1,500~2,499g 407(18.3) 4(7.8) 327(19.0) 1(2.3) 734(18.6) 5(5.3) 2,500~3,999g 1,019(45.9) 41(80.4) 715(41.6) 41(95.4) 1,734(44.4) 82(87.2) 4,000g 이상 50(2.3) 3(5.9) 28(1.6) 1(2.2) 78(2.0) 4(4.3) 전체 2,220(100.0) 51(100.0) 1,720(100.0) 43(100.0) 3,940(100.0) 94(100.0) 주: 96출생코호트 출생체중 미상 1,431건은 분석에서 제외함. 남아에서의 영아사망과 영아돌연사 증후군의 출생체중별 분포 χ 검정: p=0.001 여아에서의 영아사망과 영아돌연사 증후군의 출생체중별 분포 χ 검정: p=0.001 전체의 영아사망과 영아돌연사 증후군의 출생체중별 분포 χ 검정: p=0.001 영아사망의 출생체중별 남녀별 분포 χ 검정: p= (%) 영아사망 영아돌연사 0 1,000-1,499 1,500-2,499 2,500-3,999 >=4,000 출생시체중 그림 출생체중별 영아돌연사증후군 분포(1996년 출생코호트)(Distribution of Sudden Infant Death Syndrome by birth weight, 1996 birth cohort)

214 표 는 영아돌연사증후군을 발생 월별로 살펴본 것이다. 본 조사대상이 1996년도 출생 코호트에만 국한시켰기 때문에 1996년 1월과 2월에 발병수가 낮게 나타났으며, 1997년에도 낮 은 수준을 보여주고 있다. 그러나 1996년 7월과 8월에 낮은 수준인 것은 돌연사 전체 사례가 적기 때문에 나타나는 현상인지 계절과 특별히 관계가 있는지는 후속 연구가 필요하다고 본다. 표 사망월별 영아돌연사증후군 분포(1996년 출생코호트)(Distribution of Sudden Infant Death Syndrome by month and sex, 1996 birth cohort) 사망 월 1996년 1997년 영아사망(%) 영아돌연사증후군(%) 영아사망(%) 영아돌연사증후군(%) 남 여 전체 남 여 전체 남 여 전체 남 여 전체 1월 119(4.9) 100(5.1) 219(5.0) 0(0.0) 1(2.0) 1(0.9) 134(25.3) 114(24.3) 248(24.9) 8(30.8) 7(31.8) 15(31.3) 2월 160(6.6) 113(5.8) 273(6.2) 2(3.1) 2(4.1) 4(3.5) 82(15.5) 61(13.0) 143(14.3) 4(15.4) 6(27.3) 10(20.8) 3월 182(7.5) 132(6.7) 314(7.2) 8(12.3) 3(6.1) 11(9.7) 66(12.4) 78(16.6) 144(14.4) 2(7.7) 5(22.7) 7(14.6) 4월 180(7.5) 157(8.0) 337(7.7) 2(3.1) 4(8.2) 6(5.3) 65(12.5) 59(12.6) 124(12.4) 5(19.2) 2(9.1) 7(14.6) 5월 199(8.2) 172(8.8) 371(8.5) 2(3.1) 7(14.3) 9(7.9) 59(11.1) 37(7.9) 96(9.6) 1(3.8) 2(9.1) 3(6.2) 6월 190(7.9) 194(9.9) 384(8.8) 6(9.2) 8(16.3) 14(12.3) 38(7.2) 30(6.4) 68(6.8) 4(15.4) 0(0.0) 4(8.3) 7월 197(8.2) 162(8.3) 359(8.2) 3(4.6) 4(8.2) 7(6.1) 21(3.9) 27(5.8) 48(4.8) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 8월 211(8.7) 170(8.7) 381(8.7) 3(4.6) 4(8.2) 7(6.1) 24( (5.8) 51(5.1) 1(3.8) 0(0.0) 1(2.1) 9월 189(7.8) 144(7.4) 333(7.6) 7(10.7) 4(8.2) 11(9.7) 14(2.6) 14(2.9) 28(2.8) 1(3.8) 0(0.0) 1(2.1) 10월 268(11.1) 187(9.6) 455(10.4) 12(18.5) 2(4.1) 14(12.3) 12(2.3) 15(3.2) 27(2.7) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 11월 254(10.5) 215(11.0) 469(10.8) 11(16.9) 6(12.2) 17(14.9) 10(1.8) 5(1.1) 15(1.5) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 12월 267(11.1) 210(10.7) 477(10.9) 9(13.8) 4(8.2) 13(11.4) 5(0.9) 2(0.4) 7(0.7) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 합계 2,416(100.) 1,956(100.0) 4,372(100.0) 65(100.0) 49(100.0) 114(100.0) 530(100.0) 469(100.0) 999(100.0) 26(100.0) 22(45.8) 48(100.0) 사망발생 장소별 영아돌연사증후군 분포를 보면 병원에서의 발생이 58.7%에 불과하고 자택 27.7%, 기타 장소 13.6%로 병원 이외의 장소에서 많이 발생하고 있다( 표 , 그림 3.4.7). 이 것은 영아사망 발생장소에서 병원이 85.8%를 차지하는 것과는 대조를 이루고 있으며 영아돌연 사 증후군과 영아 사망간에는 사망발생 장소에 있어서 유의한 차이가 있는 것으로 나타났다

215 표 사망발생장소별 영아돌연사증후군 분포(1996년 출생코호트)(Distribution of Sudden Infant Death Syndrome by death place, 1996 birth cohort) 구 분 영아사망(%) 남 아 여 아 전 체 영아돌연사 증후군(%) 영아사망(%) 영아돌연사 증후군(%) 영아사망(%) 영아돌연사 증후군(%) 병원 2,183(87.0) 53(62.4) 1,637(84.3) 38(54.2) 3,770(85.8) 91(58.7) 자택 168(6.9) 20(23.5) 166(8.1) 23(32.9) 334(7.6) 43(27.7) 기타 149(6.1) 12(14.1) 139(7.2) 9(12.9) 288(6.6) 21(13.6) 2,450(100.0 전체 85(100.0) 1,942(100.0) 70(100.0) 4,392(100.0) 155(100.0) ) 남아에서의 영아사망과 영아돌연사 증후군의 사망장소별 분포 χ 검정: p=0.001 여아에서의 영아사망과 영아돌연사 증후군의 사망장소별 분포 χ 검정: p=0.001 전체의 영아사망과 영아돌연사 증후군의 사망장소별 분포 χ 검정: p=0.001 영아돌연사 증후군의 사망장소별 남여별 분포 χ 검정: p=0.433 영아사망의 사망장소별 남녀별 분포 χ 검정: p= (%) 영아사망 영아돌연사 0 병원 자택 기타 사망장소 그림 사망발생장소별 영아돌연사증후군 분포(1996년 출생코호트)(Distribution of Sudden Infant Death Syndrome by death place, 1996 birth cohort) 병원에서 발생한 영아사망은 61.0% 신생아기 사망인 반면 영아 돌연사는 76.1%가 신생아 후 기 사망이었다. 한편 자택의 경우 영아사망과 영아돌연사 모두 신생아 후기에서 발생이 높았다. 사망장소별 영아 돌연사 증후군은 생존기간별로 보면 영아 사망과 돌연사 증후군간에 유의한 차이가 있는 것으로 나타났다(표 )

216 표 영아돌연사 증후군의 생존기간별 사망발생장소(1996 출생코호트)(Distribution of Sudden Infant Death Syndrome by age at death and death place, 1996 birth cohort) 생존기간 병원 자택 기타 영아돌연사 영아돌연사 영아돌연사 영아사망(%) 영아사망(%) 영아사망(%) 증후군(%) 증후군(%) 증후군(%) 0일 ~6일 ~27일 신생아(0~27일) 2,301(61.0) 17(23.9) 123(36.8) 1(4.0) 61(21.2) 5(31.3) 신생아후기(28~364일) 1,469(39.0) 54(76.1) 211(63.2) 24(96.0) 227(78.8) 11(68.7) 영아(0~364일) 3,770(100.0) 71(100.0) 334(100.0) 25(100.0) 288(100.0) 16(100.0) 주: 96출생코호트 사망발생 장소 미상 979건은 분석에서 제외함. 병원에서의 영아사망과 영아돌연사 증후군의 생존기간별 사망발생장소별 분포 χ 검정: p=0.001 자택에서의 영아사망과 영아돌연사 증후군의 생존기간별 사망발생장소별 분포 χ 검정: p=0.001 기타에서의 영아사망과 영아돌연사 증후군의 생존기간별 사망발생장소별 분포 χ 검정: p=0.353 영아사망의 생존기간별 사망장소 발생별 χ 검정: p=0.001 영아돌연사 증후군에서의 생존기간별 사망장소 발생별χ 검정: p= 년~1996년 통계청사망신고자료를 이용한 영아돌연사의 역학적 특성 분석 1991년부터 1996년까지 통계청에 신고된 영아사망자료를 이용하여 영아돌연사의 특성을 분 석하였다. 연도별 발생 수와 연도별로 남녀별 사망 수에 관한 기술분석과 월별 분포양상을 기 술하였다. 사인분류는 한국표준사인분류 10차 분석 기준에 의해 대한통계협회에서 정리한 자료 를 이용하여 분석하였다. 통계청에 보고된 전체 영아사망수의 분포는 91년 1945명에서 1992년과 1993년 각각 2121명, 2142명으로 증가하였다가 1995년부터 1970명대로 다시 감소하는 양상을 보였다. 영아돌연사 신 고 수는 1992년도에 203명으로 증가한 후 그후 계속 명 수준이었다(그림 8, 9). 성별 사 망수는 전 연도에 걸쳐 남성에서 많이 발생하였으며, 91년에서 95년까지 발생 수 차이가 계속 증가하다 이후 감소하는 양상이었다(그림 , ). 성별 영아돌연사 신고 수는 성별로 큰 차이는 없었으며 96년도에 23명의 차이를 보였다.

217 연도 그림 연도별 영아사망수(91년-96년)(Numbers of infant death by year, ) 연도 그림 연도별 영아돌연사 증후군수(91년-96년)(Numbers of Sudden Infant Death by year, ) 연도 남자 여자 그림 성별, 연도별 영아사망수, 91-96년(Numbers of infant death by year, )

218 연도 남자 여자 그림 성별, 연도별 영아돌연사 증후군수(91-96년)(Number of Sudden Infant Death Syndrome by sex and year, ) 월별 영아사망수의 발생추세는 그림 와 같다. 91년부터 97년까지 비슷한 수준의 사망수 를 보고하고 있으며, 영아돌연사 증후군은 전체적으로 92년에 증가하다가 93년부터 96년까지는 비슷한 수준이었다. 월별 영아돌연사의 발생 수는 5명-20명 수준이었다(그림 , ) (명) 그림 영아사망의 월별 발생추세, 91년-96년(Trend of infant death by month of death, )

219 그림 영아돌연사 증후군의 월별 발생추세, 91년-96년(Trend of Sudden Infant Death Syndrome by month of death, ) 3. 의료기관을 통해 보고된 영아돌연사의 역학적 특성 분석(1997년~1999년) 가. 연구 방법 외국의 여러 문헌(참고 문헌 참조)을 고찰하여 연구자 회의에서 검토한 후 영아 돌연사 증후 군의 정의를 확정하였으며, 조사에 필요한 위험 요인(모체 및 출생 전 인자), 신생아기 인자, 출 생 후 인자 및 기타 대사이상 질환)에 대한 항목들을 선정하여 영아돌연사 증후군 조사서를 작 성하여 분석하였다. 영아돌연사 증후군의 정의는 다음으로 정의하였다. 영아돌연사 증후군의 정의 예방접종이 시행되는 0~1세 사이의 영 유아에서 병력상 예기치 못하고, 사망 당시 상황 이나 병력 검토 등 사후 검사에서도 사망을 초래할 원인을 찾을 수 없는 경우 나. 조사 대상 전국 소아과 수련병원 병원(110병원), 전국 소아과 전문의 개원의(서울: 34개 분회 747명, 지 방: 11개 지회) 및 천안시(일반의 내과 산부인과 가정의 소아과 수련 병원에 포함 안 되는 종합병원), 전국 소아과 전문의 개원 및 천안시를 대상으로 조사하였다.

220 다. 연구결과 전국 소아과 수련병원, 전국 소아과 전문의 개원의를 통하여 수집된 영아돌연사 사망 수는 총 140건이었으며, 이를 소아과 전문의 3인이 검토한 결과 58.6%인 82례만이 영아돌연사 정의 에 부합하여 이를 분석하였다. 영아돌연사 기준에 부합하는 자료를 성별로 분석시 남자가 65.8%를 차지하였다. 연도별로 남 성이 더 많았으며, 이는 1996년의 56%보다 좀더 많은 분율을 차지하고 있었으며, 남아가 많은 양상은 통계청 자료와도 유사하였다(표 ). 표 성별 연도별 영아돌연사 증후군 분포(1997년-1999년)(Distribution of Sudden Infant Death Syndrome by year and sex, ) 사망년도 남자(%) 여자(%) 합계(%) (68.8%) 10(31.2%) 32(39.0%) (71.0%) 9(29.0%) 31(37.8%) (52.6%) 9(47.4%) 19(23.2%) 합계 54(65.8%) 28(34.2%) 82(100.0%) 연도별 영아돌연사 증후군 발생 달의 분포는 97년과 98년 모두 5월에 증가하는 양상이었으나 환례수가 적어 월간 분포의 차이를 해석하기 어려웠다(그림 ). 외국의 연구에 의하면 일반 적으로 영아돌연사는 2월부터 5월 사이에 증가한다고 하였다. 사망시각의 분포는 새벽 4시부터 오전 8시까지가 가장 많은 양상이었다(그림 ). 이는 영아돌연사의 외국의 연구시 새벽 5시 부터 오전 중에 많은 양상과 비슷한 결과를 보여주었다. 명 월 2월 3월 4월 5월 6월 7월 8월 9월 10월 11월 12월 1997년 1998년 그림 영아돌연사 증후군의 사망 월별 분포( )(Distribution of Sudden Infant Death Syndrome by month of death)

221 (명) 시 0분 -3시 59 분 4시 0분 -7시 59 분 8시 0분 -11시 59 분 사망시각 12시 0분 -15시 59분 16시 0분 -19시 59분 20시 0분 -23시 59분 그림 영아돌연사 증후군의 사망시각 분포(1997년-1999년)(Distribution of Sudden Infant Death Syndrome by time of death, ) 사망장소의 분포는 연도별로 80% 수준으로 집이 많았다(그림 ). 출생체중별 분포는 kg 사이가 86.9%로 가장 많았으며 이는 1996년 자료와 유사한 양상이었다(그림 ) (%) 집 병원 기타 년 1998년 1999년 사망장소 그림 영아돌연사 증후군의 사망장소의 분포(1997년-1999년)(Distribution of Sudden Infant Death Syndrome by death place, )

222 명 ,000-1,499 1,500-2,499 2,500-3,999 >=4,000 출생시 체중(g) 그림 영아돌연사 증후군의 출생체중별 분포(1997년-1999년)(Distribution of Sudden Infant Death Syndrome by birth weight, ) 사망당시 발견자세의 분포는 똑바로 누움이 35명으로 58%이었으며, 엎드려있었음도 19례로 32%를 차지하였고 연도별로 세분하여 분석시도 비슷한 양상이었다(그림 , ). 외국의 많은 문헌을 검토해 본 결과 외국과 같이 호흡 곤란이 있는 미숙아, 위 식도 역류가 있거나 상 기도 기형 등 의학적으로 엎어 재워야 하는 특별한 경우를 제외하고는 생후 6개월까지는 똑바 로 눕혀 재우는 전통적인 방법이 영아 돌연사 증후군을 감소시킬 수 있는 방법이라는 것을 계 몽하여야 한다고 생각한다. 특히 엎어 재우면 머리가 좋아지고, 가슴이 발달하며, 심장과 위가 튼튼해진다는 의학적으로 아무런 근거 없는 잘못된 부모들 인식의 전환도 필요하다 % 70% 60% 30 50% 명 % 40% 30% (%) 사망수 분율(% ) % 20% 10% 0 똑바로누움 엎드림 기타 0% 그림 영아돌연사 증후군의 사망당시 발견자세 분포(1997년-1999년)(Distribution of Sudden Infant Death Syndrome by position at that time of death, )

223 (%) 년 1998년 1999년 사망년도 똑바로누움 엎드림 기타 그림 연도별 영아돌연사 증후군의 사망당시 발견자세 분포(1997년-1999년)(Distribution of Sudden Infant Death Syndrome by year and positionat that time of death, ) 사망당시 보호자가 옆에 없었던 경우는 1997년 30.4%, 1998년 35.0%, 1999년 33.3%였다. 디티 피 예방접종 과거력이 있는 경우는 22명(26.8%)이었으며, 폴리오는 13명(15.9%)이 과거력이 있 다고 조사되었다. 디티피 접종 기일이 표시된 6명 중 4명은 사망 30일 전에 백신을 투여하였다. 본 연구결과 밝혀진 영아돌연사의 일반적인 특성은 다음과 같다. - 영아돌연사 증후군은 남아(66%)가 여아(34%)에 비해 많았다 - 영아돌연사 증후군의 발생장소는 집이 80% 이상으로 제일 많았다. - 발생시각의 분포는 새벽 4시부터 오전 8시까지가 많았다 - 사망당시 발견자세는 엎드려져 있는 경우가 32%를 차지하였다 - 사망당시 보호자가 옆에 없었던 경우도 30%이상이었다 - 예방접종 과거력은 응답율이 너무 낮아 분석할 수 없었다. 본 연구에서는 영아 돌연사 증후군의 대부분이 사망한 상태로 응급실에 내원하여 곧바로 심 폐소생술을 먼저 시행하고, 부모들은 심리 상태가 극도로 불안정하기 때문에 예방 접종을 포함 한 여러 가지 위험 인자에 대하여 대화가 어려워 관련 기록이 거의 없는 상태이었다. 본 연구는 조사대상 수가 작고 응답률은 낮은 한계는 있으나 소아과 의사 3인이 검토하여 영아돌연사의 정의에 가장 가까운 환례들이며, 일부는 연구진이 의무기록 조사까지 수행하여 정확성이 높은 장점이 있다.

224 제 3절. 의료기관을 통한 영아돌연사 감시체계 구축 및 방법론 검토 1. 감시체계 구축 방법 가. 문헌 고찰, 영아 돌연사 증후군 정의 및 영아 돌연사 증후군 조사서 작성 외국의 여러 문헌(참고 문헌 참조)을 고찰하여 연구자 회의에서 검토한 후 영아 돌연사 증후 군의 정의를 확정하였으며, 조사에 필요한 위험 요인(모체 및 출생 전 인자), 신생아기 인자, 출 생 후 인자 및 기타 대사이상 질환)에 대한 항목들을 선정하였다. 영아 돌연사 증후군의 정의는 예방접종이 시행되는 0~1세 사이의 영 유아에서 병력상 예 기치 못하고, 사망 당시 상황이나 병력 검토 등 사후 검사에서도 사망을 초래할 원인을 찾을 수 없는 경우를 영아 돌연사 증후군으로 정의하였으며, 조사에 필요한 항목을 선정하여 영아 돌 연사 증후군 조사서 를 작성하였다(표 ,2). 또한 대사이상 질환과의 관련 여부를 알기 위 하여 영아 돌연사 증후군이 의심될 경우 가검물 채취 요령을 작성하였다(표 ).

225 표 영아돌연사 증후군 조사서(앞면)(Interview of Suddend Infant Death Syndrome 1) 성 명 성 별 남 녀 생년 월 일 199 년 월 일 병원명 병록 번호 주민등록번호 사망 발견 시각 199 년 월 일 오전 오후 시 분 1. 사망 당시 발견 장소 병 원 집 기타 (기타: ) 2. 사망 당시 자세 똑바로 누운 자세 엎드려 있으면서 얼굴을 옆으로 한 자세 엎드려 있으면서 코를 박고 있는 자세 기 타 ( ) 모 름 3. 사망 전 질병의 유무 유 무 (있었다면 질병명: ) 모 름 질병이 있었다면 앓았던 시기 (사망 전 일 주일) 및 기간 (사망 전 일간 주일간) 4. 집에서 사망하였다면 아기 곁에 어머니가 있었다 (기타 보호자: ) 아기 혼자 있었다 모 름 5. 추정되는 사망 위험 인자 1) 예방 접종 지금까지 접종한 백신 비시지: 유 무 모 름 개량 DTP (DTaP): 1번 2번 3번 4번 모 름 폴리오: 1번 2번 3번 모 름 B형 간염백신: 1번 2번 3번 모 름 Hib: 1번 2번 3번 모 름 MMR: 유 무 모 름 기 타: ( ) 마지막 백신 접종 년 월 일: (199 년 월 일 오전 오후 시 분) 백신 이름: 백신 제조 번호: 접종 기관: 대학 종합병원 개인의원 보건소 기 타 ( ) 2) 모체 및 출생 전 인자 모체 연령: 세, 임신 기간: 주, 임신 횟수: 번 경제 상태 ( 상 중 하 ) 교육 수준 ( 초등졸 중졸 고졸 대졸) 자궁내 저산소증 태아 성장 지연 모체 흡연 모체 음주 영양 부족 빈 혈 모 름 약물 복용 유 무 (있었다면 약물 이름: ) 모 름 임신 초기 혹은 말기에 커피를 1일 3잔 이상 마셨는지 유 무 모 름 아기 형제 중 영아돌연사 증후군 유 무 (있었다면 몇 명: ) 모 름 뒷 면에 계속됩니다.

226 표 영아 돌연사 증후군 조사서(앞면)(Interview of Suddend Infant Death Syndrome 2) 5. 추정되는 사망 위험 인자 3) 신생아기 인자 출생 체중: kg, 몇 번째 아기: 번째 미숙아 쌍생아 성장 장애 질 식 모 름 4) 출생 후 인자 남아 인공 영양 수유시 힘들어 했다 흡연 ( 부 모 ) 이부자리가 너무 부드러운 경우 너무 덥게 감싸 준다 엎드려 재운다 수면 중 과도 발한 사망 전 발열 모 름 5) 기 타 대사 이상 질환: 유 무 모 름 사망아 가계내 0~5세 사이의 조기 사망아: 유 무 모 름 (있었다면 관계를 자세히 적어 주세요. 관계: ) 6. 영아돌연사 증후군의 진단 근거를 간단히 적어 주세요. 1) 사망 전 비정상적인 검사 소견 2) 사망 당시 비정상적인 검사 소견 7. 부검을 하였습니까? 예 아니오 모 름 부검을 하였다면 부검 소견을 간단히 적어 주세요. 병원전화 번호: 응답해 주셔서 대단히 감사합니다.

227 표 대사이상 질환 가검물 채취 방법 대사이상 질환에 대한 가검물 채취 방법 영아 돌연사 증후군 진단 즉시 아래와 같이 보관하시고, 연락하여 주시면 감사 하겠습니다. 소변을 본 기저귀가 있으면 기저귀를 냉동 보관 혈 장: heparinized blood(또는 CBC bottle) 2cc를 채취하여 원심 분리 후 상층부 (혈장)를 냉동보관 Necropsy가 가능하면 간조직(0.4 x 0.4 cm, 0.4 gm 정도)을 채취하여 냉동 보관 부검시: 간조직(0.4 x 0.4 cm, 0.4 gm 정도)과 bile 0.5cc를 채취하여 냉동 보관 나. 감시체계 구축 대상기관 선정 및 영아돌연사 조사서 배부 및 수거 감시체계 구축은 크게 두 가지 방향에서 이루어졌다. 첫째는 전국 소아과 의료기관을 대상으 로 이루어졌으며, 둘째로는 천안지역 의사회를 통하여 천안지역 전 의료기관 대상 감시체계를 구축하였다. 감시체계 흐름도는 아래 그림 과 같다. (1) 전국 소아과 의료기관 대상 감시체계 구축 전국 소아과 수련병원 병원(110병원), 전국 소아과 전문의 개원의(서울: 34개 분회 747명, 지방: 11개 지회)를 대상으로 감시체계를 구축하였다.

228 감시체계 방법 1 전국 소아과 의료기관 감시체계 전국 소아과 수련병원(110개), 전국 소아과 지회를 통한 소아과 전문의 개원의 감시체계 방법 2 특정지역 전 의료기관 감시체계 천안시 의사회 (일반의 내과 산부인과 가정의 소아과 수련 병원에 포함 안되는 종합병원) 영아돌연사 조사서 작성 천안지역 영아돌연 사 조사서 작성 영아돌연사 발생 실태 및 위험요인 조사 천안지역 발생율 산출 영아돌연사 위험요 인 조사 감시체계 산출물 영아돌연사 위험요인 파악 영아돌연사 발생율 조사 그림 감시체계 구축 흐름도 (Flow chart for surveillance system of Sudden Infant Death Syndrome) 전국 소아과 수련병원은 대한소아과학회에서 수련병원 자료를 받아 전국 110개 소아과 수련 병원에 영아 돌연사 증후군 조사서를 발송하였다. 소아과 전문의 개원의에 대한 조사는 전국 소아과 전문의 개원의 협의회의 도움을 받아 1,988명 중 가. 서울지역은 34개 분회(강남구 29명, 강동구 하남시 32명, 강서구 31명, 관악구 21명, 구 로구 금촌 27명, 노원구 30명, 강북 도봉구 32명, 동대문구 13명, 동작구 21명, 마포구 15명, 서대문구 19명, 서초구 20명, 성동 광진구32 명, 성북구 15명, 송파구 39명, 양천구 27명, 영등 포구 18명, 용산구 9명, 은평구 23명, 종로구 중구 7명, 중랑구 21명, 고양시 54명, 과천시 6명, 광명시 21명, 구리시 8명, 부천시 35명, 성남시 25명, 의정부시 18명, 분당구 25명, 안양시 24명, 군포시 15명, 남양주시 13명, 안산시 22명, 시흥시 20명)의 분회장을 통하여 767명

229 나. 지방은 서울을 제외한 전국 11곳(인천 110명, 경기 80명, 대전 충남 100명, 충북 44명, 울 산 경남 166명, 대구 경북 205명, 부산 200명, 전북 86명, 광주 전남 140명, 강원 70명 및 제 주 20명)의 지회 회장 및 총무를 통하여 1,221명에게 조사서를 발송하였다. (2) 천안지역 전 의료기관 대상 감시체계 천안은 천안시 의사회장의 협조를 받아 수련병원 및 소아과 전문의 개원의를 제외한 69명(내 과, 가정의학과, 산부인과, 외과, 일반 의사)과 3곳의 종합병원(천안 충무병원, 혜성병원, 충남 천안의료원)에 조사서를 발송하였다. (3) 보고 및 조사방법 년에 발생한 영아 돌연사 증후군은 조사서에 내용을 기록하여 수련병원은 직접, 소 아과 전문의 개원의는 서울의 경우에는 각 구 분회장을, 지방은 총무를 통하여 연구 책임자와 공동 연구자에게 보고하도록 하였다. 1999년에 발생하는 영아 돌연사 증후군은 발생 즉시 서울 지역은 분회장, 지방은 총무가 연구 책임자와 공동 연구자에게, 천안지역은 순천향 천안병원 소 아과에 보고하도록 하였다. 영아 돌연사 증후군 조사서 는 우편을 이용하여 발송하였으며, 회신률을 높이기 위하여 대 한소아과학회의 전국 컴퓨터 망(하이텔: ped CUG)을 통하여 본 연구 목적 및 협조에 대한 글 을 실었으며, 대한소아과학회 서울지회 회보에도 같은 내용의 글을 게재하였으며, 호응도를 높 이기 위하여 서울지회 총회에 참석하여 본 연구의 목적을 설명하고 협조를 부탁하였다. 영아 돌연사 증후군 조사서 의 수거는 우편, 전화 또는 팩스를 통하여 수거하였다. 영아 돌연사 증후 군의 례수가 다른 병원보다 많은 곳은 현지 병원을 방문하여 의무기록을 확인하였다. 2. 감시체계 운영 결과 가. 전국 소아과 수련병원, 전국 소아과 전문의 개원의의 보고현황 영아돌연사 보고례 및 최종확인 영아돌연 사례수는 표 과 같다. 전국 소아과 수련병원 및 전국 소아과 전문의 개원의를 대상으로 3회의 조사서 발송 결과 110개의 의료기관과 1,988 개의 소아과 전문의 개원의 중에서 총 82례의 영아돌연사를 확인하였으며, 82례 모두 소아과 수련병원에서 발생하였다. 영아 돌연사 증후군의 례 수가 다른 병원보다 많은 곳은 현지 병원

230 을 방문하여 의무기록을 확인하였으며, 작성된 영아돌연사를 3명의 소아과 전문의가 확인하여 3명 모두 영아돌연사로 분류한 것만을 영아돌연사 증후군으로 확정하였다. 표 연도별 영아돌연사 보고례 및 제외례의 분포(Reporting rate and number of final Sudden Infant Death Syndrome cases by year, ) 사망년도 보고례(%)) 제외 건수(%) 최종 영아돌연사수(%) (37.1) 20(34.5) 32(38.6) (37.9) 22(37.9) 31(37.3) (25.0) 16(.45.7) 19(54.3) 총계 140(100.0) 58(41.4) 82(58.6) 1997년부터 1999년까지 3개년 동안 보고된 의료기관 별 영아돌연사 보고수는 표 , 와 같다. 총 32개 의료기관으로부터 3년 동안 82례의 사례를 확인할 수 있었다. 전국 소아 과 수련병원의 보고율은 총 82개 의료기관이 보고에 참여하여 74.5%였다(표 , ). 1996년 출생코호트 연구를 통해 추정된 영아돌연사 사망수는 216건이었다. 연도별 영아사망수 가 비슷할 것이라는 가정을 한다면 1997년-1998년 사이 본 연구시 운영한 소아과 의료기관 중 심 감시체계를 통해 발견되는 환자는 약 15%로 매우 낮은 수준임을 알 수 있다. 그러므로 위 감시체계는 영아돌연사 발생율 또는 발생수를 파악하고자 하는 목적으로는 사용하기 어렵다고 생각된다. 영아돌연사 발생률 추정을 위해서는 1996년 코호트 연구와 마찬가지로 통계청 사망 자료, 의료보험 자료 등 각종 자료원을 이용한 광범위한 연구를 통해서 이루어질 수 있다고 생각 된다.

231 표 감시체계 구축 대상병의원 수 및 영아 돌연사 증후군 발생 보고례 현황(Distribution of institution for surveillance of Sudden Infant Death Syndrome, ) 대상병원 및 소아과 지회 병 의원 수 보고수 전국 소아과 수련 병원 서울지회(34개구 시) 인천 지회 110 // 경기 지회 80 // 대전 충남 지회 100 // 울산 경남 지회 166 // 대구 경북 지회 205 // 부산 지회 200 // 전북 지회 86 // 광주 전남 지회 140 // 강원 지회 70 // 충북 지회 44 // 제주 지회 20 // 계 2,098 82

232 표 의료기관별 영아돌연사 보고수 (97-99년)(Number of Sudden Infant Death Syndrome by hospital, ) 의료기관 보고건수 분율(%) 강남성모병원 강남차병원 강동성심병원 강릉동인 병원 경북대학병원 경상대학병원 광명성애 광주기독병원 대구가톨릭의료 대구파티마 대림성모 대전선병원 대전성모병원 마산삼성병원 성모자애병원 성분도병원 성빈센트병원 성애병원 순천향구미병원 순천향대학병원 신촌세브란스 을지대학병원 의정부성모병원 이대동대문병원 이대목동병원 전남대학교병원 전주예수병원 조선대병원 지방공사강남병 충북대학교병원 포항성모병원 한일병원 합계 주: 그외 50개 소아과 수련병원에서 영아돌연사 증후군 발생례가 없음을 보고함. 소아과 수련병원 보고율: 82개 병원 / 110개 병원=74.5%

233 나. 천안지역 소아과 수련병원 및 전의료기관 보고현황 천안지역에서는 소아과 수련병원을 포함하여 소아과 수련병원이 아닌 종합병원 3곳과 69개 의 의료기관을 대상으로 조사한 결과 3년 동안 한례의 영아돌연사도 보고되지 않았다. 이러한 조사결과 영아돌연사의 발생율 산출을 위하여 지역 수준의 감시체계 구축은 그 효용성이 떨어 지는 것으로 고려된다. 영아돌연사의 발생례가 통계청 사망신고수가 일년에 여건에 이 르기 때문에 특정 지역 선정을 통한 영아돌연사망율 측정은 값들의 분포 변이가 클 것이기 때 문이다. 다. 영아돌연사 조사서 위험인자 응답율 1997년부터 1999년사이에 보고된 82례의 영아돌연사례 중 영아돌연사 증후군 위험인자에 대 한 응답율은 표 과 같다. 디티피에 대한 백신과거력에 대한 응답율은 26.8%였으며, 응답 자 중 22명 중 6명만에 대해서만 최종접종일 기록이 있었다. 이중 4명이 최종 접종일 한달이내 에 사망하였다.

234 표 영아 돌연사 증후군 위험 인자에 대한 응답율 (Reporting rate for risk factor of Sudden Infant Death Syndrome, ) 위 험 인 자 응답수(응답율) 예방 접종력 BCG 33(40.2) 디티피 22(26.8) 폴리오 13(15.9) B형 백신 31(37.8) 모체 및 출생전 인자 모체 연령 18(22.0) 임신 기간 20(24.4) 임신 횟수 18(22.0) 경제 상태(상), (중), (하) 7( 8.5) 학 력(초), (중), (고), (대) 5( 6.1) 자궁내 전산소증 0( 0.0) 태아 성장 지연 1( 1.2) 모체 흡연 1( 1.2) 모체 음주 0( 0.0) 약물 복용 0( 0.0) 빈 혈 0( 0.0) 임신 중 커피 15(18.3) 형제 중 영아돌연사 증후군 수 22(26.8) 신생아기 인자 출생 체중 38(46.3) 출생순위 29(35.4) 미숙아 6( 7.3) 쌍생아 2( 2.4) 성장 장애 1( 1.2) 질 식 2( 2.4) 출생 후 인자 인공 영양 16(19.5) 수유시 힘들었다 1( 1.2) 흡 연(부), (모) 2( 2.4) 너무 부드러운 이부자리 사용 1( 1.2) 수면 중 과도 발한 1( 1.2) 엎드려 재움 5( 6.1) 사망 전 발열 3( 3.7) 기 타 대사 이상 질환 32(39.0) 사망아 가계내 0~5세 사이 사망아 24(29.3) 주: 응답율은 설문항목에 예 또는 아니오 로 응답한 경우를 의미함

235 모체 및 출생전 인자중에는 모체연령, 임신기간, 임신횟수가 응답율이 20.0%대로 높았으며, 그외 경제상태, 학력, 모체 흡연, 음주 등의 자료는 응답율이 10% 이하로 낮았다. 태아 건강상 태를 나타내는 자궁내 저산소증과 태아성장지연은 응답자가 1명에 불과하였으며, 이는 출생기 관과 사망기관이 같은 의료기관인 경우 의무기록 조사를 통해서만 조사될 수 있는 항목이기 때 문으로 생각된다. 신생아기 인자로 출생체중과 출생순위는 응답율이 각각 46.3%, 35.4%였다. 출생후 육아태도와 관련된 조사에서는 인공영양을 제외하고는 응답율이 10.0%이하로 낮았다. 이는 본 조사가 의무기록 조사를 통해서만 이루어지고 영아 돌연사아의 부모에 대한 면접조사 가 없었기 때문으로 분석된다. 그 외 대사 이상질환에 대한 응답율은 39.0%였으며, 사망아 가계 조사에 대한 응답율은 29.3%였다. 본 영아돌연사 조사서의 응답율 분석결과 다음과 같은 결론을 도출하였다. 첫째로, 영아돌연사의 원인을 밝히기 위해서는 영아돌연사 사건 발생 즉시 감시체계 대상 기 관의 의사 또는 감시체계를 운영하는 담당 의사가 의무기록을 면밀히 조사하고, 부모에 대한 면접을 수행하여야만 유의한 위험인자에 대한 정보를 얻을 수 있다. 둘째로, 영아돌연사 조사서를 좀더 세분화하여 의무기록 조사서용과 부모들을 대상으로 한 설문용으로 구분할 필요가 있으며, 출생기관과 사망기관, 평소에 진찰 받던 의료기관이 틀린 경 우 그 전의 의무기록을 전부 조사하여야만 원인에 대한 충실한 조사가 될 수 있다. 3. 감시체계 구축 방법론 제안 전국 소아과 의료기관 중심 감시체계와 천안지역 전 의료기관 대상 감시체계 구축 경험결과 다음과 같은 결론을 도출하였다. 가. 영아돌연사 감시체계 구축 목적 영아돌연사는 1996년 광범위한 조사를 통해 추정된 건수가 216건에 불과한 발생수준이 매우 낮은 질환이므로 의료기관 감시체계 구축을 통하여는 영아돌연사 발생수준을 정확히 측정할 수 없다. 그러므로 영아돌연사 발생율 추정을 위해서는 광범위한 조사를 수행하여야 한다. 의료기관 대상 영아돌연사 감시체계 구축의 목적은 영아돌연사가 일정 수준 이상 급격히 증가 하는 유행을 감지하여 유행의 원인을 조기에 밝히는 것과, 우리나라 영아돌연사의 위험요인을 밝혀 영아돌연사 예방을 위한 기초자료를 산출하는 것으로 초점을 맞추어야 한다고 생각된다. 또한 예방접종 부작용과의 연관성을 계속적으로 밝히며, 혹시나 발생할 수 있는 예방접종 부작 용에 의한 예기치 못한 영아돌연사 증가시 이를 감지하는 것을 목적으로 한다.

236 나. 영아돌연사 감시체계 구축 대상기관 감시체계는 민감도도 중요한 요소이나 단순성과 감시체계 운영에 소요되는 직접 또는 간접 경비 또한 중요하다. 영아돌연사의 위험요인을 밝히기 위한 조사는 기본적으로 부검을 요구하 며, 모체의 산전기록, 환아의 출생 시부터의 전 의무기록 조사와 보호자의 육아태도,가족력, 사 망당시 상황에 대한 면접조사가 필요하며, 필요시 대사이상 증후군 검사 등을 포함하는 매우 까다로운 조사이므로 조사의 정확도를 높이기 위해서는 광범위한 감시체계 유지에 많은 인력 과 예산이 소모되어서는 안 된다고 생각된다. 이러한 측면을 고려할 때 현재 시범 운영한 전국 110개 소아과 수련 병원과 전국 소아과 지회를 통한 약 2,000여 소아과 개원의를 포괄하는 감시 체계가 적절하다고 고려된다. 또한 위 감시체계는 소아과학회를 통해 관리될 수 있으므로 비교 적 연구수행 측면에서 여러 진료과목을 다 포함하는 것보다 감시체계의 지속적인 유지가 수훨 한 측면이 있다. 다. 영아돌연사 감시체계 운영시 조사항목 및 고려사항 1997년-1999년 사이에 발생한 영아돌연사에 대한 조사결과 부검여부 파악이 가능하였던 70례 중 단 한 건도 부검이 이루어지지 않았다. 이는 선진국의 90% 이상의 부검율에 비하여 비교할 수 없을 정도로 낮은 것으로 영아돌연사 진단 정확성을 심각히 저해하는 요소이다. 미국 NICHD(National Institute of Child Health and Human Development)에서는 영아 돌연사 증 후군을 평소에 지극히 건강하던 1세 이하의 영아가 갑자기 사망하여 철저한 부검 이후에도 사 인이 규명되지 않는 경우라고 정의하고, 조사항목으로 1) 철저한 부검(complete autopsy), 2) 사 망 광경의 조사(investigation of the scene of death), 3) 의무기록 검토(review of the medical history) 4) 독성물질 검출(detction of toxicological material)의 4가지 요소를 포함하여야 한다 고 하였다. 본 연구결과 위험인자에 대한 낮은 응답율을 고려할 때 조사의 정확성을 높이기 위해서는 영 아돌연사 발생시 즉시 감시체계 운영자에 대한 보고가 이루어져 운영자의 주관하에 다음의 조 사가 순차적으로 정밀하게 이루어져야 한다. 1 산모 기록 조사: 임신기간, 임신횟수 등 산모인자 조사, 태아 상태 조사 2 환아의 전 의무기록 조사: 기저질환 유무 조사 3 보호자 면접조사: 육아태도 및 환경인자, 부모의 사회경제적 수준 등 4 부검: 현재는 매우 낮으나 차차 부검율을 높여나가야 한다

237 또한 감시체계 운영시 다음과 같은 요소를 갖추어야 한다. 1 연중 지속적으로 환자발견을 능동적으로 찾아내기 위하여 위 연구와 같이 우편, 전화, 학 회 소식지 등을 통하여 계속적으로 보고율을 높여야 한다. 2 보고된 환례 중 60%만이 영아돌연사 증후군이었음을 감안할때 영아돌연사 환례기준에 대한 지속적인 홍보가 필요하다 3 주기적으로 환류자료를 만들어 감시체계에 보고한 병원에는 필수로 그 외의 병원에도 자료를 배포하여야 한다

238 제 4장 연구 목표 달성도 및 대외 기여도 제 1절 연구목표 달성도 연구 목표 및 내용 우리나라 영아돌 연사 증후군 발 생실태 파악 - 500병상 이상 의 병원을 대상 으로 1998년도 영아돌연사 증후 군 발생자 조사 우리나라 영아돌 연사 증후군 위 험요인에 대한 기술역학적 조사 및 가설설정 - 500병상 이상 의 병원을 대상 으로 1998년도 영아돌연사 증후 군 발생자 조사 감시체계 시범 운영 및 방법론 검토 년 감시체 계 시범운영 및 방법론 검토 연구수행 내용 및 목표달성도 영아돌연사 발생실태 파악 - 500병상 이상의 병원을 대상으로 1998년도 영아돌연사 증후군 발생자 조사하고자한 연구시작시의 계획을 확 대하여 1996년 출생 코호트 추적연구를 통하여 영아돌 연사 사망수와 사망률을 산출함(영아돌연사 사망수: 216명, 영아돌연사 사망률: 출생아 천명당 0.31명) 우리나라 영아돌연사 증후군 위험요인에 대한 기술역학적 조사를 두가지 측면에서 수행함 1 기본적인 특성 분석: 영아돌연사의 생존기간별, 모연령 별, 출산순위별, 태수별, 임신주수별, 출생체중별, 사망월 별, 사망기관별 분포를 전체 영아사망과 비교분석하여 영아돌연사의 기본적인 특성을 분석 2 영아돌연사 증후군의 위험요인 조사: 1997년-1999년 발생 한 영아돌연사 증후군에 대하여 모체요인 및 태아요인, 예방접종력, 수유태도 및 환경적인 인자에 대한 조사를 수행하였으나 의무기록의 자료가 정확하게 기재되지 않 은 관계로 일부 기본적인 특성에 대하여만 분석함 감시체계 구축 방법론 연구를 위하여 다음을 수행함 1 영아돌연사 조사 서식 개발 2 500병상 이상병원에서 전국 소아과 수련병원 병원(110 병원)과 전국 소아과 전문의 개원의(서울: 34개, 지방: 11 개 지회)로 확대실시 3 감시체계 구축방법론 제안 달성도 120% 90% 100%

239 연구의 목표달성도를 요약하면 다음과 같다 년 출생 코호트 추적을 통한 사망통계 신고자료, 의무기록 자료 등을 정밀 검토하여 1996년 영아돌연사 추청치를 216명, 영아돌연사 발생율은 출생아 천명 당 0.31명(남 0.33, 여 0.29)으로 산출하였다. 이는 국내에서 최초로 영아돌연사의 실태를 근사하게 밝혀낸 연구로서 그 의의가 크며, 본 연구의 목적은 충분히 달성하였다. 2. 국내 최초로 1997년 1월 1일부터 1999년 12월 20일까지 3년간 전국 소아과 의사 및 소아 과 수련 병원을 대상으로 영아 돌연사 증후군 발생 수 및 위험 인자에 대한 조사를 시행 하였 다. 3. 영아 돌연사 증후군과 예방 접종, 특히 개량 디티피와의 인과 관계는 발생 예수가 적고, 의 무 기록상 미비점이 많아 규명할 수는 없었으나 세계적으로도 예방접종이 영아 돌연사 증후군 의 원인이 된다는 근거를 밝히지 못하고 있다는 점을 감안한다면 본 연구의 목적은 충분히 달 성하였다고 생각한다. 4. 더불어 영아돌연사 감시체계 방법론을 전국 소아과 의사 및 소아과 수련 병원과 천안지역 의사회를 대상으로 시범 운영하여 영아돌연사 감시체계 체계의 방법론에 대한 개발을 달성하 였다. 제2절. 대외 기여도 본 연구를 통하여 국내 영아 돌연사 증후군의 발생 빈도와 발생 추이를 알 수 있었으며, 영 아 돌연사 증후군의 진단 기준과 필요한 검사 방법의 지침을 만들게 되어 앞으로 영아돌연사 증후군의 정확한 통계 자료를 얻는데 중요한 역할을 할 것으로 생각된다. 또한 감시체계 방법 론 개발을 통하여 추후 영아돌연사와 예방접종과의 관계 및 영아돌연사위험인자를 규명하여 영아돌연사 예방전략 수립의 기반을 다지는데 그 기여가 크다고 생각된다

240 제 5장 연구 결과의 활용 계획 년 1월 1일1부터 1999년 12월 20일까지 3년간 전국 소아과 수련병원에서 보고해 온 영 아 돌연사 증후군은 총 141례로 1997년 52례 중 20례, 1998년 53례 중 22례, 그리고 1999년 36례 중 16례가 영아 돌연사 증후군이 아닌 것으로 나타나 전체적으로 41.1%가 진단에 문제가 있었 다. 국내 여건 상 부검은 어렵다 하더라도 영아 돌연사 증후군의 개념정립이 안된 것으로 생각 되어 영아 돌연사 증후군의 정의 및 본 연구 내용을 정리하여 전국 소아과 개원의 회원 및 소 아과 수련병원에 보내 되새김(feed back)을 함으로서 영아돌연사 증후군의 진단 정확도를 높일 수 있다. 2. 국가적인 영아 돌연사 증후군 발생 보고 체계 개발에 필요한 기초 자료로 활용할 수 있다. 3. 앞으로도 계속 본 연구에 참여한 공동연구원들과 같이 서울 강원지역은 서울 순천향대학 병원에서, 충청도와 전라도 지역은 천안 순천향 대학병원에서, 경상도 지역은 구미 순천향대학 병원에서 영아 돌연사 증후군에 대한 조사를 실시하는 것이 필요하다. 가. 영아 돌연사 증후군의 발생 예수가 적어 전국적인 발생 빈도를 알기는 쉽지 않으나 국내 영아 돌연사 증후군 발생 파악에 걸림돌이 되는 문제점을 개선하여 계속적인 조사를 통하여 연 간 발생 수 및 월별 발생 수를 파악함으로 어느 시기에 영아 돌연사 증후군이 다발하였을 경 우 원인 분석 및 규명에 큰 도움을 얻을 수 있기 때문이다. 백신의 경우 영아 돌연사 증후군이 가장 많이 발생하는 월령에 예방 접종 특히 개량 티피와 폴리오 백신을 접종하여야 하기 때문 에 접종 후 피해 다발생시 원인 규명에 도움을 받을 수 있다. 나. 본 연구에 사용된 영아 돌연사 증후군 조사서를 계속 사용함으로써 국내 영아 돌연사 증 후군 위험 인자를 계속적으로 조사하여 그 인자를 밝힘으로 영아 돌연사 증후군을 예방하고, 발생 수를 줄일 수 있다. 4. 추후 활용 조사표 및 홍보내용 가. 영아 돌연사 증후군 조사표 활용 영아 돌연사 증후군의 발생 빈도를 체계적으로 조사하기 위해서는 기본적으로 영아 돌연사 증후군 조사서를 작성하도록 한다. 나. 영아 돌연사 예방 8단계 에 대한 부모대상 홍보물 내용

241 영아 돌연사 증후군의 원인이 아직도 규명되지 못하고 있는 현 상태에서는 에방에 대한 교육 및 홍보가 중요하다. 1 단계: 임신 중 정기적으로 진찰을 받아야 하며, 영양 섭취를 충분히 하여야 한다. 미숙아나 저출생 체중아는 정상 체중아에 비하여 영아 돌연사 증후군의 위험성이 10배 정도 높다. 따라서 임신 중 주기적으로 산과 진찰을 받아 임신부의 건강 상태는 물론 태아의 성장과 건강 상태를 확인하는 것이 중요하다. 또한 임신 기간 중 영양 섭취를 충분히 함으로써 임신부 의 건강은 물론 태아에게 충분한 영양을 공급을 할 수 있다. 2 단계: 담배를 피지 말아야 한다. 임신 중 흡연은 태아에 대한 직 간접 흡연으로 인하여 영아 돌연사 증후군의 발생률이 2~3 배 이상 높다. 임신 중 하루에 20개피 이상을 피우는 경우 영아 돌연사 증후군의 위험이 5배나 증가하며, 부모 모두가 담배를 피우는 경우는 엄마가 혼자 피울 때보다도 2배 이상 위험이 증 가한다. 임신 중 흡연은 태아로 산소와 영양을 공급하는 혈관을 수축시켜 뇌를 포함한 신체의 성장 장애를 일으킨다. 특히 뇌의 발달과정 중 산소 공급의 부족으로 인하여 잠에서 깨어나는 반사 작용이 떨어지고, 심장과 호흡기능에 관여하는 뇌신경에도 장애를 초래할 수 있으며, 미숙아를 분만할 가능성이 많고, 출생 후 무호흡이 잘 생긴다. 간접 흡연에 의해서도 저출생 체중아를 분만할 수 있으며, 이로 인하여 영아 돌연사 증후군 이 더 잘 생길 수 있다. 또한 흡연을 하는 산모의 모유에는 니코틴 농도가 높은 것은 물론, 이로 인하여 모유를 만드 는데 필요한 프로락틴이 감소하여 모유의 양도 감소하게 된다. 3 단계: 아기를 바로 눕히거나 옆으로 눕혀 재운다. 전통적으로 서양 사회에서는 잠자는 동안 구토로 인한 질식을 피하기 위하여 아기를 엎드려 재우는 경향이 있다. 반면 동양 사회에서는 아기가 엎드려 자는 동안 호흡곤란을 막기 위하여 바로 눕혀 재우는 경향이 있다. 이런 아기를 재우는 전통적 차이는 영아 돌연사 증후군의 발생 률에 영향을 미쳐 똑바로 눕혀 재우는 것이 안전하다는 것을 뒷받침하는 논문들이 많이 발표되 었다. 호흡기의 이상이 있거나 위 식도 역류가 있는 경우를 제외하고는 똑바로 눕혀 재우기 캠페인을 벌인 8개국(미국, 영국, 호주 등)에서 영아 돌연사 증후군이 40-70%나 감소하였으며, 똑바로 뉘어 재운다고 해서 흡인의 위험성이 증가한다는 근거도 없다. 아기를 침구류나 옷으로 너무 덮지 말고, 아기가 자는 방안 온도를 높게 하지 않는 것이 좋 다

242 4 단계: 엄마 젖을 먹여야 한다. 최근 연구에서 모유를 먹는 아기는 영아 돌연사 증후군이 발생할 확률이 낮은 것으로 나타났 다. 뉴질랜드의 연구에서 모유를 먹는 아기에 비해 모유를 먹지 못한 아기가 영아 돌연사 증후 군의 위험이 3배 이상 높다는 결과를 보아도 알 수 있다. 또한 미국의 NICHD 연구에서도 마찬 가지로 모유를 수유한 아기에게서 영아 돌연사 증후군의 발생 빈도가 낮다는 결과를 발표하였 다. 모유는 아기에게 가장 좋은 영양을 제공하며 감염에 대한 저항력을 높여주고, 뇌의 성장에 도움을 주고, 우유으로 인하여 발생하는 알레르기의 위험이 없다. 이외 소화가 잘 되기 때문에 구토나 역류를 감소시킨다. 아기가 엄마의 젖꼭지를 빨으므로써 엄마는 모성 본능을 자극하는 호르몬(옥시토신, 프로락 틱 등)이 증가하고, 엄마와 아기사이의 접촉을 증가시킴으로써 아기에게 정서적인 안정감을 제 공해 줄 수 있다.. 5 단계: 편안하고 안전한 잠자리를 만들어 주어야 한다. 대부분의 영아 돌연사 증후군은 아기가 잠자는 중에 발생한다. 영아 돌연사 증후군의 발생률 이 비교적 낮은 동양적인 문화에서는 아기가 엄마의 곁에서 자는 것이 일반적이나 최근의 많은 연구 논문들은 엄마와 아기가 함께 자는 것에 대해 부정적인 결론을 짓고 있으며, 피하는 것이 좋다고 권고하고 있다. 그러나 부모와 아기가 함께 자는 홍콩은 영아 돌연사 증후군의 발생빈도가 살아있는 아기 1000명당 0.4명이고, 미국은 명으로 약 34배 가량 높으며, 일본의 경우도 부모와 아기가 함께 자는 것은 일반적인 관습으로 영아 돌연사 증후군의 발생률이 미국의 10분의 1에 불과하 다. 렘(REM: rapid eye movement) 수면을 하는 동안 뇌는 계속적인 활동을 하게 되는데 아기가 가벼운 잠을 자는 상태는 렘 수면으로 깊은 잠을 잘 때와 비교해서 혈액이 2배 가까이 특히 뇌 에서 호흡을 조절하는 부분으로 공급된다. 미숙아의 경우 수면 시간의 90% 가까이 렘 수면을 취하는데 이는 뇌의 성장을 촉진한다고 한다. 편안하고 안전한 잠자리를 만들어 주는데 필요한 주의 사항은 다음과 같다. 아기가 침대로부 터 굴러 떨어지지 않도록 조심하여야 하며, 아기를 아빠와 엄마 사이에서 재우는 것보다 엄마 에 가까운 곳에 눕히는 것이 좋다. 아기를 똑바로 눕혀 재우거나 옆으로 눕혀 재우도록 하며, 엎드려 재우지 않도록 주의하여야 한다. 될 수 있으면 큰 침대에서 재우는 것이 안전하며, 소파 위에서 재우지 않도록 하고, 얼굴이 쿠션 등에 파묻히지 않도록 하여야 한다. 6 단계: 적당한 온도를 유지해 주어야 한다. 아기를 따뜻하게 해주는 것은 좋아도 너무 덥게 하는 것은 영아 돌연사 증후군의 위험을 증

243 가시킨다. 아기가 자는 방을 너무 덥게하면 정상적인 수면과 호흡의 신경 조절을 불규칙하게 하기 때문에 영아 돌연사 증후군이 발생할 가능성이 높아진다. 따라서 방을 너무 덥게하거나 아기를 옷이나 침구류로 너무 감싸주는 것은 좋지않다. 그리고 아기의 머리는 덮지 않는 것이 좋으며, 편안한 옷을 입히는 것이 좋다. 7 단계: 사랑으로 아기를 돌보아야 한다. 애정과 사랑으로 아기를 키우기 위해서는 엄마와 아기가 서로 가까워질 수 있도록 모유를 먹 이고, 아기와 함께 자는 것이 좋다. 특히 엄마와 피부 접촉이 잦으면 엄마의 리드믹칼한 심장의 박동이 아기에게 전달되며, 이로 인하여 아기의 호흡량이 증가하고, 혈중 산소량이 증가하고 성 장이 빨라지고, 덜 울게된다. 8 단계: 예방접종은 철저하게 해 주어야 한다. 예전에는 예방접종, 특히 생후 2, 4, 6개월에 접종하는 개량 디티피 백신이 영아 돌연사 증후 군을 일으키는 위험 인자 중 하나로 생각하였으나, 최근의 많은 연구 결과를 보면 예방접종이 영아 돌연사 증후군을 일으킨다는 근거는 없으며, 오히려 영아 돌연사 증후군의 발생빈도가 낮 은 것으로 보고되고 있다. 또한 예방접종의 부작용보다는 예방접종의 효과가 훨씬 크기 때문에 아기를 건강하게 키우려면 예방접종을 철저하게 해주어야 한다

244 제 6장 참고 문헌 1. 통계청. 사망원인 통계 연보. 1997: 통계청. 사망원인 통계 연보. 1998: 한 영자, 도 세록, 서 경, 박 정환, 이 승욱. 1996년도 영아사망 및 주산기 사망의 수준 과 원인분석. 보건복지부 한국보건사회연구원, 厚生省兒童家庭局母子保健課. 母子保健の主なる統計. 1998: Hunt CE. Sudden infant death syndrome. In Behrman RE, Kliegman RM, Jenson HB. Nelson textbook of pediatrics. 16th ed Philadelphia : WB Saunders Co, 2000: Carroll JL, Loughlin GM. Sudden infant death syndrome. In Oski FA, DeAngelis CD, Feigin RD, McMillan JA, Warshaw JB. Principles and practice of pediatrics. 2nd ed Philadelphia : JB Lippincott Co, 1994: C. Leon. Vaccination and immunization: Dangers, delusions and alternatives, Saffron Walden : CW Daniel Co, WHO. Expanded programme on immunization sudden infant deaths and DTP/IPV immunization. Wkly Epidem Rec 1986;61: Hutcheson R. Vaccination and sudden infant deaths - Tennessee. MMWR 1979;28: Geraghty KC. DTP immunization and SIDS. J Pediatr 1984;105: Hoffman HJ, Hunter JC, Hasselmeyer EG. SIDS and DTP. 17th Immunization Conference Proceedings, US Department of Health and Human Services, CDC, May 18 to , Mortimer EA, Jones PK, Adelson L. DTP and SIDS. Pediatr Infect Dis 1983;2: Torch WC. Diphtheria-pertussis-tetanus immunization: a potential cause of the sudden infant death syndrome. Neurology 1982;32: Bernier RH, Frank JA Jr, Dondero TJ Jr, Turner P. Diphteria-tetanus toxoid-pertussis vaccination and sudden infant death syndrome in Tennessee. J Pediatr 1982;101: Walker AM, Jick H, Perera DR, Thompson RS, Knauss TA. Diphteria-tetanus toxoid-pertussis vaccination and sudden infant death syndrome. Am J Public Health 1987;77: Baraff LJ, Ablon WJ, Weiss RC. Possible temporal association between diphteria-tetanus toxoid-pertussis vaccination and sudden infant death syndrome Pediatr Infect Dis 1983;2:

245 17. Scheibnerova V. Cot death as due to exposure to non-specific stress and general adaption syndrome: Its mechanism and prevention, New South Wales, Australia: Association for prevention od cot death. October NVIC Mini News, Vienna VA. National vaccine information center, November 1990, p Miller NZ. Immizations: The people speak! New Atlantean Press New Mexico : New Atlantean Press, Taylor EM. Emery JL. Immunisation and cot death. Lancet 1982;ii: Griffin MR, Ray WA, Livengood JR, Shaffner WS. Risk of sudden infant death syndrome after immunization with the diphteria-tetanus-pertussis vaccine. N Engl J Med 1988;319: Hoffman HJ, Hunter JC, Damus KPakter J, Peterson DR, van Belle G, Hasselmeyer EG. Diphteria-tetanus toxoid-pertussis vaccination and sudden infant death syndrome: result of national institute of child and human development cooperative epidemiological study of sudden infant death syndrome risk factors. Pediatrics 1987;79: Chen RT, Glasser JW, Rhodes PH, Knoebel HK, Yang WS, Ho MS. Final report:: Consultation with the Bureau of communicable disease control Mitchell EA, Stewart AW, Clements M, Ford RPK. Immunisation and sudden infant death syndrome. Arch Dis Child 1995;73: Rawson D, Peterson SA, Wailoo MP. Rectal temperature of normal babies the night after first diphtheria, pertussis, and tetanus immunization. Arch Dis Child 1990;65: Cherry JD, Brunell PA, Golden GS, Karzon DT. Report of the task force on pertussis and pertussis immunization Pediatrics 1988;81(suppl):939S-84S. 27. Peterson DR, Evolution of the epidemiology of sudden infant death syndrome. Epidemil Rev 1980;2: Fulginiti VA. How safe are pertussis and rubella vaccines? A commentary on the institute of medicine report. Pediatrics 1992;89: Bouvier-Colle MH, Flahaut A, Messiah A, Jougla E, Hatton F. Sudden infant death and immunization: an extensive epidemiological approach to the problem in France-Winter Int J Epidemiol 1898;18: Institute of Medicine, Howson CP, Howe CJ, Fineberg HV. Adverse events of pertussis and rubella vaccines. Washington DC : National Academy Press, Essery SD, Raza MW, Zorgani A, MacKenzie DA, James VS, Weir DM, Busuttil A, Hallam N, Blackwell C. The protective effect of immunisation against diphtheria,

246 pertussis and tetanus(dpt) in relation to sudden infant death syndrome. FEMS Immunol Med Microbiol 1999;25: Loy CS, Horne RS, Read PA, Cranage SM, Chau B, Adamson TM. Immunization has no effect on arousal from sleep in the newborn infant. J Paediatr Child Health 1998;34: Ponsonby AL, Couper D, Dwyer T, Baird J. Characteristics of infants receiving prompt first diphtheria-tetanus-pertussis immunisation in an infant cohort. Aust NZ J Public Health 1997;21: Lindgren C, Milerad J, Lagercrantz H. Sudden infant death and prevalence of whooping cough in the Swedish and Norwegian communities. Eur J Pediatr 1997;156: Carvajal A, Caro-Paton T, Martin de Diego I, Martin Arias LH, Alvarez Requejo A, Iobato A. DTP vaccine and infant sudden death syndrome. Meta-analysis. Med Clin(Barc) 1996;106: Jonville-Bera AP, Autret E, Laugier J. Sudden infant death syndrome and diphtheria-tetanus-pertussis-poliomyelitis vaccination status. Fundam Clin Pharmacol 1995;9: Murrell TG, Murrell WG. Sudden infant death syndrome (SIDS): are common bacterial toxins responsible, and do they have a vaccine potential? Vaccine. 1994; 12: Steinschneider A, Freed G, Rhetta-Smith A, Santos VR. Effect of diphtheria-tetanus -pertussis immunization on prolonged apnea or bradycardia in siblings of sudden infant death syndrome victims. J Pediatr. 1991;119: Flahault A, Messiah A, Jougla E, Bouvet E, Perin J, Hatton F. Sudden infant death syndrome and diphtheria/tetanus/toxoid/pertussis/poliomyelitis immunisation. Lancet 1988;1: Mortimer EA Jr. DTP and SIDS: when data differ. Am J Public Health 1987;77: Roberts SC. Vaccination and cot deaths in perspective. Arch Dis Child 1987;62: Chonmaitree T, Lucia H. Presence of vaccine-strain poliovirus in cerebrospinal fluid of patient with near-miss sudden infant death syndrome. Am J Dis Child 1986; 140: Valdes-Dapena M. Sudden infant death syndrome. Morphology update for forensic pathologists Forensic Sci Int 1986;30: Fulginiti VA. Sudden infant death syndrome, diphtheria-tetanus toxoid-pertussis vaccination and visits to the doctor: chance association or cause and effect? Pediatr Infect Dis 1983;2:

247 45. Godber GE. Death of infants after triple vaccine. Lancet 1979;2: Offit PA, Bell LM. What every parent should know about vaccines. Macmillan,1998: Miller NZ. Vaccines: Are they really safe and effective? National Vaccine Information Center. New Atlantean Press New Mexico Stewart GT: Death of infants after triple vaccine. Lancet 1979;ii: Jenson HB. Pocket guide to vaccination and prophylaxis. Philadelphia WB Saunders Co, Bayes BJ. Prone infants and SIDS. N Engl J Med 1974;290: Orenstein SR, Whitington PF. Positioning for prevention of infant gastroesophageal eflux. J Pediatr 1983;103: Meyers WF, Herbst JJ. Effectiveness of positioning therapy for gastroesophageal reflux. Pediatrics 1982;69: Vandenplas Y, Sacre-Smirs L. Seventeen-hour continuous esophageal ph monotoring in the newborn: evaluation of the influence of position in asymptomatic and symptomatic babes. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1985;4: Spoelstra AJ, Srikasibhandha S. Dynamic pressure-volume relationship of the lung and position in healthy neonates. Acta Paediatr Scand 1973;62: Martin RJ, Herrell N, Rubin D, Fanaroff A. Effect of supine and prone positions on arterial oxygen tension in the preterm infant. Pediatrics 1973;63: Wagaman MJ, Shutack JG, Moomjian AS, Schwartz JG, Schaffer TH, Fox WW. Improved oxygenation and lung compliance with prone positioning of neonates. J Pediatr 1979;94: Brackbill Y, Douthitt TC, West H. Psychophysiologic effects in the naonate of prone vs supine displacement. J Pediatr 1973;82: Dickson RA. Idiopathic scoliosis. Br Med J 1998;298: Miller J, Fanaroff AA, Martin RJ. The respiratory system. In: Fanaroff AA, Martin RJ. Neonatal-perinatal medicine: Diseases of the fetus and infant. 5th ed St. Louis : Mosby-Yearbook, 1992: Engelberts AC, dejonge GA. Choice of sleeping position for infants: possible association with cot death. Arch Dis Child 1990;65: Wigfield RE, Fleming PJ, Berry PJ, Rudd PT, Golding J. Can the fall in Avon's sudden infant death rate be explained by changing in sleeping position? Br Med J 1992;304: Thach BT, Stark AR. Spontaneous neck flexion and air way obstruction during apneic

248 spells in preterm infants. J Pediatr 1979;94: Milner AD, Boom AW, Saunders RA, Hopkins IE. Upper airway obstruction and apnea in preterm babies. Arch Dis Child 1980;55: Mathew OP, Roberts JL, Thach BT. Pharyngeal airway obstruction in preterm infants during mixed and obstructive apnea. J Pediatr 1982;100: Tonkin SL, Partridge J. The pharyngeal effect of partial nasal obstruction. Pediatrics 1979;63: Tokin S. Sudden infant death syndrome. hypothesis of causation. Pediatrics 1975;55: Cross KW, Lewis SR. Upper respiratory obstruction and cot death. Arch Dis Child 1971;46: Harding R. Nasal obstruction in infancy. Aust Paediatr J 1986;22(suppl);59S-61S. 69. Nelson EAS, Taylor BJ, Weatherall IL. Sleeping position and infant bedding may predispose to hyperthermia and the sudden infant death syndrome. Lancet 1989;i: Kemp JS, Thach BT. Sudden death in infants sleeping on polyethylene-filled chushions. N Engl J Med 1991;324: Nelson EAS, Taylor BJ, Mackay SC. Child care practices and the sudden infant death syndrome. Aust Paediatr J 1989;25: Fleming PJ, Gilbert R, Azaz Y, et al. Interaction between bedding and sleeping position in the sudden infant death syndrome: a population-based case-control study. Br Med J 1990;301: Ponsonby A-L, Dwyer T, Gibbons LE, Cochrane JA, Jones ME, AcCall ML. Thermal environment and sudden infant death syndrome: case-control study. BMJ 1992;304: Engelberts AC. Cot death in the Netherlands: An epidemiological study. Amsterdam, Netherlands. Thesis : Vrije university; 1991: Masterson J, Zucker C, Schulze K. Prone and sypine positioning effect on energy expenditure and behavior of low birth weight neonates. Pediatrics 1987;80: Peirano P, Guidasci S, Monod N. Effect of sleep position on transcutaneous oxygen tension in SIDS sibling. Early Hum Dev 1986;13: Cited from Mitchell EA. Cot death: should the prone position be discouraged? J Paediatr Child Health 1991;27: Engelberts AC, dejonge GA, Kostene PJ. An analysis of tends in the incidence of

249 sudden infant death syndrome in the Netherlands, J Pediatr Child Health 1991;27: Consensus: a scientific review of the association between prone sleeping position and sudden infant death syndrome. J Pediatr Child Health 1991;27: Mitchell EA, Brunt JM, Everard C. Reduction on mortality from sudden infant death syndrome in New Zealand: Arch Did Child 1994;70: dejonge GA, Engelberts AC, Koomen-Liefting AJM, Kostense PJ. Cot death and prone sleeping position in the Netherlands. Br Med J 1989;298: Willinger M, Hoffman HJ, Hartford RB. Infant sleep position and risk for sudden infant death symdrome: Report of meeting held January 13 and 14, 1994, National Institutes of Health, Bethesda. Pediatrics 1994;93: Dwyer T, Ponsonby A-L, Newman NM, Gibbons LE. Prospective cohort study o prone sleeping position and sudden infant death syndrom. Lancet 1991;337: Dwyer T, Ponsonby AL, Blizzard L, Newman NM, Cochrane JA. The contribution of changes in the prevalence of prone sleeping posution to the decline in sudden infant death syndrome in Tasmania. J Am Med Ass 1995;273: Kattwinkel J, Brooks J, Myerberg D. Positioning and SIDS: AAP task force on infant positioning and SIDS. Pediatrics 1992;89: Court C. Britain: Incidence reduced by two third in five years. Br Med J 1995;310: Essex C. NewZealand: Campaign falter over bed sharing. Br Med J 1995;310: Irgens LM, Skjæven R, Lie RT. Secular trends of sudden infant death syndrome and other causes of post perinatal mortality in Norwegian birth cohorts Acta Paediatr Scand 1989;78: Helweg-Lasen K, Knudsen LB, Gregersen M, Simonsen J. Sudden infant death syndrome(sids) in Denmark: evaluation of the increasing incidence of registered SIDS in the period and results of a prospective study in 1987 through Pediatrics 1992;89: Norvenius SG, Milerad J, Rammer L. Epidemiological changes of SIDS in Sweden since Acta Paediatr 1993;82(Suppl):41S-1D. 91. Markestad T. Information about sudden infant death syndrome for general public Acta Paediatr 1993;82(Suppl):124S-5S. 92. Markestad T, Skadberg B, Hordvik E, Morild I, Irgens LM. Sleeping position and sudden infant death syndromw(sids): Effect of an intervention programme to avoid prone

250 sleeping. Acta Paediatr 1995;84: Dorozynski A. France: The incidence has risen. Br Med J 1995;310: American Academy of Pediatrics. Infant sleep position and sudden infant death syndrome(sids) in the United States: Joint commentary from American Academy of Pediatrics and Selected agencies of the federal government. Pediatrics 1994;93: Spiers PS, Guntheroth WG. Recommendations to avoid the prone sleeping and recurrent statistics for sudden infant death syndrome. Arch Pediatr Adoles Med 1994;148: Poets CF, Rudolph A, Neuber K, Buch U, Von Der Hardt H. Arterial oxygen saturation in infants at risk of sudden infant death: Influence of sleeping position. Acta Paediatr 1995;84: Willinger M. Sleep position and sudden infant death syndrome. J Am Med Ass 1995;273: Daltveit AK, Irgens LM, yen LM, Skjæven R, Markestad T, Alm B, Wennergren G, Norvenius, Helweg-Lasen K. Sociodemographic risk factors for sudden infant eath syndrome: associations with orhter risk factors. Acta Paediatr 1998;87: Kraus JF, Greenland S, Bulterys M. Risk factors for sudden infant death syndrome in the US collaborative perinatal project. Int J Epidemiol 1989;18: Milerad J, Vege A, Opdal S, Rognum T. Objective measurements of nicotine exposure in victims of sudden infant death syndrome and in other unexpected child deaths. J Pediatrics. 1998;133: 田中哲郞. 乳幼兒死亡の防止に關する硏究 Bennett MJ, Variend S, Pollitt RJ. Screening siblings for inborn errors of fatty acid metabolism in families with a sudden infant death. Lancet 1986;ii: Harpey J-P, Allison F, Pollitt RJ, Variend S. Fatty acid oxidation defects as causes of unexpected death in infancy. In: Fatty acid oxidation: Clinical, biochemical and molecular aspects. New York : Alan R Liss Inc, 1990: U.S. Bureau of the Census. Statistical Abstract of the United States, 113th edition Washington DC, 1993: Walker AM, McMillen C, Barnes D, et al. Secind SIDS International Conference and First SIDS Global STratefy Meeting. NY : Perinatology press, Kathwinkle J, Brooks T, Mayerberg D. Positioning and SIDS: AAP atask force on infant positioning and SIDS. Pediatrics 1992;89:

251 107. Guntheroth KG, Spires PS. Sleeping prone and the risk of sudden infant death syndrome. JAMA 1992;267: 加藤稻子, 大木茂, 藤本仲治, 兵藤潤三, 宮口英樹, 側島久典, 鈴木重燈, 小林正紀, 和田義郞, 岸眞司. 幼兒突然死症候群に關する疫學的檢討 - 死亡小要による死人別分類から. 日兒誌 1992;96: 仁志田博司. 幼兒突然死症候群. 小兒內科 1998;30: 中田健, 桑山眞輝, 和田昱一, 中山雅弘. 大阪府下の乳幼兒變死症例 (280 例 ) 疫學的硏究 - 特に乳幼兒突然死症候群 (SIDS)を中心として. 小兒科臨床 1996;49: 大神和廣. わが國 SIDSの疫學. 小兒內科 1998;30: 田中哲郞, 加藤則子, 北島智子, 武田康久, 小田淸一. わが國の乳幼兒突然死症候群 (SIDS)の疫學, 厚生の指標 : Rinaldo P, Yoon HR, Raymond K. Metabolic causes of sudden neonatal death. Sem Perinatol 1999;23: Boles RG, Buck EA, Blitzer MG, Platt MS, Cowan TM, Martin SK, Yoon HR, Madison JA, Mugica M, Rinaldo P. Retrospective biochemical screening of fatty acid oxidation disorders in postmortem liver of 418 cases of sudden death in the first year of life. J Pediatr 1998;132: Capenter RG, Garder A, Jepson M et al. Prevention of unexpected infant death. Evaluation of the first seven years of the Sheffield intervention programme. Lancet 1983;1: yen N, Markestad T, Skjæven R, Irgens LM, Helweg-Larsen K, Alm B, Norvenius G, Wennergren G. Combined effects of sleeping position and prenata risk factors in sudden infant death syndrome: The Nordic epidemiological SIDS study. Pediatrics 1997;100: L'Hoir MP, Engelberts AC, van Well GThJ, Bajanowski T, Helweg-Larsen K, Huber J. Sudden unexpected death in infancy: epidemiologically determined risk favtors related to pathological classification. Acta Paediatr 1998;87: Schwartz PJ, Stramba-Badiale et al. Prolongation of the QT interval and sudden infant death dyndrome. N Engl J Med 1998;338: Weinstein SL, Steinschneider A. QTc and R-R intervals in victim of the sudden infant death syndrome. Am J Dis Child. 1985;139: Southall DP, Arrowsmith WA et al. QT interval measurements before SIDS. Arch Dis Child 1986;61:

252 121. National Institute of Child Health and Human Development. Back to sleep. Reducing the risk of sudden infant death syndrome: What you can do Toubas PL, Duck JC, McCaffree MA et al. Effects of maternal smoking and caffeine habits on infantile apnea: a retrospective study. Pediatrics 1986;78: Sears W. SIDS: A parent's guide to understanding and preventing sudden infant death syndrome. Boston : Little, Brown Co, Corr CA, Fuller H, Barnickol CA, Corr DM. Suden infant death syndrome. New York : Springer Publishing Co, Horchler JN, Morris RR. The SIDS survival guide. SIDS educational services, Hyattsville, Maryland, Ford RPK, Schulter PJ, Mitchell EA, Taylor GJ, Scragg RS, Stewart AW, New Zealand Cot Death Study Group. Heavy caffenie intake in pregnancy and sudden infant death syndrome. Arch Dis Child 1998;78: Berne RM, Rubio R, Curnish RR. Release of adenosine from ischemic brain. Cir Res 1974;35: Lagercrantz H, Yamamoto Y, Fredholm BB et al. Adenosine analogues depress ventilation in rabbit neonates. Theophylline stimulation of respiration via adenosine receptor? Pediatr Res 1984;18: Corr CA, Fuller H, Barnickol CA, Corr DM. Suden infant death syndrome. New York : Springer Publishing Co,

모두 보기

歯20010629-001-1-조선일보.PDF

歯20010629-001-1-조선일보.PDF 6. 29 () 11:00 ( ) 20 0 1. 6. 29 11( ).(397-1941) 1. 2. 3. 4. 5. 1. 28, 60() (,, ) 30 619(, 6. 29) () 6 (,,,,, ),,, - 1 - < > (, ), () < > - 2 - 2.,,, 620,, - 3 - 3. ( ) 1,614,, 864 ( ) 1,6 14 864 () 734