<C0D3BBF3BDC3C7E8BFEB20BBFDB9B0C0C7BEE0C7B020C7B0C1FAC6F2B0A120B0A1C0CCB5E5B6F3C0CE28C3D6C1BE292E687770>

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1 행정간행물등록번호 임상시험용생물의약품품질평가가이드라인 Guideline on the Requirements for Quality Dossier of Biological Products in Clinical Trials 바이오생약국

2 머릿말 최근바이오시밀러와항체의약품등바이오의약품의개발이가속화됨에따라생물의약품임상시험승인신청이급격히증가하고있습니다. 이에생물의약품의임상시험승인을위한품질평가제출자료의범위와요건을구체화하기위하여 임상시험용생물의약품품질평가가이드라인 을마련하게되었습니다. 본가이드라인은품목허가신청시편리성을도모하기위하여국제공통기술문서형식 (CTD Module 3) 에따라작성되었고, 생물의약품의제제별가이드라인 ( 유전자재조합의약품, 유전자치료제, 세포치료제, 백신, 혈장분획제제 ) 으로총 5부로나뉘어져있습니다. 유전자재조합의약품, 유전자치료제및세포치료제가이드라인은임상시험단계별품질평가에대한권고사항을기술하고있으며, 백신, 혈장분획제제는임상시험전반의품질평가에대한권고사항을기술하고주요항목에대해서는임상시험단계별로제출자료범위를달리하였습니다. 재조합기술을이용한백신제제와혈장분획제제의경우, 제제의특성을고려하여유전자재조합의약품가이드라인을참고할수있습니다. 본가이드라인을작성함에있어서좋은의견을주신학계및업계의많은분들에게이자리를빌려감사의말씀을드리며, 이가이드라인이임상시험용생물의약품의품질심사에있어일관성및예측가능성을높이고신속한임상시험진입을위한품질평가자료마련에일조할수있기를바랍니다 년 9 월 식품의약품안전청 바이오생약국장이정석

3 목 차 Ⅰ. 제 1 부유전자재조합의약품... 5 Ⅱ. 제 2 부유전자치료제 Ⅲ. 제 3 부세포치료제 Ⅳ. 제 4 부백신 Ⅴ. 제 5 부혈장분획제제 Ⅵ. 제출자료양식 Ⅶ. 용어정리 Ⅷ. 참고문헌

4 이가이드라인은식품의약품안전청에서수행한연구사업결과와관련업계의이해관계자및산 학 연전문가의의견을반영하여현재의과학기술수준에서임상시험용생물의약품품질평가에대한일반적인원칙과방법을제시하고자작성되었습니다. 생물의약품에대한심사경험과전문가의의견에근거하여식약청의최근견해를기술하였으며, 향후과학기술의발전에따라추가적으로수정될수있습니다. 동가이드라인에대하여의견이있는경우식품의약품안전청바이오생약국바이오생약심사부 ( 첨단제제과 ) 로문의하시기바랍니다. 전화번호 : ~1 팩스번호 :

5 제 1 부 유전자재조합의약품 - 5 -

6 [ 유전자재조합의약품 - 임상약리시험 ] 임상약리시험 임상약리시험승인신청시임상시험용의약품에대한품질에대한자료는피험자의안전성을확보하는데주안점을두고작성되어야하며인체에대한안전성여부를평가하는데필요한정보를제공해야한다. A. 원료의약품 3.2.S.1. 일반정보 원료의약품의물리화학적및생물학적성질에대한간략한기술및이에대한근거자료를제출한다. 3.2.S.1.1. 명칭 아래항목에대한명칭중하나이상을기재한다. - 국제일반명칭 (INN, International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances) - 약전명 - 화학명 - 회사및연구소의코드 - 일반명 3.2.S.1.2. 구조 구조식, 분자식, 분자량등의정보를기재하고구조에대한근거자료를제출한다. 3.2.S.1.3. 일반적특성 원료의약품의물리화학적, 생물학적, 면역학적특성및기타중요한특성에대해기재한다. 3.2.S.2. 제조 3.2.S.2.1. 제조원 제조및시험에관한모든사업소또는시설에해당하는제조원및수탁업소의명칭, 주소, 책임부과범위를기재한다

7 [ 유전자재조합의약품 - 임상약리시험 ] 3.2.S.2.2. 제조공정및공정관리 제조방법에대해사용된시약, 용매, 기기등을포함하여단위공정별로간략히기재하고공정중관리 (IPC, In-Process Control) 등이포함된제조공정도를제출한다. 임상시험용의약품뱃치의크기및생산규모에대한정보를아울러기재한다. 3.2.S.2.3. 원료관리 제조에사용된원료물질, 출발물질, 시약, 용매등을포함하는물질의목록을작성하고아래항목에대한정보를기재한다. 1) 생물유래원료및시작물질의관리 : - 바이러스안전성정보에대한요약 - 인체유래성분 : 사람알부민혈청을사용하였다면, 적합한혈청사용여부확인 ( 혈액은행, 혈액기증자평가 ), 제품의허가여부확인및임상시험용인지연구용인지를확인하고 CoA 또는기증자와시약에대한시험정보제공 - 돼지유래성분 : 돼지의파보바이러스가제품에혼입되지않았음을증명 (CoA 또는돼지유래성분에대한시험성적서 ) - 반추동물유래성분 : 소원료, 원료의 source, 소의출생, 성장및도살된지역에관한정보, 동물성사료를섭취했을가능성이높은경우이에관련된정보확인또는전염성해면상뇌증 (TSE, Transmissible Spongiform Encephalopathy) 미감염을입증할수있는증명서를제출 2) 세포기질의기원, 유래및생성 : 세포기질의유래, 마스터세포은행을만들기위한발현구조체의분석 3) 세포은행시스템자료 : 세포은행특성분석, 세포은행관리 기타자세한사항은 생물의약품의생산에사용되는세포기질관리가이드 를참고하기바란다. 3.2.S.2.4. 주요공정및중간체관리 제조공정중제품의품질과안전성에크게영향을미칠수있는주요공정에대한정보및 공정중관리에대한사항을기재한다. 3.2.S.2.5. 공정밸리데이션및평가 - 7 -

8 [ 유전자재조합의약품 - 임상약리시험 ] 임상약리시험단계에서는해당자료의제출을생략할수있다. 다만, 바이러스제거등주요공정에대한타당성자료를제출한다 ( 예 ; 레트로바이러스 ). 3.2.S.2.6. 제조공정개발 비임상시험단계와비교하여제조공정에변경사항이있는경우변경대비표와변경사유를제출한다. 필요시변경전 후공정간의비교동등성을설명하는자료를제출한다. 기타자세한사항은 생물의약품의제조방법변경에따른비교동등성평가가이드라인 을참고한다. 3.2.S.3. 특성 3.2.S.3.1. 구조및기타특성 구조식, 분자식, 분자량, 생물학적활성등의정보를기재하고구조에대한근거자료를제출한다. 기타자세한사항은 생물학적제제등품목허가 심사규정 및 생명공학의약품 생물학적제제의규격설정에관한가이드라인 을참고하기바란다. 3.2.S.3.2. 불순물 제조공정및원료의약품관련불순물에대한정보를간략히기재한다. 다만, 독성이있는것으로알려진불순물의경우상한기준 (upper limit) 을설정하고근거를기재한다. 3.2.S.4. 원료의약품의관리 3.2.S.4.1. 기준 원료의약품에대해아래항목을포함하여시험항목및허용기준을기재한다. 확정된기준일필요는없으나예비기준의설정이요구된다. - 성상 - ph - 무균시험또는미생물한도시험 - 발열성물질시험또는엔도톡신시험 - 8 -

9 [ 유전자재조합의약품 - 임상약리시험 ] - 확인 - 순도 - 역가 - 함량 3.2.S.4.2. 시험방법 설정된시험항목에대한시험방법을기재한다. 공정서에수재된경우에는이를근거로기 재한다. 3.2.S.4.3. 시험방법의밸리데이션 임상약리시험단계에서는해당자료의제출을생략할수있다. 다만, 안전성관련시험방법에대해식품의약품안전청에서인정하는공정서에수재된시험방법이아닌경우시험방법설정에대한타당성자료를제출한다. 3.2.S.4.4. 뱃치분석 원료의약품의뱃치에대한정보 ( 뱃치번호, 뱃치크기, 제조일, 생산목적등 ) 및시험결과를요약된표로작성하고, 시험성적서 (CoA) 를제출한다. 비임상시험에사용된뱃치에대한시험결과를함께표로제출한다. 3.2.S.4.5. 기준설정근거 기준설정근거에대해간략히기재한다. 근거자료로서뱃치시험결과를포함한실측치를 요약표등으로제출한다. 3.2.S.5. 표준품또는표준물질 시험에사용된표준품또는표준물질에대해간략히기재한다. 근거자료로서제조방법, 품질관리시험결과, 관리방안을제출한다. 공인된표준품 ( 국제또는국가표준품 ) 이존재하는경우자사표준품을공인된표준품에대하여보정한다. 공인된표준품이없을경우시생산품을표준품으로설정할수있으며개발초기에자사표 - 9 -

10 [ 유전자재조합의약품 - 임상약리시험 ] 준품을설정할것이권장된다. 3.2.S.6. 용기및포장 원료의약품을보관하는데사용되는용기의재료, 용량, 크기등에대해서기재한다. 3.2.S.7. 안정성 제조공정중원료의약품을보관할경우, 안정성시험항목및시험방법에대해간략히기재하고뱃치정보 ( 생산일자, 공정버전, 제형등 ), 시험결과를요약된표로제출한다. 제안된사용기간에대한근거를제출한다. 신청한기간에대한장기보존시험결과확보가어려울경우, 이전단계에서확보한장기보존시험자료와장기보존시험계획서를제출한다. 신청한기간및이전단계의장기보존시험결과확보가어려울경우, 해당임상시험단계생산규모의 1로트이상, 최소 3개월장기보존시험자료 ( 단, 3시점확보 ) 와장기보존시험계획서를제출한다. 장기보존시험계획서에따른시험결과가부적합할때에는즉시식약청에보고하여야한다. 다만, 품목허가시에는생산규모로수행한안정성시험자료를제출하여야한다

11 [ 유전자재조합의약품 - 임상약리시험 ] B. 임상시험용의약품 3.2.P.1. 임상시험용의약품의개요와조성 임상시험용의약품의주성분과첨가제에대하여단위용기 ( 질량또는용량 ) 중원료약품의배합목적, 성분명, 규격, 분량, 단위를기재한다. 3.2.P.2. 개발경위 임상시험용의약품의제형선택이유를포함하여개발경위를기재한다. 비임상시험단계와비교하여제형, 제조공정등의변경사항이있는경우변경대비표와변경사유를제출한다. 제조방법이변경된경우, 변경전 후공정간의비교동등성을설명하는자료를제출한다. 기타자세한사항은 생물의약품의제조방법변경에따른비교동등성평가가이드라인 을참고한다. 3.2.P.3. 제조 3.2.P.3.1. 제조원 임상시험용의약품의제조및시험에관한모든사업소또는시설에해당하는제조원및수탁업소의명칭, 주소, 책임부과범위를기재한다. 3.2.P.3.2. 뱃치조성 뱃치조성은제조과정에서사용되는원료의약품및첨가제의모든조성, 과다투입량을포 함하여뱃치당분량, 규격을기재한다. 3.2.P.3.3. 제조공정및공정관리 제조방법에대해제형화, 여과, 충전, 포장, 저장및출하를포함하여단위공정별로간략히기재하고공정중관리 (IPC) 등이포함된제조공정도를제출한다. 뱃치의크기및생산규모에대한정보를기재한다. 3.2.P.3.4. 주요공정및반제품관리 제조공정중제품의품질과안전성에크게영향을미칠수있는주요공정에대한정보및

12 [ 유전자재조합의약품 - 임상약리시험 ] 공정중관리 (IPC) 에대한사항을기재한다. 필요시반제품에대한품질관리정보 ( 저장기간, 저장조건, 시험결과등 ) 를기재한다. 3.2.P.3.5. 공정밸리데이션및평가 임상약리시험단계에서는해당자료의제출을생략할수있다. 원칙적으로무균공정등주요공정에대한타당성자료를제출한다. 3.2.P.4. 첨가제관리 3.2.P.4.1. 기준 첨가제에대한기준을간략히기재한다. 3.2.P.4.2. 시험방법 설정된시험항목에대한시험방법을기재한다. 공정서에수재된경우에는이를근거로기 재한다. 3.2.P.4.3. 시험방법의밸리데이션 임상약리시험단계에서는해당자료의제출을생략할수있다. 3.2.P.4.4. 기준설정근거 기준설정근거에대해간략히기재한다. 3.2.P.4.5. 사람또는동물유래의첨가제 동물또는사람유래의첨가제를사용할경우잠재적오염에대한위해평가정보를아래항목을포함하여제출한다. - 바이러스안전성정보에대한요약 - 인체유래성분 : 사람알부민혈청을사용하였다면, 적합한혈청사용여부확인 ( 혈액은행, 혈액기증자평가 ), 제품의허가여부확인및임상시험용인지연구용인지를확인하고 CoA 또는기증자와시약에대한시험정보제공 - 돼지유래성분 : 돼지의파보바이러스가제품에혼입되지않았음을증명 (CoA 또는돼지

13 [ 유전자재조합의약품 - 임상약리시험 ] 유래성분에대한시험성적서 ) - 반추동물유래성분 : 소원료, 원료의 source, 소의출생, 성장및도살된지역에관한정보, 동물성사료를섭취했을가능성이높은경우이에관련된정보확인또는전염성해면상뇌증 (TSE, Transmissible Spongiform Encephalopathy) 미감염을입증할수있는증명서를제출 - 기타외래성물질 (adventitious agents) 의관리에대한정보 3.2.P.4.6. 새로운첨가제 임상시험용의약품에처음으로사용되거나새로운투여경로로사용되는첨가제에대해서는안전성을입증하는자료 ( 비임상시험및임상시험자료 ) 및제조, 특성, 규격, 배합목적및용도에대한사항을 3.2.S 원료의약품 항의양식에따라기재한다. 3.2.P.5. 임상시험용의약품의관리 3.2.P.5.1. 기준 임상시험용의약품에대해아래항목을포함하여시험항목및기준을기재한다. 다만, 독성이있는것으로알려진불순물이있는경우안전성을고려하여상한기준 (upper limit) 을설정한다. 확정된기준일필요는없으나예비기준의설정은요구된다. - 성상 - ph - 무균시험또는미생물한도시험 - 불용성이물시험 - 불용성미립자시험 - 발열성물질시험또는엔도톡신시험 - 이상독성부정시험 : 제품의특성에따라설정한다. - 건조감량또는함습도 - 확인 - 순도 - 역가 - 함량

14 [ 유전자재조합의약품 - 임상약리시험 ] 3.2.P.5.2. 시험방법 설정된시험항목에대한시험방법을기재한다. 공정서에수재된경우에는이를근거로기 재한다. 3.2.P.5.3. 시험방법의밸리데이션 임상약리시험단계에서는해당자료의제출을생략할수있다. 다만, 안전성관련시험방법에대해식품의약품안전청에서인정하는공정서에수재된시험방법이아닌경우시험방법에대한타당성자료를제출한다. 3.2.P.5.4. 뱃치분석 임상시험용의약품뱃치에대한정보 ( 뱃치번호, 뱃치크기, 제조일, 제조원, 공정버전, 생산목적등 ) 및뱃치에대한시험결과를요약된표로작성하고시험성적서 (CoA) 를제출한다. 비임상시험에사용된뱃치에대한시험결과를함께표로제출한다. 3.2.P.5.5. 불순물의특성 3.2.S.3.2. 불순물 항에기재되지않은추가적인불순물이있을경우이에대해간략히기 재한다. 3.2.P.5.6. 기준설정근거 기준설정근거에대해간략히기재한다. 근거자료로서뱃치시험결과를포함한실측치를 요약표등으로제출한다. 3.2.P.6. 표준품또는표준물질 시험에사용된표준품또는표준물질에대해기재한다. 근거자료로서제조방법, 품질관리시험결과, 관리방안을제출한다. 다만, 3.2.S.5. 표준품또는표준물질 항에기재된표준품또는표준물질의경우생략할수있다

15 [ 유전자재조합의약품 - 임상약리시험 ] 3.2.P.7. 용기및포장 임상시험용의약품을보관하는데사용되는용기의재료, 용량, 크기등에대해서기재한다. 3.2.P.8. 안정성 안정성시험항목및시험방법에대해간략히기재하고뱃치정보 ( 생산일자, 공정버전, 제형등 ), 시험결과를요약된표로제출한다. 제안된사용기간에대한근거를제출한다. 신청한기간에대한장기보존시험결과확보가어려울경우, 이전단계에서확보한장기보존시험자료와장기보존시험계획서를제출한다. 신청한기간및이전단계의장기보존시험결과확보가어려울경우, 해당임상시험단계생산규모의 1로트이상, 최소 3개월장기보존시험자료 ( 단, 3시점확보 ) 와장기보존시험계획서를제출한다. 장기보존시험계획서에따른시험결과가부적합할때에는즉시식약청에보고하여야한다. 다만, 품목허가시에는생산규모로수행한안정성시험자료를제출하여야한다. 위약또는대조약 위약또는대조약을사용할경우원료약품및그분량, 제조원, 구조결정물리화학적생물학적성질에관한자료 ( 제조방법, 기준및시험방법, 품질관리시험결과, 안정성자료등 ) 를제출한다. 다만, 위약또는대조약을구매하여사용하는경우일부자료를생략할수있다. 3.2.R. 지역별정보 유전자변형생물체를이용하여국내에서임상시험용의약품을제조하는경우에는해당유전자변형생물체의위해성평가에필요한자료 ( 제조방법에 생물학적제제등의품목허가 심사규정 [ 별표14] 에따라작성한다.) 를제출한다

16 [ 유전자재조합의약품 - 치료적탐색임상시험 ] 치료적탐색임상시험 치료적탐색임상시험시임상시험용의약품의품질에대한자료는피험자의안전성을추가확보하는데주안점을두고작성되어야하며각항에서임상약리시험 (1상) 승인이후변경되거나추가된사항을기재한다. A. 원료의약품 3.2.S.1. 일반정보 3.2.S.1.1. 명칭 아래항목에대한명칭중하나이상을기재한다. - 국제일반명 (INN, International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances) - 약전명 - 화학명 - 회사및연구소의코드 - 일반명 3.2.S.1.2. 구조 구조식, 분자식, 분자량등의정보를기재하고구조에대한근거자료를제출한다. 3.2.S.1.3. 일반적특성 원료의약품의물리화학적, 생물학적, 면역학적특성및기타중요한특성에대해기재한 다. 임상약리시험이후변경되었거나추가된사항을기재한다. 3.2.S.2. 제조 3.2.S.2.1. 제조원 제조및시험에관한모든사업소또는시설에해당하는제조원및수탁업소의명칭, 주소, 책임부과범위를기재한다. 3.2.S.2.2. 제조공정및공정관리 제조방법에대해사용된시약, 용매, 기기등을포함하여단위공정별로간략히기재하고

17 [ 유전자재조합의약품 - 치료적탐색임상시험 ] 공정중관리 (IPC) 등이포함된제조공정도를제출한다. 임상시험용의약품뱃치의크기및생산규모에대한정보를아울러기재한다. 3.2.S.2.3. 원료관리 임상약리시험승인신청시제출된자료이후변경사항에대해기재한다.( 세포주의특성, 시약, 용매등안전성과관련된변경사항이있는경우 ) 3.2.S.2.4. 주요공정및중간체관리 제조공정중제품의품질과안전성에크게영향을미칠수있는주요공정에대한정보및 공정중관리 (IPC) 에대한사항을기재한다. 3.2.S.2.5. 공정밸리데이션및평가 치료적탐색임상시험단계에서는해당자료의제출을생략할수있다. 다만, 바이러스제거등주요공정에대한타당성자료를제출한다 ( 예 ; 레트로바이러스 ). 3.2.S.2.6. 제조공정개발 임상약리시험단계와비교하여제조공정에변경사항이있는경우변경대비표와변경사유를제출한다. 필요시변경전 후공정간의비교동등성을설명하는자료를제출한다. 기타자세한사항은 생물의약품의제조방법변경에따른비교동등성평가가이드라인 을참고한다. 3.2.S.3. 특성 3.2.S.3.1. 구조및기타특성 원료의약품에대해서일차구조, 생물학적활성, 순도및면역화학적특성에대한사항을포함하여작성하고이차구조및고차구조, 그리고해독후구조 ( 예, 당화구조 ) 는가능한범위내에서작성한다. 3.2.S.3.2. 불순물 제조공정및원료의약품관련불순물과유연물질에대한정보를기재한다

18 [ 유전자재조합의약품 - 치료적탐색임상시험 ] 다만, 독성이있는것으로알려진불순물의경우상한기준 (upper limit) 을설정하고근거를 기재한다. 3.2.S.4. 원료의약품의관리 3.2.S.4.1. 기준 원료의약품에대해아래항목을포함하여시험항목및허용기준을기재한다. 확정된기준일필요는없으나예비기준의설정이요구된다. 또한이전단계에설정된기준이현재단계에적합한지검토가이루어져야한다. - 성상 - ph - 무균시험또는미생물한도시험 - 발열성물질시험또는엔도톡신시험 - 확인 - 순도 - 역가 - 함량 3.2.S.4.2. 시험방법 설정된시험항목에대한시험방법을기재한다. 공정서에수재된경우에는이를근거자료로 기재한다. 3.2.S.4.3. 시험방법의밸리데이션 식품의약품안전청에서인정하는공정서및공인된시험방법이아닌경우시험방법에대한 밸리데이션자료를요약된형태로제출할수있다. 3.2.S.4.4. 뱃치분석 원료의약품의뱃치에대한정보 ( 뱃치번호, 뱃치크기, 제조일, 제조원, 공정버전, 생산목적등 ) 및시험결과를요약된표로작성하고, 시험성적서 (CoA) 를제출한다. 이전단계에사용된뱃치에대한시험결과를함께표로제출한다

19 [ 유전자재조합의약품 - 치료적탐색임상시험 ] 3.2.S.4.5. 기준설정근거 기준설정근거에대해기재한다. 근거자료로서뱃치시험결과를포함한실측치를요약표 등으로제출한다. 3.2.S.5. 표준품또는표준물질 시험에사용된표준품또는표준물질에대해기재한다. 근거자료로서제조방법, 품질관리시험결과, 관리방안을제출한다. 공인된표준품 ( 국제또는국가표준품 ) 이존재하는경우자사표준품을공인된표준품에대하여보정한다. 공인된표준품이없을경우시생산품을표준품으로설정할수있으며개발초기에자사표준품을설정할것이권장된다. 3.2.S.6. 용기및포장 원료의약품을보관하는데사용되는용기의재료, 규격, 용량, 크기등에변경사항이있는 경우이를기재한다. 3.2.S.7. 안정성 제조공정중원료의약품을보관할경우, 안정성시험항목및시험방법에대해간략히기재하고뱃치정보 ( 생산일자, 공정버전, 제형등 ), 시험결과를요약된표로제출한다. 제안된사용기간에대한근거를제출한다. 신청한기간에대한장기보존시험결과확보가어려울경우, 이전단계에서확보한장기보존시험자료와장기보존시험계획서를제출한다. 신청한기간및이전단계의장기보존시험결과확보가어려울경우, 해당임상시험단계생산규모의 1로트이상, 최소 3개월장기보존시험자료 ( 단, 3시점확보 ) 와장기보존시험계획서를제출한다. 장기보존시험계획서에따른시험결과가부적합할때에는즉시식약청에보고하여야한다. 다만, 품목허가시에는생산규모로수행한안정성시험자료를제출하여야한다

20 [ 유전자재조합의약품 - 치료적탐색임상시험 ] B. 임상시험용의약품 3.2.P.1. 임상시험용의약품의개요와조성 임상시험용의약품의주성분과첨가제에대하여단위용기 ( 질량또는용량 ) 중원료약품의배합목적, 성분명, 규격, 분량, 단위를기재한다. 3.2.P.2. 개발경위 임상시험용의약품의제형선택이유를포함하여개발경위를기재한다. 임상약리시험단계와비교하여용량, 제형, 제조공정에변경사항이있는경우변경대비표와변경사유를제출한다. 제조방법이변경된경우, 변경전 후공정간의비교동등성을설명하는자료를제출한다. 기타자세한사항은 생물의약품의제조방법변경에따른비교동등성평가가이드라인 을참고한다. 3.2.P.3. 제조 3.2.P.3.1. 제조원 임상시험용의약품의제조및시험에관한모든사업소또는시설에해당하는제조원및수탁업소의명칭, 주소, 책임부과범위를기재한다. 3.2.P.3.2. 뱃치조성 뱃치조성은제조과정에서사용되는원료의약품및첨가제의모든조성, 과다투입량을포 함하여뱃치당분량, 규격을기재한다. 3.2.P.3.3. 제조공정및공정관리 제조방법에대해제형화, 여과, 충전, 포장, 저장및출하를포함하여단위공정별로간략히기재하고공정중관리 (IPC) 등이포함된제조공정도를제출한다. 뱃치의크기및생산규모에대한정보를기재한다. 3.2.P.3.4. 주요공정및반제품관리 제조공정중제품의품질과안전성에크게영향을미칠수있는주요공정에대한정보및

21 [ 유전자재조합의약품 - 치료적탐색임상시험 ] 공정중관리 (IPC) 에대한사항을기재한다. 필요시반제품에대한품질관리정보 ( 저장기간, 저장조건, 시험결과등 ) 를기재한다. 3.2.P.3.5. 공정밸리데이션및평가 치료적탐색임상시험단계에서는본자료의제출을생략할수있다. 원칙적으로무균공정등주요공정에대한타당성자료를제출한다. 3.2.P.4. 첨가제관리 3.2.P.4.1. 기준 첨가제에대한기준을간략히기재한다. 3.2.P.4.2. 시험방법 설정된시험항목에대한시험방법을기재한다. 공정서에수재된경우에는이를근거자료 로기재한다. 3.2.P.4.3. 시험방법의밸리데이션 치료적탐색임상시험단계에서는해당자료의제출을생략할수있다. 3.2.P.4.4. 기준설정근거 기준설정근거에대해간략히기재한다. 3.2.P.4.5. 사람또는동물유래의첨가제 동물또는사람유래의첨가제를사용할경우잠재적오염에대한위해평가정보를아래항목을포함하여제출한다. - 바이러스안전성정보에대한요약 - 인체유래성분 : 사람알부민혈청을사용하였다면, 적합한혈청사용여부확인 ( 혈액은행, 혈액기증자평가 ), 제품의허가여부확인및임상시험용인지연구용인지를확인하고 CoA 또는기증자와시약에대한시험정보제공 - 돼지유래성분 : 돼지의파보바이러스가제품에혼입되지않았음을증명 (CoA 또는돼지

22 [ 유전자재조합의약품 - 치료적탐색임상시험 ] 유래성분에대한시험성적서 ) - 반추동물유래성분 : 소원료, 원료의 source, 소의출생, 성장및도살된지역에관한정보, 동물성사료를섭취했을가능성이높은경우이에관련된정보확인또는전염성해면상뇌증 (TSE, Transmissible Spongiform Encephalopathy) 미감염을입증할수있는증명서를제출 - 기타외래성물질 (adventitious agents) 의관리에대한정보 3.2.P.4.6. 새로운첨가제 임상시험용의약품에처음으로사용되거나새로운투여경로로사용되는첨가제에대해서는안전성을입증하는자료 ( 비임상시험및임상시험자료 ) 및제조, 특성, 규격, 배합목적및용도에대한사항을 3.2.S 원료의약품 항의양식에따라기재한다. 3.2.P.5. 임상시험용의약품의관리 3.2.P.5.1. 기준 임상시험용의약품에대해아래항목을포함하여시험항목및기준을기재한다. 다만, 독성이있는것으로알려진불순물이있는경우안전성을고려하여상한기준 (upper limit) 을설정한다. 확정된기준일필요는없으나예비기준의설정은요구된다. 또한이전단계에설정된기준이현단계에적합한지검토가이루어져야한다. - 성상 - ph - 무균시험또는미생물한도시험 - 불용성이물시험 - 불용성미립자시험 - 발열성물질시험또는엔도톡신시험 - 이상독성부정시험 : 제품의특성에따라설정한다. - 건조감량또는함습도 - 확인 - 순도 - 역가

23 [ 유전자재조합의약품 - 치료적탐색임상시험 ] - 함량 3.2.P.5.2. 시험방법 설정된시험항목에대한시험방법을기재한다. 공정서에수재된경우에는이를근거로기 재한다. 3.2.P.5.3. 시험방법의밸리데이션 식품의약품안전청에서인정하는공정서및공인된시험방법이아닌경우시험방법에대한 밸리데이션자료를요약된형태로제출할수있다. 3.2.P.5.4. 뱃치분석 임상시험용의약품뱃치에대한정보 ( 뱃치번호, 뱃치크기, 제조일, 제조원, 공정버전, 생산목적등 ) 및뱃치에대한시험결과를요약된표로작성하고시험성적서 (CoA) 를제출한다. 이전단계에사용된뱃치에대한시험결과를함께표로제출한다. 3.2.P.5.5. 불순물의특성 3.2.S.3.2. 불순물 항에기재되지않은추가적인불순물이있는경우이에대해간략히기 재한다. 3.2.P.5.6. 기준설정근거 기준설정근거에대해간략히기재한다. 근거자료로서뱃치시험결과를포함한실측치를 요약표등으로제출한다. 3.2.P.6. 표준품또는표준물질 시험에사용된표준품또는표준물질에대해기재한다. 근거자료로서제조방법, 품질관리시험결과, 관리방안을제출한다. 다만, 3.2.S.5. 표준품또는표준물질 항에기재된표준품또는표준물질의경우생략할수있다

24 [ 유전자재조합의약품 - 치료적탐색임상시험 ] 3.2.P.7. 용기및포장 임상시험용의약품을보관하는데사용되는용기의재료, 용량, 크기등에대해서기재한다. 3.2.P.8. 안정성 안정성시험항목및시험방법에대해간략히기재하고뱃치정보 ( 생산일자, 공정버전, 제형등 ), 시험결과를요약된표로제출한다. 제안된사용기간에대한근거를제출한다. 신청한기간에대한장기보존시험결과확보가어려울경우, 이전단계에서확보한장기보존시험자료와장기보존시험계획서를제출한다. 신청한기간및이전단계의장기보존시험결과확보가어려울경우, 해당임상시험단계생산규모의 1로트이상, 최소 3개월장기보존시험자료 ( 단, 3시점확보 ) 와장기보존시험계획서를제출한다. 장기보존시험계획서에따른시험결과가부적합할때에는즉시식약청에보고하여야한다. 다만, 품목허가시에는생산규모로수행한안정성시험자료를제출하여야한다. 위약또는대조약 위약또는대조약을사용할경우원료약품및그분량, 제조원, 구조결정물리화학적생물학적성질에관한자료 ( 제조방법, 기준및시험방법, 품질관리시험결과, 안정성자료등 ) 를제출한다. 다만, 위약또는대조약을구매하여사용하는경우일부자료를생략할수있다. 3.2.R. 지역별정보 유전자변형생물체를이용하여국내에서임상시험용의약품을제조하는경우에는해당유전자변형생물체의위해성평가에필요한자료 ( 제조방법에 생물학적제제등의품목허가 심사규정 [ 별표14] 에따라작성한다.) 를제출한다

25 [ 유전자재조합의약품 - 치료적확증임상시험 ] 치료적확증임상시험 치료적확증임상시험단계에서임상시험용의약품의품질에대한자료는장기투여에따른피험자의안전성을안정적으로확보하는데주안점을두고작성되어야하며각항에서치료적탐색임상시험 (2상) 승인이후변경되거나추가된사항을기재한다. A. 원료의약품 3.2.S.1. 일반정보 3.2.S.1.1. 명칭 아래항목에대한명칭중하나이상을기재한다. - 국제일반명 (INN, International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances) - 약전명 - 화학명 - 회사및연구소의코드 - 일반명 3.2.S.1.2. 구조 구조식, 분자식, 분자량등의정보를기재하고구조에대한근거자료를제출한다. 이외에당화위치또는전사후변형 (post translational modification) 을포함하는아미노산서열등의정보를추가한다. 3.2.S.1.3. 일반적특성 원료의약품의물리화학적, 생물학적, 면역학적특성및기타중요한특성에대해기재한 다. 치료적탐색임상시험이후변경되었거나추가된사항을기재한다. 3.2.S.2. 제조 3.2.S.2.1. 제조원 제조및시험에관한모든사업소또는시설에해당하는제조원및수탁업소의명칭, 주소, 책임부과범위를기재한다

26 [ 유전자재조합의약품 - 치료적확증임상시험 ] 3.2.S.2.2. 제조공정및공정관리 제조방법에대해사용된시약, 용매, 기기등을포함하여단위공정별로간략히기재하고공정중관리 (IPC) 등이포함된제조공정도를제출한다. 임상시험용의약품뱃치의크기및생산규모에대한정보를아울러기재한다. 1) 흐름도 - 변경사항이있는경우이를명시하여야하고배지조성, 중간생성물을기술한다. 또한각단계에서쓰인시약, 이동상 ( 완충액, 유기용매등 ), 기기 ( 배양조, 배양액수확기기등 ) 를명시한다. 2) 제조공정의기술 - 각단계의기술시에각단계의목적을고려하여배양방법, 수확방법, 정제방법, 여과, 원액저장방법을기술하되뱃치크기, 배양조, 수확하는기기, 컬럼, 시약, 촉매, 배지조성, 이동상, 공정중관리 (IPC) 등을나타내어야한다. 또한사용세포주의유전적안정성에대한정보가제공되어야하며이는계대한도에대한정보를포함하고있어야한다. - 제조공정의특정단계에서배양종료, 적정한세포성장여부, 정제정도, 확인, 순도등이관리됨을기술한다. 관리가필요한중간체가있을경우그에대한허용기준과시험방법이기재되어야한다. - 제조공정중공정관리시험방법의경우, 간략히기술한다. 재가공과정이있을경우이에따른관리에대하여기술한다. 3.2.S.2.3. 원료관리 1) 원료 - 임상약리시험및치료적탐색임상시험승인신청시제출된자료이후변경사항및원료의품질평가를위한허용기준 (acceptance criteria) 또는시험방법에대한자료를제출하여야한다. 사용된모든시약, 용액의목록이제출되어야하며아래항목이포함되어야한다. ⅰ) 사용된물질의등급 ( 약전규격 ) ⅱ) 확인시험 ⅲ) 순도기준 ⅳ) 각물질이사용되는제조단계

27 [ 유전자재조합의약품 - 치료적확증임상시험 ] 2) 시약 - 동물유래시약 ( 예 ; 혈청, 효소혹은동물유래단백질 ) 에대해서는시험및기준에대해적합한것을사용하고이에대한자료를제출한다. 면역친화컬럼에사용된단클론항체는제조공정전반에대하여기술한다. - 치료적탐색임상시험계획승인후변경사항에대해기재한다. - 치료적탐색임상시험계획승인신청시제출된세포주의특성에대한자료이후세포주에변경사항이있는경우이를명시하여야하며시약, 용액등에치료적탐색임상시험계획승인신청이후안전성에변경사항이있는경우이를명시한다. 3.2.S.2.4 주요공정및중간체관리 제조공정중제품의품질과안전성에크게영향을미칠수있는주요공정에대한정보및 공정중관리 (IPC) 에대한사항을기재한다. 3.2.S.2.5. 공정밸리데이션및평가 치료적확증임상시험단계에서는해당자료의제출을생략할수있다. 다만, 바이러스제거등주요공정에대한밸리데이션자료를제출한다. 3.2.S.2.6. 제조공정개발 치료적탐색임상시험단계와비교하여제조공정에변경사항이있는경우변경대비표와변경사유를제출한다. 필요시변경전 후공정간의비교동등성을설명하는자료를제출한다. 기타자세한사항은 생물의약품의제조방법변경에따른비교동등성평가가이드라인 을참고한다

28 [ 유전자재조합의약품 - 치료적확증임상시험 ] 3.2.S.3. 특성 3.2.S.3.1. 구조및기타특성 원료의약품에대해서일차구조, 생물학적활성, 순도및면역화학적특성, 이차구조및고차구조, 그리고해독후구조 ( 예, 당화구조 ) 에대하여상세히작성한다. 3.2.S.3.2. 불순물 제조공정및원료의약품관련불순물과유연물질에대한정보를상세히기재한다. 이전단계의생산뱃치시험결과및안정성시험자료 ( 가속및가혹시험포함 ) 에근거하여관련불순물의허용기준을설정한다. 3.2.S.4. 원료의약품의관리 3.2.S.4.1. 기준 원료의약품에대해아래항목을포함하여시험항목및확정된허용기준을기재한다. 또한이전단계에설정된기준이현재단계에적합한지검토가이루어져야한다. - 성상 - ph - 무균시험또는미생물한도시험 - 발열성물질시험또는엔도톡신시험 - 확인 - 순도 - 역가 - 함량 3.2.S.4.2. 시험방법 설정된시험항목에대한시험방법을기재한다. 공정서에수재된경우에는이를근거자료 로기재한다. 3.2.S.4.3. 시험방법의밸리데이션 식품의약품안전청에서인정하는공정서및공인된시험방법이아닌경우원칙적으로시험

29 [ 유전자재조합의약품 - 치료적확증임상시험 ] 방법에대한밸리데이션자료를제출한다. 밸리데이션자료는요약된형태로제출한다. 3.2.S.4.4. 뱃치분석 원료의약품의뱃치에대한정보 ( 뱃치번호, 뱃치크기, 제조일, 제조원, 공정버전, 생산목적등 ) 및시험결과를요약된표로작성하고, 시험성적서 (CoA) 를제출한다. 이전단계에사용된뱃치에대한시험결과를함께표로제출한다. 3.2.S.4.5. 기준설정근거 기준설정근거에대해상세히기재한다. 근거자료로서뱃치시험결과를포함한실측치를 요약표등으로제출한다. 3.2.S.5. 표준품또는표준물질 시험에사용된표준품또는표준물질에대해상세히기재한다. 근거자료로서제조방법, 품질관리시험결과, 관리방안을제출한다. 공인된표준품 ( 국제또는국가표준품 ) 이존재하는경우자사표준품을공인된표준품에대하여보정한다. 공인된표준품이없을경우시생산품을표준품으로설정할수있으며개발초기에자사표준품을설정할것이권장된다. 3.2.S.6. 용기및포장 원료의약품을보관하는데사용되는용기의재료, 규격, 용량, 크기등에변경사항이있는 경우이를기재한다. 3.2.S.7. 안정성 제조공정중원료의약품을보관할경우, 안정성시험항목및시험방법에대해간략히기재하고뱃치정보 ( 생산일자, 공정버전, 제형등 ), 시험결과를요약된표로제출한다. 제안된사용기간에대한근거를제출한다. 신청한기간에대한장기보존시험결과확보가어려울경우, 이전단계에서확보한장기보

30 [ 유전자재조합의약품 - 치료적확증임상시험 ] 존시험자료와장기보존시험계획서를제출한다. 신청한기간및이전단계의장기보존시험결과확보가어려울경우, 해당임상시험단계생산규모의 1로트이상, 최소 3개월장기보존시험자료 ( 단, 3시점확보 ) 와장기보존시험계획서를제출한다. 장기보존시험계획서에따른시험결과가부적합할때에는즉시식약청에보고하여야한다. 다만, 품목허가시에는생산규모로수행한안정성시험자료를제출하여야한다

31 [ 유전자재조합의약품 - 치료적확증임상시험 ] B. 임상시험용의약품 3.2.P.1. 임상시험용의약품의개요와조성 임상시험용의약품의주성분과첨가제에대하여단위용기 ( 질량또는용량 ) 중원료약품의배합목적, 성분명, 규격, 분량, 단위를기재한다. 3.2.P.2. 개발경위 임상시험용의약품의제형선택이유를포함하여개발경위를기재한다. 치료적탐색임상시험단계와비교하여용량, 제형, 제조공정에변경사항이있는경우변경대비표와변경사유를제출한다. 제조방법이변경된경우, 변경전 후공정간의비교동등성을설명하는자료를제출한다. 기타자세한사항은 생물의약품의제조방법변경에따른비교동등성평가가이드라인 을참고한다. 3.2.P.3. 제조 3.2.P.3.1. 제조원 임상시험용의약품의제조및시험에관한모든사업소또는시설에해당하는제조원및수탁업소의명칭, 주소, 책임부과범위를기재한다. 3.2.P.3.2. 뱃치조성 뱃치조성은제조과정에서사용되는원료의약품및첨가제의모든조성, 과다투입량을포 함하여뱃치당분량, 규격을기재한다. 3.2.P.3.3. 제조공정및공정관리 단위용량의생산과정에대해단계적으로기술하며주요장비도포함시킨다. 임상시험용의약품뱃치크기를결정할때, 제조자는허가후생산규모에대해고려하여야한다. 임상시험용의약품에대한포장, 표시과정에대해간략한기술이요구되며재가공공정및그에따른관리가기술되어야한다. 3.2.P.3.4. 주요공정및반제품관리

32 [ 유전자재조합의약품 - 치료적확증임상시험 ] 제조공정중제품의품질과안전성에크게영향을미칠수있는주요공정에대한정보및 공정중관리 (IPC) 에대한사항을기재한다. 필요시반제품에대한품질관리정보 ( 저장기간, 저장조건, 시험결과등 ) 를기재한다. 3.2.P.3.5. 공정밸리데이션및평가 치료적확증임상시험단계에서는본자료의제출을생략할수있다. 원칙적으로무균공정등주요공정에대한밸리데이션자료를제출한다. 3.2.P.4. 첨가제관리 3.2.P.4.1. 기준 첨가제에대한기준을간략히기재한다. 3.2.P.4.2. 시험방법 설정된시험항목에대한시험방법을기재한다. 공정서에수재된경우에는이를근거로기 재한다. 3.2.P.4.3. 시험방법의밸리데이션 치료적확증임상시험단계에서는해당자료의제출을생략할수있다 3.2.P.4.4. 기준설정근거 기준설정근거에대해간략히기재한다. 3.2.P.4.5. 사람또는동물유래의첨가제 동물또는사람유래의첨가제를사용할경우잠재적오염에대한위해평가정보를아래항목을포함하여제출한다. - 바이러스안전성정보에대한요약 - 인체유래성분 : 사람알부민혈청을사용하였다면, 적합한혈청사용여부확인 ( 혈액은행, 혈액기증자평가 ), 제품의허가여부확인및임상시험용인지연구용인지를확인하고 CoA 또는기증자와시약에대한시험정보제공

33 [ 유전자재조합의약품 - 치료적확증임상시험 ] - 돼지유래성분 : 돼지의파보바이러스가제품에혼입되지않았음을증명 (CoA 또는돼지유래성분에대한시험성적서 ) - 반추동물유래성분 : 소원료, 원료의 source, 소의출생, 성장및도살된지역에관한정보, 동물성사료를섭취했을가능성이높은경우이에관련된정보확인또는전염성해면상뇌증 (TSE, Transmissible Spongiform Encephalopathy) 미감염을입증할수있는증명서를제출 - 기타외래성물질 (adventitious agents) 의관리에대한정보 3.2.P.4.6. 새로운첨가제 임상시험용의약품에처음으로사용되거나새로운투여경로로사용되는첨가제에대해서는안전성을입증하는자료 ( 비임상시험및임상시험자료 ) 및제조, 특성, 규격, 배합목적및용도에대한사항을 3.2.S. 원료의약품 항의항목에따라기재한다. 3.2.P.5. 임상시험용의약품의관리 3.2.P.5.1. 기준 임상시험용의약품에대해아래항목을포함하여시험항목및확정된기준을기재한다. 또한이전단계에설정된기준이현단계에적합한지검토가이루어져야한다. - 성상 - ph - 무균시험또는미생물한도시험 - 불용성이물시험 - 불용성미립자시험 - 발열성물질시험또는엔도톡신시험 - 이상독성부정시험 : 제품의특성에따라설정한다. - 건조감량또는함습도 - 확인 - 순도 - 역가 - 함량

34 [ 유전자재조합의약품 - 치료적확증임상시험 ] 3.2.P.5.2. 시험방법 설정된시험항목에대한시험방법을기재한다. 공정서에수재된경우에는이를근거자료로 기재한다. 3.2.P.5.3. 시험방법의밸리데이션 식품의약품안전청에서인정하는공정서및공인된시험방법이아닌경우원칙적으로시험방법에대한밸리데이션자료를제출한다. 밸리데이션자료는요약된형태로제출한다. 3.2.P.5.4. 뱃치분석 임상시험용의약품뱃치에대한정보 ( 뱃치번호, 뱃치크기, 제조일, 제조원, 공정버전, 생산목적등 ) 및뱃치에대한시험결과를요약된표로작성하고, 시험성적서 (CoA) 를제출한다. 이전단계에사용된뱃치에대한시험결과를함께표로제출하여야한다. 3.2.P.5.5. 불순물의특성 3.2.S.3.2. 불순물 항에기재되지않은추가적인불순물이있을경우이에대해간략히기재하고이전단계의생산뱃치시험결과및안정성시험자료 ( 가속및가혹시험포함 ) 에근거하여관련불순물의허용기준을설정한다. 3.2.P.5.6. 기준설정근거 기준설정근거에대해상세히기재한다. 근거자료로서뱃치시험결과를포함한실측치를 요약표등으로제출한다. 3.2.P.6. 표준품또는표준물질 시험에사용된표준품또는표준물질에대해기재한다. 근거자료로서제조방법, 품질관리시험결과, 관리방안을제출한다. 다만, 3.2.S.5. 표준품또는표준물질 항에기재된표준품또는표준물질의경우생략할수있다

35 [ 유전자재조합의약품 - 치료적확증임상시험 ] 3.2.P.7. 용기및포장 임상시험용의약품을보관하는데사용되는용기에대해서기재한다. - 재료의선택, 습기와빛으로부터보호, 직접용기구성성분과의약품과의적합성, 직접용기구성재료의안전성, 성능등을기술할것을권고한다. 3.2.P.8. 안정성 안정성시험항목및시험방법에대해간략히기재하고뱃치정보 ( 생산일자, 공정버전, 제형등 ), 시험결과를요약된표로제출한다. 제안된사용기간에대한근거를제출한다. 신청한기간에대한장기보존시험결과확보가어려울경우, 이전단계에서확보한장기보존시험자료와장기보존시험계획서를제출한다. 신청한기간및이전단계의장기보존시험결과확보가어려울경우, 해당임상시험단계생산규모의 1로트이상, 최소 3개월장기보존시험자료 ( 단, 3시점확보 ) 와장기보존시험계획서를제출한다. 장기보존시험계획서에따른시험결과가부적합할때에는즉시식약청에보고하여야한다. 다만, 품목허가시에는생산규모로수행한안정성시험자료를제출하여야한다. 위약또는대조약 위약또는대조약을사용할경우원료약품및그분량, 제조원, 구조결정물리화학적생물학적성질에관한자료 ( 제조방법, 기준및시험방법, 품질관리시험결과, 안정성자료등 ) 를제출한다. 다만, 위약또는대조약을구매하여사용하는경우일부자료를생략할수있다. 3.2.R. 지역별정보 유전자변형생물체를이용하여국내에서임상시험용의약품을제조하는경우에는해당유전자변형생물체의위해성평가에필요한자료 ( 제조방법에 생물학적제제등의품목허가 심사규정 [ 별표14] 에따라작성한다.) 를제출한다

36 제 2 부 유전자치료제

37 [ 유전자치료제 - 임상약리시험 ] 임상약리시험 임상약리시험승인신청시임상시험용의약품의품질에대한자료는피험자의안전성을확보하는데주안점을두고작성되어야하며인체에대한안전성여부를평가하는데필요한정보를제공해야한다. A. 원료의약품 3.2.S.1. 일반정보 3.2.S.1.1. 명칭 아래항목에대한명칭중하나이상을기재한다. - 회사또는실험실코드 - 벡터를이용한경우 : 재조합 OOO 벡터, OOO 바이러스등 - 세포를이용한경우 : OOO 세포등 - 국제일반명칭 (INN, International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances) 3.2.S.1.2. 구조 벡터의구조, 크기, 분자량또는세포의종류및형태등의정보를기재한다. 3.2.S.1.3. 일반적특성 원료의약품의물리화학적, 생물학적특성및기타중요한특성에대해기재한다. 3.2.S.2. 제조 3.2.S.2.1. 제조원 제조및시험에관한모든사업소또는시설에해당하는제조원및수탁업소의명칭, 주소, 책임부과범위를기재한다. 3.2.S.2.2. 제조공정및공정관리 제조방법에대해아래사항을포함하여단위공정별로간략히기재하고공정중관리 (IPC, In-Process Control) 등이기재된제조공정도를제출한다

38 [ 유전자치료제 - 임상약리시험 ] 제조공정중사용된시약, 용매및기기등이포함되도록작성한다. 1) 뱃치와뱃치크기의정의 2) 벡터의생산및정제 3) 세포배양과회수 1 Ex vivo 유전자변형자가유래또는동종유래세포의준비 - 세포의수집, 가공, 배양조건및방법 - Ex vivo 유전자변형 - 방사선조사 4) 최종원액수집 1 최종원액수집 2 공정소요기간및중간산물의보관 5) 충전, 저장및운반 ( 출하 ) 3.2.S.2.3. 원료관리 제조에사용하는벡터, 세포, 세포 / 바이러스은행, 시약의목록을작성하고아래항목에대한정보를기재한다. 1) 벡터 1 유전자치료용벡터구축 : 다음사항을포함하여벡터의기원및유래에대하여기재한다. - 제한효소등유전자지도, 벡터생산시사용된모든벡터 - 삽입유전자 - 프로모터 (promoter), 인헨서 (enhancer), 테일링 (polyadenylation) 등과같은조절인자의위치 - 선별마크 2 벡터도식 (vector diagram) - 유전자삽입과조절인자의위치, 적절한제한효소위치등과같은관련요소를확인할수있는벡터도식 3 염기서열분석 ⅰ) 40kb 이하의벡터 : 벡터의모든염기서열을분석하고분석방법을기재한다. - 염기서열분석결과를요약하여기재하고, 프로모터, known coding sequences, polyadenylation signals, origins of replication과같은벡터구성유전자의각기원

39 [ 유전자치료제 - 임상약리시험 ] (origin), 기능및벡터를제작또는확인시험할때사용된제한효소자리를표시 - 예상되는염기서열과실험에의해결정된염기서열사이의차이에대한평가및 ORF를포함하여어떤예상치못한염기서열인자에대한평가 - 바이러스성벡터의경우마스터바이러스은행 (MVB, Master Virus Bank) 단계에서염기서열분석수행권고 - 플라스미드벡터의경우마스터세포은행 (MCB, Master Cell Bank) 단계에서염기서열분석수행권고 - 레트로바이러스벡터의경우 MVB/ 패키징세포 (packaging cell) 또는 stable cell line 을형질전환한후획득한 DNA로부터염기서열분석수행권고 ⅱ) 40kb 이상의벡터 : 제한효소등의방법으로수행된유전자의크기와염기서열분석결과들을요약하고, 특히유전자삽입부위, flanking 부위, 벡터에서유전자변형된부위에대한염기서열분석결과를포함하여기재한다. 2) 세포 1 동종 (allogenic) 및자가 (autologous) 세포성분 : 아래사항이포함되도록기재한다. - 세포의기원 : 조직및세포의종류 ( 예 : 결장, 조혈, 신경, T세포 ) - 가동화 (Mobilization) 방법 : 기증된세포가가동화되었는지또는 in vivo에서활성화되었는지에대한사항 - 수집또는회수방법 : 세포를얻기위한과정 ( 예 ; 수술, 반출 ( 가능하면기구까지표시 )) 및수집한시설의이름및위치, 그리고만약향후제조를위한시설로운송한다면그에대한운송조건 - 기증자선별및시험 : 기증자의적격성결정하기위해실시된기증자선별및시험과선별절차가안전하게실시되었는지에대한평가결과 2 자가유래 : 기증자로부터실시한특정병원체검출시험결과 ( 예 ; HIV, CMV 등 ), 제조과정에서기증자가보유가능한병원성인자의증식 ( 확산 ) 을예방하는방법및바이러스확산이나유해인자가이식을받는사람외의다른사람에게감염될가능성을확인하는방법 3 동종유래 : 모든종류의세포와조직기증자에대하여실시한특정병원체 (HIV-1, HIV-2, HBV( 표면및 core 항원 ), HCV, 매독균 (treponema pallidum) 과 CJD(screening only)) 검출시험결과, 생명력이있는 leukocyte-rich cell 또는조직기증자의선별과시험에서실시한특정병원체 (HTLV-1, HTLV-2, CMV) 검출시험결과,

40 [ 유전자치료제 - 임상약리시험 ] 기증자의혈청학적, 진단학적및임상적병력에대해기술하고다형성 (polymorphism) 과 human leukocyte antigen(hla) 에따른일치여부를고려해야한다. 제대혈또는모체로부터유래된조직이사용되었다면출산모체에대해수행한선별과시험에대해기재한다. 3) 세포은행 / 바이러스은행시스템 - MCB, 패키징세포, MVB, 제조용세포은행 (WCB, Working Cell Bank) 및제조용바이러스은행 (WVB, Working Virus Bank) 의각세포와바이러스은행에대한미생물학적특성, 특정병원인자감염확인등안전성과관련된시험에대해기재한다. 4) 시약 - 우태자혈청, 트립신, 분해효소 (collagenase, DNAse 등 ), 성장인자, 싸이토카인, 단클론항체, 항생제, 세포분리기구들, 배지및배지의조성등, 세포의성장, 분화, 선택, 정제또는기타제조에필수적인단계에사용되지만, 최종제품에포함되어있지않은모든성분들을포함한다. 1 제조에사용된시약의도표화 : 제조에사용된모든시약을목록화하고각각의시약에대해아래사항을포함하여기재한다. - 제조공정중사용단계및시약의농도 - 공급원및판매자 - 인체유래성분 : 사람알부민혈청을사용하였다면, 적합한혈청사용여부확인 ( 혈액은행, 혈액기증자평가 ), 제품의허가여부확인및임상시험용인지연구용인지를확인하고 CoA 또는기증자와시약에대한시험정보제공 - 돼지유래성분 : 돼지의파보바이러스가제품에혼입되지않았음을증명 (CoA 또는돼지유래성분에대한시험성적서 ) - 반추동물유래성분 : 소원료, 원료의 source, 소의출생, 성장및도살된지역에관한정보, 동물성사료를섭취했을가능성이높은경우이에관련된정보확인또는전이성해면상뇌증 (TSE, Transmissible Spongiform Encephalopathy) 미감염을입증할수있는증명서를제출 - 시약의품질 : 가능한허가된임상용등급의시약을사용할것이권장됨 - 연구등급의시약을사용하는경우 : 기원, 안전성및성능 (performance) 을증명할수있는자료 (CoA 등 ) 를제출한다

41 [ 유전자치료제 - 임상약리시험 ] 5) 기타 - 인체투여용제품의제조에있어서, 페니실린에민감한환자가있을수있으므로, 베타락탐계열항생제사용자제가권고된다. 사용된경우는사용근거 ( 이론적근거 ) 마련및과민반응을예방하기위하여사용상주의사항에기재해야한다. 3.2.S.2.4. 주요공정및중간체관리 제조공정중제품의품질과안전성에크게영향을미칠수있는주요공정에대한정보및공정중관리 (IPC) 에대한사항을기재한다. 주요공정 ( 무균공정등 ) 에대한타당성자료를제출한다. 3.2.S.2.5. 공정밸리데이션및평가 임상약리시험단계에서는해당자료의제출을생략할수있다. 3.2.S.2.6. 제조공정개발 비임상시험단계와비교하여제조공정에변경사항이있는경우변경대비표와변경사유를제출한다. 필요시변경전 후공정간의비교동등성을설명하는자료를제출한다. 제조방법변경에따른비교동등성과관련된자세한사항은 생물의약품의제조방법변경에따른비교동등성평가가이드라인 " 을참고할수있다. 3.2.S.3. 특성 3.2.S.3.1. 구조및기타특성 원료의약품및목적산물의일반적성질, 구조, 물리화학적특성및생물학적특성등에대한자료를아래사항을포함하여간략히기재한다. - 구조분석 : 벡터의염기서열분석, 염기조성분석, 제한효소지도, 벡터지도와특이적인유전자변형 ( 삽입, 삭제, 치환등 ), codon optimization, 바이러스입자구조및세포형태등에대한규명등 - 물리화학적특성분석 : 벡터의크기 (base pair) 또는분자량, 흡광계수 ( 분광학적성질 ), 분자형태분석 (HPLC 등 ) 및전기영동양상등

42 [ 유전자치료제 - 임상약리시험 ] - 생물학적특성분석 : 동물을사용한생물학적분석, 세포에기반한생물학적분석, 생체외의생화학적분석등생물학적활성에대한자료 - 면역학적특성분석 : ELISA, ELIspot assay, western blot 및세포또는조직의면역염색등 3.2.S.3.2. 불순물 제조공정및원료의약품관련불순물에대한정보를간략히기재한다. 다만, 독성이있는것으로알려진불순물의경우상한기준 (upper limit) 을설정하고근거를기재한다. 3.2.S.4. 원료의약품의관리 3.2.S.4.1. 기준 원료의약품에대해아래항목을포함하여시험항목및허용기준을기재한다. 확정된기준일필요는없으나예비기준의설정이요구된다. - 미생물학적시험 ( 무균시험-세균 / 진균, 마이코플라스마시험, 외래성인자시험 ) - 확인시험 - 순도시험 ( 잔존오염물질, 발열성 / 엔도톡신 ) - 역가시험 - 세포생존율, 세포수측정시험 ( 세포를이용하는경우 ) - 복제가능바이러스부정시험 3.2.S.4.2. 시험방법 설정된시험항목에대한시험방법을기재한다. 공정서에수재된경우에는이를근거로기재한다. 역가시험의경우유전자의발현을정량할수있는시험이권고된다. 3.2.S.4.3. 시험방법의밸리데이션 임상약리시험단계에서는해당자료의제출을생략할수있다. 다만, 안전성관련시험방법중공인된시험방법이아닌경우시험방법에대한타당성

43 [ 유전자치료제 - 임상약리시험 ] 자료를제출한다. 3.2.S.4.4. 뱃치분석 원료의약품의뱃치에대한정보 ( 뱃치번호, 뱃치크기, 제조일, 제조원, 공정버전, 생산목적 등 ) 및뱃치에대한시험결과를요약된표로작성하고, 시험성적서 (CoA) 를제출한다. 3.2.S.4.5. 기준설정근거 기준설정근거에대해간략히기재한다. 근거자료로서뱃치시험결과를포함한실측치를 요약표등으로제출한다. 3.2.S.5. 표준품또는표준물질 시험에사용된표준품또는표준물질에대해간략히기재한다. 근거자료로서제조방법, 품질관리시험결과, 관리방안을제출한다. 공인된표준품 ( 국제또는국가표준품 ) 이존재하는경우자사표준품을공인된표준품에대하여보정한다. 공인된표준품이없을경우시생산품을표준품으로설정할수있으며개발초기에자사표준품을설정할것이권장된다. 3.2.S.6. 용기및포장 원료의약품을보관하는데사용되는용기의재료, 용량, 크기대해서기재한다. 3.2.S.7. 안정성 제조공정중원료의약품을보관할경우, 안정성시험항목및시험방법에대해간략히기재하고뱃치정보 ( 생산일자, 공정버전, 제형등 ), 시험결과를요약된표로제출한다. 제안된사용기간에대한근거를제출한다. 신청한기간에대한장기보존시험결과확보가어려울경우, 이전단계에서확보한장기보존시험자료와장기보존시험계획서를제출한다. 신청한기간및이전단계의장기보존시험결과확보가어려울경우, 해당임상시험단계생산규모의 1로트이상, 최소 3개월장기보존시험자료 ( 단, 3시점확보 ) 와장기보존시험계획

44 [ 유전자치료제 - 임상약리시험 ] 서를제출한다. 장기보존시험계획서에따른시험결과가부적합할때에는즉시식약청에보고하여야한다. 다만, 품목허가시에는생산규모로수행한안정성시험자료를제출하여야한다

45 [ 유전자치료제 - 임상약리시험 ] B. 임상시험용의약품 3.2.P.1. 완제의약품의개요와조성 임상시험용의약품의주성분과첨가제에대하여단위용기 ( 질량또는용량 ) 중원료약품의 배합목적, 성분명, 규격, 분량, 단위를기재한다. 3.2.P.2. 개발경위 임상시험용의약품의제형선택이유를포함하여개발경위를기재한다. 비임상시험단계와비교하여제형, 제조공정등의변경사항이있는경우변경대비표와변경사유를제출한다. 제조방법이변경된경우, 전 후공정간의비교동등성을설명하는자료를제출한다. 제조방법변경에따른비교동등성과관련된자세한사항은 생물의약품의제조방법변경에따른비교동등성평가가이드라인 " 을참고할수있다. 3.2.P.3. 제조 3.2.P.3.1. 제조원 임상시험용의약품의제조및시험에관한모든사업소또는시설에해당하는제조원및수탁업소의명칭, 주소, 책임부과범위를기재한다. 3.2.P.3.2. 뱃치조성 뱃치조성은제조과정에서사용되는원료의약품및첨가제의모든조성, 과다투입량을 포함하여뱃치당분량, 규격을기재한다. 3.2.P.3.3. 제조공정및공정관리 제조방법에대해제형화, 여과, 충전, 포장, 저장및출하를포함하여단위공정별로간략히기재하고공정중관리 (IPC) 등이기재된제조공정도를제출한다. 뱃치의크기및생산규모에대한정보를기재한다. 제조공정중사용된시약, 용매및기기등이포함되도록작성한다

46 [ 유전자치료제 - 임상약리시험 ] 3.2.P.3.4. 주요공정및반제품관리 제조공정중제품의품질과안전성에크게영향을미칠수있는주요공정에대한정보및공정중관리 (IPC) 에대한사항을기재한다. 주요공정 ( 무균공정등 ) 에대한타당성자료를제출한다. 3.2.P.3.5. 공정밸리데이션및평가 임상약리시험단계에서는해당자료의제출을생략할수있다. 3.2.P.4. 첨가제관리 3.2.P.4.1. 기준 첨가제에대한기준을간략히기재한다. 3.2.P.4.2. 시험방법 설정된시험항목에대한시험방법을기재한다. 공정서에수재된경우에는이를근거로 기재한다. 3.2.P.4.3. 시험방법의밸리데이션 임상약리시험단계에서는해당자료의제출을생략할수있다. 3.2.P.4.4. 기준설정근거 기준설정근거에대해간략히기재한다. 3.2.P.4.5. 사람또는동물유래첨가제 동물또는사람유래의첨가제를사용할경우잠재적오염에대한위해평가정보를아래항목을포함하여제출한다. - 바이러스안전성정보에대한요약 - 인체유래성분 : 사람알부민혈청을사용하였다면, 적합한혈청사용여부확인 ( 혈액은행, 혈액기증자평가 ), 제품의허가여부확인및임상시험용인지연구용인지를확인하고 CoA 또는기증자와시약에대한시험정보제공

47 [ 유전자치료제 - 임상약리시험 ] - 돼지유래성분 : 돼지의파보바이러스가제품에혼입되지않았음을증명 (CoA 또는돼지유래성분에대한시험성적서 ) - 반추동물유래성분 : 소원료, 원료의 source, 소의출생, 성장및도살된지역에관한정보, 동물성사료를섭취했을가능성이높은경우이에관련된정보확인또는전이성해면상뇌증 (TSE, Transmissible Spongiform Encephalopathy) 미감염을입증할수있는증명서를제출 - 기타외래성물질 (adventitious agents) 의관리에대한정보 3.2.P.4.6. 새로운첨가제 임상시험용의약품에처음으로사용되거나새로운투여경로로사용되는첨가제에대해서는안전성을입증하는자료 ( 비임상시험및임상시험자료 ) 및제조, 특성, 품질관리, 배합목적및용도에대한사항을 3.2.S. 원료의약품 항의양식에따라기재한다. 3.2.P.5. 완제의약품의관리 3.2.P.5.1. 기준 임상시험용의약품에대해아래항목을포함하여시험항목및기준을기재한다. 확정된기준일필요는없으나예비기준의설정이요구된다. - 미생물학적시험 ( 무균시험-세균 / 진균, 마이코플라스마시험, 외래성인자시험 ) - 확인시험 - 순도시험 ( 잔존오염물질, 발열성 / 엔도톡신 ) - 역가시험 - 세포생존율시험 ( 세포를이용하는경우 ) - 세포수측정시험 ( 세포를이용하는경우 ) - 복제가능바이러스 (RCV) 부정시험 - 이상독성부정시험 ( 벡터를이용하는경우 ) 3.2.P.5.2. 시험방법 설정된시험항목에대한시험방법을기재한다. 공정서에수재된경우에는이를근거로기재한다. 역가시험의경우유전자의발현을정량할수있는시험이권고된다

48 [ 유전자치료제 - 임상약리시험 ] 3.2.P.5.3. 시험방법의밸리데이션 임상약리시험단계에서는해당자료의제출을생략할수있다. 다만, 안전성관련시험방법중공인된시험방법이아닌경우시험방법에대한타당성자료를제출한다. 3.2.P.5.4. 뱃치분석 임상시험용의약품의뱃치에대한정보 ( 뱃치번호, 뱃치크기, 제조일, 제조원, 공정버전, 생 산목적등 ) 및뱃치에대한시험결과를요약된표로작성하고, 시험성적서 (CoA) 를제출한다. 3.2.P.5.5. 불순물특성 '3.2.S.3.2. 불순물 항에기재되지않은추가적인불순물이있는경우이에대해간략히 기재한다. 3.2.P.5.6. 기준설정근거 기준설정근거에대해간략히기재한다. 근거자료로서뱃치시험결과를포함한실측치를 요약표등으로제출한다. 3.2.P.6. 표준품또는표준물질 시험에사용된표준품또는표준물질에대해간략히기재한다. 근거자료로서제조방법, 품질관리시험결과, 관리방안을제출한다. 다만 3.2.S.5. 표준품또는표준물질 항에기재된표준품또는표준물질의경우생략할수있다. 3.2.P.7. 용기및포장 임상시험용의약품을보관하는데사용되는용기의재료, 용량, 크기등에대해서기재한다. 3.2.P.8. 안정성 제조공정중원료의약품을보관할경우, 안정성시험항목및시험방법에대해간략히기재

49 [ 유전자치료제 - 임상약리시험 ] 하고뱃치정보 ( 생산일자, 공정버전, 제형등 ), 시험결과를요약된표로제출한다. 제안된사용기간에대한근거를제출한다. 신청한기간에대한장기보존시험결과확보가어려울경우, 이전단계에서확보한장기보존시험자료와장기보존시험계획서를제출한다. 신청한기간및이전단계의장기보존시험결과확보가어려울경우, 해당임상시험단계생산규모의 1로트이상, 최소 3개월장기보존시험자료 ( 단, 3시점확보 ) 와장기보존시험계획서를제출한다. 장기보존시험계획서에따른시험결과가부적합할때에는즉시식약청에보고하여야한다. 다만, 품목허가시에는생산규모로수행한안정성시험자료를제출하여야한다. 위약또는대조약 위약또는대조약을사용할경우원료약품및그분량, 제조원, 구조결정물리화학적생물학적성질에관한자료 ( 제조방법, 기준및시험방법, 품질관리시험결과, 안정성자료등 ) 를제출한다. 다만, 위약또는대조약을구매하여사용하는경우일부자료를생략할수있다. 3.2.R. 지역별정보 유전자변형생물체를이용하여국내에서임상시험용의약품을제조하는경우에는해당유전자변형생물체의위해성평가에필요한자료 ( 제조방법에 생물학적제제등의품목허가 심사규정 [ 별표14] 에따라작성한다.) 를제출한다

50 [ 유전자치료제 - 치료적탐색임상시험 ] 치료적탐색임상시험 치료적탐색임상시험시임상시험용의약품의품질에대한자료는피험자의안전성을추가확보하는데주안점을두고작성되어야하며각항에서임상약리시험 (1상) 승인이후변경되거나추가된사항을기재한다. A. 원료의약품 3.2.S.1. 일반정보 3.2.S.1.1. 명칭 아래항목에대한명칭중하나이상을기재한다. - 회사또는실험실코드 - 벡터를이용한경우 : 재조합 OOO 벡터, OOO 바이러스등 - 세포를이용한경우 : OOO 세포등 - 국제일반명칭 (INN, International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances) 3.2.S.1.2. 구조 벡터의구조, 크기, 분자량또는세포의종류및형태등의정보를기재한다. 3.2.S.1.3. 일반적특성 원료의약품의물리화학적, 생물학적특성및기타중요한특성에대해기재한다. 3.2.S.2. 제조 3.2.S.2.1. 제조원 제조및시험에관한모든사업소또는시설에해당하는제조원및수탁업소의명칭, 주소, 책임부과범위를기재한다. 3.2.S.2.2. 제조공정및공정관리 제조방법에대해아래사항을포함하여단위공정별로기재하고공정중관리 (IPC) 등이

51 [ 유전자치료제 - 치료적탐색임상시험 ] 기재된제조공정도를제출한다. 제조공정중사용된시약, 용매및기기등이포함되도록작성한다. 1) 뱃치와뱃치크기의정의 - 뱃치번호, 제조일등의정보를포함하고, 또한회수물또는중간체에대한모든풀링 (pooling) 과뱃치크기에대한정보를포함하는뱃치번호부여시스템을기재한다. 2) 벡터의생산및정제 - 배양절차, 혈청, 성장인자등사용된배양액의성분, 세포증식동안사용된항생제등 - 벡터생산물의생산동안필요한세포계대배양횟수및세포접종농도 - 제작과정에따른정제단계 ( 예 ; 원심분리, 컬럼정제, 밀도구배등 ) 3) 세포배양과회수 - 세포은행및바이러스은행에대한시험결과는요약된표로작성하여제출하며아래사항을포함하여기재한다. 1 Ex vivo 유전자변형자가유래또는동종유래세포의준비 ⅰ) 세포의수집 / 가공 / 배양조건및방법 - 수집된세포의용량및수 - 가공 ( 효소처리등 ) 단계 - 세포선별 ( 분리 ) 단계및장치 ( 밀도구배, Magnetic bead, FACS 등 ) - 배양기에대한기술및배양시스템의개폐여부 ⅱ) Ex vivo 유전자변형 - 형질전환, 형질도입, 및감염등유전자변형공정 - 세포의선별방법, 시약및장치 - 유전자변형후세포가배양되는경우배양조건및시간 ⅲ) 방사선조사 - 방사선조사후세포가복제는불가능하나임상적으로요구되는특성을유지하는것을입증하는자료 - 방사선조사의광원에대한정보 4) 최종원액수집 1 최종원액수집 - 최종수집단계에서의세척조건및세척액에대한사항을포함한최종수집과정에대해상세히기재한다. 최종수집물이저장되는경우에는저장조건및저장기간을기재한다

52 [ 유전자치료제 - 치료적탐색임상시험 ] 2 공정소요기간및중간산물의보관 - 각제조공정에소요되는예측시간 ( 제조공정중확인시험이실시되는경우이를위해소요시간의최대한계를확인한다 ) 을기재한다. - 제조공정의각단계사이의소요시간및보관조건을기술한다. 저장되는원액 (bulk harvest) 의안정성확보를위한절차를기재한다. - 공정중제품이냉동보관되는경우냉동이전및해동이후비교분석이필요할수있다. 5) 충전, 저장및운반 ( 출하 ) - 포함되는첨가제와그유래에대해, 그공급자및최종농도등의정보를기재한다. 최종제품의세포밀도및농도, 벡터농도에대해기재해야하며제품이임상시험기관으로동결상태로운송된다면운송단계에대한기술과해동시일관된결과를보이는지대한자료를제출한다. 3.2.S.2.3. 원료관리 제조에사용하는벡터, 세포, 세포 / 바이러스은행, 시약의목록을작성하고아래항목에대한정보를기재한다. 임상약리시험승인신청시제출된자료이후변경사항에대해기재한다. 1) 세포은행 / 바이러스은행시스템 - MCB, 패키징세포주, MVB, WCB 및 WVB의각세포와바이러스은행에대한유래, 기원, 특성에관한자료및시험빈도등에관해기재한다. 1 마스터세포은행 (MCB) / 패키징세포주 - 세포의안정성, 확인, 순도및세포의안정성을적절하게확보하기위한시험들을포함하여 MCB의기원 (history), 출처 (source), 유래 (derivation) 와특성에대하여기재한다. ⅰ) 미생물학적특성 : 무균, 마이코플라스마, 외래성바이러스에대한 in vivo 및 in vitro 시험등 ⅱ) 특정병원인자감염확인 : 사람유래세포의경우는 CMV, HIV-1, HIV-2, HTLV-1, HTLV-2, EBV, B19, HBV 및 HCV 등사람바이러스에대한시험 ⅲ) 동물 ( 소, 돼지등 ) 유래성분 ( 예 ; 혈청, 혈청성분, 트립신등 ) 에노출된적이있는세포주의경우 : 동물유래유해인자에대한시험및그에대한평가결과 ⅳ) 세포 ( 및 vector) 확인시험 : 세포주의물리화학적특성 ( 표현형, 유전형또는표지자 )

53 [ 유전자치료제 - 치료적탐색임상시험 ] 을통해특정세포를구분할수있는시험, 박테리아세포은행인경우세포주확인, 선택마커 ( 항생제내성유전자 ) 를포함하며박테리오파지에대한시험 ⅴ) 순도확인시험 : 다른종류의세포혼입여부확인및정량시험 ⅵ) 세포활성시험 ( 예 ; 활성화된림프구, 도파민분비, 인슐린분비등 ) 및세포성숙 ( 예 ; 수지상세포 ) 확인시험. 만약이활성이제품의치료적특성과관련이있는경우에는실시해야한다. ⅶ) MCB/ 패키징세포주의유전적안정성을확인하기위한시험 ⅷ) 제품안전성에관한자료 - 배양조건 ( 배지, 시약 / 구성성분포함 ), 관련된시험성적서 (CoA) 포함 - 벡터의 MCB/parental cell로도입방법 (transfection, transduction, infection) 과벡터생산세포의확립방법 - 생산세포클론의분석및선택 - MCB 냉동보관관련정보 ( 세포밀도, 냉동된바이알수, 저장온도및세포은행의위치등 ) 와저장및회수방법 - 냉동보관이후세포의생존도및계대배양에따른유전적또는표현형의안정성자료 2 마스터바이러스은행 (MVB) - 안전성, 확인, 순도등을확인하기위해실시한시험에대해아래내용을포함하여기재한다. - MVB의기원및유래 - 배양규모를늘릴때사용되는배양조건 - 생산중사용된배지및원료에대한시험 (CoA 포함 ) - 미생물학적시험 : 무균시험, 마이코플라스마부정시험, 외래성바이러스에대한 in vivo 및 in vitro 시험등포함 - 생산세포의기원에따른종특이병원인자의오염확인시험 ( 사람유래, 설치류유래, 영장류유래바이러스 ) - 복제가능바이러스 (RCV) 부정시험 - 벡터와치료용유전자에대한확인시험 (Southern blot 등 ) - 보관장소및조건을포함한 MVB의동결보관과관련된정보 3.2.S.2.4. 주요공정및중간체관리

54 [ 유전자치료제 - 치료적탐색임상시험 ] 제조공정중제품의품질과안전성에크게영향을미칠수있는주요공정에대한정보및 공정중관리 (IPC) 에대한사항을기재한다. 주요공정 ( 무균공정등 ) 에대한타당성자료를제출한다. 3.2.S.2.5. 공정밸리데이션및평가 치료적탐색임상시험단계에서는해당자료의제출을생략할수있다. 3.2.S.2.6. 제조공정개발 임상약리시험단계와비교하여제조공정에변경사항이있는경우변경대비표와변경사유를제출한다. 필요시변경전 후공정간의비교동등성을설명하는자료를제출한다. 제조방법변경에따른비교동등성과관련된자세한사항은 생물의약품의제조방법변경에따른비교동등성평가가이드라인 " 을참고할수있다. 3.2.S.3. 특성 3.2.S.3.1. 구조및기타특성 원료의약품및목적산물의일반적성질, 구조, 물리화학적특성및생물학적특성등에대한자료를아래사항을포함하여기재한다. - 구조분석 : 벡터의염기서열분석, 염기조성분석, 제한효소지도, 벡터지도와특이적인유전자변형 ( 삽입, 삭제, 치환등 ), codon optimization, 바이러스입자구조및세포형태등에대한규명등 - 물리화학적특성분석 : 벡터의크기 (base pair) 또는분자량, 흡광계수 ( 분광학적성질 ), 분자형태분석 (HPLC 등 ) 및전기영동양상등 - 생물학적특성분석 : 동물을사용한생물학적분석, 세포에기반한생물학적분석, 생체외의생화학적분석등생물학적활성에대한자료 - 면역학적특성분석 : ELISA, ELIspot assay, western blot 및세포또는조직의면역염색등

55 [ 유전자치료제 - 치료적탐색임상시험 ] 3.2.S.3.2. 불순물 제조공정및원료의약품관련불순물에대한정보를기재한다. 다만, 독성이있는것으로알려진불순물의경우상한기준 (upper limit) 을설정하고근거를기재한다. 3.2.S.4. 원료의약품의관리 3.2.S.4.1. 기준 원료의약품에대해아래항목을포함하여시험항목및허용기준을기재한다. 확정된기준일필요는없으나예비기준의설정이요구된다. 또한이전단계에설정된기준이현재단계에적합한지검토가이루어져야한다. - 미생물학적시험 ( 무균시험-세균 / 진균, 마이코플라스마시험, 외래성인자시험 ) - 확인시험 - 순도시험 ( 잔존오염물질, 발열성 / 엔도톡신 ) - 역가시험 - 세포생존율, 세포수측정시험 ( 세포를이용하는경우 ) - 복제가능바이러스부정시험 3.2.S.4.2. 시험방법 설정된시험항목에대한시험방법을기재한다. 공정서에수재된경우에는이를근거로기재한다. 역가시험의경우유전자의발현을정량할수있는시험이권고된다. 3.2.S.4.3. 시험방법의밸리데이션 식품의약품안전청에서인정하는공정서및공인된시험법이아닌경우시험법에대한 밸리데이션자료를요약된형태로제출할수있다. 3.2.S.4.4. 뱃치분석 원료의약품의뱃치에대한정보 ( 뱃치번호, 뱃치크기, 제조일, 제조원, 공정버전, 생산목적 등 ) 및뱃치에대한시험결과를요약된표로작성하고, 시험성적서 (CoA) 를제출한다

56 [ 유전자치료제 - 치료적탐색임상시험 ] 3.2.S.4.5. 기준설정근거 기준설정근거에대해기재한다. 근거자료로서뱃치시험결과를포함한실측치를요약표 등으로제출한다 3.2.S.5. 표준품또는표준물질 시험에사용된표준품또는표준물질에대해기재한다. 근거자료로서제조방법, 품질관리시험결과, 관리방안을제출한다. 공인된표준품 ( 국제또는국가표준품 ) 이존재하는경우자사표준품을공인된표준품에대하여보정한다. 공인된표준품이없을경우시생산품을표준품으로설정할수있으며개발초기에자사표준품을설정할것이권장된다. 3.2.S.6. 용기및포장 원료의약품을보관하는데사용되는용기의재료, 용량, 크기등에변경사항이있을경우 이를기재한다. 3.2.S.7. 안정성 제조공정중원료의약품을보관할경우, 안정성시험항목및시험방법에대해간략히기재하고뱃치정보 ( 생산일자, 공정버전, 제형등 ), 시험결과를요약된표로제출한다. 제안된사용기간에대한근거를제출한다. 신청한기간에대한장기보존시험결과확보가어려울경우, 이전단계에서확보한장기보존시험자료와장기보존시험계획서를제출한다. 신청한기간및이전단계의장기보존시험결과확보가어려울경우, 해당임상시험단계생산규모의 1로트이상, 최소 3개월장기보존시험자료 ( 단, 3시점확보 ) 와장기보존시험계획서를제출한다. 장기보존시험계획서에따른시험결과가부적합할때에는즉시식약청에보고하여야한다. 다만, 품목허가시에는생산규모로수행한안정성시험자료를제출하여야한다

57 [ 유전자치료제 - 치료적탐색임상시험 ] B. 임상시험용의약품 3.2.P.1. 완제의약품의개요와조성 임상시험용의약품의주성분과첨가제에대하여단위용기 ( 질량또는용량 ) 중원료약품의 배합목적, 성분명, 규격, 분량, 단위를기재한다. 3.2.P.2. 개발경위 임상시험용의약품의제형선택이유를포함하여개발경위를기재한다. 임상약리시험단계와비교하여제형, 제조공정등의변경사항이있는경우변경대비표와변경사유를제출한다. 제조방법이변경된경우, 변경전 후공정간의비교동등성을설명하는자료를제출한다. 제조방법변경에따른비교동등성과관련된자세한사항은 생물의약품의제조방법변경에따른비교동등성평가가이드라인 " 을참고할수있다. 3.2.P.3. 제조 3.2.P.3.1. 제조원 임상시험용의약품의제조및시험에관한모든사업소또는시설에해당하는제조원및수탁업소의명칭, 주소, 책임부과범위를기재한다. 3.2.P.3.2. 뱃치조성 뱃치조성은제조과정에서사용되는원료의약품및첨가제의모든조성, 과다투입량을 포함하여뱃치당분량, 규격을기재한다. 3.2.P.3.3. 제조공정및공정관리 제조방법에대해제형화, 여과, 충전, 포장, 저장및출하를포함하여단위공정별로기재하고공정중관리 (IPC) 등이기재된제조공정도를제출한다. 뱃치의크기및생산규모에대한정보를기재한다. 제조공정중사용된시약, 용매및기기등이포함되도록작성한다

58 [ 유전자치료제 - 치료적탐색임상시험 ] 3.2.P.3.4. 주요공정및반제품관리 제조공정중제품의품질과안전성에크게영향을미칠수있는주요공정에대한정보및공정중관리 (IPC) 에대한사항을기재한다. 주요공정 ( 무균공정등 ) 에대한타당성자료를제출한다. 3.2.P.3.5. 공정밸리데이션및평가 치료적탐색임상시험단계에서는해당자료의제출을생략할수있다. 3.2.P.4. 첨가제관리 3.2.P.4.1. 기준 첨가제에대한기준을간략히기재한다. 3.2.P.4.2. 시험방법 설정된시험항목에대한시험방법을기재한다. 공정서에수재된경우에는이를근거로 기재한다. 3.2.P.4.3. 시험방법의밸리데이션 치료적탐색임상시험단계에서는해당자료의제출을생략할수있다. 3.2.P.4.4. 기준설정근거 기준설정근거에대해간략히기재한다. 3.2.P.4.5. 사람또는동물유래첨가제 동물또는사람유래의첨가제를사용할경우잠재적오염에대한위해평가정보를아래항목을포함하여제출한다. - 바이러스안전성정보에대한요약 - 인체유래성분 : 사람알부민혈청을사용하였다면, 적합한혈청사용여부확인 ( 혈액은행, 혈액기증자평가 ), 제품의허가여부확인및임상시험용인지연구용인지를확인하고 CoA 또는기증자와시약에대한시험정보제공

59 [ 유전자치료제 - 치료적탐색임상시험 ] - 돼지유래성분 : 돼지의파보바이러스가제품에혼입되지않았음을증명 (CoA 또는돼지유래성분에대한시험성적서 ) - 반추동물유래성분 : 소원료, 원료의 source, 소의출생, 성장및도살된지역에관한정보, 동물성사료를섭취했을가능성이높은경우이에관련된정보확인또는전이성해면상뇌증 (TSE, Transmissible Spongiform Encephalopathy) 미감염을입증할수있는증명서를제출 - 기타외래성물질 (adventitious agents) 의관리에대한정보 3.2.P.4.6. 새로운첨가제 임상시험용의약품에처음으로사용되거나새로운투여경로로사용되는첨가제에대해서는안전성을입증하는자료 ( 비임상시험및임상시험자료 ) 및제조, 특성, 품질관리, 배합목적및용도에대한사항을 3.2.S. 원료의약품 항의양식에따라기재한다. 3.2.P.5. 완제의약품의관리 3.2.P.5.1. 기준 임상시험용의약품에대해아래항목을포함하여시험항목및시험기준을기재한다. 확정된기준일필요는없으나예비기준의설정이요구된다. 또한이전단계에설정된기준이현재단계에적합한지검토가이루어져야한다. - 미생물학적시험 ( 무균시험 : 세균 / 진균, 마이코플라스마시험, 외래성인자시험 ) - 확인시험 - 순도시험 ( 잔존오염물질, 발열성 / 엔도톡신 ) - 역가시험 - 세포생존율시험 ( 세포를이용하는경우 ) - 세포수측정시험 ( 세포를이용하는경우 ) - 복제가능바이러스 (RCV) 부정시험 - 이상독성부정시험 ( 벡터를이용하는경우 ) 3.2.P.5.2. 시험방법 설정된시험항목에대한시험방법을기재한다. 공정서에수재된경우에는이를근거로 기재한다

60 [ 유전자치료제 - 치료적탐색임상시험 ] 역가시험의경우유전자의발현을정량할수있는시험이권고된다. 3.2.P.5.3. 시험방법의밸리데이션 식품의약품안전청에서인정하는공정서및공인된시험방법이아닌경우시험방법에대한 밸리데이션자료를요약된형태로제출할수있다 P.5.4. 뱃치분석 임상시험용의약품의뱃치에대한정보 ( 뱃치번호, 뱃치크기, 제조원, 공정버전, 생산목적 등 ) 및뱃치에대한시험결과를요약된표로작성하고, 시험성적서 (CoA) 를제출한다. 3.2.P.5.5. 불순물의특성 3.2.S.3.2. 불순물 항에기재되지않은추가적인불순물이있는경우이에대해간략히 기재한다. 3.2.P.5.6. 기준설정근거 기준설정근거에대해기재한다. 근거자료로서뱃치시험결과를포함한실측치를요약표 등으로제출한다. 3.2.P.6. 표준품또는표준물질 시험에사용된표준품또는표준물질에대해기재한다. 근거자료로서제조방법, 품질관리시험결과, 관리방안을제출한다. 다만 3.2.S.5. 표준품또는표준물질 항에기재된표준품또는표준물질의경우생략할수있다. 3.2.P.7. 용기및포장 임상시험용의약품을보관하는데사용되는용기의재료, 용량, 크기등에변경사항이있는 경우이를기재한다. 3.2.P.8. 안정성

61 [ 유전자치료제 - 치료적탐색임상시험 ] 제조공정중원료의약품을보관할경우, 안정성시험항목및시험방법에대해간략히기재하고뱃치정보 ( 생산일자, 공정버전, 제형등 ), 시험결과를요약된표로제출한다. 제안된사용기간에대한근거를제출한다. 신청한기간에대한장기보존시험결과확보가어려울경우, 이전단계에서확보한장기보존시험자료와장기보존시험계획서를제출한다. 신청한기간및이전단계의장기보존시험결과확보가어려울경우, 해당임상시험단계생산규모의 1로트이상, 최소 3개월장기보존시험자료 ( 단, 3시점확보 ) 와장기보존시험계획서를제출한다. 장기보존시험계획서에따른시험결과가부적합할때에는즉시식약청에보고하여야한다. 다만, 품목허가시에는생산규모로수행한안정성시험자료를제출하여야한다. 위약또는대조약 위약또는대조약을사용할경우원료약품및그분량, 제조원, 구조결정물리화학적생물학적성질에관한자료 ( 제조방법, 기준및시험방법, 품질관리시험결과, 안정성자료등 ) 를제출한다. 다만, 위약또는대조약을구매하여사용하는경우일부자료를생략할수있다. 3.2.R. 지역별정보 유전자변형생물체를이용하여국내에서임상시험용의약품을제조하는경우에는해당유전자변형생물체의위해성평가에필요한자료 ( 제조방법에 생물학적제제등의품목허가 심사규정 [ 별표14] 에따라작성한다.) 를제출한다

62 [ 유전자치료제 - 치료적확증임상시험 ] 치료적확증임상시험 치료적확증임상시험단계에서임상시험용의약품의품질에대한자료는장기투여에따른피험자의안전성을안정적으로확보하는데주안점을두고작성되어야하며각항에서치료적탐색임상시험 (2상) 승인이후변경되거나추가된사항을기재한다. A. 원료의약품 3.2.S.1. 일반정보 3.2.S.1.1. 명칭 아래항목에대한명칭중하나이상을기재한다. - 회사또는실험실코드 - 벡터를이용한경우 : 재조합 OOO 벡터, OOO 바이러스등 - 세포를이용한경우 : OOO 세포등 - 국제일반명칭 (INN, International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances) 3.2.S.1.2. 구조 벡터의구조, 크기, 분자량또는세포의종류및형태등의정보를기재한다. 3.2.S.1.3. 일반적특성 원료의약품의물리화학적, 생물학적특성및기타중요한특성에대해기재한다. 3.2.S.2. 제조 3.2.S.2.1. 제조원 제조및시험에관한모든사업소또는시설에해당하는제조원및수탁업소의명칭, 주소, 책임부과범위를기재한다. 3.2.S.2.2. 제조공정및공정관리 제조방법에대해아래사항을포함하여단위공정별로상세히기재하고공정중관리 (IPC)

63 [ 유전자치료제 - 치료적확증임상시험 ] 등이기재된제조공정도를제출한다. 제조공정중사용된시약, 용매및기기등이포함되도록작성한다. 1) 뱃치와뱃치크기의정의 - 뱃치번호, 제조일등의정보를포함하고, 또한회수물또는중간체에대한모든풀링 (pooling) 과뱃치크기에대한정보를포함하는뱃치번호부여시스템을기재한다. 2) 벡터의생산및정제 - 배양절차, 혈청, 성장인자등사용된배양액의성분, 세포증식동안사용된항생제등 - 벡터생산물의생산동안필요한세포계대배양횟수및세포접종농도 - 제작과정에따른정제단계 ( 예 ; 원심분리, 컬럼정제, 밀도구배등 ) 3) 세포배양과회수 - 세포은행및바이러스은행에대한시험결과는요약된표로작성하여제출하며아래사항을포함하여기재한다. 1 Ex vivo 유전자변형자가유래또는동종유래세포의준비 ⅰ) 세포의수집 / 가공 / 배양조건및방법 - 수집된세포의용량및수 - 가공 ( 효소처리등 ) 단계 - 세포선별 ( 분리 ) 단계및장치 ( 밀도구배, Magnetic bead, FACS 등 ) - 배양기에대한기술및배양시스템의개폐여부 ⅱ) Ex vivo 유전자변형 - 형질전환, 형질도입, 및감염등유전자변형공정 - 세포의선별방법, 시약및장치 - 유전자변형후세포가배양되는경우배양조건및시간 ⅲ) 방사선조사 - 방사선조사후세포가복제는불가능하나임상적으로요구되는특성을유지하는것을입증하는자료 - 방사선조사의광원에대한정보 4) 최종원액수집 1 최종원액수집 - 최종수집단계에서의세척조건및세척액에대한사항을포함한최종수집과정에대해

64 [ 유전자치료제 - 치료적확증임상시험 ] 상세히기재한다. 최종수집물이저장되는경우에는저장조건및저장기간을기재한다. 2 공정소요기간및중간산물의보관 - 각제조공정에소요되는예측시간 ( 제조공정중확인시험이실시되는경우이를위해소요시간의최대한계를확인한다 ) 을기재한다. - 제조공정의각단계사이의소요시간및보관조건을기술한다. 저장되는원액 (bulk harvest) 의안정성확보를위한절차를기재한다. - 공정중제품이냉동보관되는경우냉동이전및해동이후비교분석이필요할수있다. 5) 충전, 저장및운반 ( 출하 ) - 포함되는첨가제와그유래에대해, 그공급자및최종농도등의정보를기재한다. 최종제품의세포밀도및농도, 벡터농도에대해기술하여야하며제품이임상시험기관으로동결상태로운송된다면운송단계에대한기술과해동시일관된결과를보이는지에대한자료를제출한다. - 제조공정중사용된시약, 용매및기기등이포함되도록작성한다. 3.2.S.2.3. 원료관리 제조에사용하는벡터, 세포, 세포 / 바이러스은행, 시약의목록을작성하고아래항목에대한정보를기재한다. 치료적탐색임상시험승인신청시제출된자료이후변경사항에대해기재한다. 1) MCB에대한정보는치료적탐색임상시험단계와비교하여추가된정보에대해기재한다. 2) 제조용세포은행 (WCB) / 제조용바이러스은행 (WVB) - 특성분석자료는 MCB/MVB보다간략할수있다. 전형적인두단계의세포은행 (MCB, WCB)/ 바이러스은행 (MVB, WVB) 이확립되었다면 WCB/WVB에서아래시험을포함하여기재한다. ⅰ) In vitro 외래성바이러스부정시험 ⅱ) 복제가능바이러스 (RCV) 부정시험 ⅲ) 무균시험 ( 세균및진균 ) ⅳ) 마이코플라스마부정시험 ⅴ) 일부확인시험 ( 예 : Southern blot, flow cytometry 등 )

65 [ 유전자치료제 - 치료적확증임상시험 ] 3) 생산종결세포 (EPC) - 원료의약품제조조건을초과하여증식한세포 (EPC) 에대한제조방법및계대시유전적안정성 (genetic stability) 평가및관련된시험등에대한사항등을기재한다. - EPC에대한유전적안정성평가는늦어도임상시험중에 1회정도시험을수행할것을권고하며, 이자료는품목허가를위한제출자료로활용가능하다. 4) 품질평가자료 - 허가되지않은시약을사용한경우안전성과품질을보증하기위한부가적인시험을실시해야하며아래항목을포함할것을권고한다. ⅰ) 안전성시험 : 무균, 엔도톡신, 마이코플라스마, 기타외래성인자 ⅱ) 기능분석 (functional analysis) ⅲ) 순도 ⅳ) 잠재적위해인자검사 ( 예 ; 잔류용매시험 ) 3.2.S.2.4. 주요공정및중간체관리 제조공정중제품의품질과안전성에크게영향을미칠수있는주요공정에대한정보및공정중관리 (IPC) 에대한사항을기재한다. 주요공정 ( 무균공정등 ) 에대한타당성자료를제출한다. 3.2.S.2.5. 공정밸리데이션및평가 치료적확증임상시험단계에서는해당자료의제출을생략할수있다. 품목허가자료제출을위하여밸리데이션시작이권장된다. 3.2.S.2.6. 제조공정개발 치료적탐색임상시험단계와비교하여제조공정에변경사항이있는경우변경대비표와변경사유를제출한다. 필요시변경전 후공정간의비교동등성을설명하는자료를제출한다. 제조방법변경에따른비교동등성과관련된자세한사항은 생물의약품의제조방법변경에따른비교동등성평가가이드라인 " 을참고할수있다

66 [ 유전자치료제 - 치료적확증임상시험 ] 3.2.S.3. 특성 3.2.S.3.1. 구조및기타특성 원료의약품및목적산물의일반적성질, 구조, 물리화학적특성및생물학적특성등에대한자료를아래사항을포함하여상세히기재한다. - 구조분석 : 벡터의염기서열분석, 염기조성분석, 제한효소지도, 벡터지도와특이적인유전자변형 ( 삽입, 삭제, 치환등 ), codon optimization, 바이러스입자구조및세포형태등에대한규명등 - 물리화학적특성분석 : 벡터의크기 (base pair) 또는분자량, 흡광계수 ( 분광학적성질 ), 분자형태분석 (HPLC 등 ) 및전기영동양상등 - 생물학적특성분석 : 동물을사용한생물학적분석, 세포에기반한생물학적분석, 생체외의생화학적분석등생물학적활성에대한자료 - 면역학적특성분석 : ELISA, ELIspot assay, western blot 및세포또는조직의면역염색등 3.2.S.3.2. 불순물 제조공정및원료의약품관련불순물에대한정보를상세히기재한다. 이전단계의생산뱃치시험결과및안정성시험자료에근거하여관련불순물의허용기준을설정한다. 3.2.S.4. 원료의약품의관리 3.2.S.4.1. 기준 원료의약품에대해아래항목을포함하여시험항목및확정된허용기준을기재한다. 또한이전단계에설정된기준이현재단계에적합한지검토가이루어져야한다. - 미생물학적시험 ( 무균시험-세균 / 진균, 마이코플라스마시험, 외래성인자시험 ) - 확인시험 - 순도시험 ( 잔존오염물질, 발열성 / 엔도톡신 ) - 역가시험 - 세포생존율, 세포수측정시험 ( 세포를이용하는경우 ) - 복제가능바이러스부정시험

67 [ 유전자치료제 - 치료적확증임상시험 ] 3.2.S.4.2. 시험방법 설정된시험항목에대한시험방법을상세히기재한다. 공정서에수재된경우에는이를근거로기재한다. 역가시험의경우적절한생물학적활성을측정할수있는확립된 in vivo 또는 in vitro 시험을포함하여야한다. 3.2.S.4.3. 시험방법의밸리데이션 식품의약품안전청에서인정하는공정서및공인된시험방법이아닌경우시험방법에대한밸리데이션자료를제출한다. 밸리데이션자료는요약된형태로제출한다. 3.2.S.4.4. 뱃치분석 원료의약품의뱃치에대한정보 ( 뱃치번호, 뱃치크기, 제조일, 제조원, 공정버전, 생산목적등 ) 및뱃치에대한시험결과를요약된표로작성하고, 시험성적서 (CoA) 를제출한다. 필요시시험기초자료 (raw data) 를제출한다. 다만, 밸리데이션자료가제출된경우에는시험기초자료제출을생략할수있다. 3.2.S.4.5. 기준설정근거 기준설정근거에대해상세히기재한다. 근거자료로서뱃치시험결과를포함한실측치를 요약표등으로제출한다. 3.2.S.5. 표준품또는표준물질 시험에사용된표준품또는표준물질에대해상세히기재한다. 근거자료로서제조방법, 품질관리시험결과, 관리방안을제출한다. 공인된표준품 ( 국제또는국가표준품 ) 이존재하는경우자사표준품을공인된표준품에대하여보정한다. 공인된표준품이없을경우시생산품을표준품으로설정할수있으며개발초기에자사표준품을설정할것이권장된다

68 [ 유전자치료제 - 치료적확증임상시험 ] 3.2.S.6. 용기및포장 원료의약품을보관하는데사용되는용기의재료, 용량, 크기등에변경사항이있을경우 이를기재한다. 3.2.S.7. 안정성 제조공정중원료의약품을보관할경우, 안정성시험항목및시험방법에대해간략히기재하고뱃치정보 ( 생산일자, 공정버전, 제형등 ), 시험결과를요약된표로제출한다. 제안된사용기간에대한근거를제출한다. 신청한기간에대한장기보존시험결과확보가어려울경우, 이전단계에서확보한장기보존시험자료와장기보존시험계획서를제출한다. 신청한기간및이전단계의장기보존시험결과확보가어려울경우, 해당임상시험단계생산규모의 1로트이상, 최소 3개월장기보존시험자료 ( 단, 3시점확보 ) 와장기보존시험계획서를제출한다. 장기보존시험계획서에따른시험결과가부적합할때에는즉시식약청에보고하여야한다. 다만, 품목허가시에는생산규모로수행한안정성시험자료를제출하여야한다

69 [ 유전자치료제 - 치료적확증임상시험 ] B. 임상시험용의약품 3.2.P.1. 완제의약품의개요와조성 임상시험용의약품의주성분과첨가제에대하여단위용기 ( 질량또는용량 ) 중원료약품의 배합목적, 성분명, 규격, 분량, 단위를기재한다. 3.2.P.2. 개발경위 임상시험용의약품의제형선택이유를포함하여개발경위를기재한다. 치료적탐색임상시험단계와비교하여제형, 제조공정등의변경사항이있는경우변경대비표와변경사유를제출한다. 제조방법이변경된경우, 변경전 후공정간의비교동등성을설명하는자료를제출한다. 제조방법변경에따른비교동등성과관련된자세한사항은 생물의약품의제조방법변경에따른비교동등성평가가이드라인 " 을참고할수있다. 3.2.P.3. 제조 3.2.P.3.1. 제조원 임상시험용의약품의제조및시험에관한모든사업소또는시설에해당하는제조원및수탁업소의명칭, 주소, 책임부과범위를기재한다. 3.2.P.3.2. 뱃치조성 뱃치조성은제조과정에서사용되는원료의약품및첨가제의모든조성, 과다투입량을 포함하여뱃치당분량, 규격을기재한다. 3.2.P.3.3. 제조공정및공정관리 제조방법에대해제형화, 여과, 충전, 포장, 저장및출하를포함하여단위공정별로상세히기재하고공정중관리 (IPC) 등이기재된공정중검사 (IPC) 등이기재된제조공정도를제출한다. 뱃치의크기및생산규모에대한정보를기재한다. 제조공정중사용된시약, 용매및기기등이포함되도록작성한다

70 [ 유전자치료제 - 치료적확증임상시험 ] 3.2.P.3.4. 주요공정및반제품관리 제조공정중제품의품질과안전성에크게영향을미칠수있는주요공정에대한정보및공정중관리 (IPC) 에대한사항을기재한다. 주요공정 ( 무균공정등 ) 에대한타당성자료를제출한다. 3.2.P.3.5. 공정밸리데이션및평가 치료적확증임상시험단계에서는해당자료의제출을생략할수있다. 품목허가자료제출을위하여밸리데이션시작이권장된다. 3.2.P.4. 첨가제관리 3.2.P.4.1. 기준 첨가제에대한기준을간략히기재한다. 3.2.P.4.2. 시험방법 설정된시험항목에대한시험방법을기재한다. 공정서에수재된경우에는이를근거로 기재한다. 3.2.P.4.3. 시험방법의밸리데이션 치료적확증임상시험단계에서는해당자료의제출을생략할수있다. 3.2.P.4.4. 기준설정근거 기준설정근거에대해간략히기재한다. 3.2.P.4.5. 사람또는동물유래첨가제 동물또는사람유래의첨가제를사용할경우잠재적오염에대한위해평가정보를아래항목을포함하여제출한다. - 바이러스안전성정보에대한요약 - 인체유래성분 : 사람알부민혈청을사용하였다면, 적합한혈청사용여부

71 [ 유전자치료제 - 치료적확증임상시험 ] 확인 ( 혈액은행, 혈액기증자평가 ), 제품의허가여부확인및임상시험용인지연구용인지를확인하고 CoA 또는기증자와시약에대한시험정보제공 - 돼지유래성분 : 돼지의파보바이러스가제품에혼입되지않았음을증명 (CoA 또는돼지유래성분에대한시험성적서 ) - 반추동물유래성분 : 소원료, 원료의 source, 소의출생, 성장및도살된지역에관한정보, 동물성사료를섭취했을가능성이높은경우이에관련된정보확인또는전이성해면상뇌증 (TSE, Transmissible Spongiform Encephalopathy) 미감염을입증할수있는증명서를제출 - 기타외래성물질 (adventitious agents) 의관리에대한정보 3.2.P.4.6. 새로운첨가제 임상시험용의약품에처음으로사용되거나새로운투여경로로사용되는첨가제에대해서는안전성을입증하는자료 ( 비임상시험및임상시험자료 ) 및제조, 특성, 품질관리, 배합목적및용도에대한사항을 3.2.S. 원료의약품 항의양식에따라기재한다. 3.2.P.5. 완제의약품의관리 3.2.P.5.1. 기준 임상시험용의약품에대해아래항목을포함하여시험항목및확정기준을기재한다. 또한이전단계에설정된기준이현재단계에적합한지검토가이루어져야한다. - 미생물학적시험 ( 무균시험-세균 / 진균, 마이코플라스마시험, 외래성인자시험 ) - 확인시험 - 순도시험 ( 잔존오염물질, 발열성 / 엔도톡신 ) - 역가시험 - 세포생존율시험 ( 세포를이용하는경우 ) - 세포수측정시험 ( 세포를이용하는경우 ) - 복제가능바이러스 (RCV) 부정시험 - 이상독성부정시험 ( 벡터를이용하는경우 ) 3.2.P.5.2. 시험방법 설정된시험항목에대한시험방법을상세히기재한다. 공정서에수재된경우에는이를근

72 [ 유전자치료제 - 치료적확증임상시험 ] 거로기재한다. 역가시험의경우적절한생물학적활성을측정할수있는확립된 in vivo 또는 in vitro 시 험을포함하여야한다. 3.2.P.5.3. 시험방법의밸리데이션 식품의약품안전청에서인정하는공정서및공인된시험방법이아닌경우시험방법에대한밸리데이션자료를제출한다. 밸리데이션자료는요약된형태로제출한다. 3.2.P.5.4. 뱃치분석 임상시험용의약품의뱃치에대한정보 ( 뱃치번호, 뱃치크기, 제조원, 공정버전, 생산목적 등 ) 및뱃치에대한시험결과를요약된표로작성하고, 시험성적서 (CoA) 를제출한다. 필요시시험기초자료 (raw data) 를제출한다. 다만, 밸리데이션자료가제출된경우에는 시험기초자료제출을생략할수있다. 3.2.P.5.5. 불순물의특성 '3.2.S.3.2. 불순물 ' 항에기재되지않은추가적인불순물이있는경우이에대해간략히기재한다. 이전단계의생산뱃치시험결과및안정성시험자료에근거하여불순물에대한허용기준을설정한다. 3.2.P.5.6. 기준설정근거 기준설정근거에대해상세히기재한다. 근거자료로서뱃치시험결과를포함한실측치를 요약표등으로제출한다. 3.2.P.6. 표준품또는표준물질 시험에사용된표준품또는표준물질에대해상세히기재한다. 근거자료로서제조방법, 품 질관리시험결과, 관리방안을제출한다

73 [ 유전자치료제 - 치료적확증임상시험 ] 다만 3.2.S.5. 표준품및표준물질 항에기재된표준품또는표준물질의경우생략할수있 다. 3.2.P.7. 용기및포장 임상시험용의약품을보관하는데사용되는용기에대해서기재한다. - 재료의선택, 습기와빛으로부터보호, 직접용기구성성분과의약품과의적합성, 직접용기구성재료의안전성, 성능등을기술할것을권고한다. 3.2.P.8. 안정성 제조공정중원료의약품을보관할경우, 안정성시험항목및시험방법에대해간략히기재하고뱃치정보 ( 생산일자, 공정버전, 제형등 ), 시험결과를요약된표로제출한다. 제안된사용기간에대한근거를제출한다. 신청한기간에대한장기보존시험결과확보가어려울경우, 이전단계에서확보한장기보존시험자료와장기보존시험계획서를제출한다. 신청한기간및이전단계의장기보존시험결과확보가어려울경우, 해당임상시험단계생산규모의 1로트이상, 최소 3개월장기보존시험자료 ( 단, 3시점확보 ) 와장기보존시험계획서를제출한다. 장기보존시험계획서에따른시험결과가부적합할때에는즉시식약청에보고하여야한다. 다만, 품목허가시에는생산규모로수행한안정성시험자료를제출하여야한다. 위약또는대조약 위약또는대조약을사용할경우원료약품및그분량, 제조원, 구조결정물리화학적생물학적성질에관한자료 ( 제조방법, 기준및시험방법, 품질관리시험결과, 안정성자료등 ) 를제출한다. 다만, 위약또는대조약을구매하여사용하는경우일부자료를생략할수있다. 3.2.R. 지역별정보 유전자변형생물체를이용하여국내에서임상시험용의약품을제조하는경우에는해당유전자변형생물체의위해성평가에필요한자료 ( 제조방법에 생물학적제제등의품목허가 심사규정 [ 별표14] 에따라작성한다.) 를제출한다

74 제 3 부 세포치료제

75 [ 세포치료제 - 임상약리시험 ] 임상약리시험 임상약리시험승인신청시임상시험용의약품의품질에대한자료는피험자의안전성을확보하는데주안점을두고작성되어야하며인체에대한안전성여부를평가하는데필요한정보를제공해야한다. A. 원료의약품 3.2.S.1. 일반정보 원료의약품의물리화학적및생물학적성질에대한간략한기술및이에대한근거자료를제출한다. 3.2.S.1.1. 명칭 주성분이되는세포또는원료의약품의명칭을기재한다. 3.2.S.1.2. 구조 해당사항이있을경우구조, 구성성분에대한정보를기재하고, 근거자료를제출한다. 3.2.S.1.3. 일반적특성 주성분의생물학적, 물리화학적특성을및기타중요한특성에대해기재한다. 3.2.S.2. 제조 3.2.S.2.1. 제조원 제조및시험에관한모든사업소또는시설에해당하는제조원및수탁업소의명칭, 주소, 책임부과범위를기재한다. 3.2.S.2.2. 제조공정및공정관리 제조방법에대해아래사항을포함하여단위공정별로간략히기재한다. 공정중관리 (IPC, In-Process Control) 등이포함된제조공정도를제출한다. 원료의약품뱃치의크기및생산규모에대한정보를아울러기재한다

76 [ 세포치료제 - 임상약리시험 ] 1) 세포준비 1 세포채취, 가공, 배양조건 2 방사선조사 ( 해당사항이있는경우 ) 3 최종수집 2) 제조시간및중간보관시간 3) 최종제형화, 충전, 저장, 운반 ( 출하 ) 3.2.S.2.3. 원료관리 제조에사용하는세포, 세포동결, 세포은행, 시약의목록을제출하고아래항목에대한정보 를기재한다. (1) 세포 1) 주성분의세포에대해서는아래의사항을포함하여기재한다. 줄기세포치료제의경우, 세포의출처, 기증자적합성자료등원료물질에관한추가적인자료가요구될수있다. - 세포의출처 - 가동화방법 - 수집방법 - 기증자적합성자료 : 기증자적합성자료란기증자가위해요소나전염가능한질병등으로부터안전하다는것을보여주는자료를말한다. 1 자가유래세포치료제자가유래세포치료제의경우기증자적합성자료가필수적으로요구되지는않는다. 그러나기증자 ( 환자 ) 에존재할수있는병원균이전염가능성이있는지판단하여야하고, 전염가능성이있다면, 기증자 ( 환자 ) 가그병원균에반응성이있는지문서화하여야한다. 또한해당환자이외의사람에전염되는것을방지하기위하여경고지침을기술하여야한다. 2 동종유래세포치료제동종유래세포치료제의경우에기증자적합성검사를실시하여야한다. (HIV I/II, HBV, HCV, 전염성해면상뇌증 (TSE: screening only), 매독 (Treponema pallidum), HTLV

77 [ 세포치료제 - 임상약리시험 ] I/II (viable, leukocyte-rich cells 의경우에해당함 ), CMV (viable, leukocyte-rich cells 의경우에해당함 )) 필요시, 다형성검사 (polymorphism typing) 과조직적합성 검사 (HLA typing) 자료가요구될수있다. 제대혈이나그외산모유래조직이사용되 거나신생아 (0-27 일 ) 의경우, 산모의적합성자료로대신할수있다. 2) 최종제품에포함되지는않으나제조과정에이용되는세포가있을경우기원, 출처, 참고문헌, 구입처, 배양조건, 보관조건등모든관리기록을기재하며, 위의세포들중이종세포가포함되거나세포은행과정이포함될경우이에관한상세내용을기재한다. (2) 세포동결세포치료제생산을위해채취한혈액이나세포를일정기간동결보존하여사용하는경우, 세포동결에해당한다. 동결보존과정및동결보존과정동안의미생물학적안전성과관련된시험에대해기재한다. (3) 세포은행 마스터세포은행 (MCB, Master Cell Bank) 및생산세포은행 (WCB, Working Cell Bank) 에 대한미생물학적특성, 특정병원인자감염확인등안전성과관련된시험에대해기재한다. (4) 시약 - 우태자혈청, 트립신, 분해효소 (collagenase, DNAse 등 ), 성장인자, 싸이토카인, 단클론항체, 항생제, 세포분리기구들, 배지및배지의조성등, 세포의성장, 분화, 선택, 정제또는기타제조에필수적인단계에사용되지만, 최종제품에포함되어있지않은모든성분들을포함한다. 1 제조에사용된시약의도표화 : 제조에사용된모든시약을목록화하고각각의시약에대해아래사항을포함하여기재한다. - 제조공정중사용단계및시약의농도 - 공급원및판매자

78 [ 세포치료제 - 임상약리시험 ] - 인체유래성분 : 사람알부민혈청을사용하였다면, 적합한혈청사용여부확인 ( 혈액은행, 혈액기증자평가 ), 제품의허가여부확인및임상시험용인지연구용인지를확인하고 CoA 또는기증자와시약에대한시험정보제공 - 돼지유래성분 : 돼지의파보바이러스가제품에혼입되지않았음을증명 (CoA 또는돼지유래성분에대한시험성적서 ) - 반추동물유래성분 : 소원료, 원료의 source, 소의출생, 성장및도살된지역에관한정보, 동물성사료를섭취했을가능성이높은경우이에관련된정보확인또는 TSE 미감염을입증할수있는증명서를제출 - 시약의품질 : 가능한허가된임상용등급의시약을사용할것이권장됨 - 연구등급의시약을사용하는경우 : 기원, 안전성및성능 (performance) 을증명할수있는자료 (CoA 등 ) 를제출한다. 2 항생제 - 페니실린과같은 beta-lactam계항생제에과민반응을일으키는환자들이있기때문에, 제조과정중사용하지않도록권장한다. 만약사용되었다면, 사용근거와과민반응방지하기위한경고를문서화하여야한다 ( 최종제품에서의제거여부, 만약사용할경우투여환자에서피부반응검사등을통한잠재적과민성확인, 경고문을통한고지등 ). 3 최종제품에서의제거확인시험 ( 잔류물시험 ) - 독성이알려져있거나가능성이있는시약에대해서완제의약품에서잔류물시험을 실시하여야한다. 3.2.S.2.4. 주요공정관리 제조공정중제품의품질과안전성에크게영향을미칠수있는주요공정에대한정보및공정중 관리 (IPC) 에대한사항을기재한다. 3.2.S.2.5. 공정밸리데이션및평가 임상약리시험단계에서는해당자료의제출을생략할수있다

79 [ 세포치료제 - 임상약리시험 ] 3.2.S.2.6. 제조공정개발 비임상시험단계와비교하여제조공정에변경사항이있는경우변경대비표와변경사유를제출한다. 필요시변경전 후공정간의비교동등성을설명하는자료를간략히제출한다. 3.2.S.3. 특성 3.2.S.3.1. 구조및기타특성 원료의약품및목적산물의일반적성질, 구조, 물리화학적특성및생물학적특성등에대한자료를간략히기재한다. - 줄기세포치료제의경우, 유전적안정성자료등종양형성에대한특성분석자료및세포의분화정도를확인할수있는마커에대한자료등 3.2.S.3.2. 불순물 제조공정및원료의약품관련불순물에대한정보를간략히기재한다. 3.2.S.4. 원료의약품의관리 3.2.S.4.1. 기준 원료의약품에대해아래항목을포함하여시험항목및허용기준을기재한다. 확정된기준일필요는없으나예비기준의설정이요구된다. - 성상 - 무균시험 - 마이코플라스마부정시험 - 엔도톡신시험 - 외래성바이러스부정시험 : 제품의특성에따라시험주기를설정한다. - 총세포수측정시험 - 세포생존율시험 - 확인 - 순도 - 역가 ; 생물학적활성시험이권장되며, 줄기세포치료제인경우분화능또는작용기전바

80 [ 세포치료제 - 임상약리시험 ] 이오마커등이고려되어야한다. - 동결세포은행 : 제품의특성에따라설정한다. 3.2.S.4.2. 시험방법 설정된시험항목에대한시험방법을기재한다. 공정서에수재된경우에는이를근거로기 재한다. 시험결과가제품출하전에나오는지여부에대해기재한다. 무균시험등미생물학적안전성을확인하는시험결과가제품출하후에부적합으로나오는 경우, 임상시험계획서에서보고방법및조치방법을설정하고, 그에따라조치하여야한다. 3.2.S.4.3. 시험방법의밸리데이션 임상약리시험단계에서는해당자료의제출을생략할수있다. 다만, 안전성관련시험방법중공인된시험방법이아닌경우시험방법에대한타당성자료를제출한다. 3.2.S.4.4. 뱃치분석 원료의약품의뱃치에대한정보를간략히기재하고, 뱃치에대한시험결과를요약된표로 작성하고, 시험성적서 (CoA) 를제출한다. 3.2.S.4.5. 기준설정근거 기준설정근거에대해간략히기재한다. 3.2.S.5. 표준품또는표준물질 해당사항이있는경우기재한다. 시험에사용된표준품또는표준물질에대해기재하고설정근거, 제조방법, 품질관리시험결과및관리방안에대한자료를제출한다

81 [ 세포치료제 - 임상약리시험 ] 3.2.S.6. 용기및포장 원료의약품을보관하는데사용되는용기의재료, 크기 ( 용량 ) 및규격 ( 약전, ISO, 의료기기 등 ) 에대해서기재한다. 3.2.S.7. 안정성 안정성시험항목및시험방법에대해간략히기재하고, 시험결과를요약된표로제출한다. 장기보존시험결과가요구되며, 최소 3롯트에대해서시험하여야하며, 이결과에따라사용기한 ( 유효기간 ) 을설정한다

82 [ 세포치료제 - 임상약리시험 ] B. 임상시험용의약품 3.2.P.1. 임상시험용의약품의개요와조성 임상시험용의약품의주성분과첨가제에대하여단위용기 ( 질량또는용량 ) 중원료약품의 배합목적, 성분명, 규격, 분량, 단위를기재한다. 3.2.P.2. 개발경위 임상시험용의약품의제형선택이유를포함하여개발경위를기재한다. 비임상시험단계와비교하여제형, 제조공정등의변경사항이있는경우변경대비표와변경사유를제출한다. 필요시변경전 후공정간의비교동등성을설명하는자료를제출한다. 3.2.P.3. 제조 3.2.P.3.1. 제조원 임상시험용의약품의제조및시험에관한모든사업소또는시설에해당하는제조원및수탁업소의명칭, 주소, 책임부과범위를기재한다. 3.2.P.3.2. 뱃치조성 뱃치조성은제조과정에서사용되는원료의약품및첨가제의모든조성, 과다투입량을 포함하여뱃치당분량, 규격을기재한다. 3.2.P.3.3. 제조공정및공정관리 제조방법에대해제형화, 충전, 포장, 저장및출하를포함하여단위공정별로간략히기재하고 공정중관리 (IPC) 등이기재된제조공정도를제출한다. 3.2.P.3.4. 주요공정관리 제조공정중제품의품질과안전성에크게영향을미칠수있는주요공정에대한정보및 공정중관리 (IPC) 에대한사항을기재한다

83 [ 세포치료제 - 임상약리시험 ] 3.2.P.3.5. 공정밸리데이션및평가 임상약리시험단계에서는해당자료의제출을생략할수있다. 3.2.P.4. 첨가제관리 첨가제는완제의약품에포함되는주성분이외의물질 ( 예. human serum albumin, Dimethyl Sulfoxide (DMSO)) 을말한다. 사용되는모든첨가제에대한목록을제출하고, 농도및유래를기재한다. 그외품질관련자료는사용되는 3.2.S.2.3. 원료관리 (4) 시약 에필요한자료에준해서제출한다. 3.2.P.4.1. 기준 첨가제에대한기준을간략히기재한다. 3.2.P.4.2. 시험방법 설정된시험항목에대한시험방법을기재한다. 공정서에수재된경우에는이를근거로 기재한다. 3.2.P.4.3. 시험방법의밸리데이션 임상약리시험단계에서는해당자료의제출을생략할수있다. 3.2.P.4.4. 기준설정근거 기준설정근거에대해간략히기재한다. 3.2.P.4.5. 사람또는동물유래첨가제 동물또는사람유래의첨가제를사용할경우잠재적오염에대한위해평가정보를아래항목을포함하여제출한다. 1) 전염성해면상뇌증 (TSE, Transmissible Spongiform Encephalopathy) 에대한정보 2) 바이러스안전성 3) 기타외래성물질 (adventitious agents) 의관리에대한정보

84 [ 세포치료제 - 임상약리시험 ] 3.2.P.4.6. 새로운첨가제 임상시험용의약품에처음으로사용되거나새로운투여경로로사용되는첨가제에대해서는안전성을입증하는자료 ( 비임상시험및임상시험자료 ) 및제조, 특성, 품질관리, 배합목적및용도에대한사항을 3.2.S. 원료의약품 항의양식에따라기재한다. 3.2.P.5. 완제의약품의관리 3.2.P.5.1. 기준 임상시험용의약품에대해아래항목을포함하여시험항목및허용기준을기재한다. 확정된기준일필요는없으나예비기준의설정이요구된다. - 성상 - 무균시험 - 마이코플라스마부정시험 - 엔도톡신시험 - 외래성바이러스부정시험 : 제품의특성에따라시험주기를설정한다. - 총세포수측정시험 - 세포생존율시험 - 확인 - 순도 - 역가 - 동결세포은행 : 제품의특성에따라설정한다. 3.2.P.5.2. 시험방법 설정된시험항목에대한시험방법을기재한다. 공정서에수재된경우에는이를근거로기 재한다. 시험결과가제품출하전에나오는지여부에대해기재한다. 무균시험등미생물학적안전성을확인하는시험결과가제품출하후에부적합으로나오는 경우, 임상시험계획서에서보고방법및조치방법을설정하고, 그에따라조치하여야한다

85 [ 세포치료제 - 임상약리시험 ] 3.2.P.5.3. 시험방법의밸리데이션 임상약리시험단계에서는해당자료의제출을생략할수있다. 다만, 안전성관련시험방법중공인된시험방법이아닌경우시험방법에대한타당성자료를제출한다. 3.2.P.5.4. 뱃치분석 임상시험용의약품의뱃치에대한정보를간략히기재하고, 뱃치에대한시험결과를요약된 표로작성하고, 시험성적서 (CoA) 를제출한다. 3.2.P.5.5. 불순물의특성 3.2.S.3.2. 불순물 항에기재되지않은추가적인불순물이있는경우이에대해간략히 기재한다. 3.2.P.5.6. 기준설정근거 기준설정근거에대해간략히기재한다. 3.2.P.6. 표준품또는표준물질 해당사항이있는경우기재한다. 시험에사용된표준품또는표준물질에대해간략히기재하고설정근거, 제조방법, 품질관리시험결과및관리방안에대한자료를제출한다. 다만 3.2.S.5. 표준품및표준물질 항에기재된표준품또는표준물질의경우생략할수있다. 3.2.P.7. 용기및포장 임상시험용의약품을보관하는데사용되는용기의재료, 크기 ( 용량 ) 및규격 ( 약전, ISO, 의료기기등 ) 에대해서기재한다. 3.2.P.8. 안정성

86 [ 세포치료제 - 임상약리시험 ] 안정성시험항목및시험방법에대해간략히기재하고, 시험결과를요약된표로제출한다. 장기보존시험결과가요구되며, 최소 3 롯트에대해서시험하여야하며, 이결과에따라 사용기한 ( 유효기간 ) 을설정한다. 위약또는대조약 위약또는대조약을사용할경우원료약품및그분량, 제조원, 구조결정물리화학적생물학적성질에관한자료 ( 제조방법, 기준및시험방법, 품질관리시험결과, 안정성자료등 ) 를제출한다. 다만, 위약또는대조약을구매하여사용하는경우일부자료를생략할수있다

87 [ 세포치료제 - 치료적탐색임상시험 ] 치료적탐색임상시험 치료적탐색임상시험시임상시험용의약품의품질에대한자료는피험자의안전성을추가확보하는데주안점을두고작성되어야하며각항에서임상약리시험 (1상) 승인이후변경되거나추가된사항을기재한다. A. 원료의약품 3.2.S.1. 일반정보 원료의약품의물리화학적및생물학적성질에대한간략한기술및이에대한근거자료를제출한다. 3.2.S.1.1. 명칭 주성분이되는세포또는원료의약품의명칭을기재한다. 3.2.S.1.2. 구조 해당사항이있을경우구조, 구성성분에대한정보를기재하고, 근거자료를제출한다. 3.2.S.1.3. 일반적특성 주성분의생물학적, 물리화학적특성을및기타중요한특성에대해기재한다. 3.2.S.2. 제조 3.2.S.2.1. 제조원 제조및시험에관한모든사업소또는시설에해당하는제조원및수탁업소의명칭, 주소, 책임부과범위를기재한다. 3.2.S.2.2. 제조공정및공정관리 제조방법에대해아래사항을포함하여단위공정별로기재한다. 공정중관리 (IPC, In-Process Control) 등이포함된제조공정도를제출한다. 원료의약품뱃치의크기및생산규모에대한정보를아울러기재한다. 1) 세포준비

88 [ 세포치료제 - 치료적탐색임상시험 ] 1 세포채취, 가공, 배양조건 - 수집되는세포의부피및세포수를기재하여야한다. 기계적, 효소적분해과정을기술하고, 세포수집장치나분리장치 ( 예.density gradients, magnetic beads, FACS 등 ) 에대해서도기재한다. 세포배양시스템 ( 에. flasks, bag) 에대해서기재하고, open system인지 closed system인지기재한다. 공정중관리 (IPC, In-Process Control) 도포함한다. 2 방사선조사 ( 해당사항이있는경우 ) - 자가유래세포치료제나동종유래세포치료제가환자투여전에 irradiation된다면, 세포가복제 ( 증식 ) 불능상태가되지만, 고유특성은그대로유지된다는것을설명할수있는근거자료를제출하여야한다. cell irradiator source에대한 calibration 자료도제출하여야한다. 3 최종수집 - 최종수집과정에대한상세자료를제출하여야한다. 최종제형전에원심분리과정이있다면, 세척조건과사용되는용액에대해기술하여야한다. 최종제품이동결보관된다면이에대한자료도제출해야한다. 최종제품이보관되면, 보관조건및보관기간과이에대한근거자료도함께제출해야한다. 2) 제조시간및중간보관시간 - 세포채취부터수집까지걸리는대략적인시간을기재한다. 공정중관리시험을설정하기위하여, 각단계의제한시간을아는것이중요하다. 세포가동결보관된다면, 이에따른안정성자료를제출해야한다. 3) 최종제형화, 충전, 저장, 운반 ( 출하 ) - 첨가제 ( 예.serum albumin, growth factor, human) 최종제품의제형화에대해기재하 여야한다. 3.2.S.2.3. 원료관리 제조에사용하는세포, 세포동결, 세포은행, 시약의목록을제출하고아래항목에대한정보

89 [ 세포치료제 - 치료적탐색임상시험 ] 를기재한다. (1) 세포 1) 주성분의세포에대해서는아래의사항을상세히문서화한다. 줄기세포치료제의경우, 세포의출처, 기증자적합성자료등원료물질에관한추가적인자료가요구될수있다. - 세포의출처 : 조직및세포의종류 ( 예 ; 피부조직, T-세포등 ) - 가동화방법 : 세포를가동화 (mobilization), 활성화하기위한 in vivo 방법 ( 예 ; GM-CSF 투여 ) 여부및상세설명 - 수집방법 : 세포를얻기위한과정 ( 예 : 수술, 분리반출방법및기구, 백혈구분반술등 ), 수집한시설의이름및위치, 수집한시설에서제조원으로부터운송된다면, 운송조건에관한자료 - 기증자적합성자료 : 기증자적합성자료란기증자가위해요소나전염가능한질병등으로부터안전하다는것을보여주는자료를말한다. 1 자가유래세포치료제자가유래세포치료제의경우기증자적합성자료가필수적으로요구되지는않는다. 그러나기증자 ( 환자 ) 에존재할수있는병원균이전염가능성이있는지판단하여야하고, 전염가능성이있다면, 기증자 ( 환자 ) 가그병원균에반응성이있는지문서화하여야한다. 또한해당환자이외의사람에전염되는것을방지하기위하여경고지침을기술하여야한다. 2 동종유래세포치료제동종유래세포치료제의경우에기증자적합성검사를실시하여야한다. (HIVI/II, HBV, HCV, 전염성해면상뇌증 (TSE : screening only), 매독 (Treponema pallidum), HTLV I/II (viable, leukocyte-rich cells의경우에해당함 ), CMV (viable, leukocyte-rich cells의경우에해당함 )) 필요시, 다형성검사 (polymorphism typing) 과조직적합성검사 (HLA typing) 자료가요구될수있다. 제대혈이나그외산모유래조직이사용되거나신생아 (0-27일) 의경우, 산모의적합성자료로대신할수있다. 2) 최종제품에포함되지는않으나제조과정에이용되는세포가있을경우기원, 출처, 참 고문헌, 구입처, 배양조건, 보관조건등모든관리기록을기재하며, 위의세포들 중이종세포가포함되거나세포은행과정이포함될경우이에관한상세내용을기재

90 [ 세포치료제 - 치료적탐색임상시험 ] 한다. (2) 세포동결 세포치료제생산을위해채취한혈액이나세포를일정기간동결보존하여사용하는경우, 세포동결에해당한다. 이때아래의자료에대해기재한다. - 동결보존과정 : 세포의동결및해동과정, 동결안정화제, 단일롯트로저장된바이알 수, 보관용기, 저장조건등 - 동결보존과정및기간동안의안정성시험자료 : 무균, 마이코플라스마, 세포생존율, 세포수등에대해안정성시험을실시하고, 타당한동결보존기간을정할수있다. (3) 세포은행 마스터세포은행 (MCB, Master Cell Bank) 의유래, 기원, 특성, 안전성, 안정성에관한자료, 제조및보존, 관리시스템및시험빈도등세포은행전반에관련된사항과정보를기재한다. - 세포의기원및내력에관한자료 - 세포은행과정 : 세포은행제조과정, 세포의동결및해동과정, 동결안정화제, 단일롯트로저장된바이알수, 보관용기, 저장조건등 - 세포은행의동결유효기간에대한자료 - 미생물학적안전성 : 무균, 마이코플라스마, 외래성바이러스부정시험 (in vitro, in vivo) 등을실시하여특정병원균 (CMV, HIV-1&2, EBV, B19, HBV, HCV 등을포함 ) 으로부터안전하다는자료를제출하여야한다. 세포주가소또는돼지유래시약 ( 예, 혈청, 혈청유래물질, 트립신 ) 에노출된다면, 소또는돼지유래인자에대한시험도실시하여야한다. - 세포의확인 : 세포주의물리화학적특성에관한자료 ( 예. 표현형, 유전자형, 그외특정마커 ) - 순도 : 목적세포외의유입될수있는세포의동정및함량에관한자료 - 세포은행의목적세포의활성 ( 예. 활성화된림프구, 도파민분비, 인슐린분비 ) 과세포의성숙화 ( 예. 수지상세포 ) 가최종제품의치료적활성과관련이있다면, 해당자료를

91 [ 세포치료제 - 치료적탐색임상시험 ] 제출하여야한다. - 제품안전성에필수적인과정에관한자료 * 세포배양배지, 제조에사용되는모든시약및물질에관한자료 (COA 포함 ) * MCB의동결, 보관, 해동에관한자료 ( 세포농도, 동결바이알수, 보관온도, 세포은행위치 ) * 동결보관후 MCB의유전적, 표현형적안정성, 세포생존율 : 임상시험진행중에해당세포은행의생산종결세포에대해서 1 번만수행하도록한다. 통상임상개발후반기에수행되며, 품목허가시자료로서제출한다. (4) 시약 - 우태자혈청, 트립신, 분해효소 (collagenase, DNAse 등 ), 성장인자, 싸이토카인, 단클론항체, 항생제, 세포분리기구들, 배지및배지의조성등, 세포의성장, 분화, 선택, 정제또는기타제조에필수적인단계에사용되지만, 최종제품에포함되어있지않은모든성분들을포함한다. 1 제조에사용된시약의도표화 : 제조에사용된모든시약을목록화하고각각의시약에대해아래사항을포함하여기재한다. - 제조공정중사용단계및시약의농도 - 공급원및판매자 - 인체유래성분 : 사람알부민혈청을사용하였다면, 적합한혈청사용여부확인 ( 혈액은행, 혈액기증자평가 ), 제품의허가여부확인및임상시험용인지연구용인지를확인하고 CoA 또는기증자와시약에대한시험정보제공 - 돼지유래성분 : 돼지의파보바이러스가제품에혼입되지않았음을증명 (CoA 또는돼지유래성분에대한시험성적서 ) - 반추동물유래성분 : 소원료, 원료의 source, 소의출생, 성장및도살된지역에관한정보, 동물성사료를섭취했을가능성이높은경우이에관련된정보확인또는 TSE 미감염을입증할수있는증명서를제출 - 시약의품질 : 가능한허가된임상용등급의시약을사용할것이권장됨 - 연구등급의시약을사용하는경우 : 기원, 안전성및성능 (performance) 을증명할수

92 [ 세포치료제 - 치료적탐색임상시험 ] 있는자료 (CoA 등 ) 를제출한다. 연구등급의시약을사용할경우시약의안전성과품질을보증하기위해서추가적인시험이요구될수있다. [ 추가적인시험의예 : 안전성 ( 무균, 엔도톡신, 마이코플라스마, 외래성오염물질 ), 기능분석, 순도, 잠재적인위험물질을제거하는잔류용매시험등의기타분석시험 ] 2 항생제 - 페니실린과같은 beta-lactam계항생제에과민반응을일으키는환자들이있기때문에, 제조과정중사용하지않도록권장한다. 만약사용되었다면, 사용근거와과민반응방지하기위한경고를문서화하여야한다 ( 최종제품에서의제거여부, 만약사용할경우투여환자에서피부반응검사등을통한잠재적과민성확인, 경고문을통한고지등 ). 3 최종제품에서의제거확인시험 ( 잔류물시험 ) - 독성이알려져있거나가능성이있는시약에대해서완제의약품에서잔류물시험을실 시하여야한다. 관련시험방법에대해상세기술하여제출하여야한다. 3.2.S.2.4. 주요공정관리 제조공정중제품의품질과안전성에크게영향을미칠수있는주요공정에대한정보및 공정중관리 (IPC) 에대한사항을기재한다. 3.2.S.2.5. 공정밸리데이션및평가 치료적탐색임상시험단계에서는해당자료의제출을생략할수있다. 3.2.S.2.6. 제조공정개발 임상약리시험단계와비교하여제조공정에변경사항이있는경우변경대비표와변경사유를제출한다. 필요시변경전 후공정간의비교동등성을설명하는자료를제출한다. 제조방법변경에따른비교동등성과관련된자세한사항은 생물의약품의제조방법변경에따른비교동등성평가가이드라인 " 을참고할수있다. 3.2.S.3. 특성

93 [ 세포치료제 - 치료적탐색임상시험 ] 3.2.S.3.1. 구조및기타특성 원료의약품및목적산물의일반적성질, 구조, 물리화학적특성및생물학적특성등에대한자료를아래사항을포함하여기재한다. - 구조 : 세포의형태, 세포이외의주성분이있을경우해당성분의구조등에관한자료 - 생물학적특성분석 : 동물을사용한생물학적분석, 세포에기반한생물학적분석. 생체외의생화학적분석등생물학적활성에대한자료 - 면역학적특성분석 : ELISA. ELIsopt assay, western bot 및세포또는조직의면역염색등 - 줄기세포치료제의경우, 유전적안정성자료등종양형성에대한특성분석자료및세포의분화정도를확인할수있는마커에대한자료등 3.2.S.3.2. 불순물 제조공정및원료의약품관련불순물에대한정보를기재한다. 다만, 독성이있는것으로알려진불순물의경우상한기준 (upper limit) 을설정하고근거를기재한다. 3.2.S.4. 원료의약품의관리 3.2.S.4.1. 기준 원료의약품에대해아래항목을포함하여시험항목및허용기준을기재한다. 확정된기준일필요는없으나예비기준의설정이요구된다. 또한이전단계에설정된기준이현재단계에적합한지검토가이루어져야한다. - 성상 - 무균시험 - 마이코플라스마부정시험 - 엔도톡신시험 - 외래성바이러스부정시험 : 제품의특성에따라시험주기를설정한다. - 총세포수측정시험 - 세포생존율시험 - 확인 - 순도

94 [ 세포치료제 - 치료적탐색임상시험 ] - 역가 ; 생물학적활성시험이권장되며, 줄기세포치료제인경우분화능또는작용기전바 이오마커등이고려되어야한다. - 동결세포은행 : 제품의특성에따라설정한다. 3.2.S.4.2. 시험방법 설정된시험항목에대한시험방법을기재한다. 공정서에수재된경우에는이를근거로기재한다. 시험결과가제품출하전에나오는지여부에대해기재한다. 시험결과가제품출하후에부적합으로나오는경우, 임상시험계획서에보고방법및조치방법을설정하고, 그에따라보고및조치하여야한다. 3.2.S.4.3. 시험방법의밸리데이션 식품의약품안전청에서인정하는공정서및공인된시험법이아닌경우시험법에대한 밸리데이션자료를가능한범위내에서제출한다. 3.2.S.4.4. 뱃치분석 원료의약품의뱃치에대한정보 ( 뱃치번호, 뱃치크기, 제조일, 제조원, 생산목적등 ) 및 뱃치에대한시험결과를요약된표로작성하고, 시험성적서 (CoA) 를제출한다. 3.2.S.4.5. 기준설정근거 기준설정근거에대해기재한다. 근거자료로서뱃치시험결과등을포함한실측치를요약표등으로제출한다. 3.2.S.5. 표준품또는표준물질 해당사항이있는경우기재한다. 시험에사용된표준품또는표준물질에대해기재하고설정근거, 제조방법, 품질관리시험결과및관리방안에대한요약된자료를제출한다. 3.2.S.6. 용기및포장

95 [ 세포치료제 - 치료적탐색임상시험 ] 원료의약품을보관하는데사용되는용기의재료, 크기 ( 용량 ) 및규격 ( 약전, ISO, 의료기기 등 ) 에대해서기재한다. 3.2.S.7. 안정성 안정성시험항목및시험방법에대해간략히기재하고, 뱃치정보 ( 뱃치번호, 뱃치크기, 제조일, 제조원, 공정버전, 제형등 ) 및시험결과를요약된표로제출한다. 장기보존시험결과가요구되며, 최소 3롯트에대해서시험하여야하며, 이결과에따라사용기한 ( 유효기간 ) 을설정한다

96 [ 세포치료제 - 치료적탐색임상시험 ] B. 임상시험용의약품 3.2.P.1. 임상시험용의약품의개요와조성 임상시험용의약품의주성분과첨가제에대하여단위용기 ( 질량또는용량 ) 중원료약품의 배합목적, 성분명, 규격, 분량, 단위를기재한다. 3.2.P.2. 개발경위 임상시험용의약품의제형선택이유를포함하여개발경위를기재한다. 임상약리시험단계와비교하여제형, 제조공정등의변경사항이있는경우변경대비표와변경사유를제출한다. 필요시변경전 후공정간의비교동등성을설명하는자료를제출한다. 제조방법변경에따른비교동등성과관련된자세한사항은 생물의약품의제조방법변경에따른비교동등성평가가이드라인 " 을참고할수있다. 3.2.P.3. 제조 3.2.P.3.1. 제조원 임상시험용의약품의제조및시험에관한모든사업소또는시설에해당하는제조원및수탁업소의명칭, 주소, 책임부과범위를기재한다. 3.2.P.3.2. 뱃치조성 뱃치조성은제조과정에서사용되는원료의약품및첨가제의모든조성, 과다투입량을 포함하여뱃치당분량, 규격을기재한다. 3.2.P.3.3. 제조공정및공정관리 제조방법에대해제형화, 여과, 충전, 포장, 저장및출하를포함하여단위공정별로기재하고공정중관리 (IPC) 등이기재된제조공정도를제출한다. 뱃치의크기및생산규모에대한정보를기재한다. 제조공정중사용된시약, 용매및기기등이포함되도록작성한다

97 [ 세포치료제 - 치료적탐색임상시험 ] 3.2.P.3.4. 주요공정관리 제조공정중제품의품질과안전성에크게영향을미칠수있는주요공정에대한정보및 공정중관리 (IPC) 에대한사항을기재한다. 3.2.P.3.5. 공정밸리데이션및평가 치료적탐색임상시험단계에서는해당자료의제출을생략할수있다. 3.2.P.4. 첨가제관리 첨가제는완제의약품에포함되는주성분이외의물질 ( 예. human serum albumin, Dimethyl Sulfoxide (DMSO)) 을말한다. 사용되는모든첨가제에대한목록을제출하고, 농도및유래를기재한다. 그외품질관련자료는사용되는 3.2.S.2.3. 원료관리 (4) 시약 에필요한자료에준해서제출한다. 3.2.P.4.1. 기준 첨가제에대한기준을간략히기재한다. 3.2.P.4.2. 시험방법 설정된시험항목에대한시험방법을기재한다. 공정서에수재된경우에는이를근거로 기재한다. 3.2.P.4.3. 시험방법의밸리데이션 치료적탐색임상시험단계에서는해당자료의제출을생략할수있다. 3.2.P.4.4. 기준설정근거 기준설정근거에대해간략히기재한다. 3.2.P.4.5. 사람또는동물유래첨가제 동물또는사람유래의첨가제를사용할경우잠재적오염에대한위해평가정보를아래 항목을포함하여제출한다

98 [ 세포치료제 - 치료적탐색임상시험 ] 1) 전염성해면상뇌증 (TSE, Transmissible Spongiform Encephalopathy) 에대한정보 2) 바이러스안전성 3) 기타외래성물질 (adventitious agents) 의관리에대한정보 3.2.P.4.6. 새로운첨가제 임상시험용의약품에처음으로사용되거나새로운투여경로로사용되는첨가제에대해서는안전성을입증하는자료 ( 비임상시험및임상시험자료 ) 및제조, 특성, 품질관리, 배합목적및용도에대한사항을 3.2.S. 원료의약품 항의양식에따라기재한다. 3.2.P.5. 완제의약품의관리 3.2.P.5.1. 기준 임상시험용의약품에대해아래항목을포함하여시험항목및허용기준을기재한다. 확정된기준일필요는없으나예비기준의설정이요구된다. 또한이전단계에설정된기준이현재단계에적합한지검토가이루어져야한다. - 성상 - 무균시험 - 마이코플라스마부정시험 - 엔도톡신시험 - 외래성바이러스부정시험 : 제품의특성에따라시험주기를설정한다. - 총세포수측정시험 - 세포생존율시험 - 확인 - 순도 - 역가 - 동결세포은행 : 제품의특성에따라설정한다. 3.2.P.5.2. 시험방법 설정된시험항목에대한시험방법을기재한다. 공정서에수재된경우에는이를근거로기재한다. 시험결과가제품출하전에나오는지여부에대해기재한다

99 [ 세포치료제 - 치료적탐색임상시험 ] 시험결과가제품출하후에부적합으로나오는경우, 임상시험계획서에보고방법및 조치방법을설정하고, 그에따라보고및조치하여야한다. 3.2.P.5.3. 시험방법의밸리데이션 식품의약품안전청에서인정하는공정서및공인된시험방법이아닌경우시험방법에대한 밸리데이션자료를가능한범위내에서제출한다. 3.2.P.5.4. 뱃치분석 임상시험용의약품의뱃치에대한정보 ( 뱃치번호, 뱃치크기, 제조원, 제조일, 생산목적등 ) 및뱃치에대한시험결과를요약된표로작성하고, 시험성적서 (CoA) 를제출한다. 3.2.P.5.5. 불순물의특성 3.2.S.3.2. 불순물 항에기재되지않은추가적인불순물이있는경우이에대해간략히 기재한다. 3.2.P.5.6. 기준설정근거 기준설정근거에대해기재한다. 근거자료로서뱃치시험결과등을포함한실측치를요약표등으로제출한다. 3.2.P.6. 표준품또는표준물질 해당사항이있는경우기재한다. 시험에사용된표준품또는표준물질에대해기재하고설정근거, 제조방법, 품질관리시험결과및관리방안에대한자료를제출한다. 다만 3.2.S.5. 표준품및표준물질 항에기재된표준품또는표준물질의경우생략할수있다. 3.2.P.7. 용기및포장 임상시험용의약품을보관하는데사용되는용기의재료, 크기 ( 용량 ) 및규격 ( 약전, ISO, 의료기기등 ) 에대해서기재한다

100 [ 세포치료제 - 치료적탐색임상시험 ] 3.2.P.8. 안정성 안정성시험항목및시험방법에대해기재하고, 뱃치정보 ( 뱃치번호, 뱃치크기, 제조일, 제조원, 공정버전, 제형등 ) 및시험결과를요약된표로제출한다. 장기보존시험결과가요구되며, 최소3롯트에대해서시험하여야하며, 이결과에따라사용기한 ( 유효기간 ) 을설정한다. 위약또는대조약 위약또는대조약을사용할경우원료약품및그분량, 제조원, 구조결정물리화학적생물학적성질에관한자료 ( 제조방법, 기준및시험방법, 품질관리시험결과, 안정성자료등 ) 를제출한다. 다만, 위약또는대조약을구매하여사용하는경우일부자료를생략할수있다

101 [ 세포치료제 - 치료적확증임상시험 ] 치료적확증임상시험 치료적확증임상시험단계에서임상시험용의약품의품질에대한자료는장기투여에따른피험자의안전성을안정적으로확보하는데주안점을두고작성되어야하며각항에서치료적탐색임상시험 (2상) 승인이후변경되거나추가된사항을기재한다. A. 원료의약품 3.2.S.1. 일반정보 원료의약품의물리화학적및생물학적성질에대한간략한기술및이에대한근거자료를제출한다. 3.2.S.1.1. 명칭 주성분이되는세포또는원료의약품의명칭을기재한다. 3.2.S.1.2. 구조 해당사항이있을경우구조, 구성성분에대한정보를기재하고, 근거자료를제출한다. 3.2.S.1.3. 일반적특성 주성분의생물학적, 물리화학적특성을및기타중요한특성에대해기재한다. 3.2.S.2. 제조 3.2.S.2.1. 제조원 제조및시험에관한모든사업소또는시설에해당하는제조원및수탁업소의명칭, 주소, 책임부과범위를기재한다. 3.2.S.2.2. 제조공정및공정관리 제조방법에대해아래사항을포함하여단위공정별로기재한다. 공정중관리 (IPC, In-Process Control) 등이포함된제조공정도를제출한다. 원료의약품뱃치의크기및생산규모에대한정보를아울러기재한다

102 [ 세포치료제 - 치료적확증임상시험 ] 1) 세포준비 1 세포채취, 가공, 배양조건에관한자료 - 수집되는세포의부피및세포수를기재하여야한다. 기계적, 효소적분해과정을기술하고, 세포수집장치나분리장치 ( 예.density gradients, magnetic beads, FACS 등 ) 에대해서도기재한다. 세포배양시스템 ( 에. flasks, bag) 에대해서기재하고, open system인지 closed system인지기재한다. 공정중관리 (IPC, In-Process Control) 도포함한다. 2 방사선조사 ( 해당사항이있는경우 ) - 자가유래세포치료제나동종유래세포치료제가환자투여전에 irradiation된다면, 세포가복제 ( 증식 ) 불능상태가되지만, 고유특성은그대로유지된다는것을설명할수있는근거자료를제출하여야한다. cell irradiator source에대한 calibration 자료도제출하여야한다. 3 최종수집 - 최종수집과정에대한상세자료를제출하여야한다. 최종제형전에원심분리과정이있다면, 세척조건과사용되는용액에대해기술하여야한다. 최종제품이동결보관된다면이에대한자료도제출해야한다. 최종제품이보관되면, 보관조건및보관기간과이에대한근거자료도함께제출해야한다. 2) 제조시간및중간보관시간 - 세포채취부터수집까지걸리는대략적인시간을기재한다. 공정중관리시험을설정하기위하여, 각단계의제한시간을아는것이중요하다. 세포가동결보관된다면, 이에따른안정성자료를제출해야한다. 원료의약품의운송이있다면, 운송시간및조건에대해서도기재하여야한다. 3) 최종제형화, 충전, 저장, 운반 ( 출하 ) - 첨가제 ( 예.growth factor, human serum albumin) 최종제품의제형화에대해기재하여야한다. 각구성성분의유래, 제조원 / 공급처, 농도를기재하고, 완제의약품의세포농도를기재한다. 만일최종완제품이동결된상태로투여장소로운송된다면, 운송방법과운송중안정성에대한자료를제출해야한다. 또한해동후 consistent results를보여주는자료를제출하여야한다. 3.2.S.2.3. 원료관리

103 [ 세포치료제 - 치료적확증임상시험 ] 제조에사용하는세포, 세포동결, 세포은행, 시약의목록을제출하고아래항목에대한정보 를기재한다. (1) 세포 1) 주성분의세포에대해서는아래의사항을상세히문서화한다. 줄기세포치료제의경우, 세포의출처, 기증자적합성자료등원료물질에관한추가적인자료가요구될수있다. - 세포의출처 : 조직및세포의종류 ( 예 ; 피부조직, T-세포등 ) - 가동화방법 : 세포를가동화 (mobilization), 활성화하기위한 in vivo 방법 ( 예 ; GM-CSF 투여 ) 여부및상세설명 - 수집방법 : 세포를얻기위한과정 ( 예 : 수술, 분리반출방법및기구, 백혈구분반술등 ), 수집한시설의이름및위치, 수집한시설에서제조원으로부터운송된다면, 운송조건에관한자료 - 기증자적합성자료 : 기증자적합성자료란기증자가위해요소나전염가능한질병등으로부터안전하다는것을보여주는자료를말한다. 1 자가유래세포치료제자가유래세포치료제의경우기증자적합성자료가필수적으로요구되지는않는다. 그러나기증자 ( 환자 ) 에존재할수있는병원균이전염가능성이있는지판단하여야하고, 전염가능성이있다면, 기증자 ( 환자 ) 가그병원균에반응성이있는지문서화하여야한다. 또한해당환자이외의사람에전염되는것을방지하기위하여경고지침을기술하여야한다. 2 동종유래세포치료제동종유래세포치료제의경우에기증자적합성검사를실시하여야한다. ( HIV I/II, HBV, HCV, 전염성해면상뇌증 (TSE : screening only), 매독 (Treponema pallidum), HTLV I/II (viable, leukocyte-rich cells의경우에해당함 ), CMV (viable, leukocyte-rich cells의경우에해당함 ) ) 필요시, 다형성검사 (polymorphism typing) 과조직적합성검사 (HLA typing) 자료가요구될수있다. 제대혈이나그외산모유래조직이사용되거나신생아 (0-27일) 의경우, 산모의적합성자료로대신할수있다. 기증자적합검사방법을상세히기술하여야하고, 기증자의혈청학적, 진단학적, 임상적자료를함께기술하여야한다

104 [ 세포치료제 - 치료적확증임상시험 ] 2) 최종제품에포함되지는않으나제조과정에이용되는세포가있을경우기원, 출처, 참고문헌, 구입처, 배양조건, 보관조건등모든관리기록을기재하며, 위의세포들중이종세포가포함되거나세포은행과정이포함될경우이에관한상세내용을기재한다. (2) 세포동결 세포치료제생산을위해채취한혈액이나세포를일정기간동결보존하여 사용하는경우는 세포은행에해당하지않고, 세포동결에해당한다. 이때에는아래의자료를제출한다. - 동결보존과정 : 세포의동결및해동과정, 동결안정화제, 단일롯트로저장된바이알 수, 보관용기, 저장조건등 - 동결보존과정및기간동안의안정성시험자료 : 무균, 마이코플라스마, 세포생존율, 세 포수등에대해안정성시험을실시하고, 타당한동결보존기간을정할수있다. (3) 세포은행 1) 각마스터세포은행 (MCB, Master Cell Bank) 및생산세포은행 (WCB, Working Cell Bank) 의유래, 기원, 특성, 안전성, 안정성에관한자료, 제조및보존, 관리시스템및시험빈도등세포은행전반에관련된사항과정보를기재한다. 1 마스터세포은행 MCB 기원, 유래특성분석 ( 안전성, 확인, 순도, 안정성등 ) 자료를포함한아래의자료를제출하여야한다. - 세포의기원및내력에관한자료 - 세포은행과정 : 세포은행제조과정, 세포의동결및해동과정, 동결안정화제, 단일롯트로저장된바이알수, 보관용기, 저장조건등 - 세포은행의동결유효기간에대한자료 - 미생물학적안전성 : 무균, 마이코플라스마, 외래성바이러스부정시험 (in vitro, in vivo) 등을실시하여특정병원균 (CMV, HIV-1&2, EBV, B19, HBV, HCV 등을포함 ) 으로부터안전하다는자료를제출하여야한다. 세포주가소또는돼지유래시약 ( 예, 혈청, 혈청유

105 [ 세포치료제 - 치료적확증임상시험 ] 래물질, 트립신 ) 에노출된다면, 소또는돼지유래인자에대한시험도실시하여야한다. - 세포의확인 : 세포주의물리화학적특성에관한자료 ( 예. 표현형, 유전자형, 그외특정마커 ) - 순도 : 목적세포외의유입될수있는세포의동정및함량에관한자료 - 세포은행의목적세포의활성 ( 예. 활성화된림프구, 도파민분비, 인슐린분비 ) 과세포의성숙화 ( 예. 수지상세포 ) 가최종제품의치료적활성과관련이있다면, 해당자료를제출하여야한다. - 제품안전성에필수적인과정에관한자료 * 세포배양배지, 제조에사용되는모든시약및물질에관한자료 (COA 포함 ) * MCB의동결, 보관, 해동에관한자료 ( 세포농도, 동결바이알수, 보관온도, 세포은행위치 ) * 동결보관후 MCB의유전적, 표현형적안정성, 세포생존율 : 임상시험진행중에해당세포은행의생산종결세포에대해서 1 번만수행하도록한다. 통상임상개발후반기에수행되며, 품목허가시자료로서제출한다. 2 생산세포은행 (WCB, Working Cell Bank) WCB는 MCB의한개이상의바이알로부터유래된다. MCB-WCB의두단계의시스템을가지고있다면, WCB에대해서는아래의자료가요구된다. - 외래성바이러스부정시험 (in vitro) - 무균시험 - 마이코플라스마부정시험 - 최소한의확인시험 ( 예, 서던블랏, 유세포분석 ) 3 생산종결세포 (EPC, End of Production Cell) : 세포의확인, 외래성미생물부정시험등 2) 세포은행은백업시스템을갖추고있어야하며, 기본적으로 MCB는생산장소와는다른보관소에서동일한보관조건으로백업하기를권장하며이에대한설명이필요하다. WCB는 MCB로부터표준작업지침서에따라서다시제조가가능하기때문에백업을하지않을수도있다

106 [ 세포치료제 - 치료적확증임상시험 ] 3) 각세포은행은출입이통제되는안전한장소에보관하며보관장비의온도모니터링은 실시간으로이루어지도록구성하고이상발생시즉시조치가가능하도록연락체계를구 축할것을권장하며관련사항을간단히기재한다. (4) 시약 - 우태자혈청, 트립신, 분해효소 (collagenase, DNAse 등 ), 성장인자, 싸이토카인, 단클론항체, 항생제, 세포분리기구들, 배지및배지의조성등, 세포의성장, 분화, 선택, 정제또는기타제조에필수적인단계에사용되지만, 최종제품에포함되어있지않은모든성분들을포함한다. 1 제조에사용된시약의도표화 : 제조에사용된모든시약을목록화하고각각의시약에대해아래사항을포함하여기재한다. - 제조공정중사용단계및시약의농도 - 공급원및판매자 - 인체유래성분 : 사람알부민혈청을사용하였다면, 적합한혈청사용여부확인 ( 혈액은행, 혈액기증자평가 ), 제품의허가여부확인및임상시험용인지연구용인지를확인하고 CoA 또는기증자와시약에대한시험정보제공 - 돼지유래성분 : 돼지의파보바이러스가제품에혼입되지않았음을증명 (CoA 또는돼지유래성분에대한시험성적서 ) - 반추동물유래성분 : 소원료, 원료의 source, 소의출생, 성장및도살된지역에관한정보, 동물성사료를섭취했을가능성이높은경우이에관련된정보확인또는 TSE 미감염을입증할수있는증명서를제출 - 시약의품질 : 가능한허가된임상용등급의시약을사용할것이권장됨 - 연구등급의시약을사용하는경우 : 기원, 안전성및성능 (performance) 을증명할수있는자료 (CoA 등 ) 를제출한다. 연구등급의시약을사용할경우시약의안전성과품질을보증하기위해서추가적인시험이요구될수있다. [ 추가적인시험의예 : 안전성 ( 무균, 엔도톡신, 마이코플라스마, 외래성오염물질 ), 기능분석, 순도, 잠재적인위험물질을제거하는잔류용매시험등의기타분석시험 ]

107 [ 세포치료제 - 치료적확증임상시험 ] 2 항생제 - 페니실린과같은 beta-lactam계항생제에과민반응을일으키는환자들이있기때문에, 제조과정중사용하지않도록권장한다. 만약사용되었다면, 사용근거와과민반응방지하기위한경고를문서화하여야한다 ( 최종제품에서의제거여부, 만약사용할경우투여환자에서피부반응검사등을통한잠재적과민성확인, 경고문을통한고지등 ). 3 최종제품에서의제거확인시험 ( 잔류물시험 ) - 독성이알려져있거나가능성이있는시약에대해서완제의약품에서잔류물시험을실 시하여야한다. 관련시험방법에대해상세기술하여제출하여야한다. 3.2.S.2.4. 주요공정관리 제조공정중제품의품질과안전성에크게영향을미칠수있는주요공정에대한정보및주요공정의공정중관리 (IPC) 에대한시험항목, 허용기준및시험방법을아래의사항을고려하여설정하고관련자료를제출한다. 주요공정에대한타당성자료를제출한다. 3.2.S.2.5. 공정밸리데이션및평가 치료적확증임상시험단계에서는해당자료의제출을생략할수있다. 3.2.S.2.6. 제조공정개발 치료적탐색임상시험단계와비교하여제조공정에변경사항이있는경우변경대비표와변경사유를제출한다. 필요시변경전 후공정간의비교동등성을입증하는자료를제출한다. 제조방법변경에따른비교동등성과관련된자세한사항은 생물의약품의제조방법변경에따른비교동등성평가가이드라인 " 을참고할수있다. 3.2.S.3. 특성 3.2.S.3.1. 구조및기타특성

108 [ 세포치료제 - 치료적확증임상시험 ] 원료의약품및목적산물의일반적성질, 구조, 물리화학적특성및생물학적특성등에대한자료를아래사항을포함하여상세히기재한다. - 구조 : 세포의형태, 세포이외의주성분이있을경우해당성분의구조등에관한자료 - 생물학적특성분석 : 동물을사용한생물학적분석, 세포에기반한생물학적분석. 생체외의생화학적분석등생물학적활성에대한자료 - 면역학적특성분석 : ELISA. ELIsopt assay, western bot 및세포또는조직의면역염색등 - 줄기세포치료제의경우, 유전적안정성자료등종양형성에대한특성분석자료및세포의분화정도를확인할수있는마커에대한자료등 3.2.S.3.2. 불순물 제조공정및원료의약품관련불순물에대한정보를상세히기재한다. 이전단계의생산뱃치시험결과및안정성시험자료에근거하여관련불순물의허용기준을설정한다. 3.2.S.4. 원료의약품의관리 3.2.S.4.1. 기준 원료의약품에대해아래항목을포함하여시험항목및확정된허용기준을기재한다. 또한이전단계에설정된기준이현재단계에적합한지검토가이루어져야한다. - 성상 - 무균시험 - 마이코플라스마부정시험 - 엔도톡신시험 - 외래성바이러스부정시험 : 제품의특성에따라시험주기를설정한다. - 총세포수측정시험 - 세포생존율시험 - 확인 - 순도 - 역가 ; 생물학적활성시험이권장되며, 줄기세포치료제인경우분화능또는작용기전바이오마커등이고려되어야한다

109 [ 세포치료제 - 치료적확증임상시험 ] - 동결세포은행 : 제품의특성에따라설정한다. 3.2.S.4.2. 시험방법 설정된시험항목에대한시험방법을상세히기재한다. 공정서에수재된경우에는이를근거로기재한다. 시험결과가제품출하전에나오는지여부에대해기재한다. 시험결과가제품출하후에부적합으로나오는경우, 임상시험계획서에보고방법및조치방법을설정하고, 그에따라보고및조치하여야한다. 3.2.S.4.3. 시험방법의밸리데이션 식품의약품안전청에서인정하는공정서및공인된시험방법이아닌경우시험방법에대한밸리데이션자료를제출한다. 밸리데이션자료는요약된형태로제출할수있다. 3.2.S.4.4. 뱃치분석 원료의약품의뱃치에대한정보 ( 뱃치번호, 뱃치크기, 제조일, 제조원, 생산목적등 ) 및뱃치에대한시험결과를요약된표로작성하고, 시험성적서 (CoA) 를제출한다. 필요시시험기초자료 (raw data) 를제출한다. 3.2.S.4.5. 기준설정근거 기준설정근거에대한타당성자료를제출한다. 근거자료로서뱃치시험결과등을포함한실측치를요약표등으로제출한다. 3.2.S.5. 표준품또는표준물질 해당사항이있는경우기재한다. 시험에사용된표준품또는표준물질에대해기재하고설정근거, 제조방법, 품질관리시험결과및관리방안에대한자료를제출한다. 3.2.S.6. 용기및포장

110 [ 세포치료제 - 치료적확증임상시험 ] 원료의약품을보관하는데사용되는용기의재료, 크기 ( 용량 ) 및규격 ( 약전, ISO, 의료기기 등 ) 에대해서기재한다. 3.2.S.7. 안정성 안정성시험항목및시험방법에대해간략히기재하고, 뱃치정보 ( 뱃치번호, 뱃치크기, 제조일, 제조원, 공정버전, 제형등 ) 시험결과를요약된표로제출한다. 장기보존시험결과가요구되며, 최소 3롯트에대해서시험하여야하며, 이결과에따라사용기한 ( 유효기간 ) 을설정한다

111 [ 세포치료제 - 치료적확증임상시험 ] B. 임상시험용의약품 3.2.P.1. 임상시험용의약품의개요와조성 임상시험용의약품의주성분과첨가제에대하여단위용기 ( 질량또는용량 ) 중원료약품의 배합목적, 성분명, 규격, 분량, 단위를기재한다. 3.2.P.2. 개발경위 임상시험용의약품의제형선택이유를포함하여개발경위를기재한다. 치료적탐색임상시험단계와비교하여제형, 제조공정등의변경사항이있는경우변경대비표와변경사유를제출한다. 필요시변경전 후공정간의비교동등성을설명하는자료를제출한다. 제조방법변경에따른비교동등성과관련된자세한사항은 생물의약품의제조방법변경에따른비교동등성평가가이드라인 " 을참고할수있다. 3.2.P.3. 제조 3.2.P.3.1. 제조원 임상시험용의약품의제조및시험에관한모든사업소또는시설에해당하는제조원및수탁업소의명칭, 주소, 책임부과범위를기재한다. 3.2.P.3.2. 뱃치조성 뱃치조성은제조과정에서사용되는원료의약품및첨가제의모든조성, 과다투입량을 포함하여뱃치당분량, 규격을기재한다. 3.2.P.3.3. 제조공정및공정관리 제조방법에대해제형화, 여과, 충전, 포장, 저장및출하를포함하여단위공정별로상세히기재하고공정중관리 (IPC) 등이기재된공정중검사 (IPC) 등이기재된제조공정도를제출한다. 뱃치의크기및생산규모에대한정보를기재한다. 제조공정중사용된시약, 용매및기기등이포함되도록작성한다

112 [ 세포치료제 - 치료적확증임상시험 ] 3.2.P.3.4. 주요공정관리 제조공정중제품의품질과안전성에크게영향을미칠수있는주요공정에대한정보및 공정중관리 (IPC) 에대한사항을기재한다. 3.2.P.3.5. 공정밸리데이션및평가 치료적확증임상시험단계에서는해당자료의제출을생략할수있다. 3.2.P.4. 첨가제관리 첨가제는완제의약품에포함되는주성분이외의물질 ( 예. human serum albumin, Dimethyl Sulfoxide (DMSO)) 을말한다. 사용되는모든첨가제에대한목록을제출하고, 농도및유래를기재한다. 그외품질관련자료는사용되는 3.2.S.2.3. 원료관리 (4) 시약 에필요한자료에준해서제출한다. 3.2.P.4.1. 기준 첨가제에대한기준을간략히기재한다. 3.2.P.4.2. 시험방법 설정된시험항목에대한시험방법을기재한다. 공정서에수재된경우에는이를근거로 기재한다. 3.2.P.4.3. 시험방법의밸리데이션 치료적확증임상시험단계에서는해당자료의제출을생략할수있다. 3.2.P.4.4. 기준설정근거 기준설정근거에대해간략히기재한다. 3.2.P.4.5. 사람또는동물유래첨가제 동물또는사람유래의첨가제를사용할경우잠재적오염에대한위해평가정보를아래

113 [ 세포치료제 - 치료적확증임상시험 ] 항목을포함하여제출한다. 1) 전염성해면상뇌증 (TSE, Transmissible Spongiform Encephalopathy) 에대한정보 2) 바이러스안전성 3) 기타외래성물질 (adventitious agents) 의관리에대한정보 3.2.P.4.6. 새로운첨가제 임상시험용의약품에처음으로사용되거나새로운투여경로로사용되는첨가제에대해서는안전성을입증하는자료 ( 비임상시험및임상시험자료 ) 및제조, 특성, 품질관리, 배합목적및용도에대한사항을 3.2.S. 원료의약품 항의양식에따라기재한다. 3.2.P.5. 완제의약품의관리 3.2.P.5.1. 기준 임상시험용의약품에대해아래항목을포함하여시험항목및확정된허용기준을기재한다. 또한이전단계에설정된기준이현재단계에적합한지검토가이루어져야한다. - 성상 - 무균시험 - 마이코플라스마부정시험 - 엔도톡신시험 - 외래성바이러스부정시험 : 제품의특성에따라시험주기를설정한다. - 총세포수측정시험 - 세포생존율시험 - 확인 - 순도 - 역가 - 동결세포은행 : 제품의특성에따라설정한다. 3.2.P.5.2. 시험방법 설정된시험항목에대한시험방법을기재한다. 공정서에수재된경우에는이를근거로기재한다. 시험결과가제품출하전에나오는지여부에대해기재한다

114 [ 세포치료제 - 치료적확증임상시험 ] 시험결과가제품출하후에부적합으로나오는경우, 임상시험계획서에보고방법및 조치방법을설정하고, 그에따라보고및조치하여야한다. 3.2.P.5.3. 시험방법의밸리데이션 식품의약품안전청에서인정하는공정서및공인된시험방법이아닌경우시험방법에대한밸리데이션자료를제출한다. 밸리데이션자료는요약된형태로제출할수있다. 3.2.P.5.4. 뱃치분석 임상시험용의약품의뱃치에대한정보 ( 뱃치번호, 뱃치크기, 제조원, 제조일, 생산목적등 ) 및뱃치에대한시험결과를요약된표로작성하고, 시험성적서 (CoA) 를제출한다. 필요시시험기초자료 (raw data) 를제출한다. 3.2.P.5.5. 불순물의특성 '3.2.S.3.2. 순도 ' 항에기재되지않은추가적인불순물이있는경우이에대해간략히 기재한다. 3.2.P.5.6. 기준설정근거 기준설정근거에대해상세히기재한다. 근거자료로서뱃치시험결과등을포함한실측치를요약표등으로제출한다. 3.2.P.6. 표준품또는표준물질 해당사항이있는경우기재한다. 시험에사용된표준품또는표준물질에대해기재하고설정근거, 제조방법, 품질관리시험결과및관리방안에대한자료를제출한다. 다만 3.2.S.5. 표준품및표준물질항에기재된표준품또는표준물질의경우생략할수있다. 3.2.P.7. 용기및포장

115 [ 세포치료제 - 치료적확증임상시험 ] 임상시험용의약품을보관하는데사용되는용기재료의선택, 습기와빛으로부터보호, 직접용기구성성분과의약품과의적합성, 직접용기구성재료의안전성, 성능에대해서 기재한다. 3.2.P.8. 안정성 안정성시험항목및시험방법에대해간략히기재하고, 뱃치정보 ( 뱃치번호, 뱃치크기, 제조일, 제조원, 공정버전, 제형등 ) 시험결과를요약된표로제출한다. 장기보존시험결과가요구되며, 최소 3롯트에대해서시험하여야하며, 이결과에따라사용기한 ( 유효기간 ) 을설정한다. 위약또는대조약 위약또는대조약을사용할경우원료약품및그분량, 제조원, 구조결정물리화학적생물학적성질에관한자료 ( 제조방법, 기준및시험방법, 품질관리시험결과, 안정성자료등 ) 를제출한다. 다만, 위약또는대조약을구매하여사용하는경우일부자료를생략할수있다

116 제 4 부 백신

117 [ 백신 - 임상시험전반 ] 임상시험전반 A. 원료의약품 3.2.S.1. 일반정보 3.2.S.1.1. 명칭 아래항목에대한명칭중하나이상을기재한다. - 생물학적명칭 (strain 또는 clone designation) - 공정서수재품목은그수재명 - 회사또는실험실코드 - 화학명 ( 가능한경우 ) - 국제일반명칭 (INN, International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances) - 기타 nonproprietary name 3.2.S.1.2. 구조 원료의약품이균주또는바이러스주로부터유래한경우, 분류학적형태, 구조등을모식도나전자현미경사진등을이용하여기재한다. 무독화 (inactivated or killed) 및약독화 (attenuated) 한경우, 가능하다면주성분의유전자형 ( 최소항원유전자포함 ) 에대하여기재한다. 정제단백질항원백신, 정제다당류백신, 다당류-단백질접합백신의경우항원성분의구조를기재한다. 3.2.S.1.3. 일반적특성 원료의약품의물리화학적특성, 생물학적특성및기타중요한특성에대해기재한다. 3.2.S.2. 제조 3.2.S.2.1. 제조원 제조및시험에관한모든사업소또는시설에해당하는제조원및수탁업소의명칭, 주소, 책임부과범위를기재한다

118 [ 백신 - 임상시험전반 ] 3.2.S.2.2. 제조공정및공정관리 제조방법에대해아래사항을포함하여단위공정별로기재하고, 주요공정에대한공정중관리 (IPC, In-Process Control) 등이포함된제조공정도를제출한다. 각단위공정별로생산규모를기재하고, 제조에사용된원료, 시약, 용매, 장비및기기, 반응조건과주요공정에대한공정중관리 (IPC) 항목등을포함하여순차적으로기재한다. 1) 뱃치에대한정의및뱃치크기 2) 배양및회수 - 배양배지조성및배양방법 - 배양스케일 - 회수 ( 풀링포함 ) 방법 - 공정중검사등 3) 정제 ( 변형반응포함 ) - 정제방법 ( 칼럼, 원심분리, 여과등 ) - 정제방법설정근거 - 중간체및불순물관리 - 공정중검사등 4) 필요시불활화또는무독화과정 - 불활화또는무독화방법 - 설정근거및불활화제등설명 - 공정중검사를포함한공정관리방법 5) 충전, 저장및출하 - 충전방법및용기 ( 재질, 크기등 ) - 저장조건및관리방법등 3.2.S.2.3. 원료관리 제조에사용하는원료물질 ( 생물유래물질포함 ), 출발물질 ( 균주또는바이러스주의기원 ), 용매, 시약등의목록을작성하고아래항목에대한정보를기재한다. 1) 원료물질 ( 또는원재료 ) 1 시약, 용매등 - 배지성분, 시약, 용매, 촉매, 칼럼의수지등제조에사용된원료물질에대한목록을

119 [ 백신 - 임상시험전반 ] 작성하고이에대한관리방법 ( 규격등 ) 을기재한다. 2 생물유래물질 - 생물유래물질 ( 예 : 혈청, 효소, 돼지인슐린, 트립신, 항체등 ) 의경우, 목록작성및품질관리방법이외에사용적합성과안전성에대한정보를기재한다. 필요시제조원으로부터 CoO(Certificate of Origin) 또는 CoS(Certificate of Suitability) 를제출한다. 2) 출발물질제조에사용된주원료 ( 균주, 바이러스주, 세포주등 ) 에대한목록을작성하고이에대한관리방법 ( 시험항목, 기준등 ) 을기재한다. 1 균주 ( 또는바이러스주 ) - Seed lot 시스템 - 균주의기원 ( 환자에서분리한경우환자의약력및병력등자료, 약독화한경우약독화방법, 유전적으로변형한경우변형방법 ) - 균주의계대및계대력정보 - 균주의특성분석자료등 - 관리방법 2 세포주 - Cell bank 시스템 - 세포의기원 ( 사람또는동물종등 ) - 수집방법에관한자료 ( 환자의병력, 분리방법, 분양에관한자료등 ) - 세포주의계대및계대력정보 - 세포주의특성분석자료등 - 관리방법 - 동물유래세포의경우외래성오염물질에대한고려 3 동물 ( 부화란포함 ) 을사용하는경우동물의유래, 사육, 구매, 관리등 3.2.S.2.4. 주요공정및중간체관리 제조공정중제품의품질과안전성에크게영향을미칠수있는주요공정에대한정보및 공정중관리 (IPC) 에대한사항을기재한다. 3.2.S.2.5. 공정밸리데이션및평가

120 [ 백신 - 임상시험전반 ] 해당자료의제출을생략할수있다. 다만, 무독화또는불활화, 바이러스오염에대한제거나불활화공정이있는경우에는주 요공정에대한타당성자료또는밸리데이션자료를제출한다. 3.2.S.2.6. 제조공정개발 이전단계와비교하여제조공정에변경사항이있는경우, 변경대비표와변경사유를제출한다. 필요시변경전 후공정간의상관관계를설명하는자료를제출한다. 3.2.S.3. 특성 3.2.S.3.1. 구조및기타특성 원료의약품의일반적성질, 구조, 물리화학적특성및생물학적특성등에대한자료를임상시험진행단계에따라아래사항을포함하여적절히기재한다. - 형태학적특성 ( 예 : 전자현미경사진등 ), 생화학적특성, 증식특성, 유전학적특성 ( 주요항원의유전자염기서열분석자료, 유전학적안정성자료등 ), 면역학적표현형에관한자료를기재한다. 특히약독화된경우에는약독화과정에관한자료및야생형과약독화균주간의비교분석자료가포함된다. - 물리 화학적성질은분광학적성질 ( 자외선흡수스펙트럼등 ), 전기영동적성질, 등전점 ( 설탕밀도구배, 등전점전기영동등 ), 분자량 (SDS-폴리아크릴아마이드겔분석, 겔여과크로마토그래프양상, 초원심분리등 ), 액체크로마토그래프양상등이포함된다. - 면역화학적성질은항원 항체반응을활용한분석자료가포함된다. - 생물학적성질은생물학적활성 ( 항체농도의존적양전율 ), 함량, 순도 ( 비활성 ) 등이포함된다. 3.2.S.3.2. 순도 [ 임상약리시험 / 치료적탐색임상시험 ] 제조공정및원료의약품관련불순물에대한정보를기재한다. 다만, 독성이있는것으로알려진불순물의경우상한기준 (upper limit) 을설정하고근거를기재한다

121 [ 백신 - 임상시험전반 ] [ 치료적확증임상시험 ] 제조공정및원료의약품관련불순물에대한정보를기재하고, 이전단계의생산뱃치시험결과에근거하여허용기준을설정한다. 다만, 독성이있는것으로알려진불순물의경우상한기준 (upper limit) 을설정하고근거를기재한다. 3.2.S.4. 원료의약품의관리 3.2.S.4.1. 기준 [ 임상약리시험 / 치료적탐색임상시험 ] 원료의약품에대한확인, 순도및생물학적활성시험을포함하여시험항목및허용기준을기재한다. 확정된기준일필요는없으나예비기준의설정이요구된다. [ 치료적확증임상시험 ] 원료의약품에대한확인, 순도및생물학적활성시험을포함하여시험항목및허용기준을 기재한다. 3.2.S.4.2. 시험방법 [ 임상약리시험 / 치료적탐색임상시험 ] 설정된시험항목에대한시험방법을간략히기재한다. 공정서에수재된경우에는이를근거로기재한다. [ 치료적확증임상시험 ] 시험항목에대한시험방법을상세히기재하고 ( 필요시 SOP 첨부 ), 공정서에수재된경우에 는이를근거로기재한다. 3.2.S.4.3. 시험방법의밸리데이션 [ 임상약리시험 ] 임상약리시험단계에서는해당자료의제출을생략할수있다. 다만, 안전성과관련된시험방법중공인된시험방법이아닌경우시험방법에대한타당성

122 [ 백신 - 임상시험전반 ] 자료를제출한다. [ 치료적탐색임상시험 ] 식약청에서인정하는공정서및공인된시험방법이아닌경우밸리데이션을수행한다. [ 치료적확증임상시험 ] 식약청에서인정하는공정서및공인된시험방법이아닌경우원칙적으로시험방법에대한밸리데이션자료를제출한다. 밸리데이션자료는요약된형태로제출할수있다. 3.2.S.4.4. 뱃치분석 [ 임상약리시험 / 치료적탐색임상시험 ] 원료의약품뱃치에대한정보 ( 뱃치번호, 뱃치크기, 제조일, 생산목적등 ) 및시험결과를요약된표로작성하고, 시험성적서 (CoA) 를제출한다. [ 치료적확증임상시험 ] 원료의약품뱃치에대한정보 ( 뱃치번호, 뱃치크기, 제조일, 생산목적등 ) 및시험결과를요약된표로작성하고, 시험성적서 (CoA) 를제출한다. 필요시시험기초자료 (raw data) 를제출한다. 3.2.S.4.5. 기준설정근거 기준설정근거에대해기재한다. 3.2.S.5. 표준품또는표준물질 시험에사용된표준품또는표준물질에대해기재하고분석결과를제출한다. 공인된표준품 ( 국제또는국가표준품 ) 이존재하는경우자사표준품을공인된표준품에대하여보정한다. 공인된표준품이없을경우시생산품을표준품으로설정할수있으며개발초기에자사표준품을설정하는것이권장된다

123 [ 백신 - 임상시험전반 ] 3.2.S.6. 용기및포장 원료의약품을보관하는데사용되는용기에대해서기재한다. 3.2.S.7. 안정성 제조공정중원료의약품을보관할경우, 안정성시험항목및시험방법에대해간략히기재하고뱃치정보 ( 생산일자, 공정버전, 제형등 ), 시험결과를요약된표로제출한다. 신청한기간에대한장기보존시험결과확보가어려울경우, 이전단계에서확보한장기보존시험자료와장기보존시험계획서를제출한다. 신청한기간및이전단계의장기보존시험결과확보가어려울경우, 해당임상시험단계생산규모의 1로트이상, 최소 3개월장기보존시험자료 ( 다만, 3시점확보 ) 와장기보존시험계획서를제출한다. 장기보존시험계획서에따른시험결과가부적합할때에는즉시식약청에보고하여야한다. 다만, 품목허가시에는생산규모로수행한안정성시험자료를제출하여야한다

124 [ 백신 - 임상시험전반 ] B. 임상시험용의약품 3.2.P.1. 임상시험용의약품의개요와조성 임상시험용의약품의주성분과첨가제에대하여명칭, 배합목적, 분량및규격을기재한다. 3.2.P.2. 개발경위 임상시험용의약품의제형선택이유를포함하여개발경위를기재한다. 이전단계와비교하여제형, 제조공정등의변경사항이있는경우, 변경대비표와변경사유를제출한다. 필요시변경전 후공정간의상관관계를설명하는자료를제출한다. 3.2.P.3. 제조 3.2.P.3.1. 제조원 임상시험용의약품의제조및시험에관한모든사업소또는시설에해당하는제조원및수탁업소의명칭, 주소, 책임부과범위를기재한다. 3.2.P.3.2. 뱃치조성 뱃치조성은제조과정에서사용되는원료의약품및첨가제의모든조성, 과다투입량을포 함하여뱃치당분량, 규격을기재한다. 3.2.P.3.3. 제조공정및공정관리 제조방법에대해제형화, 여과, 충전, 포장, 저장및출하등을포함하여단위공정별로기재하고, 공정중관리 (IPC) 등이포함된제조공정도를제출한다. 뱃치의크기및생산규모에대한정보를기재한다. 3.2.P.3.4. 주요공정및반제품관리 제조공정중제품의품질과안전성에크게영향을미칠수있는주요공정에대한정보및 공정중관리 (IPC) 에대한사항을기재한다

125 [ 백신 - 임상시험전반 ] 필요시공정중반제품에대한품질관리정보를기재한다. 3.2.P.3.5. 공정밸리데이션및평가 해당자료의제출을생략할수있다. 원칙적으로무균공정등주요공정에대한타당성자료또는밸리데이션자료를제출한다. 3.2.P.4. 첨가제관리 3.2.P.4.1. 기준 첨가제에대한기준을간략히기재한다. 3.2.P.4.2. 시험방법 설정된시험항목에대한시험방법을기재한다. 공정서에수재된경우에는이를근거로기 재한다. 3.2.P.4.3. 시험방법의밸리데이션 해당자료의제출을생략할수있다. 3.2.P.4.4. 기준설정근거 기준설정근거에대해간략히기재한다. 3.2.P.4.5. 사람또는동물유래첨가제 사람또는동물유래의첨가제를사용할경우잠재적오염에대한위해평가정보를아래항목을포함하여제출한다. 1) 전염성해면상뇌증 (TSE) 에대한정보 2) 바이러스안전성 3) 기타외래성물질의관리에대한정보 3.2.P.4.6. 새로운첨가제 임상시험용의약품에처음으로사용되거나새로운투여경로로사용되는첨가제에대해서는

126 [ 백신 - 임상시험전반 ] 안전성을입증하는자료 ( 비임상시험및임상시험자료 ) 및제조, 특성, 품질관리, 배합목 적, 용도등에대한사항을 '3.2.S. 원료의약품 ' 항의양식에따라기재한다. 3.2.P.5. 임상시험용의약품의관리 3.2.P.5.1. 기준 [ 임상약리시험 / 치료적탐색임상시험 ] 임상시험용의약품에대한확인, 순도및생물학적활성시험을포함하여시험항목및허용기준을기재한다. 확정된기준일필요는없으나예비기준의설정이요구된다. [ 치료적확증임상시험 ] 임상시험용의약품에대해확인, 순도및생물학적활성시험을포함하여시험항목및허용 기준을기재한다. 3.2.P.5.2. 시험방법 [ 임상약리시험 / 치료적탐색임상시험 ] 설정된시험항목에대한시험방법을간략히기재하고, 공정서에수재된경우에는이를근거로기재한다. [ 치료적확증임상시험 ] 시험항목에대한시험방법을상세히기재하고 ( 필요시 SOP 첨부 ), 공정서에수재된경우에 는이를근거로기재한다. 3.2.P.5.3. 시험방법의밸리데이션 [ 임상약리시험 ] 임상약리시험단계에서는해당자료의제출을생략할수있다. 다만, 안전성과관련된시험방법중공인된시험방법이아닌경우시험방법에대한타당성자료를제출한다. [ 치료적탐색임상시험 ]

127 [ 백신 - 임상시험전반 ] 식약청에서인정하는공정서및공인된시험방법이아닌경우밸리데이션을수행한다. [ 치료적확증임상시험 ] 식약청에서인정하는공정서및공인된시험방법이아닌경우원칙적으로시험방법에대한밸리데이션를제출한다. 밸리데이션자료는요약된형태로제출할수있다. 3.2.P.5.4. 뱃치분석 [ 임상약리시험 / 치료적탐색임상시험 ] 임상시험용의약품뱃치에대한정보 ( 뱃치번호, 뱃치크기, 제조일, 생산목적등 ) 및뱃치에대한시험결과를요약된표로작성하고, 시험성적서 (CoA) 를제출한다. [ 치료적확증임상시험 ] 임상시험용의약품뱃치에대한정보 ( 뱃치번호, 뱃치크기, 제조일, 생산목적등 ) 및시험결과를요약된표로작성하고, 시험성적서 (CoA) 를제출한다. 필요시시험기초자료 (raw data) 를제출한다. 3.2.P.5.5. 불순물의특성 '3.2.S.3.2 순도 ' 항에기재되지않은추가적인불순물이있는경우, 이에대해간략히기재한다. 필요시치료적확증임상시험이전에허용기준을설정한다. 3.2.P.5.6. 기준설정근거 기준설정근거에대해기재한다. 3.2.P.6. 표준품또는표준물질 시험에사용된표준품또는표준물질에대해기재하고분석결과를제출한다. 다만, 3.2.S.5. 표준품또는표준물질 항에기재된표준품또는표준물질의경우생략할수있다

128 [ 백신 - 임상시험전반 ] 3.2.P.7. 용기및포장 임상시험용의약품을보관하는데사용되는용기에대해서기재한다. 3.2.P.8. 안정성 안정성시험항목및시험방법에대해간략히기재하고뱃치정보 ( 생산일자, 공정버전, 제형등 ), 시험결과를요약된표로제출한다. 신청한기간에대한장기보존시험결과확보가어려울경우, 이전단계에서확보한장기보존시험자료와장기보존시험계획서를제출한다. 신청한기간및이전단계의장기보존시험결과확보가어려울경우, 해당임상시험단계생산규모의 1로트이상, 최소 3개월장기보존시험자료 ( 다만, 3시점확보 ) 와장기보존시험계획서를제출한다. 장기보존시험계획서에따른시험결과가부적합할때에는즉시식약청에보고하여야한다. 다만, 품목허가시에는생산규모로수행한안정성시험자료를제출하여야한다. 위약또는대조약 위약또는대조약을사용할경우원료약품및그분량, 제조원, 관리등에대해기재한다

129 제 5 부 혈장분획제제

130 [ 혈장분획제제 - 임상시험전반 ] 임상시험전반 A. 원료의약품 3.2.S.1. 일반정보 3.2.S.1.1. 명칭 아래항목에대한명칭중하나이상을기재한다. - 공정서수재품목은그수재명 - 회사또는실험실코드 - Chemical Abstract Service(CAS) 등록번호 - 국제일반명칭 (INN, International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances) - 기타일반명 3.2.S.1.2. 구조 원료의약품의분자구조적특징, 활성화되었을때의변화, 상대분자량등의정보를기재한다. 3.2.S.1.3. 일반적특성 원료의약품의물리화학적특성, 생물학적특성및기타중요한특성에대해기재한다. 3.2.S.2. 제조 3.2.S.2.1. 제조원 제조및시험에관한모든사업소또는시설에해당하는제조원및수탁업소의명칭, 주소, 책임부과범위를기재한다. 3.2.S.2.2. 제조공정및공정관리 제조방법에대해아래의사항을포함하여단위공정별로기재하고, 주요공정에대한공정중관리 (IPC, In-Process Control) 등이포함된제조공정도를제출한다. 뱃치의크기및생산규모에대한정보를기재한다

131 [ 혈장분획제제 - 임상시험전반 ] 1) 혈장의수집 - 혈장의종류, 풀링사이즈, 품질관리항목, 보관조건등을기재한다. 특수혈장을사용하는경우면역방법등혈장의생산경로를기재한다. 2) 분획및정제 - 해당공정의조건 ( 온도, 작업시간, ph 등 ) 및투입첨가물의명칭, 농도등을기재한다. - 분획및정제공정에투입한첨가물중공정후잔류량평가가필요한경우공정중관리 (IPC) 에관한정보를기재한다. - 바이러스제거 / 불활화공정은각각최소 1 단계이상을포함하도록공정도에표시한다. 3) 충전, 저장및출하 - 해당사항이있을경우, 원료의약품의충전 ( 충전량포함 ), 용기, 포장, 저장, 출하, 운반조건에관한사항을기재한다. 3.2.S.2.3. 원료관리 제조에사용하는혈장, 알코올, 계면활성제, 칼럼등의목록을작성하고아래항목에대한정보를기재한다. 1) 혈장 - 원료혈장에관한자료로서수집기관에관한정보, 채혈특성, 개별 / 수집혈장시험기관에관한정보, 품질관리를위한시험항목및시험방법, 혈장백및혈액보존액 ( 항응고제 ) 에관한정보, 운송방법, 보관온도, 부적합혈장에대한처리방법등분획용혈장마스터파일 (PMF, Plasma Master File) 에해당하는원료혈장에관한정보를제출한다. 분획용혈장마스터파일가이드라인 ( 생물의약품평가가이드 25, 2007) 을참고한다. 2) 시약 - 원료의품질평가를위한허용기준및시험방법에관한자료를제출한다. 사용된모든시약 ( 알코올, 계면활성제등 ), 용매, 칼럼등의목록을제출하고해당사항이있는경우아래의내용을기재한다. (1) 각물질이사용되는제조단계 (2) 사용된물질의등급 (3) 품질평가항목및기준 3) 동물유래원료 - 잠재적감염위험이있는동물유래물질을사용하는경우에는기원동물및사용부위

132 [ 혈장분획제제 - 임상시험전반 ] 를기재하여야하며, 반추동물유래성분의경우에는전염성해면상뇌증 (TSE, Transmissible Spongiform Encephalopathy) 감염을방지하기위한원료선택 ( 반추동물의원산국, 반추동물의연령등 ) 또는처리방법등을기재한다. 더불어원료의약품의제조방법및품질관리를위한시험항목및기준을기술하고외래성물질로부터안전함을증명한다. - 중간체를다른제조자로부터구매하는경우중간체의기준규격에대한기술및보관, 운송동안의안정성을확보할수있는정보를제출한다. 3.2.S.2.4. 주요공정및중간체관리 제조공정중제품의품질과안전성에크게영향을미칠수있는주요공정에대한정보및공정중관리 (IPC) 에대한사항을기재한다. 중간체를보관할경우저장조건을뒷받침하기위한안정성에관한자료를제출한다. 3.2.S.2.5. 공정밸리데이션및평가 해당자료의제출을생략할수있다. 다만, 바이러스제거 / 불활화등주요공정에대한타당성자료또는밸리데이션자료를제출한다. 혈장분획제제등바이러스검증평가가이드 ( 생물의약품평가가이드 20, 2006) 를참고한다. 3.2.S.2.6. 제조공정개발 이전단계와비교하여제조공정에변경사항이있는경우, 변경대비표와변경사유를제출한다. 필요시변경전 후공정간의상관관계를설명하는자료를제출한다. 3.2.S.3. 특성 3.2.S.3.1. 구조및기타특성 원료의약품의일반적성질, 구조, 물리화학적특성및생물학적특성등에대한자료를임상시험진행단계에따라아래사항을포함하여적절히기재한다. 1) 구조및조성

133 [ 혈장분획제제 - 임상시험전반 ] - 각제제에따른주요구성성분, 그외의부수적구성성분, 첨부용제의성분및각각의특성을기재한다. 2) 물리화학적성질 - 분광학적성질, 전기영동, 분자량, 크로마토그래피패턴등을이용한물리화학적특성을기재한다. 3) 면역학적성질 - ELISA, immunoglobulin binding assay 등을이용한면역학적특성을기재한다. 4) 생물학적성질 - 생물학적활성, 함량, 순도 ( 비활성등 ) 등을이용한생물학적특성을기재한다. 3.2.S.3.2. 순도 [ 임상약리시험 / 치료적탐색임상시험 ] 제조공정및원료의약품관련불순물에대한정보를기재한다. 다만, 독성이있는것으로알려진불순물의경우상한기준 (upper limit) 을설정하고근거를기재한다. [ 치료적확증임상시험 ] 제조공정및원료의약품관련불순물에대한정보를기재하고, 이전단계의생산뱃치시험결과에근거하여허용기준을설정한다. 다만, 독성이있는것으로알려진불순물의경우상한기준 (upper limit) 을설정하고근거를기재한다. 3.2.S.4. 원료의약품의관리 3.2.S.4.1. 기준 [ 임상약리시험 / 치료적탐색임상시험 ] 원료의약품에대한확인, 순도및생물학적활성시험을포함하여시험항목및허용기준을기재한다. 확정된기준일필요는없으나예비기준의설정이요구된다. [ 치료적확증임상시험 ]

134 [ 혈장분획제제 - 임상시험전반 ] 원료의약품에대한확인, 순도및생물학적활성시험을포함하여시험항목및허용기준을 기재한다. 3.2.S.4.2. 시험방법 [ 임상약리시험 / 치료적탐색임상시험 ] 설정된시험항목에대한시험방법을간략히기재한다. 공정서에수재된경우에는이를근거로기재한다. [ 치료적확증임상시험 ] 시험항목에대한시험방법을상세히기재하고 ( 필요시 SOP 첨부 ), 공정서에수재된경우에 는이를근거로기재한다. 3.2.S.4.3. 시험방법의밸리데이션 [ 임상약리시험 ] 임상약리시험단계에서는해당자료의제출을생략할수있다. 다만, 안전성과관련된시험방법중공인된시험방법이아닌경우시험방법에대한타당성자료를제출한다. [ 치료적탐색임상시험 ] 식약청에서인정하는공정서및공인된시험방법이아닌경우밸리데이션을수행한다. [ 치료적확증임상시험 ] 식약청에서인정하는공정서및공인된시험방법이아닌경우원칙적으로시험방법에대한밸리데이션자료를제출한다. 밸리데이션자료는요약된형태로제출할수있다. 3.2.S.4.4. 뱃치분석 [ 임상약리시험 / 치료적탐색임상시험 ] 원료의약품뱃치에대한정보 ( 뱃치번호, 뱃치크기, 제조일, 생산목적등 ) 및시험결과를요약된표로작성하고, 시험성적서 (CoA) 를제출한다

135 [ 혈장분획제제 - 임상시험전반 ] [ 치료적확증임상시험 ] 원료의약품뱃치에대한정보 ( 뱃치번호, 뱃치크기, 제조일, 생산목적등 ) 및시험결과를요약된표로작성하고, 시험성적서 (CoA) 를제출한다. 필요시시험기초자료 (raw data) 를제출한다. 3.2.S.4.5. 기준설정근거 기준설정근거에대해기재한다. 3.2.S.5. 표준품또는표준물질 시험에사용된표준품또는표준물질에대해기재하고분석결과를제출한다. 공인된표준품 ( 국제또는국가표준품 ) 이존재하는경우자사표준품을공인된표준품에대하여보정한다. 공인된표준품이없을경우시생산품을표준품으로설정할수있으며개발초기에자사표준품을설정하는것이권장된다. 3.2.S.6. 용기및포장 원료의약품을보관하는데사용되는용기에대해서기재한다. 3.2.S.7. 안정성 제조공정중원료의약품을보관할경우, 안정성시험항목및시험방법에대해간략히기재하고뱃치정보 ( 생산일자, 공정버전, 제형등 ), 시험결과를요약된표로제출한다. 신청한기간에대한장기보존시험결과확보가어려울경우, 이전단계에서확보한장기보존시험자료와장기보존시험계획서를제출한다. 신청한기간및이전단계의장기보존시험결과확보가어려울경우, 해당임상시험단계생산규모의 1로트이상, 최소 3개월장기보존시험자료 ( 다만, 3시점확보 ) 와장기보존시험계획서를제출한다. 장기보존시험계획서에따른시험결과가부적합할때에는즉시식약청에보고하여야한다. 다만, 품목허가시에는생산규모로수행한안정성시험자료를제출하여야한다

136 [ 혈장분획제제 - 임상시험전반 ] B. 임상시험용의약품 3.2.P.1. 임상시험용의약품의개요와조성 임상시험용의약품의주성분과첨가제에대하여명칭, 배합목적, 분량및규격을기재한다. 3.2.P.2. 개발경위 임상시험용의약품의제형선택이유를포함하여개발경위를기재한다. 이전단계와비교하여제형, 제조공정등의변경사항이있는경우, 변경대비표와변경사유를제출한다. 필요시변경전 후공정간의상관관계를설명하는자료를제출한다. 3.2.P.3. 제조 3.2.P.3.1. 제조원 임상시험용의약품의제조및시험에관한모든사업소또는시설에해당하는제조원및수탁업소의명칭, 주소, 책임부과범위를기재한다. 3.2.P.3.2. 뱃치조성 뱃치조성은제조과정에서사용되는원료의약품및첨가제의모든조성, 과다투입량을포 함하여뱃치당분량, 규격을기재한다. 3.2.P.3.3. 제조공정및공정관리 제조방법에대해제형화, 여과, 충전, 동결건조, 포장, 저장및출하등을포함하여단위공정별로기재하고, 공정중관리 (IPC) 등이포함된제조공정도를제출한다. 뱃치의크기및생산규모에대한정보를기재한다. 3.2.P.3.4. 주요공정및반제품관리 제조공정중제품의품질과안전성에크게영향을미칠수있는주요공정에대한정보및공정중관리 (IPC) 에대한사항을기재한다. 필요시공정중반제품에대한품질관리정보를기재한다

137 [ 혈장분획제제 - 임상시험전반 ] 3.2.P.3.5. 공정밸리데이션및평가 해당자료의제출을생략할수있다. 원칙적으로무균공정등주요공정에대한타당성자료또는밸리데이션자료를제출한다. 3.2.P.4. 첨가제관리 3.2.P.4.1. 기준 첨가제에대한기준을간략히기재한다. 3.2.P.4.2. 시험방법 설정된시험항목에대한시험방법을기재한다. 공정서에수재된경우에는이를근거로기 재한다. 3.2.P.4.3. 시험방법의밸리데이션 해당자료의제출을생략할수있다. 3.2.P.4.4. 기준설정근거 기준설정근거에대해간략히기재한다. 3.2.P.4.5. 사람또는동물유래첨가제 사람또는동물유래의첨가제를사용할경우잠재적오염에대한위해평가정보를아래항목을포함하여제출한다. 1) 전염성해면상뇌증 (TSE) 에대한정보 2) 바이러스안전성 3) 기타외래성물질의관리에대한정보 3.2.P.4.6. 새로운첨가제 임상시험용의약품에처음으로사용되거나새로운투여경로로사용되는첨가제에대해서는안전성을입증하는자료 ( 비임상시험및임상시험자료 ) 및제조, 특성, 품질관리, 배합목적, 용도등에대한사항을 3.2.S. 원료의약품 ' 항의양식에따라기재한다

138 [ 혈장분획제제 - 임상시험전반 ] 3.2.P.5. 임상시험용의약품의관리 3.2.P.5.1. 기준 [ 임상약리시험 / 치료적탐색임상시험 ] 임상시험용의약품에대한확인, 순도및생물학적활성시험을포함하여시험항목및허용기준을기재한다. 확정된기준일필요는없으나예비기준의설정이요구된다. [ 치료적확증임상시험 ] 임상시험용의약품에대한확인, 순도및생물학적활성시험을포함하여시험항목및허 용기준을기재한다. 3.2.P.5.2. 시험방법 [ 임상약리시험 / 치료적탐색임상시험 ] 설정된시험항목에대한시험방법을간략히기재하고, 공정서에수재된경우에는이를근거로기재한다. [ 치료적확증임상시험 ] 시험항목에대한시험방법을상세히기재하고 ( 필요시 SOP 첨부 ), 공정서에수재된경우에 는이를근거로기재한다. 3.2.P.5.3. 시험방법의밸리데이션 [ 임상약리시험 ] 임상약리시험단계에서는해당자료의제출을생략할수있다. 다만, 안전성과관련된시험방법중공인된시험방법이아닌경우시험방법에대한타당성자료를제출한다. [ 치료적탐색임상시험 ] 식약청에서인정하는공정서및공인된시험방법이아닌경우밸리데이션을수행한다. [ 치료적확증임상시험 ]

139 [ 혈장분획제제 - 임상시험전반 ] 식약청에서인정하는공정서및공인된시험방법이아닌경우원칙적으로시험방법에대한 밸리데이션자료를제출한다. 밸리데이션자료는요약된형태로제출할수있다. 3.2.P.5.4. 뱃치분석 [ 임상약리시험 / 치료적탐색임상시험 ] 임상시험용의약품뱃치에대한정보 ( 뱃치번호, 뱃치크기, 제조일, 생산목적등 ) 및뱃치에대한시험결과를요약된표로작성하고, 시험성적서 (CoA) 를제출한다. [ 치료적확증임상시험 ] 임상시험용의약품뱃치에대한정보 ( 뱃치번호, 뱃치크기, 제조일, 생산목적등 ) 및시험결과를요약된표로작성하고, 시험성적서 (CoA) 를제출한다. 필요시시험기초자료 (raw data) 를제출한다. 3.2.P.5.5. 불순물의특성 3.2.S.3.2 순도 항에기재되지않은추가적인불순물이있는경우, 이에대해간략히기재한다. 필요시치료적확증임상시험이전에허용기준을설정한다. 3.2.P.5.6. 기준설정근거 기준설정근거에대해기재한다. 3.2.P.6. 표준품또는표준물질 시험에사용된표준품또는표준물질에대해기재하고분석결과를제출한다. 다만, 3.2.S.5 표준품또는표준물질 항에기재된표준품또는표준물질의경우생략할수있다. 3.2.P.7. 용기및포장 임상시험용의약품을보관하는데사용되는용기에대해서기재한다

140 [ 혈장분획제제 - 임상시험전반 ] 3.2.P.8. 안정성 안정성시험항목및시험방법에대해간략히기재하고뱃치정보 ( 생산일자, 공정버전, 제형등 ), 시험결과를요약된표로제출한다. 신청한기간에대한장기보존시험결과확보가어려울경우, 이전단계에서확보한장기보존시험자료와장기보존시험계획서를제출한다. 신청한기간및이전단계의장기보존시험결과확보가어려울경우, 해당임상시험단계생산규모의 1로트이상, 최소 3개월장기보존시험자료 ( 다만, 3시점확보 ) 와장기보존시험계획서를제출한다. 장기보존시험계획서에따른시험결과가부적합할때에는즉시식약청에보고하여야한다. 다만, 품목허가시에는생산규모로수행한안정성시험자료를제출하여야한다. 위약또는대조약 위약또는대조약을사용할경우원료약품및그분량, 제조원, 관리등에대해기재한다

141 [ 제출자료양식 ] Ⅵ. 제출자료양식 [ 양식 1] 제조공정중사용된생물유래물질에대한정보 생물유래물질 (Biological Raw Material) 생물유래출처 (Biological Source) Origin 의국가 (Country of Origin) 제조원 (Manufacture) 공정단계 (Step) 사용적합성 (Suitability for Use) [ 양식 2] 시험방법 구분 시험법명 기준 시험법 시험법근거 성상 성상 OOO 육안관찰 자사 확인 UV 측정법 OOO UV spectrometry 자사 역상크로마토그래피 OOO RP HPLC 유럽약전 Somatropin bulk solution 의확인 B. 시험 순도 [ 양식 3] 뱃치분석결과요약 시험법 기준 시험결과 뱃치번호 XX-XXX XX-XXX XX-XXX XX-XXX XX-XXX 제조일 제조일 제조일 제조일 제조일

142 [ 제출자료양식 ] [ 양식 4] 안정성자료요약서 안정성시험자료요약서 문서번호 접수번호 접수일자 시험종류 안정성시험 24개월 ( 가속시험 9개월 ) 시험책임자시험기관 시험기간 작성일 보류 자료의적합성 허가당시제출자료 시험기관시설개요 허가국 미국 시험물질명측정시기 모두기록 보관조건 5 : 24개월 LOT No 제조일 제조지 검체 원액의시험항목기준안정성시험항목기준 결과 0개월 1개월 2개월 3개월 6 월개 6 월개 12 월개 성상 성상 적합 적합 적합 적합 적합 적합 적합 적합 적합 투명도 ( 현탁도 ) 투명도 ( 현탁도 ) 적합 적합 적합 적합 적합 적합 적합 적합 적합 삼투압측정시험 삼투압측정시험 적합 적합 적합 적합 적합 적합 적합 적합 적합 ph 측정시험 ph 측정시험 적합 적합 적합 적합 적합 적합 적합 적합 적합 단백질함량시험 단백질함량시험 적합 적합 적합 적합 적합 적합 적합 적합 적합 확인시험 ( 등전집속법 (IEF법)) 확인시험 ( 등전집속법 (IEF 법 )) 적합 적합 적합 적합 적합 적합 적합 적합 적합 순도시험 (SDS-겔 ( 환원조건 )) 전기영동법 순도시험 (SDS-겔전기영동법 ( 환원조건 )) 적합 적합 적합 적합 적합 적합 적합 적합 적합 순도시험 (SDS-겔 ( 비환원조건 )) 전기영동 순도시험 (SDS-겔전기영동 ( 비환원조건 )) 적합 적합 적합 적합 적합 적합 적합 적합 적합 순도시험 (HPSEC법( 단량체 )) 순도시험 (HPSEC법( 단량체 )) 적합 적합 적합 적합 적합 적합 적합 적합 적합 역가 - 결합활성역가 - 결합활성적합적합적합적합적합적합적합적합적합 18 개월 24 개월 역가 - 생물학적활성 역가 - 생물학적활성 적합 적합 적합 적합 적합 적합 적합 적합 적합 엔도톡신시험 엔도톡신시험 적합 적합 적합 적합 적합 적합 적합 적합 적합 바이오버든 바이오버든 시험결과 검토자의견 2-8, 24개월동안안정하며제품기준에적합하고, 25 /60% RH 가속조건에서는 9개월까지안정한것을보여준다. 심지어 25 /60% RH 가속조건에서 24개월보관이후 SDS-PAGE( 비환원 ) 를제외하고모든시험결과는적합하였다. 타당성인정됨

143 [ 제출자료양식 ] [ 양식 5] 원료약품및그분량

144 [ 제출자료양식 ] [ 양식 6] 제조방법 < 백신제제류 > 공정번호 공정명칭원료 시약 용매등공정과정비고 1 종균주배양 a. 균주 : b. 세포 : c. 세포배양배지 : d. 바이러스배양배지 : e. 용제 : ( ml) f. 균주 : 공정1의종균 b. 세포 : 2 상용균주배양 c. 세포배양배지 : d. 바이러스배양배지 : e. 용제 : ( ml) g. 세포 : h. 배지 : 3 종세포주배양 i. 세포분리용매 : j. 용제 : ( ml) b를 c에접종하여 37 & 5% CO 2 배양기에서 일간배양하고 a를배양한세포에접종, 배양하고세포를수확한다. a균주, b세포의기원수확된세포를원심분리하고 c, d 배지의조성저장배지로재부유시킨후종균주보관조건 Freeze-thaw을통해바이러스제조자명칭 ( 소재지 ) 를유리시키고, 원심분리또는멤브레인필러를통해 ml 씩을분주하여종균주를만든다 ( 배양크기, 회수량 ) ml의 f를이용하여공정 1 의과정과동일하게제조하여상용균주보관조건상용균주를만든다 ( 배양크기, 제조자명칭 ( 소재지 ) 회수량 ) g를 h에접종하여 37, 5% CO 2 배양기에서 일간배양하고 i용액으로세포를분리, 원 a 세포주의기원심분리후침전된세포만을세 h 배지의조성포저장배지로재현탁시키고종세포주보관조건세포농도를 % 로맞추어 제조자명칭 ( 소재지 ) ml씩을 cryogenic vial에넣어보관한다.( 배양크기, 회수량 ) 4 상용세포주배양 k. 세포 : 공정3의종세포 h. 배지 : i. 세포분리용매 : j. 용제 : ( ml) k를공정 3의과정과동일하게처리하여상용세포주를 상용세포주보관조건 ml씩을 cryogenic vial에넣제조자명칭 ( 소재지 ) 어보관한다.( 배양크기, 회수량 ) 5 원액제조 l. 균주 : 공정2의상용균주 m. 세포 : 공정4의상용세포 c. 세포배양배지 : d. 바이러스배양배지 : e. 용제 : ( ml) l과 m을이용하여공정1과동원액보관조건일한공정을거쳐원액을얻는제조자명칭 ( 소재지 ) 다 ( 배양크기, 회수량 )

145 [ 제출자료양식 ] 공정번호 공정명칭원료 시약 용매등공정과정비고 6 정제 n. 주성분 : 공정 5 의원액 7 바이러스불활화 o. 주성분 : 공정 6 의원액 p. 불활화제 : 8 정제 2 q. 주성분 : 공정 7 의원액 n을초원심분리, 칼럼을통해정제한다. p 를최종농도 % 가되도록 o 를교반하면서첨가한다음, 시간동안교반한다. n을초원심분리, 칼럼을통해정제한다. 9 흡착 r. 주성분 : 공정8의원액 s. 흡착제 : r을 s와혼합하여교반하면서흡착시킨다. t. 주성분 : 공정9의원액 u. 희석액 : 10 최종원액제조 v. 보존제 : w. 안정제 : t를 u와혼합하여최종함량이 μg / ml가되도록희석하고 v, w를첨가하여, 시간교최종원액보관조건반하여최종원액을얻는다.( 제조크기, 제조량 ) 11 충진 x. 주성분 : 공정 10 의최종원액 12 동결건조 y. 주성분 : 공정 11 의바이알 13 포장 z. 공정 12 의바이알 첨부물 : 주사용수 ml x 를바이알에분병하여고무전으로타전한다. y를동결건조시킨후완전타전하고캡핑한다. z 개와한다. 개를함께포장 용기 : 보로실리케이트마개 : 클로로부칠 rubber 직접포장용기및마개갈색유리바이알 ( 대한약전 ) 고무마개 ( 대한약전 ) PE( 대한약전 ) 단위공정별로수행되는공정검사에대한주요검사항목및검사방법은비고란에기재한다

146 [ 제출자료양식 ] < 혈장분획제제 > 공정번호 공정명칭원료 시약 용매등공정과정비고 1 원료수집 2 에탄올분획 3 에탄올분획 4 용해 a. 주성분 : 신선동결혈장 b. 용제 : ( ml) c. 주성분 : 공정 1 의혈장 d. 용매 : 에탄올 e. 완충제 : f. 주성분 : 공정 2 의여액 d. 용매 : 에탄올 e. 완충제 : g. 주성분 : 공정 3 의침전물 h. 등장화제 : i. 용제 : a를 분을모아혈장백을개봉하여수집탱크에원료 ( 혈장 ) 기원 pooling한다.(pooling크제조소명칭 ( 소재지 ) 기 ) c에 % d와 e를첨가하여 ph, 시간동안냉에탄올분획법으로분획하제조소명칭 ( 소재지 ) 고여과하여침전물을분리한다. f 에 % d 와 e 를첨가하여 ph, 시간동안냉에탄올분획법으로분획하고여과하여침전물을분리한다. g 를 % 의 h 가함유된 i 를첨가하여 시간동안교반한다. 분획침전물보관조건제조소명칭 ( 소재지 ) 원료의기원 5 여과 j. 성분 : 공정 4 의원액 j 를칼럼을통해여과시킨다. 6 농축 7 정제 k. 주성분 : 공정 5 의원액 h. 등장화제 : i. 용제 : l. 주성분 : 공정 6 의원액 m. 정제농축제 : n.ph 조정제 : k 를 기준으로농축시킨다. l 에 m, n 을첨가하여정제하고원획분을회수한다. 원획분보관조건 8 최종원액제조 o. 주성분 : 공정 7 의원획분 p. 등장화제 : q. 부형제 : r. 안정제 : s. 용제 : o 에 p~s 를첨가하여 % 농도의최종원액을제조한다. 최종원액보관조건 9 여과 t. 주성분 : 공정 8 의최종원액 t 를제균여과한다. 공정검사항목 ( 방법 ) 10 충전 u. 주성분 : 공정 9 의최종원액 11 바이러스불활화 v. 주성분 : 공정 10 의바이알 12 포장 w. 공정 11 의바이알 u 를정해진양만큼바이알에충전한다. v 를 에서 시간저온열처리한다. w 를 개단위로박스포장한다. 용기 : 보로실리케이트 마개 : 클로로 부칠 rubber 직접포장용기및마개갈색유리바이알 ( 대한약전 ) 고무마개 ( 대한약전 ) PE( 대한약전 ) 단위공정별로수행되는공정검사에대한주요검사항목및검사방법은비고란에기재한다

147 [ 제출자료양식 ] < 유전자재조합의약품 세포배양의약품 > 공정번호 1 2 공정명칭원료 시약 용매등공정과정비고 마스터세포은행의제조 제조용세포은행의제조 3 종배양 4 본배양 a. 숙주 : 세포 b. 벡터 : c. 사용배지 : d. 주성분 : 공정 2 의생산세포 c. 사용배지 : e. 주성분 : 공정 3 의생산세포 c. 사용배지 : f. 주성분 : 공정 4 의세포 g. 사용배지 : b를이용하여 a를형질전환시켜생산세포를만들어 c에접종한원료의기원다음 37±1, 시간동안배양제조자명칭 ( 소재지 ) 하여마스터생산세포주를얻는다 ( 배양크기 ). 1바이알의생산세포 d를 c에접종하여 37±1, 시간동안배양하여제조용생산세포주를얻는다 ( 배양크기 ). 1바이알의생산세포 e를 c에접종하여 37±1, 시간동안배양한다 ( 배양크기 ). f 를 g 에접종하여 37±1, 시간동안배양한다 ( 배양크기 ). 제조자명칭 ( 소재지 ) 5 회수 정제 1 ( 정제공정명 ) 정제 2 ( 정제공정명 ) 정제 3 ( 정제공정명 ) h. 주성분 : 공정 5 의배양액 i. 안정제 : j. 등장화제 : k. 주성분 : 공정6 세포배양액 l. 고정상 : m. 완충액 : m.1. 평형완충액 : m.2. 용리완충액 : n. 주성분 : 공정7의 o. 고정상 : p. 완충액 : p.1. 평형완충액 : p.2. 용리완충액 : q. 주성분 : 공정 8 의 r. 고정상 : s. 완충액 : h 를연속원심분리하여세포배양액과세포를분리한다. 이세포배양액에 i, j 를가한다. l( 소수성수지 ) 을충전한칼럼을 m.1 로평형시키고, k 를흡착시킨뒤 m.2 를이용하여 를분리한다. o( 음이온교환수지 ) 를충전한칼럼을 p.1 로평형시키고, n 을흡착시킨뒤 p.2 를이용하여 를분리한다. q 를농축하고 s 로교환한후 r ( 크기배제수지 ) 에통과시켜 를분리한다 원액의제조 최종원액의제조 충전및동결건조 라벨및포장 t. 주성분 : 공정 9 의 t 를 0.22 μm무균필터로여과하여원액을제조한다. 이원액은 2~ 8 에서 일간보관가능하다. u. 주성분 : 공정 10 의원액 v.ph 조정제 : w. 부형제 : x. 주성분 : 공정 11 의최종원액 y. 주성분 : 공정12의바이알 z. 첨부물 : 주사용수 a'. 첨부물 : 주사침 u 에 v, w 를가하여 ph 를. 로조정하고 0.22 μm무균필터로여과한다. x 를정해진양만큼바이알에충전한후동결건조한다. y 를 z, a' 와함께 10 개단위로종이박스포장한다. 제조자명칭 ( 소재지 ) 최종원액보관조건제조자명칭 ( 소재지 ) 용기 : 유리바이알, 보로실리케이트 ( 대한약전 ) 마개 : 클로로부칠 rubber 제조자명칭 ( 소재지 ) 제조자명칭 ( 소재지 ) 단위공정별로수행되는공정검사에대한주요검사항목및검사방법은비고란에기재한다

148 [ 제출자료양식 ] < 세포치료제 > 공정번호 공정명칭원료 시약등공정과정비고 1 세포채취 a. 주성분 : 조직 b. 용매 : 버퍼용액 a 를 로부터채취하여 b 에담아제조실로운반한다. 원료의기원 2 세포의수집 c. 주성분 : 공정 1 의조직 d. 세척액 : e. 분리효소 : a 를제조실내에서 b 를이용하여수차례세척한뒤, c 를가하고원심분리하여 세포를수집한다. 제조자 ( 소재지 ) 3 일차배양 f. 주성분 : 공정 2 의세포 g. 배양배지 : h. 성장인자 : i. 싸이토카인 : j. 항생제 : f 를 h-j 가들어있는 개의배지 g 에접종하여 37, 5%CO 2 배양기에서 주간배양한다. 시간에한번씩배지를교환한다.( 증식세포수 ) 원료의기원 4 이차배양 k. 주성분 : 공정 3 배양세포 g. 배양배지 : h. 성장인자 : i. 싸이토카인 : j. 항생제 : k 를 h-j 가들어있는 개의배지 g 에계대하여배양면을채울때까지배양한다. 일에한번씩배지를교환한다.( 계대수, 최종증식세포수 ) 5 세포의수집 l. 주성분 : 공정 4 배양세포 m. 세척액 : n. 분리효소 : l 을 m 으로세척한후 n 을이용하여배양세포를분리하여원심분리하여세포를수집한다. 6 충전 o. 주성분 : 공정 5 의세포 p. 등장화제 : q. 보존제 : o 에 p 와 q 를첨가하여정해진용량만큼충진한다.( 충전수량 ) 용기 : 보로실리케이트 9 포장 r. 주성분 : 공정 6 의용기 r 을첨부문서및첨부물과같이포장한다. 직접포장용기및마개갈색유리바이알 ( 대한약전 ) 고무마개 ( 대한약전 ) PE( 대한약전 ) 단위공정별로수행되는공정검사에대한주요검사항목및검사방법은비고란에기재한다

149 [ 제출자료양식 ] < 유전자치료제류 - 벡터이용제제 > 공정번호 1 2 공정명칭원료 시약 용매등공정과정비고 종세포주제조 생산세포주은행제조 (MCB, WCB) a. 균주 ( 세포 ) 주 : 세포 b. 벡터 : 벡터 c. 사용배지 : 배지 d. 세포주 : 공정 1 의종세포 e. 사용배지 : 배지 3 종배양 f. 주성분 : 생산세포주의제조용세포은행 g. 사용배지 : 배지 4 본배양 h. 주성분 : 공정3의세포 i. 사용배지 : 배지 5 균체분리 j. 주성분 : 공정4의세포 6 세포용해 7 정화 / 농축 8 침전 9 정제 1 10 정제 2 11 정제 3 12 원액제조 13 최종원액제조 14 충전 k. 주성분 : 공정5의세포 l. 용해제 : m. 중화용액 : n. 주성분 : 공정6의현탁액 o. 사용필터 : p. 주성분 : 공정 7 의여과액 q. 침전제 : r. 주성분 : 공정 8 의침전물 s. 등장화제 : t. 완충액 : u. 주성분 : 공정 9 의 v. 등장화제 : w. 완충액 : x. 주성분 : 공정 10 의 y. 등장화제 : z. 주성분 : 공정 11 의 aa. 완충액 : ab. 주성분 : 공정12의원액 ac. ph 조정제 : ad. 부형제 : ae. 주성분 : 공정13의최종원액 15 포장 af. 주성분 : 공정 14 의바이알 b ng을사용하여 a μl에형질전환한후, c에서 37, 시간배양한다음세포를수확하여종세포주를얻는다 ( 배양크기 ). - 제조자명칭및소재지 - 원료의기원 - 종세포주특성분석자료 d 바이알을 e에접종하여 37, 시간배양한다음 - 제조자명칭및소재지세포를배양하여생산세포주 - 세포은행특성분석자료은행을얻는다 ( 배양크기 ). f 바이알을 g에접종하여 37, 시간동안배양한다 ( 배양크기 ). - 제조자명칭및소재지 - 배양크기 h를 i에접종하여 37, 시간 - 배양크기동안배양한다 ( 배양크기 ). j가포함된배양액을원심분리하여생세포를회수한다. l을처리하여 k를용해하고 m을첨가하여용해반응을중화시킨다. n을원심분리한후 o에통과시켜세포파편을제거한다. p로부터 제거 ( 단백질, 숙주 DNA) 를위하여 q를처리하여 분간침전시킨후원심분리하여상등액을제거한다. r을 레진을사용한음이온크로마토그래피를사용하여 s를흘려주어 제거하고 t로교환한다. u를 레진을사용한흡착크로마토그래피를사용하여 v를흘려주어 을제거하고 w로교환한다. x를 레진을사용한이온교환막크로마토그래피를사용하여 y를흘려주어 를제거하고용리한다. z를농축시키기위해에탄올을첨가하여원심분리한후 aa로용해한다. ab를 ac, ad에가하여 ph를조정하고 μm필터로여과하여제균한다. ae를바이알에 씩분주하여마개를씌운다. af에 label 을부착한후 개단위로종이박스에포장한다. - 원액보관조건 - 최종원액보관조건 - 용기및마개 - 포장후보관조건 단위공정별로수행되는공정검사에대한주요검사항목및검사방법은비고란에기재한다

150 [ 제출자료양식 ] < 유전자치료제류 - 세포이용제제 > 공정번호 공정명칭원료 시약 용매등공정과정비고 1 세포채취및수집 a. 주성분 : 조직또는말초혈액등 b. 세척액 : c. 분리효소또는 기기 a 를 으로부터수집하여 b 를이용하여세척한후 c 를이용하여세포를분리한다. - 제조자명칭및소재지 - 원료의기원 - 공정검사항목 ( 방법 ) ( 공여자스크리닝, 조직타이핑검사등 ) 2 종세포주제조 ( 바이러스감염등 ) d. 세포주 : 공정 1 의세포 e. 사용배지 : 배지 f. 벡터 : 벡터 d 를 e 에접종하여 37, 일간배양한다음세포에 f 를감염시켜 일간배양후수확하여종세포주를얻는다 ( 배양크기 ). - 제조자명칭및소재지 - 원료의기원 - 종세포주특성분석자료 3 생산세포주은행제조 (MCB, WCB) g. 세포주 : 공정 2 의종세포 h. 사용배지 : 배지 g 바이알을 h 에접종하여 37, 시간배양한다음세포를배양하여세포주은행을얻는다 ( 배양크기 ). - 제조자명칭및소재지 - 세포은행특성분석자료 4 배양 5 계대배양 6 세포수집 i. 주성분 : 공정 3 의제조용세포은행 j. 사용배지 : 배지 k. 주성분 : 공정 4 의세포 l. 사용배지 : 배지 m. 주성분 : 공정 5 의세포 n. 세척액 : o. 효소 : i 바이알을 j 에접종하여 37, 시간동안배양한다 ( 배양크기 ). k 를 l 에접종하여 37, 시간동안배양한다 ( 배양크기 ). n 을사용하여 m 를세척한후 o 을처리하여세포를떼어내어원심분리한다. - 제조자명칭및소재지 - 배양크기 - 배양크기 7 원액제조 p. 주성분 : 공정 6 의세포 q. 현탁용액 : q ml을 p 에처리하여세포를현탁한다. - 원액보관조건 8 최종원액제조 r. 주성분 : 공정 8 의원액 s. 등장화제 : t. 보존제 : 세포수가 / ml이되도록 r 에 s, t 를처리한다. - 최종원액보관조건 9 충전 u. 주성분 : 공정 9 의최종원액 u 를바이알에 씩분주하여마개를씌운다. - 용기및마개 10 포장 v. 주성분 : 공정 10 의바이알 v 에 label 을부착한후 개단위로종이박스에포장한다. - 포장후보관조건 단위공정별로수행되는공정검사에대한주요검사항목및검사방법은비고란에기재한다

151 [ 제출자료양식 ] [ 양식 7] 원료의약품별규 원료의약품의별첨규격작성예 별첨규격 한글명 영명 신명조, 15포인트, 진하게, 가운데정렬 이약은정량할때환산한건조물에대하여한글명 ( 분자식 : 분자량 ) 98.0 % 이상 을함유한다. 세부작성요령 ( 참고사항 ) 1. 편집용지설정 : 용지종류는 A4, 여백주기는위, 아래, 머리말, 꼬리말 12.5 mm, 오른쪽, 왼쪽 20 mm 2. 문단모양 : 줄간격 180 %, 정렬방식양쪽정렬 3. 글자모양 : 글씨체신명조, 자간 0 %, 크기 12포인트로한다

152 [ 제출자료양식 ] [ 양식 8] 완제의약품기준및시험방법 완제의약품의기준및시험방법작성예 한글명 영명 신명조, 15포인트, 진하게, 가운데정렬 중고딕, 13포인트, 진하게 세부작성요령 ( 참고사항 ) 1. 편집용지설정 : 용지종류는 A4, 여백주기는위, 아래, 머리말, 꼬리말 12.5 mm, 오른쪽, 왼쪽 20 mm 2. 문단모양 : 줄간격 180 %, 정렬방식양쪽정렬 3. 글자모양 : 글씨체신명조, 자간 0 %, 크기 12포인트로한다

153 [ 제출자료양식 ] 생물학적제제완제의약품의기준및시험방법작성예 한글명 영명 신명조, 15포인트, 진하게, 가운데정렬 중고딕, 13포인트, 진하게 세부작성요령 ( 참고사항 ) 1. 편집용지설정 : 용지종류는 A4, 여백주기는위, 아래, 머리말, 꼬리말 12.5 mm, 오른쪽, 왼쪽 20 mm 2. 문단모양 : 줄간격 180 %, 정렬방식양쪽정렬 3. 글자모양 : 글씨체신명조, 자간 0 %, 크기 12포인트로한다

154 [ 제출자료양식 ] [ 양식 9] 유전자변형생물체위해성평가자료 유전자변형생물체의위해성평가자료제조방법중항목제출페이지비고 1. 숙주에관한자료가. 명칭, 유래및분류학적특성나. 유전자변형생물체의사용목적과같은용도로이용된경험다. 숙주및근연종에서의유해물질생산등위해성보고자료 2. 공여체에관한자료가. 명칭, 유래및분류학적특성나. 유전자변형생물체의사용목적과같은용도로이용된경험다. 공여체및근연종에서의유해물질생산등위해성보고자료 3. 벡터에관한자료가. 명칭및유전요소의유래나. 벡터내유전적요소및유전자염기서열다. 벡터가다른세포로전달될가능성또는숙주의존성라. 중간숙주에대한자료 4. 도입유전자에관한자료가. 도입유전자의명칭, 크기및기능나. 조절인자 ( 전사개시인자및종결인자 ) 및선발표지유전자다. 그밖의조절인자및위해염기서열의존재여부라. 외인성 (exogenous) 전사해독프레임 (open reading frame) 의유무및발현정도 5. 유전자변형생물체의일반적특성에관한자료가. 유전자변형생물체내도입된유전자에관한자 (1) 유전자변형생물체내에도입된유전자의도입위치및주변을포함한염기서열 (2) 유전자변형생물체게놈에도입된유전자의도입부위의수및복제수 (3) 유전적안정성및측정방법에관한자료나. 유전자산물에관한자료 1) 유전자산물의형질특성 ( 단백질, 비번역 RNA 등 ) (2) 유전자산물의기능 (3) 도입결과변화되는표적단백질의발현정도, 시기및측정방법과이의민감도다. 숙주와유전자변형생물체의생존및증식의차이를비교한자료라. 유전자변형생물체의검출및확인방법

155 용어정리 Ⅶ. 용어정리 허용기준 (Acceptance criteria) 원료의약품또는임상시험용의약품이나, 제조과정의다른단계에있는물질의분석시험결과수용여부를결정하기위해충족해야하는수치적한계, 범위또는기타적절한척도 뱃치 (Batch) 균질성을기대할수있도록단일공정이나일련의공정에서처리되는원료, 포장자재또는제품의일정한분량 ( 연속생산의경우, 뱃치는의도된균질성이특징인, 생산의일정부분에부합되어야함. 때로뱃치를소규모로나눌필요가있을수있는데, 이는추후에함께최종적인균일배치를형성함 ) 용기및포장 (Container-closure system) 각제제를포장하고, 이를보호하는포장구성요소전체를나타냄. 일차포장과, 의약품에추가적인보호를제공하기위한이차적인포장이있음. 포장시스템은용기및포장과동등함 오염물질 (Contaminants) 제조과정, 원료의약품, 임상시험용의약품의일부로의도되지않은모든외래성물질 ( 예 : 화학물질, 생화학물질, 미생물종등 ) 주요생산공정 (Critical manufacturing process) 의약품의품질또는안전성및유효성에영향을주는변화를일으킬수있는제조과정 첨가제 (Excipient) 원료의약품에의도적으로첨가되는성분으로, 사용되는양에서약리학적활성을나타내지않아야함 완제품 (Finished product) 최종용기포장과라벨부착을포함한, 생산및품질관리의모든단계를거친제품 조성 (Formula) 원료물질의특징을포함한, 한제형의조성 불순물 (Impurity) 기대되는제품, 제품관련유연물질, 완충제성분을포함하는부형제가아닌, 원료의약품이나

156 용어정리 완제의약품에존재하는모든성분. 제조과정이나제품과관련될수있음 제조 (Manufacture) 원료및제품의구입, 완제품의생산, 품질관리, 출하, 저장및선적 ( 제조지역과관련된저장으로부터의 ) 과이와관련된관리등의모든공정을말함 제조원 (Manufacturer) 완제품의최종출하뿐만아니라생산의최소한단계를수행하는회사 마스터세포은행 (Master cell bank, MCB) 일정한조건하에서선택된세포클론으로부터일반적으로만들어지는세포의단일 pool의분주물로, 여러개의용기에나누어져지정된조건하에서저장됨 [MCB는모든제조용세포은행 (Working cell bank, WCB) 을유도하기위하여사용됨. 새로운 MCB에서실시되는검사는 ( 기존의초기세포클론, MCB 또는 WCB로부터얻어진 ) 타당한근거가없는한기존 MCB과동일해야함 ]. 역가 (Potency) 생물학적성질과관련하여, 제품의특질에근거하여정량적으로적절한생물검정 ( 역가검정또는생체검정으로도불림 ) 을통한생물학적활성의측정 공정관련불순물 (Process related impurities) 제조과정으로부터유도된불순물 ; 세포물질 ( 예 : 숙주세포단백, 숙주세포 DNA), 세포배양 ( 유도물질, 항생제, 배지의성분 ) 또는 downstream 공정 ( 예 : 처리시액, 칼럼유출물 ) 으로부터유도될수있음 공정밸리데이션 (Process validation) 사전에설정된기준과품질특성에부합하는제품을특정공정이일관되게생산할것이라는점을입증하는문서화된증거를확립하는과정 제품관련불순물 (Product-related impurities) 활성, 유효성, 안전성에있어, 해당제품에필적하는성질을갖지않는해당제품의분자학적변이체 ( 예 : 전구체, 제조및보관중에발생하는특정분해산물 )

157 Ⅷ. 참고문헌 The Common Technical Document For The Registration of Pharmaceuticals For Human Use : Quality - M4Q - Module 3 : Quality (ICH, 2002) Content and Format of Investigational New Drug Applications (INDs) for Phase 1 Studies of Drugs, Including well-characterized, Therapeutic, Biotechnology-derived Products (CDER, CBER, 1995) INDs for Phase 2 and 3 Studies of Drugs, Including Specified Therapeutic Biotechnology-Derived Products : Chemistry, Manufacturing, and Controls Content and Format (CDER, CBER, 1999) Content and Review of Chemistry, Manufacturing, and Control (CMC) Information for Human Gene Therapy Investigational New Drug Applications (INDs) (CBER, 2008) Content and Review of Chemistry, Manufacturing, and Control (CMC) Information for Human Somatic Cell Therapy Investigational New Drug Application (INDs) (CBER, 2008) Guideline on The Requirements to The Chemical and Pharmaceutical Quality Documentation Concerning Investigational Medicinal Products in Clinical Trials (EMEA, 2006) Guideline on Virus Safety Evaluation of Biotechnological Investigational Medicinal Products (EMEA, 2006) Concept Paper on a Guideline on The Chemical and Pharmaceutical Quality Documentation Concerning Biological Investigational Medicinal Products in Clinical Trials (EMEA, 2008) Guideline on The Requirements for Quality Documentation Concerning Biological Investigational Medicinal Products in Clinical Trials (EMEA, 2010) 임상시험에사용되는의약품의품질평가가이드라인 ( 식약청의약품국, 2007)

158 행정간행물목록 1. 생물의약품국가표준품카다로그시리즈 행정간행물제목 발행연도 행정간행물번호 발행과 홈페이지게재상태 생물의약품국가표준품카다로그 (2009) 생물의약품국가표준품카다로그 (2008) 생물의약품국가표준품카다로그 (2006) 생물의약품국가표준품카다로그 (2004) 생물의약품국가표준품카다로그 (2003) 생물진단의약품과 생물진단의약품과 생물진단제제팀 생물의약품규격과 생물의약품규격과 지침 /363 지침 /288 지침 /159 지침 /56 지침 /43 생물의약품국가표준품카다로그 (2002) 백신과 ( 舊바이러스제제과 ) 지침 /22, 생물의약품평가가이드시리즈 행정간행물제목 발행연도 행정간행물번호 발행과 홈페이지게재상태 HIV, HBV, HCV, HTLV 관련자동분석기용 생물제제과면역학적체외진단용의약품지침 /498 평가가이드라인세포치료제제조및 품질관리기준 (GMP) 바이오의약품정책과지침 /493 가이드라인대유행인플루엔자백신의허가심사가이드 생물제제과 지침 /481 HIV, HBV, HCV, HTLV 관련자동분석기용체외진단용의약품 ( 유전자분석용 ) 심사평가가이드라인면역글로불린제제의임상적유효성연구를위한가이드라인 생물제제과 생물제제과생물의약품연구과 지침 /480 지침 /

159 행정간행물제목 발행연도 행정간행물번호 발행과 홈페이지게재상태 헤모필루스인플루엔자비형 단백접합백신의기준및시험방법작성지침 생물제제과생물의약품연구과 지침 /424 바이오칩평가선진심사사례 적혈구대체제의안전성 유효성평가시고려사항제조및품질관리요약서작성지침 바이오칩평가가이드 - HPV DNA 칩기준및시험방법작성지침 ( 개정 ) - 당단백질의약품의당구조특성분석및규격설정에관한가이드라인생물의약품의제조방법변경에따른비교동등성평가가이드라인동등생물의약품평가가이드라인 임상시험용생물학적제제등품질평가가이드라인 ( 안 ) 대유행인플루엔자백신의품질평가가이드 보툴리눔독소제제의심사자료작성가이드라인 ( 품질 ) 혈액형판정용시약의 기준및시험방법 작성가이드라인생물의약품안정성시험가이드라인 정맥주사용 B 형간염사람면역글로불린제제의안전성 유효성평가가이드라인 생물제제과생물의약품연구과 생물제제과생물의약품연구과 생물제제과국가검정센터 생물제제과생물의약품연구과 바이오생약심사부의료제품연구부 바이오생약심사부의료제품연구부 바이오생약심사부의료제품연구부 세균백신과바이러스백신과혈액제제과재조합의약품과유전자치료제과세포조기공학제제과 바이러스백신과 세균백신과 생물진단의약품과 재조합의약품과 혈액제제과 지침 /417 지침 /412 지침 /397 지침 /396 지침 /395 지침 /394 지침 / 지침 /388 지침 /374 지침 /359 지침 /355 지침 /353 지침 /

160 행정간행물제목 혈장분획제제제조공정중감염성프리온단백제거조사연구가이드라인국가검정대상의약품 제조및품질관리요약서 작성가이드라인 생물의약품비임상시험가이드라인 발행연도 행정간행물번호 발행과 혈액제제과 세균백신과바이러스백신과혈액제제과 세균백신과 HBsAg 진단제제의기준및시험방법작성지침 ( 생물의약품평가가이드 33) 생물의약품국제공통기술문서작성가이드라인해설 -III. 품질 혈장수출업소실태조사지침 HIV, HBV, HCV, HTLV 관련체외진단용의약품안전성 유효성심사평가지침서 대유행인플루엔자백신의임상시험평가가이드 ( 안 ) 바이러스백신자가품질관리요약서 (Ⅰ) 불활화인플루엔자백신평가지침 ( 생물의약품평가가이드 34) ( 생물의약품평가가이드 32) ( 생물의약품평가가이드 31) ( 생물의약품평가가이드 30) ( 생물의약품평가가이드 29) ( 생물의약품평가가이드 28) 당단백질의약품의당구조분석시험법길라잡이 ( 생물의약품평가가이드 27) 류마티스관절염치료제임상평가지침 분획용혈장마스터파일가이드라인 인플루엔자백신의자가기준및시험방법작성지침 ( 개정판 ) HIV 항체진단제제의 기준및시험방법 작성지침 ( 생물의약품평가가이드 26) ( 생물의약품평가가이드 25) ( 생물의약품평가가이드 24) ( 생물의약품평가가이드 23) 생물진단의약품과 재조합의약품과바이러스백신과혈액제제과유전자치료제과세포조직공학제제과 생물의약품관리팀혈액제제팀 생물진단제제팀 바이러스백신팀 바이러스백신팀 바이러스백신팀 재조합의약품팀 재조합의약품팀 생물의약품관리팀혈액제제팀 바이러스백신팀 생물진단제제팀 홈페이지게재상태 지침 /341 지침 /339 지침 /329 지침 /289 지침 /315 지침 /234 지침 /252 지침 /228 지침 /227 지침 /226 지침 /280 지침 /190 지침 /210 지침 /197 지침 /

161 행정간행물제목 발행연도 행정간행물번호 세균백신자가기준및시험방법작성지침서 ( 생물의약품평가가이드 22) 바이오칩평가가이드 -HPV DNA칩기준및시험방법작성지침- 혈장분획제제등바이러스검증평가가이드 유전자재조합의약품생산용세포의발현구조체분석및안정성평가가이드 유전재재조합의약품및단클론항체의약품의제조및품질관리자료에관한평가가이드 ( 생물의약품평가가이드 21) ( 생물의약품평가가이드 20) ( 생물의약품평가가이드 19) ( 생물의약품평가가이드 18) 이종이식제제의전임상및임상시험에대한가이드 ( 생물의약품평가가이드 17) 이종이식제제의품질관리및이식후감염관리에대한가이드 ( 생물의약품평가가이드 16) 이종이식제제의범위및원료동물에대한가이드 ( 생물의약품평가가이드 15) 암치료를위한수지상세포치료제평가시고려사항 바이오칩평가가이드 -DNA 칩의기준및시험방법작성지침 ( 생물의약품평가가이드 14) ( 생물의약품평가가이드 13) 발행과 세균백신팀 생물진단제제팀 혈액제제팀 재조합의약품팀 재조합의약품팀생물의약품관리팀 세포조직공학제제팀재조합의약품팀생물의약품안전팀생물의약품관리팀국립독성연구원생명공학지원팀 세포조직공학제제팀재조합의약품팀생물의약품안전팀생물의약품관리팀국립독성연구원생명공학지원팀 세포조직공학제제팀재조합의약품팀생물의약품안전팀생물의약품관리팀국립독성연구원생명공학지원팀 재조합의약품팀 ( 舊생명공학의약품과 ) 세포조직공학제제팀재조합의약품팀생물진단제제팀 ( 舊생물의약품규격과 ) 홈페이지게재상태 지침 /177 지침 /154 지침 /170 지침 /229 지침 /139 지침 /130 지침 /130 지침 /130 지침 /116 지침 /

162 행정간행물제목 유전자치료제의복제가능바이러스시험법에관한가이드 임상시험용유전자치료제의특성분석, 제조및품질관리평가가이드 발행연도 행정간행물번호 ( 생물의약품평가가이드 12) ( 생물의약품평가가이드 11) 발행과 재조합의약품팀 ( 舊생명공학의약품과 ) 유전자치료제팀 생명공학의약품과 홈페이지게재상태 지침 /118 지침 /107 두창백신의안전성 유효성평가시고려사항 ( 생물의약품평가가이드 10) 생물의약품평가과 지침 /105 단클론항체의약품의평가가이드 ( 생물의약품평가가이드 9) 생명공학의약품과생물의약품평가과국립독성연구원생화학약리과 지침 /74 TNF 길항제사용시잠복결핵치료지침 ( 생물의약품평가가이드 8) 생물의약품평가과 지침 /65 DNA 백신의평가지침서 ( 생물의약품평가가이드 7) 생명공학의약품과생물의약품평가과 지침 /60 생명공학의약품 / 생물학적제제의규격설정에관한가이드 ( 생물의약품평가가이드 6) 생명공학의약품과 지침 /59 핵산증폭검사법검증가이드라인 ( 생물의약품평가가이드 5) 혈액제제과 지침 /44 혈장분획제제품질평가가이드 ( 생물의약품평가가이드 4) 혈액제제과 지침 /27 세포주로부터개발한생물공학제제의바이러스안전성평가가이드 ( 생물의약품평가가이드 3) 백신과 ( 舊바이러스제제과 ) 지침 /19 생물의약품의생산에사용되는세포기질관리가이드 ( 생물의약품평가가이드 2) 생명공학의약품과 ( 舊생물공학과 ) 지침 /17 유전자치료제의품질평가가이드 ( 생물의약품평가가이드 1) 생명공학의약품과 ( 舊생물공학과 ) 지침 /

163 3. 생물의약품평가자료집시리즈 행정간행물제목 발행연도 행정간행물번호 발행과 홈페이지게재상태 2009 국가검정애뉴얼리포트 생물의약품허가및심사를위한질문 / 답변집 [Rev. 1] 국가검정센터 생물제제과 지침 /506 지침 /479 생물의약품허가및심사를위한질문 / 답변집 첨단제제과 지침 /384 약무행정 ( 허가 심사 ) 용어해설집 생물의약품정책과 지침 /364 세포치료제에적합한마이코플라스마부정시험법 세포조직공학제제과 지침 /347 세포치료제의임상시험사례분석 ( 생물의약품평가자료집 50) 세포조직공학제제팀 지침 /259 세포치료제의비임상시험사례분석 ( 생물의약품평가자료집 49) 세포조직공학제제팀 지침 /259 생명공학의약품생산세포주관리를위한시험방법 ( 생물의약품평가자료집 48) 재조합의약품팀 지침 /236 혈액제제의자가기준및시험방법작성지침 ( 생물의약품평가자료집 47) 혈액제제팀 지침 /195 혈관질환등의유전자치료제비임상 임상시험사례분석 ( 생물의약품평가자료집 46) 유전자치료제팀 지침 /233 항암유전자치료제비임상 임상시험사례분석 ( 생물의약품평가자료집 45) 유전자치료제팀 지침 /209 백신임상평가시고려사항 ( 생물의약품평가자료집 44) 세균백신팀 지침 /192 생바이러스백신의자가기준및시험방법작성지침 ( 생물의약품평가자료집 43) 바이러스백신팀 지침 /172 불활화바이러스백신의자가기준및시험방법작성지침 ( 생물의약품평가자료집 42) 바이러스백신팀 지침 /173 백신의임상평가시고려사항 ( 생물의약품평가자료집 41) 바이러스백신팀세균백신팀 지침

164 행정간행물제목 발행연도 행정간행물번호 발행과 홈페이지게재상태 DNA 백신의평가 : WHO 및미국 FDA 가이드라인 ( 생물의약품평가자료집 40) 유전자치료제팀 지침 /168 유전자치료임상시험 - 지연성이상반응에대비한환자관찰 ( 생물의약품평가자료집 39) 유전자치료제팀 지침 /157 유전자치료제의안전성평가 ( 생물의약품평가자료집 38) 유전자치료제팀 지침 /169 세포치료제의안전성 유효성및품질평가 ( 생물의약품평가자료집 37) 세포조직공학제제팀 지침 /148 세포치료제안전성 유효성및품질평가시고려사항 ( 생물의약품평가자료집 36) 세포조직공학제제팀 지침 /147 세포조직공학제제 ( 세포치료제, 조직공학제제, 이종이식제제 ) 가이드라인 ( 생물의약품평가자료집 35) 세포조직공학제제팀세균백신팀바이러스백신팀혈액제제팀재조합의약품팀유전자치료제팀 지침 /146 생물 생명공학의약품의독성평가사례분석 ( 생물의약품평가자료집 34) 세포조직공학제제팀 지침 /145 만성피부궤양및화상치료제개발을위한전임상및임상관련고려사항 ( 생물의약품평가자료집 33) 세포조직공학제제팀 지침 /144 미국약전세포치료제, 유전자치료제및조직공학제제의보조물질 (ancillary product) 평가자료집 ( 생물의약품평가자료집 32) 세포조직공학제제팀유전자치료제팀 지침 /143 미국약전세포치료제및유전자치료제 ( 생물의약품평가자료집 31) 세포조직공학제제팀유전자치료제팀 지침 142 백신의안전성 유효성평가 ( 생물의약품평가자료집 30) 세균백신팀바이러스백신팀 지침 /141 인플루엔자백신자가기준및시험방법작성지침 ( 생물의약품평가자료집 29) 바이러스백신팀 지침 /

165 행정간행물제목 발행연도 행정간행물번호 발행과 홈페이지게재상태 생명공학의약품허가를위한 Q&A ( 생물의약품평가자료집 28) 재조합의약품팀 ( 舊생명공학의약품과 ) 지침 127 생명공학의약품길라잡이 ( 생물의약품평가자료집 27) 재조합의약품팀 ( 舊생명공학의약품과 ) 지침 /109 KFDA Bio Handbook ( 생물의약품평가자료집 26) 생명공학의약품과생물의약품평가과 지침 /91 생명공학의약품의안전성 유효성평가 - 비교동등성평가시고려사항 ( 생물의약품평가자료집 25) 생물의약품평가과 지침 /103 유전자치료제의안전성평가 ( 생물의약품평가자료집 24) 생물의약품평가과 지침 /104 백신의안전성 유효성평가 ( 생물의약품평가자료집 23) 생물의약품평가과 지침 /102 탄저백신의안전성 유효성평가 ( 생물의약품평가자료집 22) 생물의약품평가과 지침 /99 인플루엔자백신의안전성 유효성평가 ( 생물의약품평가자료집 21) 생물의약품평가과 지침 /98 항암생물의약품의안전성 유효성평가 ( 생물의약품평가자료집 20) 생물의약품평가과 지침 /101 우수심사기준 ( 생물의약품평가자료집 19) 생물의약품평가과 지침 /100 사람세포, 조직, 세포및조직유래제품 : 미 FDA 시설등록및등재규정 ( 생물의약품평가자료집 18) 생명공학의약품과 인체조직정보방 / 자료게시판 / 4 사람세포, 조직, 세포및조직유래제품제조시설의미 FDA 우수조직관리기준 ( 생물의약품평가자료집 17) 생명공학의약품과 인체조직정보방 / 자료게시판 / 5 세포치료제및유전자치료제자료집 ( 생물의약품평가자료집 16) 생물의약품평가과 지침 /78 치료용생명공학의약품등의 2 상및 3 상임상시험계획승인신청시고려사항 ( 생물의약품평가자료집 15) 생물의약품평가과 지침 /84 생명공학의약품등의 1 상임상시험계획승인신청시고려사항 ( 생물의약품평가자료집 14) 생물의약품평가과 지침 /

166 행정간행물제목 발행연도 행정간행물번호 발행과 홈페이지게재상태 생물의약품등의효능입증을위한고려사항 ( 생물의약품평가자료집 13) 생물의약품평가과 지침 /82 임상시험의전반적인고려사항 ( 생물의약품평가자료집 12) 생물의약품평가과 지침 /79 생물의약품의독성평가사례분석 ( 생물의약품평가자료집 11) 생물의약품평가과 지침 /77 혈액제제의안전성 유효성평가 ( 생물의약품평가자료집 10) 생물의약품평가과 지침 /76 세포치료제의안전성 유효성평가시고려사항 ( 생물의약품평가자료집 9) 생물의약품평가과 지침 /75 유전자치료제의안전성평가 ( 생물의약품평가자료집 8) 생물의약품평가과 지침 /72 생명공학의약품의안전성평가 (4) ( 생물의약품평가자료집 7) 생물의약품평가과 지침 /71 생명공학의약품의안전성평가 (3) ( 생물의약품평가자료집 6) 생물의약품평가과 지침 /70 생명공학의약품의안전성평가 (2) ( 생물의약품평가자료집 5) 생물의약품평가과 지침 /69 생명공학의약품의안전성평가 (1) ( 생물의약품평가자료집 4) 생물의약품평가과 지침 /68 백신의안전성평가 ( 생물의약품평가자료집 3) 생물의약품평가과 지침 /67 HBsAg 진단제제의 기준및시험방법 작성지침 ( 생물의약품평가자료집 2) 세포치료제 조직공학제품개발동향및안전관리 ( 생물의약품평가자료집 1) 백신과 생명공학의약품과 ( 舊생물공학과 ) 지침 /

167 임상시험용생물의약품품질평가가이드라인 발행일 : 2010년 9월편집위원장 : 식품의약품안전청바이오생약국장이정석편집위원 : 장승엽, 박윤주, 서수경, 김종원, 안광수, 백경민, 이선미, 김민정, 서수진, 권오석, 강석연, 오호정, 남경탁, 오상연발행부서 : 식품의약품안전청바이오생약심사부첨단제제과 연락처 : 식품의약품안전청바이오생약심사부첨단제제과전화번호 : 02) ~1 팩스번호 : 02)