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민정 목
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1 Review ISSN (Print) / ISSN: X(Online) Korean J Urogenit Tract Infect Inflamm 2014;9(2):74-78 단순포진바이러스백신의개발및도전 정홍 건국대학교의학전문대학원비뇨기과학교실 Challenge of Developing a Herpes Simplex Virus Vaccine Hong Chung Department of Urology, Konkuk University School of Medicine, Chungju, Korea Herpes simplex virus 1 and 2 (HSV-1 and HSV-2), also known as human herpes virus 1 and 2 (HHV-1 and HHV-2), are two members of the herpes virus family, herpes viridae, which infect humans. Both HSV-1 (which produces most cold sores) and HSV-2 (which produces most genital herpes) are ubiquitous and contagious. They can be spread when an infected person is producing and shedding the virus. Herpes Simplex can be spread through contact with saliva, such as sharing drinks. HSV-2 is one of the most prevalent sexually transmitted infections worldwide. In addition to recurrent genital ulcers, HSV-2 causes neonatal herpes, and is associated with a 3-fold increased risk for HIV acquisition. Many HSV-2 vaccines have been studied in animal models, however, few have reached clinical trials, and those that have been tested in humans were not consistently effective. Here, I review HSV-2 pathogenesis, with a focus on novel understanding of mucosal immunobiology of HSV-2, and vaccine efforts to date, in an attempt to stimulate thinking about future directions for development of effective prophylactic and therapeutic HSV-2 vaccines. Received: 10 February, 2014 Revised: 28 February, 2014 Accepted: 2 March, 2014 Keywords: Etiology; Simplexvirus; Vaccines Copyright 2014, Korean Association of Urogenital Tract Infection and Inflammation. All rights reserved. This is an open access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License ( which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Correspondence to: Hong Chung Department of Urology, Konkuk University Chungju Hospital, 82, Gugwon-daero, Chungju , Korea Tel: , Fax: chunghong@kku.ac.kr 서론 일생동안단순헤르페스바이러스 (herpes simplex virus, HSV) 감염은신체적인접촉을통한구강혹은생식기상피세포감염에의하여발생한다. 전세계에서 5억명이상의 HSV-2 감염자와매년 2,300 만의새로운감염자가발생할것으로생각되며, 이러한 HSV-2 감염은단순한불편감외에도정신적인문제까지유발하기도한다. 1 또한 HSV-2 감염이인간면역결핍바이러스 (human immunodeficiency virus, HIV) 의감염을용이하게할것으로생각되고있다. 2,3 바이러스의발산에대한평가는음부헤르페스 (herpes genitalis) 감염에대한증상및증후를확인하는것이더정확하다. 그러나임상적인증상이없는경우바이러스의발산에대한평가가어렵다는문제점을갖고있다. 또한감염된환자에서바이러스의발산의발생빈도는전염력의정도와직접적인연관성이있을것으로판단된다. 현재몇개의백신이항체의중화나혹은 CD4 T-세포반응을유도하기위하여연구되고있으나, HSV-2 감염에대한예방책으로성공적이지못하다. 현재까지 74

Hong Chung. Challenge of Developing a HSV Vaccine 75 Fig. 1. Herpes simplex virus (HSV)-2 vaccine development strategeis (adapted from the article of Johnston et al.

2 Hong Chung. Challenge of Developing a HSV Vaccine 75 Fig. 1. Herpes simplex virus (HSV)-2 vaccine development strategeis (adapted from the article of Johnston et al. J Clin Invest 2011;121:4600-9, with permission of American Society for Clinical Investigation). 4 치료적인목적의백신에대한개발결과는어느정도효과를보이고있으나예방적인측면에서의백신은어려움을보이고있다 (Fig. 1). 근래에들어 HSV-2에대한백신으로 CD4+ 와 CD8+ 균형된반응을유도하는백신이효과적일것으로생각되고있다. 현재인체유두종바이러스 (human papilloma virus), 대상포진 (herpes zoster) 의장기면역력획득을위한백신은개발되어사용되고있다. 반면현재까지의연구에서 HSV 1형과 2형에대한백신의과거연구들은긍정적인결과에비하여부정적인결과들이더많았다. 이는장기간의면역력을획득하기위한다른백신에비하여 HSV의면역회피기전이더복잡하기때문이다. 4,5 그러나과거 HSV 백신에대한연구들은긍정적인결과를보여주지는못하였으나, HSV의장기간예방을위해서는세포면역의획득이필수적이라는점을확인시켜주는계기가되었다. 5 HSV 는주로질이나구강을통한비각화성상피세포 (non-keratinizied epithelium) 로감염이되어숙주세포내 virions이들어가복제가빠르게진행되며, 다른부위의각화성상피세포에감염이되게된다. 4 또한증상이없는감염자도 virus 를배출하고비감염자들에게 virus 를감염시키기때문에단순한 HSV 증상을나타나지않도록하는백신은의미가없다. 6 현재음부헤르페스에대한자연사및감염과정에대해서는잘알려져있다. 7 현재항바이러스치료제 (antiviral medications) 를이용한주기적혹은억제를위한다양한치료법이사용되고있으나, 아직까지재활성화와관련된요인들에대해서는충분하게알려져있는않은점이치료및백신에대한주요문제점이다. 이에현재까지의 HSV 백신의개발및연구중인백신의작용에대하여정리하고자한다. 본 론 1. HSV-1과 HSV-2의백신에대한최근연구동향 1980년대이후기초연구를바탕으로 HSV 백신에대하여진행되어왔으나명확한효과를입증하기에는어려움이있었다. 5 지난 30여년동안인체유두종바이러스, 대상포진등의연구와함께면역학및세포생물학의괄목할만한발전이이루어져왔으며, 이는새로운방법으로의접근을근간으로한백신연구의기반이되어왔다. 예를들면, HSV 백신의경우증상이나타나는환자와나타나지않는환자에서 T-세포항원결정인자 (epitope) 인식의차이를밝히고자하였다. 1980년대에다수종의비활성화된 virus를기반으로한백신개발이시도되기시작하였다 년대들어불가리아에서다섯종의 HSV-2 에감염된토끼의세포를초음파로파괴해얻은분리물에서추출한 HSV-2 백신 (PRK) 이라는 virus 백신의연구를진행하였다. 55명의환자에게 2-4종의백신을접종한후 6년간경과관찰한결과, HSV-1에대해항원성을보였고, HSV-2에대해서는 5.4% 의감소를보였다. 그러나이결과는무작위, 이중맹검연구가아니라서결과를신뢰하는데문제점이있다. 11 이후다양한약독화백신에대한연구가진행되었으며, 이러한연구들은더높은신뢰도를바탕으로백신의치료효과를기대할수있을것이라생각되어왔다. 예를들면, 2001년 Wachsman 등 12 은 ribonucleotide reductase (ICP10) large subunit domain (Th2 activity, viral replication and latency reactivation) 의 protein kinase deletion을바탕으로한 herpes simplex virus type 2 mutant (ICP10DPK) 백신은 guinea pigs에서예방및치료효과가있다고보고하였다. 2006년 Courreges 등 13 은복제가불가능한 HSV를바탕으로한 HSV 백신연구를시행하였으며, D106이라는복제불능의 HSV-1

3 76 Hong Chung. Challenge of Developing a HSV Vaccine 재조합유전자가쥐에서외부유전자를발현시키고, 체액성반응을유발하는것으로확인하였다. 이는이식유전자를발현시키며, 세포독성에제한적이고, 수지상세포 (dendritic cells) 를림프절로이주및성숙시키는백신이었다. 이후복제불능의 HSV를이용한연구는복제불능 HSV-2 돌연변이 virus (d15-29) 에대한연구로이어졌다. 2007년 Watanabe 등 14 은 d15-29 의 HSV-1 각막감염에대한쥐연구에서투여량이많을수록얼굴의부종과상처가크게감소하는상관관계를보였으며, 잠복기 virus가최대 10배까지줄어드는것을확인하였다. 가장최근의 d15-29에대한연구는 Dudek 등 15 이시행한 6주령의 female-c57bl/6 mice를이용한동물실험이었다. 이연구는 HSV-2을초점으로했으나 HSV-2가 HIV와밀접한연관관계가있어, d15-29가 HIV에대한예방효과로도역할을하리라고기대되었다. 결과에서 United State 와 South Africa의 HSV stains은예방적항원결정인자와병의발생에차이를보이며, HSV 와 HIV에서 dl5-29 를이용한면역력획득은 South Africa 에비하여 United State 에서효과적임을보여주었다. 그러나결과적으로 South Africa strains에대한면역력유도는 Untied State strains보다어려웠으며, virus의감소효과가적게나타났다 (overall disease: p<0.001; viral shedding: p=0.051; paralysis: p=0.016). 2. 특이항원백신 (Subunit Vaccines) Glycoproteins (g) 을바탕으로하여주요 target인 gb와 gd를우선적으로한재조합체 HSV 백신 (recombinant HSV vaccine) 이개발되었다. Adjuvant MF59와함께 HSV-2의 gb 와 gd를포함하여 Chiron (Emeryville, CA, USA) 에서개발된백신은높은항체역가를유도하는데성공적이었으며여성에서는약 26% 의효용성을보였다. 16 그러나효용성을보인여성에서예방효과가 6개월밖에지속되지않았고, 남성에서는예방효과가없었다. GlaxoSmithKline (GSK) 에서 2007년 3상연구를, Biovex에서도 1상연구를마친 subunit 백신을개발하였다. 영국계다국적제약회사인 GSK의백신은 gd를항원으로선택하였는데이는 gd가 virus 유입에가장중요한단백질이면서동시에항체와의강한결합력을형성하기때문이다. 이런 GSK의 gd-2 subunit 백신은 HSV-1와 HSV-2 모두혈청반응음성인여성에게약 73-74% 의예방효과를보였다. 하지만 HSV-1, HSV-2 에혈청반응양성인여성, HSV-2 에혈청반응양성인남성에게효과적이지않다. 17 Belshe 등 18 은 HSV-1, HSV-2 혈청반응음성인 18-30세의 8,323명을대상으로한 0, 1, 6개월에 HSV 백신접종시음부헤르페스에대한전체적인백신효과는 20%, HSV-1 genital herpes는 58%, HSV-1 감염에대한백신효과는 35% 였으나 HSV-1 감염에대한백신효과가관찰되지않아백신으로는효과적이지않았다. 백신의남녀성별에대한차이를극복하기위한방법으로 virus 의 immune system 회피기전에대한이해가필요하다. 근래에 HSV 백신에대한 3상연구가여성에서주로진행되고있는이유는질조직이점막면역계 (mucosal immune system) 로구성되어있어남성의표피면역계 (epidermal immune system) 에비해감염의예방에아주효과적이기때문이다. 또한혈청반응양성인여성에서백신이효과적이지않은이유는 gd-2 백신이 HSV-1 에이미감염된사람에는제대로작용하지못하기때문으로생각되고있다. 최근개발되는백신은 gc와 gd에대한복합면역작용에중점을두고있으며, gd에비하여더강한면역원으로작용하고있는 gc는 C3b 와결합하여보체매개성면역 (complement-mediated immunity) 을억제할것으로기대하고있다. Awasthi 등 19 은 C3 knockout mice를이용하여 gc-1이 C3b에붙는것을억제하였을때 gd-1 IgG의증가가나타나며, 이는 HSV 백신으로서 gd-1 단독보다는 gc-1 와 gd-1 를같이작용하였을때더욱효과적임을보고하였다. 이는 gc-1이 HSV의면역회피를억제하고, gd-1의면역작용을강화시켜주는것으로생각된다. 3. 바이러스백신 (Viral Vaccine) 바이러스백신은 1980 년대이후부터관심을받아왔다. 바이러스백신은바이러스를중성화시키는항체를생성하는데일부분관여하여 virus 에대한면역력을획득하는것으로알려져있으나몇가지문제점들을가지고있다. 예를들자면생백신은사백신보다세포성면역을더많이유발한다. 실제 Biovex에서개발한 ImmunoVex라는생백신은 HSV의면역회피와관련된유전자를제거하여면역력을획득하고자하였다. 이는 C3b와연결된 HSV gc가보체연쇄반응활성화를저해하며, HSV에서 CD8+ T-세포의항원발현및 interferon의반응을막는단백질을표현하게한다. ImmunoVex는회피기전획득을위하여제거된유전자를통하여정상적인주조직적합성복합체 (major histocompatibility complex, MHC) 의항원발현을저해하는수지상세포의활성, interferon 의반응을저하시킨다. 두종류의 ImmunoVex (HSV1, HSV2) 는건강한성인에서 1상연구가진행되었으며, 긍정적인결과를보이고있어, 추후기대가되는상황이다. 20 ImmunoVex와유사한 HSV2에대한생백신으로 ICP10 mutant 복제를이용한백신이 AuRix Biotech에서 2상연구가진행중이다 년생바이러스백신을이용한무작위다기관위약대조군연구 (randomized multicenter placebo-controlled trial) 가보고되었다. 22 대상은 gh gene이없는 HSV-2의복제가억제된바이러스백신을이용하여 1년에 6번이상반복되는 genital HSV-2 감염을보이는면역력이저하된환자를대상으로 HSV-2의재활성화또는임상질환의감소를위한 disable infectious single cycle (DISC) 치료백신으로시도된연구였다. 복제에제한하는 gh gene 의결손으로만들어진이백신은과거바이

4 Hong Chung. Challenge of Developing a HSV Vaccine 77 러스백신의문제점이었던안전성에대한부분에서이상소견을보이지않았으나, 음부헤르페스의첫재발까지의시간, 재발의평균횟수, 첫재발후치료까지의기간에서대조군과비교하여차이를보이지않았다. 이 DISC 백신은초기치료목적의개발보다는 HSV에노출되지않은사람에서예방목적의백신으로초점이옮겨지고있다. 4. DNA 백신 (DNA Vaccine) Polynucleotide 백신은열에안정성이있으며, 상대적으로저렴하고다양한항원을 encoding 이가능하다는장점이있으나, 현재까지이러한백신은개, 말, 연어등동물에게서허가를받아사용중이나사람에게사용허가를받은백신은없다. 23 그러나 DNA 백신연구는사람에서효과적인면역반응을이끌어낼수있을것으로기대되고있다. HSV가세포-세포간에전파되는특이한방식과복잡한생활사를고려할때세포매개성면역반응강화는백신으로써효용성을기대할수있다. 이를바탕으로한연구는주로높은수준의유전자발현을위한 vector 의수정이나다양한분자들의 encoding 을이용하여 DNA 백신의효용성을높이고자하였다. 2000년대들어서면서, interlukin-8이나 regulated on activation, normal T cell expressed and secreted (RANTES) 와같은 chemokine 을동시에주사함으로써 gd 백신단독투여와비교하여 DNA 백신의생존율을높일수있게되었다 년 Johns Hopkins University 의연구에서항원을발현하는수지상세포의수가특징화되어있고, 특이항원발현수지상세포가 VP22 와항원의연결을통하여항원특이 CD8+ T-세포활성화에영향을미칠수있을것으로추측되었다. 25 이는 VP22와 E7의연결이감염된수지상세포에서 E7을나타내는 MHC class 1을향상시켰고 E7-specific CD8+ T-세포의활동을향상시키는것을확인하였다. 2006년에 2006년스웨덴에서시행된연구에서는질점막에서 chemokine 반응유도를위하여 CpG-containing oligodeoxynucleotide 의가능성과이를증강시키기위한 HSV-2의 gd에대한연구가 mice에서시행되었다. 26 이들결과들은백신단독보다는보조요법이병행되었을때백신의효과가증가될수있음을보여주었다. 결 론 HSV-2는전세계에서가장흔한유행성성전파성염증질환으로반복되는생식기궤양과같은임상증상외에도신생아헤르페스질환을유발하기도한다. 또한 HSV 감염은 HIV 감염에대한위험성을 3배증가시키는것으로알려져있다. 다수의 HSV 백신에대한동물모델연구들이진행되어왔으며, 현재많지는않으나임상연구또한진행중에있다. 그러나불행하게도현재까지 HSV 백신으로사람에게적용할만한 결과를보이고있지는않다. HSV 감염에대한면역학및세포생물학적이해가동반된다면예방적측면및치료적인측면에서효과적인 HSV 백신개발에대한좋은결과를얻을수있을것으로기대된다. CONFLICT OF INTEREST No potential conflict of interest relevant to this article was reported. REFERENCES 1. Looker KJ, Garnett GP, Schmid GP. An estimate of the global prevalence and incidence of herpes simplex virus type 2 infection. Bull World Health Organ 2008;86:805-12, A. 2. Freeman EE, Weiss HA, Glynn JR, Cross PL, Whitworth JA, Hayes RJ. Herpes simplex virus 2 infection increases HIV acquisition in men and women: systematic review and meta-analysis of longitudinal studies. AIDS 2006;20: Nagot N, Ouedraogo A, Foulongne V, Konate I, Weiss HA, Vergne L, et al; ANRS 1285 Study Group. Reduction of HIV-1 RNA levels with therapy to suppress herpes simplex virus. N Engl J Med 2007;356: Johnston C, Koelle DM, Wald A. HSV-2: in pursuit of a vaccine. J Clin Invest 2011;121: Koelle DM, Corey L. Recent progress in herpes simplex virus immunobiology and vaccine research. Clin Microbiol Rev 2003;16: Dervillez X, Gottimukkala C, Kabbara KW, Nguyen C, Badakhshan T, Kim SM, et al. Future of an "asymptomatic" T-cell epitope-based therapeutic herpes simplex vaccine. Future Virol 2012;7: Corey L, Bodsworth N, Mindel A, Patel R, Schacker T, Stanberry L. An update on short-course episodic and prevention therapies for herpes genitalis. Herpes 2007;14(Suppl 1):5A-11A. 8. Field HJ, Darby G, Wildy P. Isolation and characterization of acyclovir-resistant mutants of herpes simplex virus. J Gen Virol 1980;49: Semenova TB, Posevaia TA, Vanag AI, Barinskii IF. Properties of herpes simplex virus strains isolated from patients with recurrent cutaneous herpes. Vopr Virusol 1985;30: Dundarov S, Andonov P, Bakalov B. Characterization of herpes simplex virus strains isolated from patients with various diseases. Arch Virol 1980;63: Skinner GR, Davies JA, Dundarov S, Andonov P. Prevention of herpes genitalis by the 'Bulgarian' vaccine F.HSV-2V(PRK): preliminary clinical evidence. Croat Med J 2000;41: Wachsman M, Kulka M, Smith CC, Aurelian L. A growth and latency compromised herpes simplex virus type 2 mutant (ICP10DeltaPK) has prophylactic and therapeutic protective

5 78 Hong Chung. Challenge of Developing a HSV Vaccine activity in guinea pigs. Vaccine 2001;19: Courreges MC, Benencia F, Conejo-Garcia JR, Zhang L, Coukos G. Preparation of apoptotic tumor cells with replicationincompetent HSV augments the efficacy of dendritic cell vaccines. Cancer Gene Ther 2006;13: Watanabe D, Brockman MA, Ndung'u T, Mathews L, Lucas WT, Murphy CG, et al. Properties of a herpes simplex virus multiple immediate-early gene-deleted recombinant as a vaccine vector. Virology 2007;357: Dudek TE, Torres-Lopez E, Crumpacker C, Knipe DM. Evidence for differences in immunologic and pathogenesis properties of herpes simplex virus 2 strains from the United States and South Africa. J Infect Dis 2011;203: Bourne N, Bravo FJ, Francotte M, Bernstein DI, Myers MG, Slaoui M, et al. Herpes simplex virus (HSV) type 2 glycoprotein D subunit vaccines and protection against genital HSV-1 or HSV-2 disease in guinea pigs. J Infect Dis 2003;187: Stanberry LR, Spruance SL, Cunningham AL, Bernstein DI, Mindel A, Sacks S, et al; GlaxoSmithKline Herpes Vaccine Efficacy Study Group. Glycoprotein-D-adjuvant vaccine to prevent genital herpes. N Engl J Med 2002;347: Belshe RB, Leone PA, Bernstein DI, Wald A, Levin MJ, Stapleton JT, et al. Efficacy results of a trial of a herpes simplex vaccine. N Engl J Med 2012;366: Awasthi S, Lubinski JM, Friedman HM. Immunization with HSV-1 glycoprotein C prevents immune evasion from complement and enhances the efficacy of an HSV-1 glycoprotein D subunit vaccine. Vaccine 2009;27: Liu BL, Robinson M, Han ZQ, Branston RH, English C, Reay P, et al. ICP34.5 deleted herpes simplex virus with enhanced oncolytic, immune stimulating, and anti-tumour properties. Gene Ther 2003;10: Gyotoku T, Ono F, Aurelian L. Development of HSV-specific CD4+ Th1 responses and CD8+ cytotoxic T lymphocytes with antiviral activity by vaccination with the HSV-2 mutant ICP10DeltaPK. Vaccine 2002;20: de Bruyn G, Vargas-Cortez M, Warren T, Tyring SK, Fife KH, Lalezari J, et al. A randomized controlled trial of a replication defective (gh deletion) herpes simplex virus vaccine for the treatment of recurrent genital herpes among immunocompetent subjects. Vaccine 2006;24: Davidson AH, Traub-Dargatz JL, Rodeheaver RM, Ostlund EN, Pedersen DD, Moorhead RG, et al. Immunologic responses to West Nile virus in vaccinated and clinically affected horses. J Am Vet Med Assoc 2005;226: Sin J, Kim JJ, Pachuk C, Satishchandran C, Weiner DB. DNA vaccines encoding interleukin-8 and RANTES enhance antigenspecific Th1-type CD4(+) T-cell-mediated protective immunity against herpes simplex virus type 2 in vivo. J Virol 2000;74: Kim TW, Hung CF, Kim JW, Juang J, Chen PJ, He L, et al. Vaccination with a DNA vaccine encoding herpes simplex virus type 1 VP22 linked to antigen generates long-term antigenspecific CD8-positive memory T cells and protective immunity. Hum Gene Ther 2004;15: Tengvall S, Lundqvist A, Eisenberg RJ, Cohen GH, Harandi AM. Mucosal administration of CpG oligodeoxynucleotide elicits strong CC and CXC chemokine responses in the vagina and serves as a potent Th1-tilting adjuvant for recombinant gd2 protein vaccination against genital herpes. J Virol 2006;80:

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A 617 Special Issue Diabetic Retinopathy Won Ki Lee, M.D. Department of Ophthalmology The Catholic University of Korea College of Medicine Kangnam St. Mary s Hospital E mail : wklee@catholic.ac.kr Abstract R