서혜은외 2 인 : 한국인소아에서의하지불안증후군의임상적양상에대한연구 각및운동계증상을유발하는질환으로주로성인 에서진단되는신경계질환이다. 서양에서 RLS의 유병률은성인에서 2.5-5% 1-3), 소아및청소년에 서 2% 4) 로소아에서도흔하게발생하며현저하게삶 의질을떨어뜨리는질

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1 대한소아신경학회지 Vol. 18, No. 3, December, 2011 원 저 1) 한국인소아에서의하지불안증후군의임상적양상에대한연구 경북대학교의학전문대학원소아과학교실 서혜은ㆍ김세윤ㆍ권순학 = Abstract = Clinical Analysis of Restless Legs Syndrome in Korean Children Hyeeun Seo,.D., Saeyoon Kim,.D. and Soonhak, Kwon.D. Department of Pediatrics, Kyungpook National University, School of edicine Kyungpook National University, Daegu, Korea Purpose : Restless legs syndrome (RLS) is a common neurologic sleep disorder, but it is frequently undiagnosed in Korean children. This study aimed to investigate clinical features of RLS in Korean children. ethods : We reviewed the medical records of seven patients who had been diagnosed with RLS at the pediatric department of Kyungpook National University Hospital from arch to September Results : The mean age was 7.5± 3.4 years (:F=5:3). Chief complaints included ab- normal movement during sleep (n=5, 71.4%), leg pain (n=1, 14.3%), and headache (n= 1, 14.3%). Three showed inattention or hyperactivity, and one patient was taking medication for attention deficit hyperactivity disorder (ADHD). Six (85.7%) had sleep disturbance, and family history for RLS was positive in 3 (42.9%). Three patients (42.9%) showed a periodic limb movement index of 5 or more per hour of sleep that was compatible with supportive criteria of RLS. Serum testing, including a complete blood count, iron, total iron binding capacity, and ferritin, was performed. Among 5 children who demonstrated iron deficiency, 1 showed very low ferritin of 7 ng/ml, and after oral iron supplementation (3 mg/kg/day) over 1 month, there was dramatic improvement in leg pain and daytime behavior. Two patients who underwent treatment with pramipexole (0.125 mg) also had much improvement in sleep onset and daytime behavior. Conclusion : RLS can have a serious impact on quality of life in pediatric patients, so we need to find the children with RLS. Iron repletion therapy is effective for the patient with RLS who shows iron deficiency. In addition, use of a dopamine agonist is an effective treatment option for pediatric RLS. Key Words : Restless legs syndrome, Children 서 론 접수 : 2011년 9월 30 일, 수정 : 2011년 11월 7일승인 : 2011년 11월 29일책임저자 : 권순학, 경북대학교의과대학소아과학교실 Tel : 053) , Fax : 053) 하지불안증후군 (Restless legs syndrome, RLS) 은다리의불쾌하고불편한느낌으로다리를움직이 고싶은충동을느끼는것을주된증상으로하고감

2 서혜은외 2 인 : 한국인소아에서의하지불안증후군의임상적양상에대한연구 각및운동계증상을유발하는질환으로주로성인 에서진단되는신경계질환이다. 서양에서 RLS의 유병률은성인에서 2.5-5% 1-3), 소아및청소년에 서 2% 4) 로소아에서도흔하게발생하며현저하게삶 의질을떨어뜨리는질환 2, 3) 임에도불구하고국내는 소아의 RLS에대한인식이부족하여진단및치료 가충분하게이뤄지지못하고있다. RLS는특징적 인 4 가지증상으로진단할수있는데, 첫째다리의 불편한느낌으로다리를움직이려는충동을느끼는 것, 둘째다리의불편한느낌이앉아있거나누워있 을때더심해지는것, 셋째다리를움직이거나주물 러주면불편함이부분적이라도완화되는것, 넷째 낮시간보다저녁이나밤에더심해지는것등이다. 그러나소아는자각증상에대해표현하는능력이 미숙하므로진단을내리기어렵고다리의불편한느 낌을단순히통증으로표현하여성장통이나관절염 등으로오인될수있다. 국내에서하지불안증후군에 대한연구는대부분성인을대상으로한것으로 5-7) 소아의하지불안증후군에대한연구는없어, 본연 구는국내소아 RLS 환자들의임상적인특징및진 단과치료에대해알아보고자하였다. 1. 대상 대상및방법 2011년 3월부터 2011년 9월까지경북대학교병 원소아청소년과에서하지불안증후군으로진단된환 자들을대상으로하였다. 2. 방법 대상환자들의의무기록을후향적으로검토하여 2003년 NIH workshop 에서제정한소아의하지불 안증후군진단기준 (Table 1) 에의거하여필수진단 기준네가지와부가진단기준세가지를조사하였으 며이들의임상적특징과혈액검사, 수면다원검사 소견, 치료와경과를분석하였다. 1) 필수진단기준 (1) 다리의불쾌하고불편한느낌으로다리를움 (2) 직이고싶은충동을느낀다. 다리의불쾌하고불편한느낌이누워있거나 앉아있을때와같이움직이지않을때심해 진다. (3) 다리를움직이면다리의불쾌하고불편한느 낌이호전된다. (4) 다리의불쾌하고불편한느낌이저녁이나밤 에심해진다. 2) 부가진단기준 (1) 잠들기까지시간이오래걸리거나자다가깨 는등의수면장애가있다. (2) 하지불안증후군의가족력이있다. (3) 수면다원검사 (Polysomnography, PSG) 에 1. 서수면중주기적사지운동지수 (Periodic limb movement in sleep index, PLI) 가 5 이상이다. 결 대상환자의특성 과 대상환아는 7명으로남아는 5 명(71.4%), 여아는 2 명(28.6%) 이었고진단당시연령은 7.5± 3.4세였 다. 병원을방문한주된이유는수면중이상행동을 보인경우가 5 명(71.4%) 이었고, 다리의통증(14.3 %) 과두통(14.3%) 이각각 1 명이었다 (Table 2). 2. 부가적진단기준의만족여부 4 명의환자들은다리의불편한느낌을주로아프 다고표현하였고이상한느낌이나간지럽다고표현 하기도하였으며가장나이가어렸던 3세환자는 쪼물쪼물하다 고하였다. 6명의환자들은수면장애 가있었고, 잠들기까지걸리는시간이연장되는행 동성불면증(behavioral insomnia) 을가진환자는 5 명이었고, 1명은자다가잘깨고아침에잘일어나 지못했다. RLS의가족력이있었던환자는 3 명(42.9 %) 이었고, PLI가 5 이상이었던환자는모두 4명 이었고그가운데 1명은다른병원에서 PSG를시행 했다 (Table 2)

3 대한소아신경학회지 : 제 19 권제 3 호 2011 년 Table 1. Diagnostic Criteria of Restless Legs Syndrome (ICSD II) Restless Legs Syndrome Diagnosis in Adult Patients (Age Older Than 12 Years) A. The patient reports an urge to move the legs, usually accompanied or caused by uncomfortable and unpleasant sensations in the legs. B. The urge to move or the unpleasant sensations begin or worsen during periods of rest or inactivity such as lying or sitting. C. The urge to move or the unpleasant sensations are partially or totally relieved by movement, such as walking or stretching, at least as long as the activity continues. D. The urge to move or the unpleasant sensations are worse or only occur in the evening or night. E. The condition is not better explained by another current sleep disorder, medical or neurological disorder, mental disorder, medication use, or substance use disorder. Diagnosis in Pediatric Patients (Age 2 to 12 Years) A alone or B and C satisfy the criteria A. The child meets all four essential adult criteria for RLS listed above and relates a description, in his or her own words, that is consistent with leg discomfort. OR B. The children meets all four essential adult criteria for RLS listed above but dose not relate a descrption in his or her own words that is consistent with leg discomfort. AND C. The child has at least two of the following three findings: i. A sleep disturbance for age ii. A biological parent or sibling with definite RLS iii. A polysomnographically documented periodic limb movement index of five or more movements per hour of sleep Note: Criteria for probable and possible childhood RLS have been developed for research purposes and are included in the National Institutes of Health diagnostic workshop report referenced below. Abbreviations : ICSD-II, International Classification of Sleep Disorders, 2 nd edition; RLS, restless legs syndrome 3. 수면다원검사결과 3명의환자가본원에서수면다원검사를했고 1명 (patient 2) 은수면잠복기가 58. 5분으로연장되어 있었고, 1 명(patient 5) 은수면무호흡 -저호흡지수 (apnea hypopnea index, AHI) 가 2.4로증가되어 있었으며, 3명모두 PLI는 5이상으로증가되었다 (Table 3). 4. 철분결핍여부및치료경과 모든환자의혈색소수치에서연령대비빈혈이 의심되는환자는없었으나 iron saturation 이 16% 미만인환자는 3 명이었고, ferritin이 50 ng/ml 미 만은 5 명이었으며, 그가운데 ferritin 이 7 ng/ml 이었던환자는철분투약후증상이급격하게호전 되었다(Table 4). Patient 1은본원에내원하기 2 년전에개인의원에서주의력결핍 / 과잉행동장애 (Attention deficit/hyperactivity disorder, ADHD) 로 진단을받고, atomoxetine (Strattera) 을복용하고 있었는데, pramipexole 과철분을복용한뒤다리의 움찔거리는증상과다리의불편함이없어졌고, 낮에 행동하는것도차분해지고집중력도호전되어 ato- moxetine 을끊을수있게되었다. Pramipexole 을 복용한다른환자(Patient 3) 도다리의불편한증상 이호전되었다. 네명의환자들은약을복용하지않 고경과를관찰하고있는중이며 ferritin 이 50 ng/ ml 미만인환자들(patient 4, 5, and 7) 은철분보

4 서혜은외 2 인 : 한국인소아에서의하지불안증후군의임상적양상에대한연구 Table 2. Clinical Characteristics and Supportive Diagnostic Criteria of Subjects (n=7) Pt 1 Pt 2 Pt 3 Pt 4 Pt 5 Pt 6 Pt 7 Age (yr) Sex Chief complaint Self description Sleep disturbance F F Abnormal leg movement during sleep Abnormal leg movement during sleep Abnormal leg movement during sleep Abnormal leg movement during sleep Abnormal arm and leg movement during sleep Headache Leg pain Uncomfortable Painful Painful fullness/tightness Painful rippling sensation Painful Itching Restless and unrestorable sleep Restless and unrestorable sleep FHx of RLS PLI Father other other Abbreviations : Pt, patient;, male; F, female; FHx, family history; RLS, restless legs syndrome; PLI, periodic limb movement index; ND, not done ND ND ND Table 3. Polysomnography Findings of the Subjects (n=3) Pt 1 Pt 2 Pt 5 Stage N1 (%) Stage N2 (%) Stage N3 (%) Stage RE (%) SL (min) WASO (%) SE (%) TAI AHI PLI Abbreviations : Pt, patient; RE, rapid eye movement; SL, sleep latency; WASO, waking after sleep onset; SE, sleep efficiency; TAI, total arousal index; AHI, apnea hypopnea index; PLI, periodic limb movement index Table 4. Iron Deficiency Work-up and Treatment of Subjects (n=7) Pt 1 Pt 2 Pt 3 Pt 4 Pt 5 Pt 6 Pt 7 Hb (g/dl) Iron (ng/ml) TIBC (ng/ml) Ferritin (ng/ml) Iron saturation (%) Treatment Pramipexole, iron Iron Pramipexole F/U F/U F/U F/U Abbreviations : Pt, patient; Hb, hemoglobin; TIBC, total iron binding capacity; F/U, follow up

5 대한소아신경학회지 : 제 19 권제 3 호 2011 년 충을고려하고있다. 고 아직한국내에서소아의 찰 RLS에대한증례만보 고되어, 본연구는소아 RLS에대한임상적특징과 진단및치료에대해알아보고자시행되었다. 수면 장애의일종인 RLS는주로성인의병이라고알려져 있으나, 성인에서진단된 RLS의약 40% 는유년기 부터증상이시작된다 8, 9). 소아 RLS의유병률은 2 % 정도라고알려져있지만 4), 실제임상에서진단 및치료되는경우가적다. 소아는증상을기술하는 표현이미숙할뿐만아니라, RLS는성인의병이라 고생각하는것도소아 RLS 진단을저하시키는원 인이된다. 다리가불편하거나아프다고하면서밤 마다다리를문질러주거나주물러주어야하고잠 이들기까지걸리는시간이오래걸려도그증상을 병적이라고생각하기보다는일종의좋지못한습관 이나성장통으로오인하는경우도있어소아에서 RLS 환자가잘발견되지못하는원인이된다 10, 11). 수면장애는주로낮동안의과도한주간졸음증, 불면증, 수면중이상행동, 수면일정이불규칙하여 원하는시간에자고깨는것이안되는것등의네 가지증상으로나타나는데 12), RLS는밤에심해지는 다리의불편한느낌이나통증으로잠을들지못해 불면증이생길수있고, 수면의양이나질이저하되 어낮동안에과도한주간졸음증등이나타나기도 하지만소아는주로과잉행동을보이거나집중력이 저하되는형태로나타나는경우가많다. 소아 RLS 진단기준은성인의필수진단기준네 가지이외에부가적인진단기준세가지를정해두었 다 13). 첫째, 수면장애가있는지의여부인데, 주로 불면증의형태로나타나는데소아에서는주로취침 시간통제결여에의한행동성불면증 (behavioral insomnia limited setting type) 의형태로나타나며 다리의불편함으로수면잠복기가길어지는특징을 보인다. 본연구에서도 5명의환자가밤마다다리가 아프다고호소하며다리를주물러주어야겨우잠이 든다고하였다. 둘째, RLS의가족력이있는지여부 인데, 본연구에서는 3 명의환자가가족력이있었고, 1명은환자의부친이 RLS로도파민항진제를복용 중이었고, 다른 2명은병력청취의과정에서환자들 의모친이 RLS의필수네가지진단기준을만족하 였다. 아직한국내에서는 RLS에대한인식이부족 한실정으로 아니라보호자에게 RLS의가족력이있는지를확인할뿐만 RLS에대한설명을해주는환 자의진단에도움이된다. 가족력이있는경우는유 전적인요인이관련되었을가능성이있는데, 현재까 지밝혀진유전자좌(genetic loci) 는 2q, 9p, 12q, 14q 등이있다 14-17). 셋째는 PSG에서 PLI 가증가 되어있는가하는것인데, 본연구에서수면다원검 사를시행한환자는세명이었고모든환자가 PLI 가 5 이상으로증가되어있었고한명은 AHI가 2.4 로증가되어경한수면무호흡증이있었다. RLS를 진단하기위해서모든환자가 PSG를시행해야하는 것은아니지만, 수면무호흡증과같이다른질환을배 제하거나, PLI를확인하기위해서는 PSG가필요 하다 8, 18) 한편으로. 주기적사지운동증은환자들이 병원을찾는원인이될수있다. 본연구에서도 5명 의환자들이수면중이상행동을주소로병원을내 원하였다. 소아에서 RLS 와연관되어유의해야할점은, RLS 가다른질환으로오인될수있다는것이다. 특히 ADHD 는소아의 RLS 와관련하여 RLS환자가 ADHD 로오인되는경우도있고, ADHD 와 RLS가공존하 는경우도있어이에대한주의가필요하다 19). 소아에서 RLS를가진환자들은움직이려는충동 으로자리에가만히앉아있지못하고움직이게되므 로 ADHD 를가진것으로보이기도하고다리의불 편함으로주의력이떨어져마치 ADHD처럼보이기 도한다 20). 또한 RLS로인한수면장애의결과로 ADHD 처럼보일수도있으며 12) 두질환이동시에있 는경우도있다 21, 22). ADHD 를가진환자의 44% 가 RLS 또는 RLS 의증상을가지고있었고, RLS를가 진환자의 26% 가 ADHD 또는 ADHD 의증상을가 지고있었다는연구는 ADHD 증상을가진 RLS 환 자가도파민항진제로증상이호전되는것을근거로 ADHD 와 RLS가도파민의부족이라는공통적인기

6 서혜은외 2 인 : 한국인소아에서의하지불안증후군의임상적양상에대한연구 전을갖고있을가능성을제시하였다 23). 반면, 도파 민이 RLS 치료에는효과적이지만, ADHD의치료에 는효과가없었다는보고도있으므로 24) RLS와 ADHD, 도파민의관계에대한더많은연구가필요 할것으로생각된다. 본연구에서도 ADHD 양상을 보였던환아가 3 명이었고, 이환자들중두명은도 파민항진제로치료하였고, 다른한명은철분보충 요법으로치료받으면서 ADHD 양상과 RLS 증상이 모두호전되었다. 본연구에서보여준예와같이 RLS 로인해 ADHD 양상을보이는경우, RLS를치료하 여, ADHD 의증상이치료될수있으므로, ADHD 로 진단된환자의경우라도 RLS 증상을보인다면, 이 에대한자세한병력의청취와 PSG, 철분결핍여부 등의검사가필요하다. RLS 의병인에대하여아직명확하게확립된것은 없으나중추신경계의철분이부족한것과도파민의 기능이저하된것을가장중요한이유로생각하고있 다. RLS 환자의뇌척수액에서철분이감소되어있 는것이나, 뇌영상촬영사진 (neuroimaging study) 와 RLS 환자의부검에서 substantia niagra, stria- tum 의철분이저하된것, 철분보충으로 RLS 증상 이호전되는예에서이를뒷받침해준다 25-27). 최근 James 등은혈액뇌관문(blood-brain barrier) 내 의철분조절단백(iron regulatory protein) 이저 하되어뇌의철분부족이생긴다고보고하였다 28). 도파민의기능이저하되어 RLS가발생되는것은 이미여러연구에서보고되었으며 29-31), 도파민항 진약물이 RLS의치료에효과적이라는연구가이를 뒷받침하는근거가된다 32-34). 본연구에서도파민 항진약물을사용한환자는두명이었고 RLS 증상과 수면장애가호전되었다. 현재까지 FDA에서공인된소아의 RLS 치료약 제는없으나, 적절한수면위생을지키는것에서부 터철분보충요법, 도파민항진제, gabapentin, opiates, 벤조다이아제핀계열의약물들이사용되고 있다 35). 본연구에서약물치료를하지않고경과를관찰 하기로한환자는 4 명이었는데, RLS의증상이점차 심해질수있으므로 36) 이환자들은주기적으로추적 관찰을하며건강한수면위생에대해교육하고경 과를지켜보기로하였다. 소아에서 RLS 는흔한질환이지만, 부모나의사들 이이질환에대한인식이낮아제대로진단되지않 거나 ADHD 또는성장통으로오인되기쉽다. RLS 를진단하고치료하려는의사들의적극적인노력이 필요하며철분보충과도파민항진제로효과적으로 치료할수있다. 본연구는연구기간이짧고대상환 자수가적어소아의 RLS에종언을하기에부족함이 있어앞으로더많은수의환자를대상으로한연구 가필요할것으로생각된다. 요 약 목적 : 하지불안증후군 (Restless leg syndrome, RLS) 은수면장애로분류되는신경운동성질환으로 하지의움직이고싶은충동, 밤이나저녁또는가만 히있을때심해지는불편한느낌이나통증을특징 으로하고다리를움직이거나주물러주면나아지는 소견을보이는질환이다. 대개성인에서진단되지만, 소아에서유병률이 2% 정도로비교적흔한질환으 로본연구는소아에서 RLS가의심되는환자들을 대상으로이들의임상적특징과진단및치료에대 해알아보고자하였다. 방법 : 2011년 3월부터 2011년 9월까지경북대 병원소아과를방문한환자들가운데, RLS의진단 기준에부합하는환자 7명의의무기록을후향적으로 분석하였다. 네가지필수진단기준이외에도부가 적인진단기준인수면장애여부, RLS의가족력및 수면다원검사결과를조사하였으며, 혈액검사및치 료, 경과를분석하였다. 결과 : 대상환아는 7명으로남아는 5 명(71.4%), 여아는 2 명(28.6%) 이었고진단당시연령은 7.5± 3.4 세였다. 병원을방문한주된이유는수면중이 상행동을보인경우가 5 명(71.4%) 이었고, 다리의 통증(14.3%) 과두통(14.3%) 이각각 1 명이었다. 6 명의환자가수면장애를호소하였고 RLS 의가족력 이있는환자는 3 명이었다. 3명의환자는본원에서 수면다원검사를시행하였고, PLI 가 5 이상으로

7 대한소아신경학회지 : 제 19 권제 3 호 2011 년 RLS 의부가적인진단기준에부합되는소견을보였 다. 모든환자는철분결핍에대한검사를시행하였 으며, 빈혈에해당하는환자는없었으나 5명은철분 결핍소견이있었다. 심한철분결핍을보였던환자 는철분제제투약(3 mg/kg/day) 1개월뒤추적관 찰에서다리의통증을호소하는것이훨씬나아졌고, pramipexole (0.125 mg) 을투약한환자 2명은더 이상자다가다리를움찔거리는증상이없어졌고수 면의질이나아졌다고하였다. 결론 : RLS는특징적인 4가지증상으로진단할 수있는수면장애로소아에서도흔하게발생하지만, 소아는증상을표현할수있는능력이미숙하여진 단을하기에어려움이있다. 그러나 RLS를진단하 려는의사의관심과자세한병력청취로진단율을 높일수있고, 수면다원검사를통해 PLI 를확인하 고다른수면장애를배제함으로진단에도움을받 을수있다. 철분결핍으로인한 RLS의경우는철분 보충요법이필요하고, 도파민항진제가효과적인 치료로사용될수있다. 참고문헌 1) Ohayon, Roth T. Prevalence of restless legs syndrome and periodic limb movement disorder in the general population. J Psychosom Res 2002;53: ) Allen RP, Walters AS, ontplaisir J, Hening W, yers A, Bell TJ, et al. Restless legs syndrome prevalence and impact: REST general population study. Arch Intern ed 2005;165: ) Hening W, Walters AS, Allen RP, ontplaisir J, yers A, Ferini-Strambi L. Impact, diagnosis and treatment of restless legs syndrome (RLS) in a primary care population: the REST (RLS epidemiology, symptoms, and treatment) primary care study. Sleep ed 2004;5: ) Picchietti D, Allen RP, Walters AS, Davidson JE, yers A, Ferini-Strambi L. Restless legs syndrome: prevalence and impact in children and adolescents--the Peds REST study. Pediatrics 2007; 120: ) Lee IK. Periodic Limb ovement and Restless legs Syndrome in Neurological Disorders. Sleep ed Psychophysiol 2000;7: ) Ham BJ. Diagnosis and treatment of restless leg syndrome and periodic limb movement of sleep. Sleep ed Psychophysiol 2003;10: ) Kim J, Choi C, Shin K, Yi H, Park, Cho N, et al. Prevalence of restless legs syndrome and associated factors in the Korean adult population: the Korean Health and Genome Study. Psychiatry Clin Neurosci 2005;59: ) ontplaisir J, Boucher S, Poirier G, Lavigne G, Lapierre O, Lesperance P. Clinical, polysomnographic, and genetic characteristics of restless legs syndrome: a study of 133 patients diagnosed with new standard criteria. ov Disord 1997;12: ) Winkelmann J, uller-yhsok B, Wittchen HU, Hock B, Prager, Pfister H, et al. Complex segregation analysis of restless legs syndrome provides evidence for an autosomal dominant mode of inheritance in early age at onset families. Ann Neurol 2002;52: ) ohri I, Kato-Nishimura K, Kagitani-Shimono K, Tachibana N, Ozone K, Taniike. [Restlessleg syndrome--possible unrecognized cause for insomnia and irritability in children]. No To Hattatsu 2008;40: ) Rajaram SS, Walters AS, England SJ, ehta D, Nizam F. Some children with growing pains may actually have restless legs syndrome. Sleep 2004;27: ) Chokroverty S. Overview of sleep & sleep disorders. Indian J ed Res;131: ) Allen RP, Picchietti D, Hening WA, Trenkwalder C, Walters AS, ontplaisi J. Restless legs syndrome: diagnostic criteria, special considerations, and epidemiology. A report from the restless legs syndrome diagnosis and epidemiology workshop at the National Institutes of Health. Sleep ed 2003;4: ) Pichler I, arroni F, Volpato CB, Gusella JF, Klein C, Casari G, et al. Linkage analysis identifies a novel locus for restless legs syndrome on chromosome 2q in a South Tyrolean population isolate. Am J Hum Genet 2006;79: ) Desautels A, Turecki G, ontplaisir J, Sequeira A, Verner A, Rouleau GA. Identification of a major susceptibility locus for restless legs syndrome on chromosome 12q. Am J Hum Genet 2001;69:

8 서혜은외 2 인 : 한국인소아에서의하지불안증후군의임상적양상에대한연구 16) Bonati T, Ferini-Strambi L, Aridon P, Oldani A, Zucconi, Casari G. Autosomal dominant restless legs syndrome maps on chromosome 14q. Brain 2003;126: ) Chen S, Ondo WG, Rao S, Li L, Chen Q, Wang Q. Genomewide linkage scan identifies a novel susceptibility locus for restless legs syndrome on chromosome 9p. Am J Hum Genet 2004;74: ) Saletu B, Anderer P, Saletu, Hauer C, Lindeck- Pozza L, Saletu-Zyhlarz G. EEG mapping, psychometric, and polysomnographic studies in restless legs syndrome (RLS) and periodic limb movement disorder (PLD) patients as compared with normal controls. Sleep ed 2002;3Suppl: S ) Chervin RD, Archbold KH, Dillon JE, Pituch KJ, Panahi P, Dahl RE, et al. Associations between symptoms of inattention, hyperactivity, restless legs, and periodic leg movements. Sleep 2002; 25: ) Spruyt K, Gozal D. Sleep disturbances in children with attention-deficit/hyperactivity disorder. Expert Rev Neurother 2011;11: ) Chervin RD, Dillon JE, Archbold KH, Ruzicka DL. Conduct problems and symptoms of sleep disorders in children. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2003;42: ) Silvestri R, Gagliano A, Arico I, Calarese T, Cedro C, Bruni O, et al. Sleep disorders in children with Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD) recorded overnight by video-polysomnography. Sleep ed 2009;10: ) Cortese S, Konofal E, Lecendreux, Arnulf I, ouren C, Darra F, et al. Restless legs syndrome and attention-deficit/hyperactivity disorder: a review of the literature. Sleep 2005;28: ) England SJ, Picchietti DL, Couvadelli BV, Fisher BC, Siddiqui F, Wagner L, et al. L-Dopa improves Restless Legs Syndrome and periodic limb movements in sleep but not Attention- Deficit-Hyperactivity Disorder in a double-blind trial in children. Sleep ed 2011;12: ) Earley CJ, Connor JR, Beard JL, alecki EA, Epstein DK, Allen RP. Abnormalities in CSF concentrations of ferritin and transferrin in restless legs syndrome. Neurology 2000;54: ) Allen RP, Barker PB, Wehrl F, Song HK, Earley CJ. RI measurement of brain iron in patients with restless legs syndrome. Neurology 2001; 56: ) Connor JR, Boyer PJ, enzies SL, Dellinger B, Allen RP, Ondo WG, et al. Neuropathological examination suggests impaired brain iron acquisition in restless legs syndrome. Neurology 2003;61: ) Connor JR, Ponnuru P, Wang XS, Patton S, Allen RP, Earley CJ. Profile of altered brain iron acquisition in restless legs syndrome. Brain 2011;134: ) Hening WA, Walters AS, Wagner, Rosen R, Chen V, Kim S, et al. Circadian rhythm of motor restlessness and sensory symptoms in the idiopathic restless legs syndrome. Sleep 1999;22: ) Trenkwalder C, Hening WA, Walters AS, Campbell SS, Rahman K, Chokroverty S. Circadian rhythm of periodic limb movements and sensory symptoms of restless legs syndrome. ov Disord 1999;14: ) Garcia-Borreguero D, Serrano C, Larrosa O, Granizo JJ. Circadian effects of dopaminergic treatment in restless legs syndrome. Sleep ed 2004;5: ) Earley CJ, Yaffee JB, Allen RP. Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of pergolide in restless legs syndrome. Neurology 1998;51: ) ontplaisir J, Nicolas A, Denesle R, Gomez- ancilla B. Restless legs syndrome improved by pramipexole: a double-blind randomized trial. Neurology 1999;52: ) Walters AS, Ondo WG, Dreykluft T, Grunstein R, Lee D, Sethi K. Ropinirole is effective in the treatment of restless legs syndrome. TREAT RLS 2: a 12-week, double-blind, randomized, parallel-group, placebo-controlled study. ov Disord 2004;19: ) Frenette E. Restless legs syndrome in children: a review and update on pharmacological options. Curr Pharm Des 2011;17: ) Picchietti DL, Stevens HE. Early manifestations of restless legs syndrome in childhood and adolescence. Sleep ed 2008;9:

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