Geriatric Rehabilitation 2012; 2: Review Article 파킨슨병의원인과임상진단 정선주 울산대학교의과대학서울아산병원신경과 Parkinson s Disease: Etiology and Clinical Diagnosis Sun Ju

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1 Review Article 파킨슨병의원인과임상진단 정선주 울산대학교의과대학서울아산병원신경과 Parkinson s Disease: Etiology and Clinical Diagnosis Sun Ju Chung, M.D., Ph.D. Department of Neurology, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, Seoul , Korea Abstract Parkinson s disease (PD) is a chronic progressive neurodegenerative disease, characterized by motor symptoms, including bradykinesia, resting tremor, rigidity, and postural instability, and various nonmotor symptoms. The major neuronal cell loss develops in dopaminergic neurons in the substantia nigra in the midbrain. However, selective neuronal cell loss also occur in the dorsal motor nucleus of Meynert, raphe nuclei, locus ceruleus, and substantia innominate. This extensive neuropathology may explain the diversity of clinical symptoms of PD. The etiology of PD is still unclear. However, genetic and environmental factor may contribute to the development of PD. The accurate diagnosis of PD is very important to provide proper management of clinical symptoms and predict disease outcome. Therefore, the current update on etiology and clinical diagnosis of PD are comprehensive reviewed. Key Words clinical diagnosis, etiology, Parkinson s disease 접수일 : 2012년 5월 15일게재승인일 : 2012년 5월 30일교신저자 : 정선주주소 : 서울송파구풍납동 울산대학교의과대학서울아산병원신경과 Tel : Fax : sjchung@amc.seoul.kr 서론 파킨슨병은지속적으로서서히진행하는퇴행성뇌질환이다. 파킨슨병의유병률은나이가증가할수록높아지는데, 60 세이상노인인구의약 1% 이상이파킨슨병이다. 사람이한번태어나면파킨슨병에걸릴위험도는일생동안약 2% 이다. 전세계적으로노인인구가급속히증가하면서대표적인노인성질환인파킨슨병도급속히증가하고있다. 파킨슨병은서동, 안정시진전, 경직, 자세반사기능감소, 구부정한자세, 보행동결과같은운동증상과인지기능장애, 우울, 불안, 정신병적증상, 자율신경장애, 수면장애와같은비운동증상을특징으로하는퇴행성신경계질환이다. 1,2 파킨슨병은중뇌 (midbrain) 의흑색질 (substantia nigra) 의도파민 (dopamine) 신경세포의소실과신경세포의세포질내의루이체 (Lewy body) 의존재가병리학적특징이다. 3 하지만파킨슨병의병리소견은흑색질뿐아니라 locus ceruleus, nucleus raphe, dorsal motor nucleus of Meynert, substantia innominate, olfactory nucleus 등다양한신경전달물질 (neurotransmitter) 을생성하고분비하는신경세포 21

2 의소실을동반한다. 1,2 아직까지, 파킨슨병에서관찰되는신경세포소실의근본적인원인은밝혀지지않았다. 하지만최근연구들에의하면유전적원인과환경적원인이파킨슨병의발생과진행에중요한역할을하는것으로보고되고있다. 따라서, 이런원인에대한연구를이해하는것이필요하고, 이에대한이해가파킨슨병환자의임상증상을이해하는데필수적이고, 정확한진단과적절한치료를하는데매우중요하다. 본론 1) 환경적원인과병태생리 환경적인자가파킨슨병의원인으로주목받게된것은 1983년미국의캘리포니아주의북부지방에서 synthetic heroin 을정맥주사한여러명의젊은성인에서파킨슨증상이발생했고, Langston 등이 MPTP라는물질이원인이라고보고하면서독성물질이파킨슨병의원인으로제기되었다. 4,5 MPTP는뇌의 astrocyte에들어간후 monoamine oxidase B에의해 MPP+ 로산화된후, 6 다시도파민운반체 (dopamine transporter) 에의해도파민신경세포로옮겨진후, 7 미토콘드리아에축적되면서미토콘드리아 complex I을억제하여 oxidative phosphorylation을방해하고 ATP 생성을억제하여에너지고갈을일으키고, 8,9 또한낮은농도에서는 apoptosis를유발하여신경세포를사멸시키는것으로이해되고있다. 10,11 MPTP에관한연구가파킨슨병의원인과병태생리를이해하는데많은공헌을했고, MPTP는파킨슨병과비슷한임상증상을보이지만파킨슨병의원인은아니다. 실제파킨슨병환자에서원인이되는환경적원인을밝히기위한연구가많이진행되었다. 하지만, 매우분명한원인은아직밝혀지지않았다. 다만, 다음과같은환경인자들이파킨슨병의발생위험과관련이있다고연구되고있다. 시골에거주 (rural living) 하는것과우물물 (well water) 이파킨슨병의위험도를증가시키는것으로보고되기도했으나, 연구결과가항상동일하게보고되지않고있다. 12,13 최근에는농약 (pesticide) 이파킨슨병의위험을증가시킨다는연구결과가보고되고있다. 14,15 특히, 이런농약과파킨슨병과의관련성은남자에서높게관찰되었다. 16 일상생활의패턴이나기호식품이파킨슨병과연관된다는 보고가많다. 흡연은파킨슨병의위험도를낮추는것으로보고되었다. 17 커피도파킨슨병의위험도를낮춘다고보고되었다. 17 최근연구에서는 NSAID를복용할경우파킨슨병의위험도가감소한다고보고되었다. 18 2) 유전적원인과병태생리최근유전학이발전하면서파킨슨병의유전적원인과병태생리에대한연구가활발하게되고있다. 지난 15년동안, 가족성파킨슨병을일으키는원인유전자 (gene) 또는유전위치 (loci) 가계속밝혀지고있으며, PARK loci로명명되고있다. 또한, 가장최근에는유전체연구기술이발달하면서파킨슨병환자의대부분을차지하는가족력이희박한산발성파킨슨병 (sporadic Parkinson s disease) 의민감도를증가시키는유전인자 (genetic risk factor) 들이밝혀지고있다. (1) 가족성파킨슨병 / 파킨슨증 (Familial Parkinson s disease/parkinsonism) 약 15년전만해도, 가족력을분명히보이는환자는파킨슨병이아닌다른유전질환으로의심하며명확한진단을내리지못했다. 하지만, 1997년 α-synuclein 유전자 (SNCA, PARK1) 돌연변이에의한가족성파킨슨병환자들이보고되면서임상진료와관련연구분야에큰변화가시작되었다. 19 그이후로, 다양한유전자 (gene) 또는유전위치 (loci) 와연관된가족성파킨슨병환자가보고되었고, 이런가족성파킨슨병을유발하는유전자또는유전위치를 PARK 라는 acronym으로명명하고있다. 가 ) PARK1/4 (α-synuclein, SNCA): SNCA 유전자의 A53T missense mutation은가족성파킨슨병을일으키는유전자돌연변이중최초로보고된유전자이상이다. 19 SNCA 유전자는 α-synuclein이라는단백질을 encoding하며, α-synuclein는파킨슨병의해부학적특징인 Lewy body의주요성분이다. 3 지금까지, 독일가계에서 A30P와스페인가계에서 E46K mutation이추가로보고되어총 3가지의 point mutation이보고되었고모두상염색체우성유전을보인다. 20,21 아직까지가족력이없는산발성파킨슨병환자에서는 SNCA 유전자의 point mutation이보고되지는않았다. 임상증상은레보도파에반응이좋은파킨슨병증상, 비교적이른나이에증상의발현, 빠른임상증상의진행, 높은치매발생률, 정신병적증상, 자율신경계증상등을보이며, 드 22

3 정선주 : 파킨슨병의원인과임상진단 물지않게 Lewy body dementia의임상증상을보인다. 22 해부학적소견은산발성파킨슨병환자와같이중뇌의도파민성신경세포 (dopaminergic neuron) 의소실을보이며, 광범위하면서심한 Lewy pathology 소견을보이는데, 특히 Lewy neurite 형태로많이보이는것이특징이다. 23 SNCA 유전자와관련하여또한가지중요한발견은 SNCA 유전자의절대적인양이증가하는 multiplication도가족성파킨슨병을유발한다는것이다. 즉, SNCA 유전자의양에따라임상증상이결정되는데, SNCA 유전자가정상인에비해 1.5배에해당하는 duplication을가진환자는산발성파킨슨병환자와유사한임상증상을보이고, SNCA 유전자가정상인에비해 2배에해당하는 triplication을가진환자는파킨슨병의발생연령이상당히낮으며, 증상이심하면서진행이빠르고, 치매와같은비운동증상이심하게나타난다. 24 나 ) PARK2 (parkin): 상염색체열성유전을보이면서젊은나이 (40세미만 ) 에파킨슨병이발생하는가족성파킨슨병환자에서처음보고되었다. 25 Parkin 유전자에서는 missense, nonsense, exonic rearrangement (deletion, duplication, triplication) 등의다양한 mutation이보고되고있다. 현재까지보고된 mutation의절반이상이 exonic rearrangement이며비교적최근에발생한유전자이상으로알려지고있다. Parkin 유전자이상에의한파킨슨병환자는최근보고되는다른유전자이상에의한파킨슨병환자와달리몇가지임상적특징이있다. 발병연령이매우이르고, 병의경과가느리며, 밤에자고일어나면증상의개선효과가매우뚜렷하며 (sleep benefit), 질환의초기부터근긴장이상 (dystonia) 이나타나며, 레보도파에치료반응이매우좋다. 대부분의환자는 40세이전에발병하며드물게 50세이후에발병하는환자도보고되었다. 즉, 30세이전에발병한환자중약 77%, 40 세이전에발병한환자중 50%, 50세이전에발병한환자중약 10% 가이유전자의 mutation에의한파킨슨병환자로보고되고있다. 유럽환자를대상으로발표된큰규모의연구를참조하면, 평균발생연령은 32세이며질환의진행은느리지만운동동요 (motor fluctuation) 와이상운동증 (dyskinesia) 의발생은더자주빨리나타나며 44% 의환자에서하지의심부건반사가항진된소견을보였다. 26 몇명의환자를제외하고대부분의 parkin 유전자의 mutation를보유한환자는파킨슨병환자에서특징적인조직학적소견인 Lewy body를보이지않는다. 27 다 ) PARK5 (UCHL1): Ubiquitin carboxy-terminal esterase L1이라는 deubiquitinating enzyme을 encoding하는유전자에이상이발생하여 polymeric ubiquitin chain을 monomeric form으로전환시키지못해이상단백질이신경세포내에축적되어세포사멸을초래하는것으로보고되었다. 이유전자의이상에의한파킨슨병은한쌍의남매에서 heterozygote I93M substitution이보고된이후추가로보고되지않아서그의미에논란이있다. 28 처음보고된남매의임상증상은특발성 (idiopathic) 파킨슨병과동일했다. 라 ) PARK6 (PINK1): 이른나이에발생하며 parkin 유전자이상에의한파킨슨병과임상양상이비슷하며상염색체열성유전을하는규모가큰이탈리아가계에서처음보고됐다. 29 질환의진행은느리며레보도파의반응은꾸준히나타난다. 다른증상은특발성파킨슨병환자와구별이어려우나, 정신병적증상의빈도가높으며특히불안과우울이자주발생한다. 대부분 conserved region의 missense mutation에의해발생하며 whole-gene deletion도보고됐다. 마 ) PARK7 (DJ1): 상염색체열성유전을보이는 Dutch family에서 oncogene인 DJ1의유전자이상에의한파킨슨병환자가보고됐다. 30 임상양상은다른상염색체열성유전을보이는 parkin과 PINK1 파킨슨병환자와유사하나, 이른나이에발병하면서치매와 amyotrophic lateral sclerosis를같이보인가계가보고됐다. 아직까지이들환자의병리소견은보고되지않았다. 바 ) PARK8 (LRRK2): LRRK2는 chromosome 12에존재하며 144kb에걸쳐있고 2527 amino acid를 encoding하는매우큰유전자이다. 이유전자이상에의한파킨슨병은멘델유전 (Mendelian inheritance) 을보이는파킨슨병원인중가장흔해서상염색체우성유전에의한파킨슨병전체의약 5-15% 를차지한다. 31 특히, 이유전자의 6055 염기위치의변형, 즉 G2019S mutation은백인가족성파킨슨병환자의 7% 정도에해당하며, 놀랍게도 1-2% 의산발성파킨슨병환자의원인이기도하다. G2019S mutation은인종에따라그빈도가매우큰차이를보인다. 북아프리카튜니지아 (Berber-Arab) 지역은전체산발성파킨슨병환자의약 30-40% 가이유전자이상과연관되어있고 (3% in controls), 32 Ashkenazi 환자는약 14% 의산발성파킨슨병환자가이유전자와높은연관성을보이지만, 노르웨이나미국에서는 3% 이내환자에서연관성을보여지역에따른편차가크다. 한국의산발성파킨슨병환자도이유전자와연관성이 1% 미만으 23

4 로매우낮다. 이유전자와파킨슨병의연관성이 Mediterranean countries일수록빈도가매우높으며, 북반구로올라갈수록급격히떨어지는현상은매우주목할만한현상이다. 최근에는 mutation이아닌 G2385R polymorphism과산발성파킨슨병과의연관성이아시아에서보고됐다. 중국과일본의산발성파킨슨병환자의약 6-10% 가 G2385R과연관성을보여, 정상인의약 3-5% 에서 G2385R이관찰되는것을고려하면이유전자변형을가진사람은파킨슨병이발생할위험이정상인에비해약 2-3배높다고볼수있다. 현재까지, 20가지이상의유전자이상이보고되고있으나, 질환의병태생리와밀접한관계가있을것으로예상되는유전자이상은 R1441C, R1441G, R1441H, Y1699C, G2019S, I2020T 등이다. 임상양상은특발성파킨슨병환자와비슷하다. 발생연령은 50대후반이나, 20대중반부터 90대까지매우다양하다. 레보도파에반응이좋은비대칭의파킨슨병증상을보이며질환의경과가느리며치매나정신병적증상이드물다. 가장흔한 G2019S mutation은상당히 dominant한것으로알려지고있지만, 이유전자의 homozygote mutation도보고됐는데, 증상의강도와발생연령은 heterozygote 환자와차이가없었다. 사 ) PARK 9 (ATP13A2): 상염색체열성유전을보이며이른나이 (juvenile) 에파킨슨병증상이나타나는 Kufor-Rakeb syndrome 로명명된환자들에서 neuronal lysosomal P- type ATPase를 encoding하는 ATP13A2 유전자이상으로보고되었다. 현재까지 5가지이상의 point mutation이보고되었다. 임상증상은급속히진행하는파킨슨병증상과더불어강직 (spasticity), pyramidal degeneration, vertical supranuclear gaze palsy, dementia 등이동반된다. 뇌영상에서뇌위축이전반적으로관찰되고, 뇌의기저핵 (basal ganglia) 에 iron이침착되는소견이관찰되어 neurodegeneration with brain iron accumulation (NBIA) type 3 로분류되기도한다. 33 이유전자이상과 lysosome 기능과의연관성은현재활발히연구중이다. 아 ) PARK11 (GIGYF2): Chromosome 2에존재하는 GIGYF2 유전자는 1320 amino acid protein을 encoding한다. 유럽인을대상으로한연구에의하면 249명의가족성파킨슨병환자와 237명의정상인을비교분석했을때, 10가지 mutation 이환자군에서관찰되었고정상인에서는없었다. 34 이유전자와파킨슨병과의연관성은계속연구중이다. 자 ) PARK13 (Omi/HtrA2): Omi/HtrA2는 serine protease 이고미토콘드리아를 targeting하는 N-terminus를함유하는단백질을 encoding한다. 여러실험연구에서 Omi/HtrA2 는도파민신경세포의사멸에관여한다고보고되었고, Omi/ HtrA2의 protease를비활성화시키는여러가지의 mutation 이파킨슨병의발생위험을증가시키는것으로보고되었다. 35 파킨슨병의발병에기여하는미토콘드리아의기능이상과관련하여 parkin, PINK1 등과함께주목받는유전자이상이다. 좀더많은임상연구가필요한상태이다. 차 ) PARK14 (PLA2G6): 성인파킨슨병증상과함께, 근긴장이상과 pyramidal system의침범증상을동반한다. 이유전자의 mutation은과거에 infantile neuroaxonal dystrophy를일으키는원인으로보고되었고, neurodegeneration with brain iron accumulation (NBIA) type II로보고되고있다. 36 최근보고된성인환자는 pill-rolling rest tremor가있고, 경직, 심한서동과함께레보도파에반응이좋은파킨슨병증상을보였고, 이상운동증이빨리발현했다. 어린나이에발병하는이형에비해소뇌증상과감각이상은두드러지지않았다. 카 ) PARK15 (FBXO7): 근긴장이상이많이발생하고, 레보도파치료에반응이좋은경직과서동을동반하는파킨슨병으로발현하며질환이진행하면서 pyramidal dysfunction을보이는질환이다. 이란의페르시안족에서처음보고된후이탈리아가계에서추가보고가되었다. 37,38 소뇌증상과치매는관찰되지않았다. FBXO7은 parkin과같이 E3 ubiquitin ligase의일부로보고되고있다. 타 ) PARK16: 최근일본에서시행된 genome-wide association study (GWAS) 에서발견된유전자위치로, chromosome 1q32에위치한다. 39 최근중국인을대상으로한유전자연관연구에서도파킨슨병과관련성을보였다. 40 하지만, 이유전자위치의어떤유전자가파킨슨병과밀접한연관성이있는지는추가연구가필요한상태이다. 파 ) PARK17: 상염색체우성유전을보이며, VPS35 유전자의 heterozygous mutation에의해발생하고, 임상양상은보통산발성파킨슨병환자와매우비슷하다. 41 하 ) PARK 18: 상염색체우성유전을보이며, EIF4G1 유전자의 heterozygous mutation에의해발생하고, 임상양상은보통산발성파킨슨병환자와매우비슷하다

5 정선주 : 파킨슨병의원인과임상진단 (2) 산발성파킨슨병의유전인자 (Genetic cause of sporadic Parkinson s disease) 최근유전체 (genome) 연구의눈부신발전으로인하여환경적인자와유전적인자가동시에기여하여발생하는흔한질환 (common complex diseases) 에해당하는산발성파킨슨병의발병에기여하는유전자와유전변형 (genetic variant) 을발굴하고자하는연구가매우활발히진행중이다. 앞서설명한가족성파킨슨병은전체파킨슨병환자의 10% 미만이고, 나머지 90% 이상은가족력이없는산발성파킨슨병환자이기때문에더흔한유전이상을발굴하고자하는연구가한창이다. 유전체전체를분석하여파킨슨병과의연관성이있는유전이상을발굴하고자하는연구인 GWAS가계속보고되고있다. 39,43-47 파킨슨병의발생위험도를증가시키며 genomewide significance를꾸준히보이고있는유전자는 SNCA, MAPT, LRRK2, HLA 등이며다른유전자들도연구에따라파킨슨병의발생과의미있는연관관계를보이고있다. 특히, SNCA 유전자의유전변형은파킨슨병의조직학적특징인 Lewy body의주요구성단백질인 α-synuclein 를 encoding하는유전자이기때문에더욱주목을받고있다. SNCA 유전자의 promoter region에존재하는 REP1이라는 variable number tandem repeat의 polymorphism에따라파킨슨병의발생위험도가증가할수있다고보고되었다. 48 또한, SNCA 유전자의 3 region에존재하는 single nucleotide polymorphisms (SNPs) 는 candidate gene association study와 GWAS 모두에서파킨슨병의발생과의미있는연관을보이고있다. 39,46,47,49 이와같은 SNCA 유전자의유전변형은결과적으로 α-synuclein의발현 (expression) 을증가시켜산발성파킨슨병을일으키는것으로판단되고있다. 한편, 그동안파킨슨병과관련된유전체연구는염기서열의이상이나구조적이상에집중되었으나, 앞으로의연구는 epigenetics와연관된연구가많아질것이다. Epigenetics 분야는크게네가지분야로분류된다 : DNA methylation, chromatin remodeling, non-coding RNAs (ncrnas), RNA and DNA editing 등이다. 이들과관련된학문은빠르게발전하고있어, DNA sequence로설명되지않는많은현상들에대한해답을제공할것이다. 또한, 파킨슨병이라는 common complex disease가 genetics, epigenetics, environment 등의어떤상호작용 (interaction) 에의해발생하는지에대한연구가많이진행될 것으로기대한다. 3) 임상진단파킨슨병의확진은뇌조직검사를통해파킨슨병에특이한병리소견을확인해야한다. 하지만, 환자가살아있는동안뇌조직검사는여러가지제한이있고불가능한경우가대부분이기때문에, 임상소견을토대로임상진단이이루어진다. 현재가장많이사용하고있는임상진단기준은영국에서제시한 UK Parkinson s Disease Society Brain Bank 진단기준이다. 50 뇌MRI는정상소견을보이는데, 파킨슨병과비슷한임상증상을보이는다른뇌질환과의감별을위해서중요한역할을한다. 뇌기능적영상중에서 FDG PET은파킨슨병환자에서 striatal glucose metabolism이약간증가하거나, 뇌의전영역에서정상적인소견을보이는데, 다른파킨슨증후군과의감별을위해유용하게사용된다. FP-CIT PET은도파민신경세포의말단에존재하는도파민수용체의반영하는뇌기능적영상인데, 도파민신경세포의소실을높은민감도로선명하게보여줄수있어서파킨슨병의진단에매우중요한역할을하고있다. 일부의파킨슨증후군환자들의질환의초기에파킨슨병과똑같은임상증상을보일수있기때문에, 질환의초기에파킨슨병이진단된환자일지라도파킨슨증후군의가능성을열어두고환자를추적관찰해야하는경우가적지않다. 결론 파킨슨병은매우다양한임상증상을보이기때문에원인도복합적일가능성이매우크다. 이와같은복합적인원인을밝히기위한연구가매우활발히진행되고있고, 특히질환의근본적인원인을밝힐수있는유전체연구가급속도로발전하고있어이질환에대한이해가빠른속도로깊어지고있다. 이런학문의발전은머지않은장래에질환의근본적인원인을치료하거나질환의진행을억제하거나느리게할수있는신경보호치료 (neuroprotective treatment) 를가능하게할것이다. 이와함께, 파킨슨병의임상증상과진단에대한새로운이해와첨단영상학적기술은좀더정확한진단을통해환자들에게보다적절한치료를제공할수있는초석을마 25

6 련해줄것이다. References 111 Lang AE, Lozano AM. Parkinson s disease. First of two parts. N Engl J Med 1998;8;339: Lang AE, Lozano AM. Parkinson s disease. Second of two parts. N Engl J Med 1998;339: Spillantini MG, Schmidt ML, Lee VM, Trojanowski JQ, Jakes R, Goedert M. Alpha-synuclein in Lewy bodies. Nature 1997;388: Langston JW, Ballard PA, Jr. Parkinson s disease in a chemist working with 1-methyl-4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine. N Engl J Med 1983;309: Langston JW, Ballard P, Tetrud JW, Irwin I. Chronic Parkinsonism in humans due to a product of meperidineanalog synthesis. Science 1983;219: Chiba K, Trevor A, Castagnoli N, Jr. Metabolism of the neurotoxic tertiary amine, MPTP, by brain monoamine oxidase. Biochem Biophys Res Commun 1984;120: Javitch JA, D Amato RJ, Strittmatter SM, Snyder SH. Parkinsonism-inducing neurotoxin, N-methyl-4-phenyl- 1,2,3,6 -tetrahydropyridine: uptake of the metabolite N-methyl-4-phenylpyridine by dopamine neurons explains selective toxicity. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 1985;82: Nicklas WJ, Vyas I, Heikkila RE. Inhibition of NADHlinked oxidation in brain mitochondria by 1-methyl-4- phenyl-pyridine, a metabolite of the neurotoxin, 1-methyl-4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine. Life sciences 1985;36: Mizuno Y, Suzuki K, Sone N, Saitoh T. Inhibition of ATP synthesis by 1-methyl-4-phenylpyridinium ion (MPP+) in isolated mitochondria from mouse brains. Neuroscience Letters 1987;81: Dipasquale B, Marini AM, Youle RJ. Apoptosis and DNA degradation induced by 1-methyl-4-phenylpyridinium in neurons. Biochem Biophys Res Commun 1991;181: Mochizuki H, Nakamura N, Nishi K, Mizuno Y. Apoptosis is induced by 1-methyl-4-phenylpyridinium ion (MPP+) in ventral mesencephalic-striatal co-culture in rat. Neuroscience Letters 1994;170: Rajput AH, Uitti RJ, Stern W, Laverty W. Early onset Parkinson s disease in Saskatchewan--environmental considerations for etiology. Can J Neurol Sci 1986;13: Tanner CM, Langston JW. Do environmental toxins cause Parkinson s disease? A critical review. Neurology 1990;40:suppl 17-30; discussion Weisskopf MG, Knekt P, O Reilly EJ, Lyytinen J, Reunanen A, Laden F. Persistent organochlorine pesticides in serum and risk of Parkinson disease. Neurology 2010;74: Tanner CM, Ross GW, Jewell SA, Hauser RA, Jankovic J, Factor SA. Occupation and risk of parkinsonism: a multicenter case-control study. Arch Neurol 2009;66: Frigerio R, Sanft KR, Grossardt BR, Peterson BJ, Elbaz A, Bower JH. Chemical exposures and Parkinson s disease: a population-based case-control study. Mov Disord 2006;21: Hancock DB, Martin ER, Stajich JM, Jewett R, Stacy MA, Scott BL. Smoking, caffeine, and nonsteroidal antiinflammatory drugs in families with Parkinson disease. Arch Neurol 2007;64: Gao X, Chen H, Schwarzschild MA, Ascherio A. Use of ibuprofen and risk of Parkinson disease. Neurology 2011;76: Polymeropoulos MH, Lavedan C, Leroy E, Ide SE, Dehejia A, Dutra A, et al. Mutation in the alpha-synuclein gene identified in families with Parkinson s disease. Science 1997;276: Kruger R, Kuhn W, Muller T, Woitalla D, Graeber M, Kösel S, et al. Ala30Pro mutation in the gene encoding alpha-synuclein in Parkinson s disease. Nat Genet 26

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< C0CCB1E2BFED2DC0CCB8EDBDC D E687770> 원저 J Korean Neurol Assoc / Volume 24 / February, 200 젊은나이에산발성파킨슨병이생긴한국인환자의 Parkin 유전자변이 연세대학교의과대학신경과학교실, 영동세브란스병원신경과 Kee Ook Lee, M.D., Chul Hyoung Lyoo, M.D., Myung Sik Lee, M.D., Ph.D. Department of