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1 일반연구자지원사업최종보고서 ( 초안 ) 양식 A101 1 부처사업명 ( 대 ) 기초연구사업보안등급 ( 보안, 일반 ) 일반 2 사업명 ( 중 ) 일반연구자지원사업공개가능여부 ( 공개, 비공개 ) 공개 3 세부사업명 ( 소 ) 기본연구 4 과제성격 ( 기초, 응용, 개발 ) 기초 4-1 실용화대상여부 ( 실용화, 비실용화 ) 5 과제명 6 주관연구기관 7 협동연구기관 8 주관연구책임자 년도 정부출연금 (A) 국문 영문 대뇌피질전기자극을이용한루게릭병의새로운치료모델개발 Development of therapeutic model using cortical electrical stimulation in animal model of ALS (Lou Gehrig's disease) 부산대학교 성명신용일직급 ( 직위 ) 부교수 소속부서 현금 (C) 의학전문대학원의학과 ( 재활의학 ) 전공 9 연구개발비및참여연구원수 ( 단위 : 천원, M Y) 기업체부담금 현물 (D) 소계 E=(C+D) 정부외출연금 (B) 상대국부담금 (F) 뇌신경재활 합계 G=(A+B+E) 참여연구원수 1 차년도 54, , 차년도 50, , 차년도 차년도 차년도 0 0 합계 104, , 총연구기간 (24 개월 ) 11 다년도협약연구기간 (24 개월 ) 12 당해연도연구기간 (12 개월 ) 13 참여기업 14 국제공동연구 중소기업수대기업수기타계 상대국연구기관수상대국연구개발비상대국연구책임자수 관계규정과모든지시사항을준수하면서국가연구개발사업에따라수행중인연구개발과제의최종보고서를붙임과같이제출합니다 년 4 월 26일주관연구책임자 : 신용일 ( 인 ) 부산대학교산학협력단장 ( 주관연구기관장 ) : 이대식 ( 인 ) 교육과학기술부장관귀하

2 주요항목작성요령 2 공개가능여부 : 기초연구사업은공개를기본으로함. 다만, 불가피하게비공개 ( 평가용도이외에는연구보고서배포를제한하는경우 ) 로하는경우교과부소관연구개발사업처리규정제28조제2 항에따라 연구개발결과공개제한요청사유서 를작성하여재단에공문으로제출후, 교과부장관승인이난경우에한하여배포제한되고, 이보고서양식 < 연구내용및결과 > 의 10. 기타사항란에사유를명확히기재하여야함 5 과제명 : 당초연구과제명 ( 과제명변경을재단에서승인받은경우는승인된과제명 ) 을기재함 9 정부출연금 : 전체연구기간의연도별연구비를기재, 참여연구원수 : 연구책임자를제외한참여연구원수기재 - 간접비를제외한인건비 + 직접비만기재 - 참여연구원수는연구책임자를제외한이연구에참여한모든연구인력 ( 연구보조원포함 ) 인원수를기재함 10 총연구기간 / 11 다년도협약연구기간 : 연구시작일부터연구종료일까지총연구기간및개월수를기재함 2009년선정과제 : ~ (24개월 ) 2010년선정과제 : ~ (12개월 ) 전자접수이므로주관연구책임자및주관연구기관장의서명은서명은필요하지않습니다. 셀보호된내용수정방법 : 해당셀선택 > 마우스우측버튼클릭 > 표셀속성선택 > 셀선택 > 셀보호해제 일반연구자지원사업협약연구기간적용안내 선정연도연구기간연차과제수총연구기간다년도협약기간당해연도협약기간비고 2009 년 24 개월 ~ ~ ~ 년 12 개월 ~ ~ ~

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4 최종목표 : 대뇌피질전기자극을이용한루게릭동물모델의새로운치료방법개발 난치성퇴행성신경병인루게릭병에대한중추신경자극치료법의개발을목표로함 연구목표 (500 자내외 ) 루게릭병동물모델에서대뇌피질전기자극을통해대뇌운동피질의세포기능활성화와세포사멸을억제하여루게릭모델의운동기능회복및생명연장을유도하고자함 루게릭동물모델의기능유지와생명연장에가장효과적인대뇌피질전기자극파라미터및프로그램을개발하여뇌신경재활치료기술개발에기여하고자함 루게릭동물모델의기능유지와생명연장에가장효과적인대뇌피질전기자극파라 미터및프로그램을개발하기위하여다음과같은연구를수행하고자함 대뇌피질전기자극프로그램구축및전기자극에따른신경세포활성화분자적변 연구내용 (1000 자내외 ) 화지표분석 루게릭동물모델의운동기능개선과생명연장에효과적인대뇌운동피질전기자극부위및프로그램개발 행동평가와생명주기분석을통한전기자극효과규명 대뇌운동피질전기자극에따른신경세포활성화관련 BDNF 지표변화확인 기대효과 (500 자내외 ) ( 응용분야및활용범위포함 ) 중심어 루게릭병에대한새로운치료방법도출 대뇌피질신경세포의활성또는억제를유도할수있는뇌피질전기자극기술확보 뇌기능조절시스템및뇌-기계인터페이스기반기술확보 뇌신경과학및응용과학분야의전문가양성 뇌기능을조절할수있는의료기기개발에따른고부가가치의료산업창출에기여루게릭병뇌신경재활대뇌피질전기자극뇌-기계인터페이스운동기능생명연장

5 한글요약문 루게릭동물모델의기능유지와생명연장에가장효과적인대뇌피질전기자극파라 미터및프로그램을개발하기위하여다음과같은연구를수행하고자함 루게릭동물모델의운동기능개선과생명연장에효과적인대뇌운동피질전기자극부위및프로그램개발 행동평가와생명주기분석을통한전기자극효과규명 대뇌운동피질전기자극에따른신경세포활성화관련 BDNF 지표변화확인을통한기전규명 루게릭동물모델의확립과뇌피질전기자극시스템구축 루게릭동물모델의운동기능유지와생존기간증진에효과적인뇌피질전기자극프로그램의규명 양측대뇌반구의뇌피질전기자극이효과적임을확인함 뇌피질전기자극파라미터를확립함 자극의세기 : 운동역치의 1/4-1/2 세기 자극빈도 : 50 Hz 자극파의기간 : 220 μs 자극타입 : 양극성연속자극 중개연구를통하여근위축성측색경화증환자의치료에임상적활용 대뇌피질의기능적회복과활성화에가치있는대뇌피질전기자극파라미터및프로 그램을다양한뇌질환의극복에활용 근위축성측색경화증, 뇌졸중, 파킨슨병, 치매, 간질, 중추성동통과같은여러가지뇌질환합병증의치료도구로활용 고령화에따른다양한뇌질환의의공학적치료기술을제공하여고부가가치의료산업창출에활용 미래의료신기술인뇌자극및조절시스템과뇌-기계인터페이스개발에활용 루게릭병뇌신경재활대뇌피질전기자극 뇌 - 기계인터페이스운동기능생명연장

6 SUMMARY Purpose& contents Search the parameters of the electric stimulation on the cerebral cortex and the molecular changing proving neuronal activation in the ALS animal model. Clarifying the most effective point and program of the electric stimulation for improving motor function and prolonging life spain Clarifying the effect of electric stimulation by behavioral test and analysing life cycle Check the change of BDNF index according to the cerebral motor cortex electric stimulation Construction of electric stimulating system on the cerebral motor cortex in the ALS animal model Development of the effective electric stimulation program on the motor cortex for improving motor function and prolonging life spain Bilateral motor cortex stimulation more effective than unilateral motor cortex Result stimulation for prolonging life spain in the ALS animal model We found the most effective parameters of cortical stimulation Amplitude: half of the movement threshold for individual animals Frequency: 50 Hz Pulse duration: 220 μs Type of stimulation: anodal continuous stimulation Introduction to the new treatment strategy for ALS Suggest the technology of brain function controlling system based on the brain-machine interface Expected Contribution Keywords Contribution to medical industry by development of medical device controlling brain fuction. Provide a breakthrough of the treatment of brain injury such as, stroke, dementia, Parkinson's disease, epilepsy, leading to reduce the social costs for caring the disabled persons after brain injury. Lou Gehrig's disease Brain Neurorehabilitation Cortical electrical stimulation Brain-Machine Interface Motor function Life supporting care

7 연구내용및결과 1. 연구개발과제의개요 ~ 10. 중요연구변경사항을항목에따라작성함 제목 14point, 소제목 12point, 본문내용은 10point 로작성하며, 줄간간격은조정가능함 연구내용및결과는 50 페이지이내로작성함 내용작성과관련한설명내용 ( 청색박스로표시된부분 ) 은내용작성시제거하고기술함 1. 연구개발과제의개요 가. 연구의배경및중요성 신경계의대표적인퇴행성질환으로운동계병 (motor system disease) 의하나인근위축성측색경화증 (amyotrophic lateral sclerosis, ALS) 은 1869년 Jean Martin Charcot가처음으로환자의병리와임상양상을기술하여알려짐. 근위축성측색경화증은대뇌피질의위운동신경세포와뇌줄기및척수의아래운동신경세포모두가점차적으로진행성으로사멸하는특징을가지는병의진행을완전히차단할수있는방법이없는치명적인질환임. 임상적으로는점차적으로서서히진행되는사지의위약및위축으로시작되어수년내에호흡근마비로인한사망에이르는양상을보임. 발병율에대한우리나라의정확한통계는없으나, 미국의경우일년에 10만명당 1-2명이고유병율은 명으로다양하게보고되고있으며, 일반적으로 50대에발병하고남자가여자에비해 배정도더많이발병하고, 발병후평균생존기간은 3-4년정도이나증상이경한경우 10년정도생존하는것으로알려짐 (Kang et al., 2007). 근위축성측색경화증은대부분수년내에사망에이르는어려운병으로생명연장을위한여러가지치료방법에대한연구가진행되어왔으며, 현재에서여러연구자들에의해진행되고있음. 근위축성측색경화증의발병기전은여러가지로알려졌으며, 그중하나는별화교세포의글루타메이트 (astrocytic glutamate) 섭취 (uptake) 의감소에따른뇌척수액내에글루타메이트의농도가점차높아져서초래된과도한글루타메이트-매개성신경독성에의한세포자멸사 (apoptosis) 에의함 (Rothstein et al., 1990, 1992, 1995; Young et al., 2007). 근위축성측색경화증이글루타메이트-매개성신경독성에의한세포자멸사에의한다는기전을이용하여글루타메이트분비억제제인릴루졸 (Riluzole) 이신경보호효과를보이는것을밝혀 (Van Westerlaak et al., 2001) 환자의치료에사용되고있으나 (Desiato et al., 1999) 생존기간을수개월정도연장시키는효

8 과만있을뿐근력의호전을통한삶의질을높이지는못하는것으로알려짐. 근위축성측색경화증환자의하지근육에전극을삽입하여전기자극치료를하였을때, 근력의증가와근육의두께를증가시킨다는보고가있었으나 (Handa et al., 1995) 임상적적용의어려움과생명연장을이룬연구는아니었음. 일부의연구자는성인조혈모세포 (hematopoietic stem cell) 를근위축성측색경화증생쥐모델에게주었을때, 신경보호효과가있다고보고하였으나 (Cabanes et al., 2007) 임상적인적용은안됨. 최근근위축성측색경화증의침범부위가대뇌피질의상위운동신경세포부위이고글루타메이트-매개성신경독성을통한세포사멸인점을고려하여대뇌피질의신경전달조절을통한치료방법이시도되고있음. 근위축성측색경화증환자에대한대뇌피질직접전기자극치료에대한임상적시도가일부의연구자에의해소수의환자에대해시행되었으며, 부분적으로증상개선의효과와병의진행속도를지연시킨다는결과를보고하였으나유용한자극빈도와자극의세기, 자극기간에대해논란이있어 (Carmelo and Umberto, 2006) 이에대한후속연구가필요한실정임. 나. 국내연구개발의필요성 복지사회의구현에따라근위축성측색경화증과같은난치성질병에대한관심증가 대뇌피질전기자극기술은뇌피질의기능을조절하는방법기술로향후뇌-컴퓨터접속기술연구뿐아니라다양한뇌질환의치료와뇌기능의조절에이용될수있어미래의혁신적인뇌질환치료기술의하나로부각되어고부가가치의료산업을창출할것으로예상됨. 세계적으로신경계질환의치료 ( 특히뇌신경계질환 ) 를위한대뇌피질전기자극기술에대한연구가기초연구단계이고개념정립에서실용화로전환하고있어적극적개입으로세계최고의대열에다가갈수있는적절한시점임. 특히, 대뇌피질전기자극기술에서가장중요한전기자극파라미터및프로그램기술의개발은세계적으로앞서나갈수있는중요한시점임. 이와같이근위축성측색경화증의치료를위해수행되는뇌피질전기자극치료기술의개발은보건의료적, 경제산업적파급효과가큰연구개발사업으로고부가가치의료기기산업의활성화를추구하는국내에서의연구개발이필요시됨.

9 2. 국내외기술개발현황 가. 루게릭 ( 근위축성측색경화증 ) 환자를위한새로운치료법의필요성 현재루게릭환자의치료를위해사용되는방법으로는약물치료, 루게릭후후유증및합병증의관리를위한재활치료, 다양한전기자극치료법이있으나이러한방법들은대부분후유증상에대한대증적인치료법으로근복적인생명연장의개선방법은현재없음. 따라서루게릭환자의기능개선을동반한생명연장에필요한새로운치료법이요구됨. 이에세계각국의여러연구그룹에서이에대한다양한치료방법을개발하고있으며, 최근수년간전기자극을통한신경조절치료가여러가지뇌질환의치료를위해개발되고있음. 특히뇌피질전기자극치료기술에대한관심과연구개발이두드러지고있으며, 루게릭병의치료에도시도되고있음. 나. 루게릭환자의치료를위한뇌신경자극분야의연구동향 루게릭병의침범부위가대뇌피질의상위운동신경세포부위이고글루타메이트-매개성신경독성을통한세포사멸인점에착안한대뇌신경조절을통한치료방법이다양하게시도되고있음. 반복적경두개자기자극 (repetitive transcranial magnetic stimulation, rtms) 이치료방법으로시도되고있는데, 이는경두개자기자극치료가대뇌피질운동신경세포영역에신경네트워크의활성을조절하는효과를가지는것을이용한치료방법으로대뇌피질의과도한활동성을저빈도 (low-frequency) 반복적자기자극을통해억제한다는이론 (Wassermann and Lisanby, 2001) 에따른것임. 반복적경두개자기자극을이용한근위축성측색경화증의치료를위한동물실험과임상적시도에서 (Di Lazzaro et al., 2004, 2006; Carmelo and Umberto, 2006), 부분적인증상개선및생명연장의효과가있는것으로보고됨. 저빈도자기자극이대뇌피질의운동세포의활성을억제함으로써글루타메이트-매개성신경독성을억제 -지연시킨다는연구보고와고빈도자기자극이대뇌의신경활성물질인 brain-drived neurotrophic factor (BDNF) 를증가시킴으로써신경보호의효과가있다는보고 (Muller et al., 2000; Kalra et al., 2003; Angelucci et al., 2004) 가있으나근위축성측색경화증의회복과병의진행을억제하기위한효과적인자극빈도에대한논란이있음. 일부에서시도된자기자극치료는대뇌피질의신경활성화를조절하는방법으로널리사용되고있으나반복적자극시항상일정한부위에자극할수없다는제한점과국소적인자극이아닌비교적광범위한영역에자극이이루어진다는제한점, 치료적목적으로사용시자극기의연속적사용에대한기계적한

10 계로인한어려움등으로인하여임상적치료에적용하기어려운단점이있음. 최근자기자극법의유용성의문제점을극복하기위해침습적인대뇌피질경막외전기자극법이다양한 뇌질환의치료에시도되고있음 (Katayama, 1994; Kim et al., 2008, Shin et al., 2010). 다. 뇌신경질환의치료에서뇌피질자극법의중요성부각 뇌조직은기능이분화된피질부와연결섬유로구성된백질부로구성되어있으며, 피질부의손실시뇌기능손실로직접연결됨. 그러나뇌손상후뇌피질부내 ( 특히 layer V) 에서기능손실부위를회복시키려는뇌가소성의활동이활발히진행되어기능의재조직화가이루어져잃었던기능의회복이가능하게됨. 뇌가소성활동은적절한자극과학습효과가병행된다면더욱극대화시킬수있으며뇌신경기능의재조직화가이루어짐. 향후중추신경계질환및장애의치료는줄기세포치료법과더불어뇌피질자극법이중요한방법으로자리매김할것으로예상됨. 그러나실용적인면에서는뇌피질자극법의활용성이더욱높음. 뇌피질자극법을이용한다른신경질환치료방법의보고가증가되고있으며, 파킨슨병, 간질, 우울증, 이명, 외상성뇌손상등으로응용대상질환이확장되고있으며, 최근뇌졸중, 루게릭병, 치매와같은질환에서도치료효과가보고되고있음. 라. 뇌피질신경자극치료기술에대한특허동향 미국, 일본의경우에는한국에비해뇌신경자극치료기술의개발및특허투자가다소앞서진행된것으로판단됨. 이분야의전체특허는미국 ( 등록, 공개포함 ) 이제일많은 248건, 45% 의특허를보유하고있으며, 일본이 194건, 35%, 한국이 98건, 18%, 유럽이 12건 2% 순으로특허를보유하고있는것으로조사되었음. 뇌신경자극기술중생체안전형신경자극기술분야의기술수준평가는기준수준 (7) 에다소낮은값으로평가되었으며, 특허수준평가는기준수준 (6.17) 에유사한것으로평가되었음. 국가별주요출원현황을살펴보면, 미국특허등록건수에있어서는 Medtronic사가 22건으로선두를유지하고있으며, 그다음이 Neuropace사가 9건, Advanced Bionics사가 7건, Northstar Neurosciecne사가 5건의순으로나타남. 유럽특허공개건수에있어서는 Medtronic사와 Neuropace사는미국과유럽에서특허활동이활발함을알수있음. 또한, 미국의기업은자국내에서의특허활동뿐만아니라일본, 유럽에서도특허활동이활발하게이루어짐을알수있음. 반면, 한국의경우에는개인출원인의특허활동이활발한데비해대기업또는중소기업의특허활동이상대적으로미미한실정임. 그리고일본기업인 NEC, OLYMPUS, NIDEK 등도자국내에서의특허활동은활발하나, 다른국가에서의특허활동은상대적

11 으로저조한실정임. 뇌신경자극기술에서가장중요한문제는생체에적용시안전한신경자극기술로생체안전형신경자극기술에대한연도별특허출원동향을살펴보면, 1970년대중반부터특허출원이진행되고있었으며, 1990년대부터기술권리화를위한활발한노력이집중되고있음. 1990년대후반부터출원건수가크게증가하여 2000년대초반부터최근까지 220여건이넘는관련특허가출원되고있었으며, 특히 2002년에는관련기술에대한특허출원빈도가급격하게증가한것으로나타남. 특허수준평가결과미국의경우상업성및기술성이우수한평가를받고있으며, 한국및일본의경우법적관점평가에서미국에출원된기술들에비해낮게평가되었음. 마. 뇌피질신경자극치료기술개발의국내 외적수준및동향 세계적관련연구동향 - 침습형 (invasive) 미세전극 (microelectrode) 인 Utah electrode array (UEA) 와미시간전극어레이는실리콘 (silicon) 을기반으로제작된 3차원형상의전극으로, 1980 년대후반개발된이래로현재까지뇌신경과학, 전기생리학, 뇌-기계 / 컴퓨터접속기술등많은연구에서사용되고있음 ( 우측그림 : Normann et al., 1996, Brain Research; Normann, 2007, Nature Clinical Practice Neurology). - 경막 (dura mater) 하부의넓은부위로부터전기적신호를 실리콘기반유타전극어레이 읽어들이기위한 electrocorticogram (ECoG) 어레이가뇌과학, 뇌-기계접속기술등의연구에서널리사용되고있음 (Neelon et al., 2006, Clinical Neurophysiology; Birbaumer, 2006, Psychophysiology; Hill et al., 2006, IEEE Neural Systems & Rehabilitation Eng.). ECoG 전극으로는개별또는소수의뉴런에서일어나는전기적신호변화를감지하기에는시 공간적해상도가낮아어려움이따름. 국내관련연구동향 - 국내에서는서울대, 연세대등에서인체삽입을목적으로하는전극개발에관한연구를보고하였음. 연세대에서발표한연구로는배뇨조절을위한방광자극용전극 (Lee et al., 2002, Biomaterials), 신경말단재생을위한전극 (Kim et al., 2009, Biosensors and Bioelectronics) 등이있음. - 서울대김성준교수연구팀에서는망막임플란트용전극 (Seo et al., 2004, Materials Science and Engineering; Seo et al., 2006, Current Applied Physics; Kim et al., 2008, Sensors; Kim et al., 2009, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.), 인공와우용전극 (An et al., 2007, IEEE Trans. Biomedical

12 Eng.), 뇌신경신호기록용전극 (Yoon et al., 2000, IEEE Trans. Biomedical Eng.; Lee et al., 2004, Materials Science and Engineering, 2004; Oh et al., 2006, IEEE Trans. Biomedical Eng.) 등여러형태및재료를이용한전극에관한연구를진행하였음. - 본연구자와협동연구하는연구팀은앞서언급한전극이외에도뇌심부자극 (deep brain stimulation) 을위한전극의개발도진행하고있음 (Lee et al., 2009, 9th World Congress of the International Neuromodulation Society). 이연구개발에서뇌졸중이발생한병변의넓은부위를자극하기위한 4cm 크기의패들형태의평면전극을채택한개루프 (open-loop) 방식의전기자극기를뇌졸중환자의운동기능회복연구에사용하여임상적인효과를보인바있음 (Kim & Shin et al., 2008, Surgical Neurology; Shin et al., 2009, Neurological Research).

13 3. 연구수행내용및결과 가. 본연구개발의이론적배경 루게릭병 ( 근위축성측색경화증 ) 에서병의진행에따라만성기에접어들면대뇌운동피질을침범하며, 이곳에서글루타메이트-매개성신경독성을통한세포사멸을유발하여기능의악화와생존기간의단축을가져온다는점에착안하여대뇌신경조절을통한치료방법을개발하고자하였음. 반복적경두개자기자극술과경막외뇌피질전기자극술과같은기존의연구에서대뇌피질의활성억제또는강화가루게릭병의치료에부분적인효과가있다고보고되었음. 저빈도또는고빈도경두개자기자극을통해뇌피질의운동세포의활성및억제를유도할수있음 (Muller et al., 2000; Kalra et al., 2003; Angelucci et al., 2004). 뇌피질전기자극을통해뇌졸중환자및실험동물모델에서운동기능장애와같은후유증상의개선을보고하였으며 ((Moon & Shin, 2009, Neuroscience Letters, Moon & Shin, 2007, Korean Lab Anim Res, Kim & Shin et al., 2008, Surgical Neurology; Shin et al., 2009, Neurological Research)., 이는뇌피 질전기자극을통해뇌운동피질의신경세포활성을유도할수있음을시사함. 나. 연구내용및결과 본연구수행을위하여근위축성측색경화증동물모델을확립하고동물모델에대하여뇌피질 ( 경막외 ) 전기자극시스템을구축 적용하여근위축성측색경화증동물모델의생명연장과기능유지에최적의전기자극파라미터를개발하고자하였음. 이를위하여다음과같은연구를수행하고자하였음. [1차년도] 1) 연구대상 근위축성측색경화증생쥐모델 mating F1 female (Jaxon Lab, JAX# ) 과 F1 male(human SOD1 mutant SOD1-G93A 유전변형생쥐, Jaxon Lab) 을 mating하여근위축성측색경화증생쥐모델을얻음. PCR을실시하여성공적인모델생성여부를확인함. SOD1-G93A 유전변형생쥐를무작위로 3 가지실험집단으로나누어, 첫번째집단은 10 마리의샴 대조군 (sham control group) 으로양측대뇌피질에경막외전극을삽입하나전기자극을시행하지않

14 은집단, 두번째집단은 10마리의단측연속전기자극군 (Unilateral continuous stimulation group; "Continuous") 으로경막외전극을삽입하고프로토콜에따라전기자극을시행하는집단, 세번째집단은 10마리의양측연속전기자극군 (Bilateral continuous stimulation group; "Dual") 으로경막외전극을삽입하고프로토콜에따라전기자극을시행하는집단임. 2) 연구방법 대뇌피질경막외전극의삽입 생쥐에게 100 mg / kg의 ketamine hydrochloride를근육내주사하여마취하고, 정위적두부고정장치 (stereotaxic frame, Davidkobf, USA) 에두부를고정하여엎드린자세를취하게하고두부의정중선을 2.0 cm절개함 ( 그림 1). 두피를양쪽으로벌린후두개골이나올때까지골막을박리한뒤생쥐뇌지도의대뇌피질의운동영역부위 (Paxinos 등, 2007) 에 1 3 mm로두개골을잘라내고직경 2 mm크기의원형단극 ( 單極 ) 전극 (monopolar electrode, 그림 2) 을양측경막외에위치시킨후후방 10 mm부위의두개골표면에나사못을이용하여참조전극 (reference electrode) 을설치함. 이후전기자극기를연결할기구를밖으로표출한후골시멘트를이용하여고정함. Plastic body Insulated 10 mm Gold disc Denuded 1 mm 2 mm 10 mm 4.5 mm 2 mm 0.15 mm insulated Gold disc Denuded 그림 1. 근위축성측색경화 증생쥐모델의두개골절 개상태 그림 2. 뇌피질경막외전기자극 을위한전극의모형도 대뇌피질직접전기자극을위해두피밖으로설치된전극에전선을연결하고 ( 그림 3-1) 쥐장에설치된꼬임방지연결자 (swivel conductor) 에연결한뒤 ( 그림 3-2), 꼬임방지연결자와연결된전극연결선을자극의강도, 자극간시간, 자극빈도, 양극과음극의선택이가능하도록제작한전기자극기 (HSRG Neuro, Cybermedic, Korea, 그림 4) 에연결함. 전기자극파라미터 24 시간이상계속전기적자극을가할수있는전기자극기를이용하여 Pulse wave, 0.1 v Amplitude, 50 Hz frequency 각파라미터를적용한전기자극을수행함.

15 그림 3-1. 전극매몰후전선을연 결하여외부로노출한사진 그림 3-2. 뇌피질전기자극전극 의삽입후꼬임방지용 swivel 을 이용하여쥐장에고정한모습 그림 4. 뇌피질전기자극 용자극기 기능평가 Rota-rod test: Hunter 등 (1998) 의방법에따라전기자극을위한전극의삽입수술후사망에이르기까지 1주단위로세번씩평가하여평균값을구함. Rotarod는 5분동안 4 rpm에서 40 rpm으로속도가점차적으로증가되도록설정되며, Rotarod 위에서견디는시간을초단위로평가함. 바닥에무게에반응하는센서가있어쥐가실린더에서떨어지면센서가작동하여시간의진행 ( 초단위 ) 이자동으로멈추도록구성됨 ( 그림 5). 그림 5. Rota-rod 위에서운동기능평가가 수행되는모습. Paw-grip strength test: 생쥐앞뒤발의악력을평가하기위하여 cm철사그물망을만들어 생쥐가그물망에매달리는시간을측정함 ( 그림 6). 이때 90 초까지매달려있으면기능수행이정상 인것으로평가하고중단하며, 이전에떨어지면이를초단위시간으로평가함. 악력평가는전기

16 자극을위한전극의삽입수술후사망에이르기까지 1 주단위로세번씩평가하여평균값을구 함. 그림 6. Paw-grip strength 를평가받고있는모습. 증상시작시점및생존시간평가 : 전기자극을위한전극을삽입하고전기자극을시행하면서이때부터생쥐의행동을면밀하게평가하여보행의이상또는뒷다리의약화와같은근위축성측색경화증의증상이최초로나타나는시점을증상시작시점으로정함. 실험시작뒤사망에이르는시간을생존시간으로정하여평가함. 3) 연구결과 뇌피질경막외전기자극에따른생쥐의운동기능평가결과 Rotarod test - 전실험구간에서실험군간에유의한차이가없었음. (sec) 수술후 22 일

17 Paw grip strength test - 수술후 2주경과시점에연속자극군에서의미있는일정한운동수행능력의유지가나타났으나대조군및양측자극군에서는급격한운동능력의감소가관찰됨. - 그룹들간의차이는사망시점에가까운개체들의저하된성적이반영되어나타난것으로보임. 지속시간 (sec) 뇌피질경막외전기자극에따른생존기간 (Life span) 평가결과 단측연속전기자극군의경우 ± 8.99 일, 대조군은 ± 3.21 일, 양측자극군은 ± 일까지생존하는것으로나타났으며, 단측연속자극군이오래생존하는경향을보였음.

18 연속자극은대조군에비해서 151일과 146일로더우수한생존율을보이나통계적으로유의성은없음 (p=0.32, T-test). 양측자극은대조군에비해서 141일과 146일로더나쁜생존율을보이나통계적으로유의성은없음 (p= 0.54, T-test) 연속자극은양측자극에비해서 151일과 141일로우수한생존율을보이나통계적으로유의성은없음 (p=0.31, T-test) 실험결과에서시사하는점 본연구결과특정의뇌피질경막외전기자극이근위축성측색경화증생쥐모델의생존기간의연장과운동기능 ( 발의파악력 ) 의유지에부분적인효과가있음을시사하고있음. 뇌피질전기자극의효과에대한명백한결과를얻기위하여보다많은실험군별개체수의증가가필요함.

19 [2차년도-전반기] 1) 연구대상 근위축성측색경화증생쥐모델 mating F1 female (Jaxon Lab, JAX# ) 과 F1 male(human SOD1 mutant SOD1-G93A 유전변형생쥐, Jaxon Lab) 을 mating하여근위축성측색경화증생쥐모델을얻음. PCR을실시하여성공적인모델생성여부를확인함. SOD1-G93A 유전변형생쥐를무작위로 3가지실험집단으로나누었음 샴대조군 (n=6, sham control group): 양측대뇌피질에경막외전극을삽입하나전기자극을시행하지않은집단 일측뇌피질전기자극군 (n=7, unilateral cortical stimulation group): 양측대뇌피질에경막외전극을삽입하나일측피질만연속 (24시간) 전기자극을시행하는집단 양측뇌피질전기자극군 (n=6, Bilateral continuous stimulation group): 양측대뇌피질에경막외전극을삽입하고양측피질에연속 (24시간) 전기자극을시행하는집단 2) 연구방법 대뇌피질경막외전극의삽입 1차년도연구방법에서보완하여전극의삽입에서다음과같은부분에서달리수행함 직경 2 mm크기의원형단극 ( 單極 ) 전극을양측경막외에위치시킨후생쥐의경부피하부위에참조전극 (reference electrode) 을설치함. 이와같이경부의피하부위에참조전극을삽입함 ( 그림 7) 으로써 1차년도의연구에서일부의개체에서관찰된참조전극의두개골나사못삽입시발생되는뇌피질의손상을최소화할수있었음. 그림 7. 사진과같이자극전극 ( 실선화살표 ) 과참조전 극 ( 점선화살표 ) 의거치에서자극전극을나사못고정 식이아닌경부의피하로위치시켜손상을최소화함.

20 전기자극파라미터 Amplitude: half of the movement threshold for individual animals Frequency: 50 Hz Pulse duration: 220 μs Type of stimulation: anodal continuous stimulation 기능평가 1차년도연구결과와사전연구를통해뇌피질전기자극이기능의유지에효과적임이규명되어 2차년도에는생존기간의연장에미치는영향을주로보고자하였음 1차년도연구에서와같이전기자극을위한전극을삽입하고전기자극을시행하면서이때부터생쥐의행동을면밀하게평가하여보행의이상또는뒷다리의약화와같은근위축성측색경화증의증상이최초로나타나는시점을증상시작시점으로정함. 실험시작뒤사망에이르는시간을생존시간으로정하여평가함. 2) 연구결과 증상발현시점 보행의이상또는뒷다리의약화와같은근위축성측색경화증의증상이최초로나타나는시점인증상발현시점의분석에서샴대조군은 ± 8.76일, 일측뇌피질전기자극군은 ± 4.45일, 양측뇌피질전기자극군은 ± 10.97일로세군간에특별한차이는없었음 ( 그림 8). 생존기간 실험시작뒤사망에이르는시간을생존시간의분석에서샴대조군은 ± 10.41일, 일측뇌피질전기자극군은 ± 8.40일, 양측뇌피질전기자극군은 ± 11.00일로양측뇌피질전기자극군이샴대조군에비해의미있게생존기간이긴것으로나타남 (p<0.05)( 그림 8). 증상유지기간 증상발현후생존기간까지인증상유지기간에대한분석에서샴대조군은 9.83 ± 9.00일, 일측뇌피질전기자극군은 ± 7.73일, 양측뇌피질전기자극군은 ± 19.39일로세군간에통계적인의미있는차이는없었지만, 양측뇌피질전기자극군이가장오래동안생존하면서증상을유지하고있는경향을보였음 ( 그림 8).

21 그림 8. 생존기간에서양측뇌피질전기자극군이샴대조군에비해 의미있게생존기간이긴것으로나타남 (p<0.05).

22 [2차년도-후반기] 1) 연구대상 근위축성측색경화증생쥐모델 mating F1 female (Jaxon Lab, JAX# ) 과 F1 male(human SOD1 mutant SOD1-G93A 유전변형생쥐, Jaxon Lab) 을 mating하여근위축성측색경화증생쥐모델을얻음. PCR을실시하여성공적인모델생성여부를확인하여 30마리의루게릭동물모델을확보함. SOD1-G93A 유전변형생쥐를무작위로 2가지실험집단으로분류함 샴대조군 (n=15, sham control group): 양측대뇌피질에경막외전극을삽입하나전기자극을시행하지않은집단 양측뇌피질전기자극군 (n=15, Bilateral continuous stimulation group): 양측대뇌피질에경막외전극을삽입하고양측피질에연속 (24시간) 전기자극을시행하는집단 2) 연구방법 1 차년도와 2 차년도전반기에서수행한연구를바탕으로 2 차년도후반기에는전기자극에따른신경세 포의활성지표 (BDNF) 를알아보기위한연구를수행함 전기자극파라미터 Amplitude: half of the movement threshold for individual animals Frequency: 50 Hz Pulse duration: 220 μs Type of stimulation: anodal continuous stimulation

23 4. 목표달성도및관련분야에의기여도 연구계획서상의연구목표 구분 목표 루게릭동물모델을위한대뇌운동피질전기자극시스템구축 1 차년도 (2009 년 ) 루게릭동물모델의운동기능개선과생명연장에효과적인대뇌운동피질전기자극강도및자극빈도규명 행동평가를통한운동기능의변화분석 루게릭병의증상발현시간과사망에이르는시간분석 대뇌운동피질의신경세포활성화를감시하기위한 BDNF 지표탐색 2 차년도 (2010 년 ) 루게릭동물모델의운동기능개선과생명연장에효과적인대뇌운동피질전기자극부위및프로그램개발 행동평가와생명주기분석을통한전기자극효과규명 대뇌운동피질전기자극에따른신경세포활성화 BDNF 지표변화확인 연구목표에대한달성도 초기연구계획서상의루게릭동물모델의확립에대해서는목표를달성하였으며, 향후후속연구수행에발판을마련함 루게릭동물모델과같은생쥐크기의동물모델에적용할수있는뇌피질전기자극시스템을구축하였으며, 이를위한전극삽입방법을포함한지속적인전기자극이가능한시스템을구축하여향후다른뇌질환연구의기반을확보함 근위축성측색경화증동물모델의기능개선과생명연장에효과적인뇌피질전기자극파라미터와자극위치에대한목표는달성함 대뇌피질전기자극에따른신경세포활성화감시지표분석에대한목표는현재 2차년도후반기연구에서수행하고있는상태로현재까지결과가나오지않아목표달성이되지못한상태임. 그러나현재수행하고있는 2차년도후반기연구결과가나올경우목표를무난하게달성할수있을것으로판단됨.

24 연구계획서상의정량적인관련성과계획표 구분 국외논문국내논문특허출원인력양성 SCI 비 SCI SCI 비 SCI 국외국내석사박사 1 차년도 차년도 정량적연구목표에대한달성도 국내외논문 : 현재까지본연구와관련된관련논문이연구성과와같이발표되었으며, 현재에도 SCI 급논문에 submit된상태임 특허출원 : 본연구를수행중에전임상연구와관련된국내특허가 2건출원된상태임 인력양성 : 연구성과와같이인력양성에대한목표는초과달성된상태임

25 5. 연구결과의활용계획 가. 활용방안및타연구에의응용 본연구를통하여뇌피질전기자극치료가근위축성측색경화증동물모델의기능적회복과생명연장에효과가있음을확인하였음. 향후중개연구를통하여근위축성측색경화증환자의치료에임상적적용에활용함. - 현재연구한뇌피질전기자극방법을임상활용시에는비침습적전기자극 ( 경두개자기자극치료와경두개직류전기자극치료 ) 치료의자극프로그램을활용 - 여러다른연구자들에의해개발되고있는경막외뇌피질전기자극치료프로그램으로활용 본연구를통해얻어진대뇌피질의기능적회복과활성화에가치있는대뇌피질전기자극파라미터및프로그램을다양한뇌질환의극복에활용 본연구자가이미특허등록하고출원한기술적유형의가치를본연구를통해얻은학문적자료와연계하여근위축성측색경화증, 뇌졸중, 파킨슨병, 치매, 간질, 중추성동통과같은여러가지뇌질환합병증의치료도구로활용 고령화에따른다양한뇌질환의의공학적치료기술을제공하여고부가가치의료산업창출에활용 미래의료신기술인뇌자극및조절시스템과뇌-기계인터페이스개발에활용 나. 기업화추진방안 본연구를통하여개발된전기자극프로그램을기존에사용되는의료기기에소프트웨어로활용 인체삽입형중추신경계자극기의소프트웨어시장및치료시스템의개발로활용 다. 추가연구의필요성 본연구에서개발된프로그램에대한중개연구를통한임상적활용가능성에대한연구가필요 뇌피질전기자극치료의치료효과에대한기전규명을위한추가연구필요 현재에비교적안전하게수행되고있는비침습뇌자극치료에활용하여실제적활용가능성평가연구

26 6. 연구과정에서수집한해외과학기술정보 근위축성측색경화증의치료연구에서 Intracellular component 에대한 immune thrapy, stem cell 을이 용한치료방법들에대한연구와체내신호전달물질들을이용한병의진행을억제하는다수의연구들 이진행됨을확인함. Adipose-derived stem cell 을이용한 glutamate uptake 를증가시키는방법이발표되었음. Human adipose-derived stem cells enhance the glutamate uptake function of GLT1 in SOD1(G93A)-bearing astrocytes. Gu R et al. Biochem Biophys Res Commun Feb 10. TNF-α가 AMPA receptor를통한 calcium 이온의유입을차단한다는내용의연구발표. Tumour necrosis factor alpha induces rapid reduction in AMPA receptor-mediated calcium entry in motor neurones by increasing cell surface expression of the GluR2 subunit: relevance to neurodegeneration. Rainey-Smith SR et al. J Neurochem Feb 1. Neuroinflammation이 ALS의증상발현과진행에주요기전으로생각하는연구들이많이발표되었으며, 현재는치료보다치료방법의효과를검증하는수단으로고려됨. Control of neuroinflammation as a therapeutic strategy for amyotrophic lateral sclerosis and other neurodegenerative disorders. Mosley RL, Gendelman HE. Exp Neurol Mar;222(1):1-5. Epub 2010 Jan. hepatocyte Growth factor 를이용한다수의 ALS 연구결과가발표됨. 아직실용적인적용수준은아닌 것으로사료됨. Development of motor neuron restorative therapy in amyotrophic lateral sclerosis using hepatocyte growth factor. Aoki M, et al. Rinsho Shinkeigaku Nov;49(11): heat protein 의일종인 Arimoclomol 을이용한 phaseii 의임상시험이실시됨. Arimoclomol: a potential therapy under development for ALS. Lanka V, et al. Expert Opin Investig Drugs Dec;18(12): Review. 뇌피질전기자극치료와같은뇌신경계를신경조절하는융합연구개발이중요하게부각됨 본연구와같은기초연구를기반으로하는뇌 - 기계인터페이스에대한연구가활발하게진행되고있으 며, 미래뇌신경과학연구분야의주요테마로부상함.

27 7. 주관연구책임자 ( 공동연구원 ) 대표적연구실적 번호논문명 / 특허명 / 기타소속기관명역할 Dual extradural cortical stimulation in chronic stroke patients with large infarcts: technical case report Effect of prolonged cortical stimulation differs with size of infarct after sensorimotor cortical lesions in rats 근위축성측색경화증모델에서대뇌운동피질전기자극치료의효과 : 예비연구 Patterns of Three-Phase Bone Scintigraphy According to the Time Course of Complex Regional Pain Syndrome Type I After a Stroke or Traumatic Brain Injury 논문게재지 / 특 허등록국가 부산대학교제 1 저자 Neurological Research 원광대학교참여저자 Neuroscience Letters 원광대학교교신저자대한재활의학회지 원광대학교 참여저자 5 동물실험용정위장치원광대학교발명자, 특허권자 Clinical Nuclear Medicine 논문게재일 / 특허등록일 특기사항 (SCI 여부 ) SCI SCI 학술상 SCI 대한민국 특허출원

28 8. 참고문헌 Angelucci F, Oliviero A, Pilato F, Saturno E, Dileone M, Versace V, Musumeci G, Batocchi AP, Tonali PA, Di Lazzaro V : Transcranial magnetic stimulation and BDNF plasma levels in amyotrophic lateral sclerosis. Neuroreport. 2004;15(4): Camelo S and Umberto A : Chronic cortical stimulation for amyotropic lateral sclerosis: a report of four consecutive operated cases after a 2-year follow-up: technical case report. Neurosurgery. 2006;58(2):E384. Cabanes C, Bonilla S, Tabares L, Martínez S : Neuroprotective effect of adult hematopoietic stem cells in a mouse model of motoneuron degeneration. Neurobiol Dis. 2007;26(2): Desiato MT, Palmieri MG, Giacomini P, Scalise A, Arciprete F, Caramia MD : The effect of riluzole in amyotrophic lateral sclerosis: a study with cortical stimulation. J Neurol Sci. 1999;169(1-2): Di Lazzaro V, Dileone M, Pilato F, Profice P, Ranieri F, Musumeci G, Angelucci F, Sabatelli M, Tonali PA : Repetitive transcranial magnetic stimulation for ALS. A preliminary controlled study. Neurosci Lett. 2006;408(2): Di Lazzaro V, Oliviero A, Saturno E, Pilato F, Dileone M, Sabatelli M, Tonali PA : Motor cortex stimulation for amyotrophic lateral sclerosis. Time for a therapeutic trial? Clin Neurophysiol. 2004;115(6): Handa I, Matsushita N, Ihashi K, Yagi R, Mochizuki R, Mochizuki H, Abe Y, Shiga Y, Hoshimiya N, Itoyama Y : A clinical trial of therapeutic electrical stimulation for amyotrophic lateral sclerosis. Tohoku J Exp Med. 1995;175(2): Hunter AJ, Mackay KB, Rogers DC : To what extent have functional studies of ischaemia in animals been useful in the assessment of potential neuroprotective agents? TIPS 1998;19: Hyoung-Ihl Kim, Yong-Il Shin, Seong-Keun Moon, Gyung-Ho Chung, Min-Cheol Lee, Hyun-Gi Kim.

29 Unipolar and continuous cortical stimulation to enhance motor and language deficit in the patients with chronic stroke: report of 2 cases. Surg Neurol, 2008;69(1): Kalra S, Genge A, Arnold DL : A prospective, randomized, placebo-controlled evaluation of corticoneuronal response to intrathecal BDNF therapy in ALS using magnetic resonance spectroscopy: feasibility and results. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord. 2003;4: Kang MS et al. : Neurology. 1st ed Seoul: Koonja press Katayama Y, Tsubokawa T, Yamamoto T : Chronic motor cortex stimulation for central deafferentation pain: experience with bulbar pain secondary to Wallenberg syndrome. Stereotact. Funct. Neurosurg. 1994;62: Muller MB, Toschi N, Kresse AE, Post A, Keck ME : Long-term repetitive transcranial magnetic stimulation increases the expression of brain-derived neurotrophic factor and cholecystokinin mrna, but not neuropeptide tyrosine mrna in specific areas of rat brain. Neuropsychopharmacology 2000;23: Rothstein, JD, Tsai, G, Kuncl, RW, Clawson, L, Cornblath, DR, Drachman, DB, Pestronk, A, Stauch, BL, Coyle, JT : Abnormal excitatory amino acid metabolism in amyotrophic lateral sclerosis. Ann. Neurol. 1990;28: Rothstein, JD, Martin, LJ, Kuncl, RW : Decreased glutamate transport by the brain and spinal cord in amyotrophic lateral sclerosis. N Engl J Med. 1992;326: Rothstein, JD, Van Kammen, M, Levey, AI, Martin, LJ, Kuncl, RW : Selective loss of glial glutamate transporter GLT-1 in amyotrophic lateral sclerosis. Ann Neurol. 1995;8: Seong-Keun Moon, Chung-Yong Yang, Se-Eung No, Eun-Young Kim, Seoul Lee, Soon-Ah Park, Gyung-Jae Oh, Hyoung-Ihl Kim, Joon-Ho Song, Min-Cheol Lee, Yong-Il Shin. Promotion of motor recovery by anodal continuous and low amplitude cortical stimulation in rat stroke model. Lab Anim Res, 2007;23(1):25-30.

30 Seong-Keun Moon, Yong-Il Shin, Hyoung-Ihl Kim, Joon-Ho Song, Min-Cheol Lee. Effect of prolonged cortical stimulation differs with size of infarct after sensorimotor cortical lesions in rats. Neuroscience Letters, 2009 Aug 28;460(2): Van Westerlaak, MG, Joosten, EA, Gribnau, AA, Cools, AR, Bär, PR : Differential cortico-motoneuron vulnerability after chronic mitochondrial inhibition in vitro and the role of glutamate receptors. Brain Res. 2001;922: Wassermann EM and Lisanby SH : Therapeutic application of repetitive transcranial magnetic stimulation: a review. Clin Neurophysiol. 2001;112(8): Yong-Il Shin, Hyoungihl Kim, Seong-Keun Moon, Hyojoon Kim, Yong-Soon Yun and Gyung-Ho Chung. Dual extradural cortical stimulation in chronic stroke patients with large infarcts: technical case report. Neurological Research, 2010;32(5): Young KC, McGehee DS, Brorson JR : Glutamate receptor expression and chronic glutamate toxicity in rat motor cortex. Neurobiol Dis. 2007;26(1):78-85.

31 9. 연구성과 사업명기본연구지원사업연구책임자신용일주관기관부산대학교산학협력단과제번호 과제명대뇌피질전기자극을이용한루게릭병의새로운치료모델개발 과학기술 / 학술적연구성과 ( 단위 : 건 ) 학술대회전문학술지논문게재지식재산권출판실적초청논문발표수상국내논문국외논문강연출원등록실적국내국제저역서보고서 SCI 비SCI SCI 비SCI 실적국내국외국내국외 인력양성및연구시설 ( 단위 : 명, 건 ) 학위배출국내외연수지원장기단기산학강좌연구기자재박사석사국내국외국내국외 국내과학자해외파견 국제협력 ( 단위 : 명, 건 ) 과학자교류국제협력기반학술회의개최 외국과학자국내유치 MOU 체결국제공동연구국제사업참여국내국제 산업지원및연구성과활용 ( 단위 : 건 ) 기술확산연구성과활용 ( 사업화및후속연구과제등 ) 기술이전기술지도기술평가후속연구추진사업화추진중사업화완료 지식재산권성과정보 과제번호 출원등록연월 재산권구분 출원등록구분 발명제목 출원등록인출원등록국발명자명출원등록번호활용형태 기여도 특허출원 특허출원 대뇌피질자극용경막외전극장치 동물실험용정위장치 기관 기관 대한민국 대한민국 김형일 ; 신용일 ; 문성근김형일, 신용일, 김효준, 문성근 미활용 30% 미활용 30% 전문학술지논문게재성과정보 과제번호게재연월논문제목총저자명출처학술지명권 ( 호 ) Effect of prolonged cortical stimulation differs with size of infarct after sensorimotor cortical lesions in rats Seong -KeunMoo n;yong -IlShin ;Hyoung -IhlKim ;Joon -HoSong ;Min 직접입력 Neuroscien ce Letters 학술지구분 SCI 여부 IF 국제공동연구논문여부 기여도 460(2) 국외 SCI 아니오 30%

32 Dual extradural cortical stimulation in chronic stroke patients with large infarcts: technical case report -CheolLee 신용일 ; 김형일 ; 문성근 ; 김효준 ; 윤용순 ; 정경호 직접입력 Neurologic al Research 32(5) 국외 SCI 아니오 50% 수상실적성과정보 과제번호수상연월수상명 이주걸학술상 재활의학회추계학술대회우수포스터상 Best Presentation Award 성명 문성근, 신용일등 양충용, 신용일 신용일 수상자소속기관원광대학교원광대학교부산대학교 시상기관시상국가수상사유 대한신경외과학회 대한재활의학회 Canadian Neuromodulat ion Society 대한민국 대한민국 캐나다 뇌피질전기자극에대한기초논문이당해최우수논문으로선정됨. 연구에대한포스터발표에서우수포스터로선정됨 우수논문발표 학술대회논문발표성과정보 과제번호발표년월학술대회명저자논문제목학술대회구분개최국 th World Congress of International Neuromodulation Society SFN th Annual conference of Canadian Neuromodulation Soociety 4th Annual conference of Canadian Neuromodulation Soociety 40th Annual meeting of Soociety for Neuroscience, Neuroscience th Annual meeting of Soociety for Neuroscience, Neuroscience 2010 Yong-Il Shin, Seong-Keun Moon, Hyojoon Kim, Hyoung -Ihl Kim Yong-Il Shin, Seong-Keun Moon, Hyojoon Kim, Jeoung -Ok Lee, Hyoung-Ihl Kim 신용일, 신명준, 문성근, 이정옥, 김효준, 김형일 신용일, 신명준, 문성근, 김효준, 김형일 신용일, 문성근, 김효준 김효준, 문성근, 이정옥, 신용일, 김형일 Prolonged cortical stimulation in large sensorimotor cortical infarct model Effect of prolonged cortical stimulation in large sensorimotor cortical infarct model Epidural motor cortex stimulation for rat Parkinsonian model Motor cortex stimulation for amyotrophic lateral sclerosis model Motor cortex stimulation for ALS model Effect of cortical stimulation on rotational behavior and c-fos expression in rat Parkinsonian model 국제학술대회 국제학술대회 국제학술대회 국제학술대회 국제학술대회 국제학술대회 대한민국 미국 캐나다 캐나다 미국 미국

33 차대한재활의학회추계학술대회 37 차대한재활의학회추계학술대회 38th Annual conference of the Korean academy of rehabilitation medicine 38th Annual conference of the Korean academy of rehabilitation medicine 2010 한국재활복지공학회정기학술대회 신용일, 주민철, 이진훈, 김지희, 문성근, 이정옥, 김형일 신용일, 김효준, 문성근, 이정옥, 김형일 신용일, 김효준, 김형일, 김성년, 신용범, 고현윤 신용일, 문성근, 이정옥, 김형일, 김수연, 신용범, 고현윤 신용일, 김완, 김효준, 김형일 Motor cortex stimulation in rat Parkinsonian model Effect of prolonged cortical stimulation in large sensorimotor cortical infarct model 루게릭생쥐모델에서운동피질경막외전기자극의효과 파킨슨쥐모델에서운동피질경막외전기자극의효과 뇌졸중쥐모델에서운동기능회복을위한경막외뇌피질전기자극치료의적용 국내학술대회국내학술대회국내학술대회국내학술대회국내학술대회 대한민국대한민국대한민국대한민국대한민국 저역서성과정보 과제번호발간년월제목국내외구분발행처단행본구분저자명 Textbook of tehrapeutic cortical stimulation; Chapter 15. Extradural cortical stimulation for stroke recovery 국외 학위배출인력성과정보 Nova Publishers 저서 Hyoung-Ihl Kim, Yong-Il Shin, Seung-Keun Moon 과제번호학위취득연월학위구분 학위취득자 성명 성별 대학 학과 송재은 남 취문희 여 정경만 남 진로 10. 기타사항 ( 중요연구변경사항등 )

34 [ 별첨 1] 연구업적제목 대표연구성과 대표연구업적요약문 Dual extradural cortical stimulation in chronic stroke patients with large infarcts: technical case report 연구업적유형학술지게재논문 (0) 특허 ( ) 저서 ( ) 역서 ( ) 기타 ( ) 주관연구책임자또는공동연구원성명 신용일 ( 제 1 저자 ) 참여자수 6

35 연구업적제목 대표연구업적요약문 Effect of prolonged cortical stimulation differs with size of infarct after sensorimotor cortical lesions in rats 연구업적유형학술지게재논문 (0) 특허 ( ) 저서 ( ) 역서 ( ) 기타 ( ) 주관연구책임자또는공동연구원성명 신용일 ( 제 2 저자 ) 참여자수 6

36 연구업적제목 대표연구업적요약문 Effect of Cerebral Motor Cortex Stimulation in Amyotrophic Lateral Sclerosis Model: A Preliminary Controlled Study 연구업적유형학술지게재논문 (0) 특허 ( ) 저서 ( ) 역서 ( ) 기타 ( ) 주관연구책임자또는공동연구원성명 신용일 ( 교신저자 ) 참여자수 7

37 연구업적제목 대표연구업적요약문 Patterns of Three-Phase Bone Scintigraphy According to the Time Course of Complex Regional Pain Syndrome Type I After a Stroke or Traumatic Brain Injury 연구업적유형학술지게재논문 (0) 특허 ( ) 저서 ( ) 역서 ( ) 주관연구책임자또는공동연구원성명 신용일 ( 참여저자 ) 참여자수 6

38 대표연구업적요약문 연구업적제목 동물실험용정위장치 연구업적유형학술지게재논문 ( ) 특허 (0) 저서 ( ) 역서 ( ) 주관연구책임자또는공동연구원성명 김형일, 신용일, 김효준, 문성근참여자수 4

39 양식 과제현황 자체평가의견서 사업구분 과제번호 기초연구사업 연구분야 단위 과제구분사업명일반연구자지원사업 기본 주관 총괄과제 총괄책임자 과제명 과제유형 기초 응용 개발 연구기관 연구책임자 연구기간연구비 천원 참여기업 상대국 연차 기간 정부민간계 차년도 ~ ,150 차년도 ~ ,400 차년도 차년도 차년도 계 총연구기간 상대국연구기관 평가일 년 월 일 평가자 연구책임자 소속직위성명 평가자 연구책임자 확인 본인은평가대상과제에대한연구결과에대하여객관적으로기술하였으며 공정하게평가하였음을 확약하며 본자료가전문가및전문기관평가시에기초자료로활용되기를바랍니다 확약

40 연구계획서에따라근위축성측색경화증생쥐모델을성공적으로만들었으며, 만들어진모델에대하여뇌피질경막외전기자극시스템을구축하여적용하였음. 또한연구를통하여근위축성측색경화증생쥐모델의생존기간연장과기능유지에효과적인전기자극파라미터를확인하였으며, 향후진행될연구의기반을구축함. 연구에따른결과도출을통한연구성과와함께대외적인발표활동과같은역할을충실히수행하였음. 다만 BDNF 면역화학염색을통한신경세포활성화감시지표연구가실험의일정상지연된점과연구가미흡함. 이는 2차년도후반기에수행하고있는연구결과가나올경우목표를달성할수있을것으로판단됨. 본연구를통하여생쥐와같은작은실험동물의뇌피질을직접전기자극할수있는시스템을구축하여향후뇌졸중모델, 치매동물모델과같은뇌신경질환동물모델의뇌피질경막외전기자극연구에다양하게활용할수있어파급효과가큼. 본연구가수행한 1차, 2차년도연구의성공적인결과를통해루게릭질병치료에대한새로운치료방법을제시할수있어이에따른결과의파급효과가클것으로판단됨. 본연구결과를통해수확된전기자극프로그램과프로그램개발기술은향후고부가가치의뇌전기자극의료기기의개발에활용될수있음. 지금까지근위축성측색경화증에대한뚜렷한치료방법이없는상태여서완치의방법은아니나근위축성측색경화증환자의생명연장과기능유지에효과적인치료법의개발은큰반향을일으킬수있음. 본연구는여러가지뇌신경계질환 ( 뇌졸중, 외상성뇌손상, 치매, 파킨슨병, 간질, 우울증, 중추성통증등 ) 에치료방법으로응용할수있어활용가능성이매우높음.

41 전체연구기간이짧음에도불구하고근위축성측색경화증생쥐모델의성공적확립, 전기자극시스템의구축, 두가지의전기자극파라미터에대한연구수행과같이성실하게연구를수행한것으로판단됨. 전술한바와같이동물모델의생성, 생쥐단위에서의뇌피질전기자극시스템의구축, 평가방법구축, 전기자극실험연구에성실히수행하였음. 관련분야의국내외학회에서연구발표를수행하였으며, 관련분야의연구그룹을형성하여유관연구분야로확대하고있어파급효과가클것으로판단됨. 미국에서개최된 2009년과 2010년 SFN ANNUAL MEETING과 9th INS meeting에서관련연구분야의구연, 포스터발표가큰관심을끌었으며, 유관연구분야의논문발표가 4th Canadian Neuromodulation Conference에서우수발표상을받음으로써관련연구분야의개발성과가커지고있음. 본연구개발과밀접한관련을가지는분야의지적재산권출원, 관련분야의논문발표등연구개발성과가큰것으로판단됨.

42 세부연구목표 루게릭동물모델을위한대뇌운동피질전기자극시스템구축 루게릭동물모델의운동기능개선과생명연장에효과적인대뇌운동피질전기자극강도및자극빈도규명 행동평가를통한운동기능의변화분석 루게릭병의증상발현시간과사망에이르는시간분석 근위축성측색경화증동물모델에서신경세포활성화감시지표탐색 루게릭동물모델의운동기능개선과생명연장에효과적인대뇌운동피질전기자극부위및프로그램개발행동평가와생명주기분석을통한전기자극효과규명 대뇌운동피질전기자극에따른신경세포활성화 BDNF 지표변화확인 비중 (%) 달성도 (%) 자체평가 생쥐와같은작은동물연구에활용할수있는뇌피질경막외전기자극시스템구축목표를달성함 다양한전기자극점 ( 일측운동피질, 양측운동피질 ) 에대하여연속전기자극에따른생명유지및운동기능유지에대한효과를확인함 루게릭동물모델의행동기능평가방법을구축함 루게릭동물모델의증상확인방법과사망에이르는행동변화를관찰하는방법을확립하고평가함 신경세포의활성을감시할수있는 BDNF 변화분석을수행하고자하였으나연구수행의지연으로수행완료가안됨. 2차년도후반기연구결과가나오는시점에는수행완료가가능할것으로판단됨. 루게릭동물모델의생명연장에효과적인대뇌운동피질전기자극프로그램을확인함 루게릭동물모델의행동평가와생명주기분석을통한전기자극효과규명함 대뇌운동피질전기자극에따른신경세포활성화 BDNF 지표변화확인에대한연구가완성되지않음. 2차년도후반기연구결과가나오는시점에는수행완료가가능할것으로판단됨. 합계

43 1차및 2차년도연구개발을통하여연구개발에필요한동물모델및전기자극시스템이구축되고, 루게릭병과같은난치성질환에대한뇌피질전기자극프로그램의유용성을확인하여제시함. 연구개발에따른지적재산권출원, 대외적인발표및보고, 해외에서의우수발표상수상과같은다양한연구성과를얻어전반적인연구개발이비교적성공적으로수행된것으로판단됨. 초기목표로제시한일부기전에대한연구개발이완성될경우성공적인연구개발결과를달성할수있을것으로판단됨. 본연구개발은동물모델의확립, 생쥐와같은작은동물에서의전기자극시스템구축의어려움을극복하는데에많은시간적, 경제적어려움이있었으며, 루게릭쥐모델의경우증상발현후비교적짧은기간내에사망에이르는문제점등으로다양한기전연구등에어려움이있었음. 이에따른일부목표달성의지연에대한평가시고려가필요함. 본연구는새로운분야를개척하는미래지향형연구개발로이러한분야의확대가미래우리나라의료산업의기초형성에꼭필요함을고려해야함. 본연구를통해개발된치료프로그램을중개연구를통해치료에대한희망이없는루게릭병환자에적용할수있을것으로확신함. 또한본연구를통하여개발된치료기법을여러가지뇌신경계질환 ( 뇌졸중, 외상성뇌손상, 치매, 파킨슨병, 간질, 우울증, 중추성통증등 ) 에치료방법으로응용할계획임. 본연구와같은미래융합형연구개발이더욱확충될수있기를희망함.

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