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1 대한내과학회지 : 제 82 권제 6 호 특집 (Special Review) - 심부전의최신지견 급성심부전의약물적치료 계명대학교의과대학심장내과학교실 김형섭 The Pharmacologic Treatment of Acute Heart Failure Hyungseop Kim Division of Cardiology, Department of Internal Medicine, Keimyung University School of Medicine, Daegu, Korea Acute heart failure (HF) is commonly encountered in the emergency department and thus, the hospital admissions for worsening HF are increasing. However, the patients presenting with acute HF are heterogenous and complex at high risk of morbidity and mortality. The main goals of treatment for hospitalized patients with HF are to restore euvolemia and to maintain the hemodynamic status without causing adverse events. Currently, the recommendations are usually based on a clinical factor considering the initial systolic blood pressure and other symptoms. Accordingly, initial managements in the hospital generally include diuretics, vasodilators, morphine, and inotropic agents, all of which have been considered as traditional therapies. These agents should mainly increase cardiac output and improve symptoms, and importantly it should improve the clinical outcomes. The aim of this review is to describe the available and new pharmacologic drugs for patients presenting with acute HF. (Korean J Med 2012;82: ) Keywords: Acute heart failure; Diuretics; Vasodilators; Inotropes 서론급성심부전에서호흡곤란은주로좌심실이완기말압력의상승으로인한좌심방압력의상승과직접적으로연관된다. 따라서심부전의치료는좌심실이완기말압력의감소 ( 전부하 ) 에주안점을두어야한다. 하지만서로다른원인에의해서심부전이흔히악화될수있으므로항상주된원인질환및악화인자가무엇인지확인하는게중요하다. 급성심부전의치료에있어서는울혈성증상의완화, 혈역학적안정, 그리고체액양의유지와함께, 심장및신장등의 장기보호가우선되어야한다. 여기에는이뇨제, morphine, 그리고 nitrate 제제가임상에서주로사용되고있으며, 최근 natriuretic peptide 등의새로운약제가많이개발되고있다. 그러나아직까지도내원당시환자의임상양상과혈역학적소견이급성심부전의예후에가장중요한소견이며, 그에따른약제선택이여전히제한적일수밖에없는실정이다. 따라서일반적인급성심부전치료에는환자의증상과혈압소견을근거로약제선택을하여치료하는것이좀더보편적으로받아들여지고있다 (Table 1) [1]. Correspondence to Hyungseop Kim, M.D., Ph.D. Division of Cardiology, Department of Internal Medicine, Keimyung University Dongsan Medical Center, Keimyung University School of Medicine, Dalseong-ro 56, Jung-gu, Daegu , Korea Tel: , Fax: , khyungseop@dsmc.or.kr

2 - The Korean Journal of Medicine: Vol. 82, No. 6, 본론 Inotropics 심근수축제중 digoxin은 200여년전부터사용된약제로현재까지많이사용되고있다. 하지만심근수축력을증가시키려는목적으로사용하기에는주의를기울여야하고몇가지부작용을갖고있는약제이다. 그외흔히사용되는심근수축제로는베타자극제와 phosphodiesterase inhibitor가있다. 베타자극제로는 dobutamine 이가장대표적인약제이다. dobutamine 은주로베타-1/-2 수용체와결합하여세포내 camp 를증가시킨다. 이는칼슘의농도를상승시켜심구혈률이증가하게된다. Phosphodiesterase inhibitor로는 milrinone이대표적 인약제인데이는 dobutamine과마찬가지로세포내 camp 를증가시켜주는기전을갖고있다. 그외에 levosimendan과같은 cardiac enhancer 등이최근많은임상연구중에있다. 일반적인심근수축제의사용은울혈성증상및소견이있으면서저혈압인경우와심박출량이감소되어관류에문제가있는경우에주로권장되고있다 (Table 2). 특히, 상기소견이있을경우에는조기에사용을하며, 약제사용중에임상적소견이회복되는경우빨리감량하는것이도움이된다. 왜냐하면, 심근수축제의많은연구에서장-단기사용시에는좋은결과를보여주지않았기때문이다. Digoxin Digoxin은급성심부전에서다른심근수축제와비교할 Table 1. Pharmacologic treatment of acute heart failure according to hemodynamics and symptoms Normal/increased BP Congestion (+) Decreased BP Congestion (+/-) Traditional drugs Diuretics Dobutamine Vasodilators Dopamine Nitroglycerin Milrinone Nitroprusside Digoxin Nesiritide ACE inhibitors Investigational drugs Vasopressin antagonist Cardiac myosin activators Adenosine antagonist Metabolic modulators Endothelin antagonist Levosimendan Istaroxime BP, blood pressure; ACE, angiotensin converting enzyme. Table 2. Classification of inotropic agents for acute heart failure Dobutamine Dopamine Milrinone Levosimendan Infusion, μg/kg/min renal 5-10 inotropic SVR Bolus: Drip: Elim t 1/2, min hr Inotropic effect Vasodilation Vasoconstriction 0 0 Chronotropic effect 0 0 BP effect Direct diuretic effect Arrhythmia risk SVR, systemic vascular resistance; Elim t 1/2, elimination half-life; BP, blood pressure. Bolus: Drip:

3 - Hyungseop Kim. The pharmacologic treatment of acute heart failure - Table 3. Classification of diuretics for acute heart failure Drugs (IV) Initial dose Max. single dose IV infusion Furosemide 40 mg mg 40 mg IV load then mg/hr Torsemide 10 mg mg 20 mg IV load then 5-20 mg/hr Drugs (PO) Initial daily dose Max. total daily dose Duration of action Furosemide mg qd/bid 600 mg 6-8 hr Torsemide mg qd 200 mg hr Hydrochlorothiazide mg qd/bid 200 mg 6-12 hr Indapamide 2.5 mg qd 5 mg 36 hr Amiloride 5 mg qd 20 mg 24 hr Metolazone 2.5 mg qd 20 mg hr Spironolactone mg qd 50 mg 2-3 day IV, intravenous; PO, per os. 경우, 좋은효과를기대하기는어려운약제이다. 급성심부전에서심박출량을소량증가시킬수있으나그외혈액학적소견의호전에대한성적은미미한편이다. 주로만성심부전환자들을대상으로사용이되고있으나, 허혈성심부전이원인질환인경우에는오히려협심증등의부작용이증가할수있으며, 단기간의임상적개선은있을수있으나, 장기간결과를보면그다지만족스럽지못한결과를보여주고있다. 이는신경호르몬의상승을초래하여심부전의악화를초래하는것으로생각되며, 심부전에서베타차단제의이로운효과에반하는것으로제시되고있다. 대개심방세동의환자에서심박동수가빠른경우에주로사용을할수있으나아직급성심부전치료에대한지침서에서는언급이거의되지않을정도이다. Dopamine, Dobutamine, Milrinone Dopamine은용량에따라서혈관및장기선택성이다르게효과가나타나는약제로잘알려져있다. 심근수축은베타수용체를통해서나타나며그이상의용량에서는알파수용체가활성화되어혈관수축효과가나타난다. 특히, 심박수가분당 100회이상의빈맥을보일경우혈역학적소견이안정적이지못할경우가생길수있으므로주의하여야한다. 따라서 dopamine의부작용이나타날경우에는용량을줄이거나 dobutamine과병합하여부작용을줄여줄수도있다. Dobutamine은심박수증가보다는심근수축력이상대적으로더잘나타나는약제이다. 소량인경우에혈관확장효과가있어서후부하를감소시켜심박출량의증가가생기게되며 용량이높아지면혈관수축효과가나타나게된다. Milrinone 은 camp 를증가시켜서심근수축력을높여주고말초혈관확장효과를나타내어심박출량이증가하게된다. 동시에폐동맥압및폐모세혈관쐐기압등의감소효과를나타내는것으로알려져있다. Milirone은베타수용체하부에서작용하는약제이므로베타차단제를동시에사용하는경우나 dobutamine에반응이없는경우에선택할수있다. 하지만이약제역시 OPTIME-CHF의연구에서대조군에비해원내혹은 60일내사망률등의임상적인결과가좋지못하였다 [2]. 오히려저혈압이나부정맥등의부작용이더많이생기기도하였다. 그러나 OPTIME-CHF의하위분석을살펴보면심부전의원인에따라서약간다른결과를보여주었는데허혈성심질환이원인인심부전에서는 milrinone이좋지않은결과를보여주었으나, 비허혈성심질환에서는양호한성적을보여주었다 [3]. 따라서아직명확한기준은없지만, 허혈성심질환으로인한심부전환자에서는좀더주의를기울여야할것으로생각된다. Diuretics 이뇨제는급성심부전환자에서울혈및체액량증가에의한증상이나타나면사용할수있다 (Table 3) [4]. 체액증가로인한울혈증상은이뇨제를지체없이조기에사용하는것이급성심부전으로입원한환자에서좋은결과를가져다줄수있다 [5,6]. 사용에있어서주의점으로는이뇨제용량이증가할수록체액량감소와함께저나트륨혈증이올수있으

4 - 대한내과학회지 : 제 82 권제 6 호통권제 622 호 며, 레닌-안지오텐신계와신경호르몬계를활성화시킬수있다. 따라서안지오텐신전환효소억제제및수용체차단제를같이병용할경우에는저혈압이더잘생길수있으므로주의해야한다. 오히려이뇨제의용량을계속증량하는것보다는혈관확장제의정주를하는등의방법으로이뇨제용량을조절하는것이바람직하다. 최근이뇨제정주요법의비교연구인 DOSE 연구를살펴보면, 정주지속법이나 12시간간격의분할법, 그리고저용량과고용량상간에임상양상및신기능변화는서로차이가없었다. 단지, 고용량에서이뇨반응은좋은만큼일시적인신기능감소가초래될수있음을지적하였다 [7]. 다른기전의이뇨제를병합하는경우로, furosemide 단독치료에반응이미흡한경우에는 thiazide를같이사용할경우에 furosemide 의용량을줄여줄수있으며, creatinine < 30 ml/min로신기능부전이있을경우에는 metolazone 을병합할수있다. Spironolactone의사용은정상신기능및정상칼륨농도인경우에고려해볼수있다. 위와같은이뇨제병합에도적절한이뇨반응이나타나지않을경우에는 renal dose의 dopamine 혹은 dobutamine을추가할수있으나, 반드시기저질환의악화요소등을교정시켜주는것이중요하며, 다른방법즉, 혈액투석및 ultrafiltration 등을고려해보는것도좋은방법이다. 급성심부전환자들에서이뇨제치료에도불구하고심부전의증상, 특히폐부종등이조절되지않는경우가있을수있다. 즉, furosemide 용량이하루 mg 이상이면서서로다른기전의이뇨제를사용하더라도울혈성증상이호전이안되면이뇨제저항성을의심하게된다. 이는저혈압 ( 수축기혈압 < 90 mmhg), 심한심기능및신기능의감소, 그리고전해질불균형 ( 심한저나트륨혈증 ) 등이있는경우에잘초래될수있다. 이에대한치료로 ultrafiltration을고려해볼수도있는데, 아직까지명확한기준은정립되어있지않은상태이다. 치료의문제점으로는단기간의신기능의악화가발생할수가있으나, 이는일시적인경우가많으며, 체액조절, 신경호르몬활성화의감소, 입원기간의감소및이뇨제의반응효과개선등의장점으로극복될수도있다. Vasodilators 급성심부전으로입원한환자들에서평소치료중인약제와함께이뇨제등의치료에도불구하고울혈증상의호전 이적절하지않을경우에 nitroprusside, nitroglycerin, 혹은 nesiritide와같은혈관확장제의정주가도움이되기도한다. 이들약제를사용함에있어서반드시체액증량및혈압감소가능성을반드시염두에두어야한다. 따라서일반적인심부전치료로는실제권장되기보다는울혈증상의해소, 관상동맥재개통술전의흉통호전, 고혈압성심부전, 그리고경구약제전환에있어서혈역학적호전을도모하기위해서사용하는것이도움이된다. Nitroglycerin은정맥확장효과가강하기때문에전부하를감소시켜서폐부종에도움이되므로, 주로고혈압, 승모판막부전증및허혈성심부전인경우에효과적으로사용할수있다. 일반적으로 μg/min 정주로시작하여환자의증상이개선될때까지용량을증량시킬수있다. Nitroprusside 는아직국내에선보험문제로인하여사용에제한이있지만, 고혈압및승모판막부전증으로인한심한심부전개선에도움이될수있다. Morphine 급성심부전초기에환자가흉통및심한불안등을보이는경우에 morphine의사용은단기간심부전증상조절에도움을줄수있다. 또한호흡곤란에대해서도증상경감의효과가있을수있다. 사용에있어서는주로 mg을정주해서사용할수있으나, 호흡억제, 저혈압, 서맥, 그리고 CO 2 저류등의부작용을주의해야한다. 특히 ADHERE 하위연구에의하면, 인공호흡기의사용빈도, 입원기간의연장, 중환자실입원빈도, 그리고높은사망률을보고하였기에신중히사용하는것이바람직하다 [8]. Angiotensin converting enzyme inhibitors/receptor blockers 심부전환자에서안지오텐신전환효소억제제혹은수용체길항제는만성유지요법의하나로경구복용중인경우가대부분일것이다. 만성적으로복용중인환자가급성심부전으로내원하게되는경우, 우선혈역학적소견이안정적이거나금기가아니라면, 기존약을조심스럽게유지하는게좋으나, 저혈압, 급성신부전, 혹은심한전해질불균형 ( 고칼륨혈증 ) 등을보이는경우에는용량을줄이거나잠시보류하는게좋다. 하지만좌심실수축기능부전이동반된만성심부전환자들은상대적으로낮은수축기혈압 ( mmhg) 에

5 - 김형섭. 급성심부전의약물적치료 - 적응을잘보이는경우가있을수있으므로심부전이악화된경우에라도급하게이들약제를중단할필요는없다. 다만, 초기에심한폐부종이나카테콜아민등교감신경의항진으로고혈압을보이는환자들은원내이뇨제치료등을하면서급격한혈압저하가동반될수있으므로작용시간이긴이들약제의초기치료에있어서주의를기울여야한다. 일반적으로혈역학적소견이안정되고난후치료초기에이들약제를중지한경우, 다시재복용을시켜야한다. 심부전의초기치료이후에재복용시점에대해서는아직명확한기준은없으나, 수축기능부전이동반된심부전환자에서는퇴원전이들약제의재복용을흔히권장하고있다. Beta blockers 일반적으로급성심부전초기에는베타차단제의용량을감량하거나줄여야하는경우가흔히있을수있다. 서맥, 고도방실차단, 기관지수축, 혹은저혈압인경우나중증심부전에서폐울혈의증상이나호흡곤란이심한경우에는중지하는것이좋다. 심부전의원인이주로심근경색증으로좌심실기능부전이동반된경우에는가능한한조기에혹은퇴원전에베타차단제를사용하는것이좋다. 안지오텐신전환효소억제제 / 수용체차단제혹은베타차단제중에서어느약을먼저시작해야하는명확한이론은없지만지침서를살펴보면안지오텐신전환효소억제제 / 수용체차단제복용에비교적안정된혈역학적소견을보이는경우에베타차단제를복용시켜주도록권장하고있다 [9]. New developing agents Arginine vasopressin receptor-2 antagonist 이뇨작용과관계되는 vasopressin 수용체로는 V1a와 V2 수용체가있으며, V1a 는혈관수축작용을나타내고 V2는수분재흡수에관여하고있다. 따라서급성혹은만성신부전에서 vasopressin 혈청농도가높아지게된다. Vasopressin 수용체길항제는이뇨제의단점인신경호르몬계를활성화시키지않고수분을감소시킴으로인해서저나트륨혈증을교정시킬수있다는것이다. 급성심부전에주로연구되고있는 tolvaptan은경구용 V2 길항제인데 ACTIV in CHF와 EVEREST 연구결과에의하면초기심부전증상을호전시키고체액양을감소시키는효과는있었으나단기및 1년심장사건및생존율에는좋은결과를보여주지못하였다 [10,11]. 하지만신기능감소및전해질변화없이심박수와혈압을유지하면서체액감소효과가두드러지므로현재많은기대를하고있는약제이다. 그외에 V1a 및 V2 수용체에모두작용하는정주용 conivaptan은급성심부전에서증상개선은 tolvaptan 만큼좋은결과는보여주지않았지만, 좀더많은임상연구를기다려야한다. Human peptide Relaxin 은인슐린계열의호르몬으로 gelatinase 을활성화시켜서 endothelin type B 수용체를자극하여 NO가생성되고, 이 NO에의해서빠른혈관확장효과가나타나게된다. 따라서 relaxin역시혈관확장기능을통하여심구혈률을증가시키며신관류개선효과를나타낸다. 특히폐모세혈관쐐기압감소효과가있으나저혈압인경우에주의가요구될수있다. 실제 IIb 임상연구에서수축기혈압 > 125 mmhg 의급성심부전환자를대상으로 relaxin은호흡곤란증상호전과함께, 입원기간, 심부전의재입원율및심혈관사건등에있어서좋은결과를보여주었다 [12]. 따라서 relaxin의계속적인추가연구를기대하고있는상태이다. Phosphodiesterase inhibitor Levosimendan은일반적인혈중치료농도에서는 calcium sensitizer 로서작용을하며고농도의경우에는 phosphodiesterase inhibitor 두가지기전으로심근수축을증가시키게된다. 심부전치료로는 calcium sensitizer가주된효과이며, 이는 cardiac troponin-c에작용하여 myofilament와칼슘의감작화를촉진시켜서심근수축력을증가시킨다고알려져있다. 따라서베타수용체와는독립적으로작용할수있으므로, 베타길항제가사용해야하는경우에 levosimendan이선택될수있는약제이다. 심혈관계효과로는심구혈률을증가시키고폐모세혈관쐐기압을감소시키고, 그외전신및폐혈관의저항성을감소시켜준다. 현재까지 levosimendan을이용한많은연구가진행되어왔으며, 아직상반된결과도보고하고있지만, 유럽의많은국가에서흔히사용되고있다. 즉, 심한저혈압이동반되지않으면서심근수축력저하로인한심박출량감소의심부전환자에서사용이권장되고있다 [9]. Human B-type natriuretic peptide (hbnp; Nesiritide) Nesiritide는 human BNP로서동맥, 정맥, 그리고관상동맥의혈관확장기능을갖고있어서심박출량을증가시킨다. 급

6 - The Korean Journal of Medicine: Vol. 82, No. 6, Figure 1. Initial pharmacologic treatment of acute heart failure according to systolic blood pressure [9]. 성심부전환자에서폐모세혈관쐐기압과전신혈관저항을감소시키며, 호흡부전을호전시켜준다. Nesiritide는실제이뇨작용으로사용되지는않지만, 이뇨제와병용시이뇨역할이더욱증가되는효과를나타내줄수있다. 하지만최근메타분석에의하면신기능과단기간사망률에있어서부정적인측면이부각되고있으며, 또한 7,000여명의대규모환자를대상으로한연구에서도기존의고식적인치료방법에비해서더좋은결과는보여주지못하였다 [13]. Nesiritide와비슷하게 human atrial natriuretic peptide (hanp; Carperitide) 는주로일본에서사용되고있는약제이다. 이는이뇨작용과혈관확장기능이현저하여서전부하를쉽게줄여줄수있으며, 레닌- 안지오텐신계통을억제하여후부하를감소시켜주는기능을갖고있다. 비록많은연구는없지만, 폐모세혈관쐐기압의감소와심구혈률등의혈역학적개선을시켜주는것으로알려져있으나아직까지사망률의개선효과는관찰할수없었다 [14]. 그외에 ularitide가심부전증상개선의효과가있으나앞으로더많은연구및결과가필요하다. Adenosine antagonist Adenosine은신장의 A1수용체를통하여 afferent arteriole 을수축시켜서사구체여과율을감소시켜체액을증가시키는역할을한다. 따라서심부전환자에서쉽게그혈청농도가증가되어있음을발견할수있다. Adenosine 길항제는결국근위세뇨관에서나트륨의흡수를억제하고 tubuloglomerular feedback을방해하여사구체여과율을높여서이뇨작용을유도하게된다. 하지만이론에비해서실제 rolofylline의임상연구에서는기대만큼좋은성적은얻지못하였다 [15]. Figure 2. Pharmacologic treatment of acute heart failure according to left ventricular filling pressure [9]. 결 급성심부전의치료는많은경험이요구되며, 내원당시의환자임상경과가가장중요한예후인자임에는틀림이없다. 급성심부전의초기치료에는이뇨제, 혈관확장제그리고심근수축제가일반적으로사용될수있는데, 이들약제의사용시에반드시고려해야할사항은적절한체액양의유지와중요장기로의혈액관류를유지하는것이중요하다 (Figs. 1 and 2) [9]. 또한치료의적절한반응이나약제및치료과정에서의부작용을확인하기위해서전해질등의혈액검사와혈역학적감시장치, 역시필수적인요소이다. 최근에개발된, 혹은개발중인약제는아직이렇다할좋은결과는없는현실이다. 이러한원인으로는급성심부전의원인질환이다양하며, 환자들역시동질한심부전의양상을나타내지않기때문이다. 따라서실제임상에심부전약제를적용하게되면, 실험실에서의좋은결과가나오지않을수있다. 또한급성심부전의병태생리학적설명이어려운경우가많기때문에앞으로더많은연구가필요할것으로생각된다. 중심단어 : 급성심부전 ; 이뇨제 ; 혈관확장제 ; 심근수축제 론 REFERENCES 1. Shin DD, Brandimarte F, De Luca L, et al. Review of current and investigational pharmacologic agents for acute heart

7 - Hyungseop Kim. The pharmacologic treatment of acute heart failure - failure syndromes. Am J Cardiol 2007;99(2A):4A-23A. 2. Cuffe MS, Califf RM, Adams KF Jr, et al. Short-term intravenous milrinone for acute exacerbation of chronic heart failure: a randomized controlled trial. JAMA 2002; 287: Felker GM, Benza RL, Chandler AB, et al. Heart failure etiology and response to milrinone in decompensated heart failure: results from the OPTIME-CHF study. J Am Coll Cardiol 2003;41: Hunt SA, Abraham WT, Chin MH, et al focused update incorporated into the ACC/AHA 2005 guidelines for the diagnosis and management of heart failure in adults: a report of the American College of Cardiology Foundation/ American Heart Association Task Force on Practice Guidelines Developed in Collaboration with the International Society for Heart and Lung Transplantation. J Am Coll Cardiol 2009;53:e1-e Peacock WF 4th, Fonarow GC, Emerman CL, Mills RM, Wynne J; ADHERE Scientific Advisory Committee and Investigators; Adhere Study Group. Impact of early initiation of intravenous therapy for acute decompensated heart failure on outcomes in ADHERE. Cardiology 2007;107: Maisel AS, Peacock WF, McMullin N, et al. Timing of immunoreactive B-type natriuretic peptide levels and treatment delay in acute decompensated heart failure: an ADHERE (Acute Decompensated Heart Failure National Registry) analysis. J Am Coll Cardiol 2008;52: Felker GM, Lee KL, Bull DA, et al. Diuretic strategies in patients with acute decompensated heart failure. N Engl J Med 2011;364: Peacock WF, Hollander JE, Diercks DB, Lopatin M, Fonarow G, Emerman CL. Morphine and outcomes in acute decompensated heart failure: an ADHERE analysis. Emerg Med J 2008;25: Dickstein K, Cohen-Solal A, Filippatos G, et al. ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008: the Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008 of the European Society of Cardiology: developed in collaboration with the Heart Failure Association of the ESC (HFA) and endorsed by the European Society of Intensive Care Medicine (ESICM). Eur J Heart Fail 2008;10: Gheorghiade M, Gattis WA, O'Connor CM, et al. Effects of tolvaptan, a vasopressin antagonist, in patients hospitalized with worsening heart failure: a randomized controlled trial. JAMA 2004;291: Konstam MA, Gheorghiade M, Burnett JC Jr, et al. Effects of oral tolvaptan in patients hospitalized for worsening heart failure: the EVEREST Outcome Trial. JAMA 2007;297: Teerlink JR, Metra M, Felker GM, et al. Relaxin for the treatment of patients with acute heart failure (Pre-RELAX- AHF): a multicentre, randomised, placebo-controlled, parallelgroup, dose-finding phase IIb study. Lancet 2009;373: O'Connor CM, Starling RC, Hernandez AF, et al. Effect of nesiritide in patients with acute decompensated heart failure. N Engl J Med 2011;365: Kobayashi D, Yamaguchi N, Takahashi O, Deshpande GA, Fukui T. Human atrial natriuretic peptide treatment for acute heart failure: a systematic review of efficacy and mortality. Can J Cardiol 2012;28: Voors AA, Dittrich HC, Massie BM, et al. Effects of the adenosine A1 receptor antagonist rolofyllineon renal function in patients with acute heart failure and renal dysfunction: results from PROTECT (Placebo-Controlled Randomized Study of the Selective Adenosine A1 Receptor Antagonist Rolofylline for Patients Hospitalized with Acute Decompensated Heart Failure and Volume Overload to Assess Treatment Effect on Congestion and Renal Function). J Am Coll Cardiol 2011;57:

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untitled 대한내과학회지 : 제 70 권제 6 호 2006 의학강좌 - 개원의를위한모범처방전 심부전증의치료 울산의대서울아산병원내과 김재중 Treatment of heart failure Jae-Joong Kim, M.D. Department of Internal Medicine, Asan Medical Center, University of Ulsan, College